CN105412026A - 盐酸阿考替胺片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸阿考替胺片及其制备方法，所述片剂包括：20～60重量份的盐酸阿考替胺三水合物，40～80重量份的填充剂，2～20重量份的崩解剂，1～8重量份的粘合剂，0.5～6重量份的润滑剂。本发明通过在合理的范围内增加二氧化硅用量，使在0.01N盐酸介质中难溶的盐酸阿考替胺三水合物能更好溶出，提高其生物利用度和稳定性，减少对原料制备工艺的过分依赖。而且该盐酸阿考替胺片剂处方和制备工艺简单易行，节约了生产成本，并提高了制剂产品质量和治疗效果。

Description

盐酸阿考替胺片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体而言，本发明涉及一种盐酸阿考替胺片及其制备方法。

背景技术

盐酸阿考替胺为三水合物(式I所示化合物)，是全球第一个功能性消化不良治疗用药，由日本泽里新药株式会社开发，并已于2013年2月在日本批准上市。适用于餐后的饱胀感，功能性消化不良，上腹部饱胀，早饱的治疗。

目前已上市的盐酸阿考替胺三水合物口服片剂在消化道主要是通过抑制乙酰胆碱酯酶起作用，可促进胃动力、改善胃容纳障碍、增强胃底扩张。然而，由于阿考替胺为难溶性药物，溶出度低，而药物的溶出度直接影响药物的吸收，造成生物利用度不高，影响药物发挥疗效，这不仅造成药物的浪费而且大剂量服用药物容易产生许多副反应。

通常在制备原料药阶段，需要进行精制，选择粒径小的结晶或对原料进行粉碎，控制粒径，或通过微粉等手段提升制剂产品的溶出度，但是这些物理操作增加了操作工序，通常会造成原料有关物质增加，晶型、水分等改变，影响了产品质量。

因此，目前的阿考替胺药物制剂仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种盐酸阿考替胺片，处方先进，溶出度高，制备工艺简单易行，节约了生产成本，且产品质量稳定。

在本发明的一个方面，本发明提出了一种盐酸阿考替胺片。根据本发明的实施例，按照重量份数，所述盐酸阿考替胺片包括：盐酸阿考替胺三水合物20～60重量份，填充剂40～80重量份，崩解剂2～20重量份，粘合剂1～8重量份，润滑剂0.5～6重量份。

在本发明的一个方面，本发明提出了一种盐酸阿考替胺片。根据本发明的实施例，按照重量份数，所述盐酸阿考替胺片包括：盐酸阿考替胺三水合物三水合物30～50重量份，填充剂40～60重量份，崩解剂2～8重量份，粘合剂1～5重量份，润滑剂1～5重量份。

根据本发明的实施例，所述填充剂为选自甘露醇、乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、山梨醇或磷酸钙等及它们的混合物，优选乳糖和微晶纤维素组合。

根据本发明的实施例，所述崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)中的至少一种，优选低取代羟丙纤维素。

根据本发明的实施例，所述粘合剂可选自淀粉浆、甲基纤维素(MC)、羟丙纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)中的至少一种，优选羟丙纤维素。

根据本发明的实施例，所述润滑剂可选自二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或其组合，优选二氧化硅和硬脂酸镁组合。

根据本发明的具体实施例，所述二氧化硅优选为0.5～5重量份，最优选为2～5重量份。

在本发明的另一方面，本发明还提出制备盐酸阿考替胺片的方法，其包括湿法制粒，具体如下：

1)过筛

选择20目筛网，过筛去除结块，获得均匀粒子群，利于后续制粒、混合、压片等工序的进行。

2)混合

将处方量盐酸阿考替胺、填充剂、崩解剂混合均匀。

3)制粒

将步骤2)得到的混合物加粘合剂制软材，选择20目筛网制粒。

4)烘干

将步骤3)得到的颗粒于为50～70℃烘干，控制水分在3.0％～6.0％之间。

5)压片

向步骤4)得到的颗粒中加入润滑剂，混和均匀后压片即得。

在本发明的另一方面，本发明还提出制备盐酸阿考替胺片的方法，其包括粉末直压，具体如下：

1)过筛

选择20目筛网，过筛去除结块，获得均匀粒子群，利于后续混合、压片工序的进行。

2)混合

将处方量盐酸阿考替胺、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀。

3)压片

向步骤3)得到的混合物压片，即得。

本发明与现有技术相比，具有如下优势：

(1)本发明开展了盐酸阿考替胺片的处方、工艺研究，其所得处方未被国内外所公开；

(2)本发明的盐酸阿考替胺片对原料需求低，不需要对原料进行粒度控制，受制备工艺限制小，可有效的降低产品生产成本，并保障产品质量；

(3)本发明中惊奇的发现在辅料用量范围内提高二氧化硅的用量，能显著增加盐酸阿考替胺片剂的溶出，对不同转速精致得到的盐酸阿考替胺三水合物该有益效果均存在，提高二氧化硅用量的处方具有更好的体外溶出稳定性，无溶出变慢现象，生物利用度更高；

(4)根据本发明的实施例，本发明采用湿法制粒进行工艺优化，得到盐酸阿考替胺片制备工艺，方法简便，易于控制且产品质量稳定，易于实现工业化规模生产，降低生产成本。

附图说明

图1为实施例1～6在0.01N盐酸介质中模拟溶出结果图；

图2为实施例7～10和实施例19在0.01N在盐酸介质中模拟溶出结果图；

图3为实施例11～14和实施例20在0.01N在盐酸介质中模拟溶出结果图；

图4为实施例15～18和实施例21在0.01N在盐酸介质中模拟溶出结果图；

图5为实施例22和实施例23在0.01N在盐酸介质中模拟溶出结果图。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

因为二氧化硅在处方中用量不宜太多，目前鉴于国内无统一标准，我们在处方中以不超过5重量份进行考察。

一般方法

(一)盐酸阿考替胺片的制备

湿法制粒压片：

1)过筛

选择20目筛网，过筛去除结块，获得均匀粒子群，利于后续制粒、混合、压片等工序的进行。

2)混合

将处方量盐酸阿考替胺、填充剂、崩解剂混合均匀。

3)制粒

将步骤2)得到的混合物加粘合剂制软材，选择20目筛网制粒。

4)烘干

将步骤3)得到的颗粒于为50～70℃烘干，控制水分在3.0％-6.0％之间。

5)压片

向步骤4)得到的颗粒中加入润滑剂，混和均匀后压片即得。

粉末直接压片：

在本发明的另一方面，本发明还提出制备盐酸阿考替胺片的方法，其包括粉末直压，具体如下：

1)过筛

选择20目筛网，过筛去除结块，获得均匀粒子群，利于后续混合、压片等工序的进行。

2)混合

将处方量盐酸阿考替胺、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀。

3)压片

向步骤3)得到的混合物压片，即得。

(二)盐酸阿考替胺片溶出度的测定方法

溶出度测定条件：37℃，溶出介质为0.01N盐酸，第二法为桨法，

取样时间为5、10、20、30、45、60min，用滤膜过滤，弃除初滤液，将续滤液稀释5倍，采用紫外分光光度法检测样品，检测波长为280nm。

(三)HPLC法测定盐酸阿考替胺片的含量及有关物质

仪器：Agilent1100高效液相色谱仪，1100紫外检测器

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；

流动相：磷酸盐-乙腈缓冲溶液

稀释液：乙腈：水＝30：70(v/v)

对照品溶液：精密称取含盐酸阿考替胺三水合物对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，用稀释液超声溶解并稀释至刻度，摇匀。平行配制两份。

供试品溶液：将阿考替胺片研细，精密称取约20mg粉末，置100ml量瓶中，用稀释液超声溶解并稀释至刻度，摇匀。平行配制两份。

本发明专利的具体实施例如下：

批号1：通过较低转速精制法得到的盐酸阿考替胺三水合物原料；

批号2：通过中度转速精制法得到的盐酸阿考替胺三水合物原料；

批号3：通过较高转速精制法得到的盐酸阿考替胺三水合物原料。

实施例1～实施例6考察二氧化硅对不同制备工艺制得的盐酸阿考替胺三水合物原料溶出的影响：

实施例1

批号1盐酸阿考替胺三水合物原料100mg

二氧化硅0mg

实施例2

批号1盐酸阿考替胺三水合物原料100mg

二氧化硅5mg

实施例3

批号2盐酸阿考替胺三水合物原料100mg

二氧化硅0mg

实施例4

批号2盐酸阿考替胺三水合物原料100mg

二氧化硅5mg

实施例5

批号3盐酸阿考替胺三水合物原料100mg

二氧化硅0mg

实施例6

批号3盐酸阿考替胺三水合物原料100mg

二氧化硅5mg

将实施例1～实施例6的处方进行溶出试验，于5、10、20、30、45、60min取样，过滤，弃除初滤液，将样品稀释5倍后通过紫外分析，模拟溶出结果如表1所示：

表1实施例1～实施例6模拟溶出结果

结果：实验结果表明二氧化硅能增加不同批次的盐酸阿考替胺三水合物的溶出，具体表现在在60min时，批号1的原料的模拟溶出仅为69％，而加入5％的二氧化硅，溶出量提高为95％；批号2的原料的模拟溶出仅为75％，而加入5％的二氧化硅，溶出量提高为98％；批号3的原料的模拟溶出仅为78％，而加入5％的二氧化硅，溶出量提高为100％。

实施例7～实施例10考察采用批号1的盐酸阿考替胺三水合物为原料，采用湿法制粒进行不同处方配比制备盐酸阿考替胺片：

实施例7

实施例8

实施例9

实施例10

实施例11～实施例14考察采用批号2的盐酸阿考替胺三水合物为原料，采用湿法制粒进行不同处方配比制备盐酸阿考替胺片：

实施例11

实施例12

实施例13

实施例14

实施例15～实施例18考察采用批号3的盐酸阿考替胺三水合物为原料，采用湿法制粒进行不同处方配比制备盐酸阿考替胺片：

实施例15

实施例16

实施例17

实施例18

实施例19～实施例21考察采用3个批号的盐酸阿考替胺三水合物为原料，采用湿法制粒进行不同填充剂配比制备盐酸阿考替胺片：

实施例19

实施例20

实施例21

实施例22和23考察采用批号1的盐酸阿考替胺三水合物为原料，采用粉末直压进行不同处方配比制备盐酸阿考替胺片：

实施例22

实施例23

盐酸阿考替胺片溶出度考察试验：

根据实施例7～21所提供的配方分别制作1000片，每个实施例中取6片：分别在5min、10min、20min、30min、45min、60min取样测试对应盐酸阿考替胺片的溶出度，计算6片平均值，结果如下表所示：

表2实施例7～实施例21累积溶出度结果

盐酸阿考替胺片稳定性考察试验：

选取批号1～3不同处方配比制得的盐酸阿考替胺片为考察对象，根据二氧化硅在处方中的用量端点值设置样品点，进行稳定性试验。

样品：按实施例7、实施例10、实施例11、实施例14、实施例15、实施例18、实施例22、实施例23所制得的盐酸阿考替胺片。

实施例24高温试验

取样品，置于温度为60℃的恒温干燥箱中放置10天，分别于10天取样，对性状、含量、有关物质、溶出度等考察项目进行测定，结果如表3所示。

表3高温影响因素试验结果

结果：实施例10与实施例7相比，实施例14与实施例11相比，实施例18与实施例15相比，实施例23与实施例22相比，均可以看出，提高二氧化硅用量，能提高处方溶出度，同时不影响处方在高温条件下稳定性。

实施例25高湿试验

取样品，置于25℃，湿度为92.5％的条件下放置10天，分别于10天取样，对性状、含量、有关物质、溶出度等考察项目进行测定，结果如表4所示。

表4高湿影响因素试验结果

结果：实施例10与实施例7相比，实施例14与实施例11相比，实施例18与实施例15相比，实施例23与实施例22相比，均可以看出，提高二氧化硅用量，能提高处方溶出度，同时不影响处方在高湿条件下稳定性。

实施例26光照试验

取样品，置于4500LX下光照10天，分别于10天取样，对性状、含量、有关物质、溶出度等考察项目进行测定，结果如表5所示。

表5光照影响因素结果

结果：实施例10与实施例7相比，实施例14与实施例11相比，实施例18与实施例15相比，实施例23与实施例22相比，均可以看出，提高二氧化硅用量，能提高处方溶出度。在光照条件下，实施例中的片剂均变黄，但是有关物质没有增加，在光照条件下稳定性仍良好。

实施例27加速试验

取本品(按实施例7、实施例10、按实施例11、实施例14、实施例15、实施例18所得到的片剂)，于温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，于0、1、2、3、6月末分别取样，对性状、溶出度、有关物质和标示量等考察项目进行测定，结果如表6所示。

表6加速试验结果

试验结果表明，本品在温度为40±2℃、相对湿度为75±5％条件下放置6个月，分别于规定时间取样，观察性状、测定水分、含量、累积溶出度等，在加速过程中无明显变化，在加速过程中，加入二氧化硅实施例(实施例10、实施例14、实施例18、实施例23)较对比实施例(实施例7、实施例11、实施例15、实施例22)相比仍保持更好的溶出度。与对比实施例(实施例7、实施例11、实施例15、实施例22)有关物质比较，其加速过程中变化趋势同不加二氧化硅的处方(实施例7、实施例11、实施例15、实施例22)。说明本发明不仅能增加溶出速率和效率，同时稳定性良好。

实施例28盐酸阿考替胺对大鼠胃排空的影响

实验方案：健康雄性Wistar大鼠禁食24小时，不禁水。

大鼠在10min内摄入1.5g试验用食物，将其分成7组，每组6只。分别给予同等量溶煤，给予实施例1～6的阿考替胺或阿考替胺与二氧化硅混合物，然后将大鼠置于铁笼中放置60min钟，在***麻醉下60分钟，立即分离出胃，并将胃内容物回收至预先干燥和称重的渗透杯中。残留在胃中胃内容物的量为干燥的胃内容物和渗透杯的总重量减去渗透杯的重量即得。按公式计算：胃排空(％)＝[1-(干燥物的重量/摄入量)]×100。下表中胃排空结果为所在组的平均值。

表7阿考替胺增加胃排出量结果

备注：片剂不适用于大鼠给药，因而仅选择实施例1～6进行试验。

试验结果表明，与溶媒对照组比较，盐酸阿考替胺能明显增加束缚在笼子里的大鼠的胃内容物排空能力；当加与二氧化硅组(实施例2、4、6)和相应的不加二氧化硅组(实施例1、3、5)比较，其增加胃排空能力更强。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种盐酸阿考替胺片，其特征在于，包括：

20～60重量份的盐酸阿考替胺三水合物，

40～80重量份的填充剂，

2～20重量份的崩解剂，

1～8重量份的粘合剂，

0.5～6重量份的润滑剂。

2.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺片，其特征在于，包括：

30～50重量份的盐酸阿考替胺三水合物，

40～60重量份的填充剂，

2～8重量份的崩解剂，

1～5重量份的粘合剂，

1～5重量份的润滑剂。

3.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺片，其特征在于，所述填充剂为选自乳糖，甘露醇、微晶纤维素和淀粉中的至少一种，优选乳糖和微晶纤维素的组合。

4.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺片，其特征在于，所述崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的至少一种，优选低取代羟丙纤维素。

5.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺片，其特征在于，所述粘合剂为选自淀粉浆、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的至少一种，优选羟丙纤维素。

6.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺片，其特征在于，所述润滑剂为选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅的至少一种，优选硬脂酸镁和二氧化硅的组合。

7.根据权利要求6所述的盐酸阿考替胺片，其特征在于，所述盐酸阿考替胺片中含有0.5～5重量份的二氧化硅，优选为2～5重量份的二氧化硅。

8.一种制备权利要求1-7任一项所述的盐酸阿考替胺片的方法，包括：

1)过筛：

将盐酸阿考替胺三水合物、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂分别进行过20目筛，以便去除结块；

2)混合：

将处方量的盐酸阿考替胺三水合物、填充剂和崩解剂混合均匀；

3)制粒：

向步骤2)中制备得到的混合物中加入处方量的粘合剂后制软材，并选择20目筛网制粒；

4)烘干：

将步骤3)中得到的颗粒于50～70℃下烘干得到干燥颗粒，所述干燥颗粒的含水量为3.0％～6.0重量％；

5)压片：

向步骤4)中得到的所述干燥颗粒中加入处方量的润滑剂，混和均匀后压片即得所述盐酸阿考替胺片。

9.一种制备权利要求1-7任一项所述的盐酸阿考替胺片的方法，包括：

1)过筛：

选择20目筛网，过筛去除结块，获得均匀粒子群，利于后续混合、压片工序的进行；

2)混合：

将处方量盐酸阿考替胺、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀；

3)压片：

向步骤3)得到的混合物压片，即得。

10.权利要求1-7任一项所述的盐酸阿考替胺片在制备药物中的用途，所述药物用于促进胃动力、改善胃容纳障碍、增强胃底扩张、增加胃排出。