CN109456285A - 一种雷诺嗪的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及雷诺嗪技术领域，具体涉及一种雷诺嗪的制备方法，所述方法包括下述步骤：哌嗪经过甲酰化反应得到1‑甲酰哌嗪，接着与2‑氯‑N‑(2,6‑二甲基苯基)乙酰胺进行烷基化反应得到N‑(2,6‑二甲基苯基)‑2‑(4‑甲酰基哌嗪)乙酰胺，接着经过水解反应得到N‑(2,6‑二甲基苯基)‑2‑(1‑哌嗪基)乙酰胺，最后与2‑(2‑甲基苯氧基甲基)环氧乙烷进行开环反应得到雷诺嗪。本发明制备的雷诺嗪纯度好，收率高。

Description

一种雷诺嗪的制备方法
技术领域
本发明涉及雷诺嗪技术领域，具体涉及一种雷诺嗪的制备方法。
背景技术
雷诺嗪(ranolazine)，是美国Syntex研究和开发的一种新型的抗心绞痛药物，2006通过FDA审查在美国上市，用于治疗慢性心绞痛。它能通过改善心肌能量代谢在细胞水平提供心肌保护作用，同时对心率、血压及血流动力学不产生影响，具有良好的应用前景。
目前关于雷诺嗪的合成路线主要有以下三条：
合成路线一是美国专利US4567264A.报道的一条路线，该路线以愈创木酚为起始原料，先经环氧氯丙烷醚化，然后经哌嗪开环，最后与2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺缩合得到雷诺嗪，合成路线如下：
该路线起始原料易得，反应步骤少，但是在与哌嗪发生开环反应过程中存在多位点均可以发生反应，需大量使用哌嗪，使得开环这步反应体系复杂，难以纯化，因此工业化生产存在分离杂质困难，而难以实现工业化生产。
合成路线二是美国专利WO2008047388A2.报道的另外一条路线，该路线以2.6-二甲基苯胺为起始原料，先与氯乙酰氯酰基化反应，再与哌嗪对接，最后发生开环反应得到雷诺嗪，合成路线如下：
相比第一条合成路线，该路线在化合物模块对接的顺序上进行了更改，但是同样存在哌嗪两个反应位点的问题，且大量使用哌嗪，导致与哌嗪对接这一步反应的选择性差，后处理分离纯化困难。
合成路线三是文献J.Med.Chem.1966,9,155-157.报道的一条较为新颖的合成路线。以2.6-二甲基苯胺为起始原料，先经氯乙酰氯酰基化，然后与二乙醇胺对接，再氯代、环合得到雷诺嗪，合成路线如下：
路线三与传统的路线一和路线二相比较，虽然不大量使用哌嗪，反应的位点也可以很好的控制，但是该反应路线长，收率低，成本高而难以实现工业化生产。
综上所述，目前关于雷诺嗪的合成或因为反应位点的选择性使用大量的哌嗪，副反应多，分离纯化困难而难以实现工业化大规模生产；或因为反应步骤长，收率低，成本高而难以大规模工业化生产，因此开发绿色、环保、收率高、成本低、选择性好的雷诺嗪的工艺路线具有迫切的需要和广阔的前景。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种雷诺嗪的制备方法。本发明制备的雷诺嗪纯度好，收率高。
本发明提出的一种雷诺嗪的制备方法，所述方法包括下述步骤：哌嗪经过甲酰化反应得到1-甲酰哌嗪；1-甲酰哌嗪与2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺进行烷基化反应得到N-(2,6-二甲基苯基)-2-(4-甲酰基哌嗪)乙酰胺；N-(2,6-二甲基苯基)-2-(4-甲酰基哌嗪)乙酰胺经过水解反应得到N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺；N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺与2-(2-甲基苯氧基甲基)环氧乙烷进行开环反应得到雷诺嗪。
优选地，甲酰化反应的酰化试剂为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯中的至少一种。
优选地，甲酰化反应的酰化试剂为甲酸甲酯。
优选地，甲酰化反应的酰化试剂与哌嗪的摩尔比为1：1-6。
优选地，甲酰化反应的酰化试剂与哌嗪的摩尔比为1：3。
优选地，甲酰化反应的反应时间为6-12h。
优选地，甲酰化反应的反应时间为8h。
优选地，2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺与烷基化反应的缚酸剂的摩尔比为1：1-5。
优选地，2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺与烷基化反应的缚酸剂的摩尔比为1：1.5。
优选地，烷基化反应的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、氟花铯、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种。
优选地，烷基化反应的缚酸剂为碳酸钾。
优选地，烷基化反应的反应温度为0-50℃。
优选地，烷基化反应的反应温度为25℃。
优选地，水解反应的催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的至少一种。
优选地，水解反应的催化剂为氢氧化钾。
优选地，水解反应的反应温度为60-100℃。
优选地，水解反应的反应温度为80℃。
优选地，开环反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
优选地，开环反应的溶剂为甲醇。
优选地，开环反应的反应温度为30-80℃。
优选地，开环反应的反应温度为60℃。
与现有技术相比，本发明原料廉价易得，操作方便简单，路线新颖，绿色环保，制备的雷诺嗪纯度好，收率高。
具体实施方式
本发明提出的一种雷诺嗪的制备方法的合成路线如下：
参照上述路线，本发明提出的一种雷诺嗪的制备方法，包括如下步骤：哌嗪(2)经过甲酰化反应得到1-甲酰哌嗪(3)；1-甲酰哌嗪与2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺(4)进行烷基化反应得到N-(2,6-二甲基苯基)-2-(4-甲酰基哌嗪)乙酰胺(5)；N-(2,6-二甲基苯基)-2-(4-甲酰基哌嗪)乙酰胺经过水解反应得到N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺(6)；N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺与2-(2-甲基苯氧基甲基)环氧乙烷(7)进行开环反应得到雷诺嗪(1)。
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种雷诺嗪的制备方法，包括如下步骤：
S1、1-甲酰哌嗪的合成：氮气保护下，在装有机械搅拌的四口圆底烧瓶中加入甲酸甲酯600g，无水哌嗪2580g，甲苯2000mL升温至85℃保温反应8h，GC检测原料转换完全，浓缩除去溶剂，再减压蒸馏得到1-甲酰基哌嗪；
S2、N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的合成：在装有机械搅拌的四口烧瓶中依次加入1-甲酰基哌嗪500g，2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺866g，碳酸钾908g，丙酮2500mL，25℃下搅拌8h，过滤，滤液浓缩干燥，加入二氯甲烷1500ml，去离子水1000ml，静置分层，二氯甲烷层用5％的盐酸500ml洗涤，合并水层，水层中加入5mol/L的氢氧化钠调节pH至10，80℃下回流反应8h，冷却至室温，二氯甲烷萃取，干燥、浓缩得到N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺；
S3、雷诺嗪的合成：在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺800g，2-(2-甲基苯氧基甲基)环氧乙烷583g，甲醇4000mL，60℃下回流反应5h，TLC监控反应的进程，原料转化完全后，减压浓缩除去溶剂得到雷诺嗪粗品，再经乙醇-正己烷(体积比1：2)2000mL重结晶得到雷诺嗪。
实施例2
S1、1-甲酰哌嗪的合成：氮气保护下，在装有机械搅拌的四口圆底烧瓶中加入甲酸乙酯600g，无水哌嗪860g，甲苯2000mL升温至85℃保温反应6h，GC检测原料转换完全，浓缩除去溶剂，再减压蒸馏得到1-甲酰基哌嗪；
S2、N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的合成：在装有机械搅拌的四口烧瓶中依次加入1-甲酰基哌嗪500g，2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺866g，碳酸钠605g，丙酮2500mL，0℃下搅拌8h，过滤，滤液浓缩干燥，加入二氯甲烷1500ml，去离子水1000ml，静置分层，二氯甲烷层用5％的盐酸500ml洗涤，合并水层，水层中加入5mol/L的氢氧化钾调节pH至10，60℃下回流反应8h，冷却至室温，二氯甲烷萃取，干燥、浓缩得到N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺；
S3、雷诺嗪的合成：在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺800g，2-(2-甲基苯氧基甲基)环氧乙烷583g，乙醇4000mL，30℃下回流反应5h，TLC监控反应的进程，原料转化完全后，减压浓缩除去溶剂得到雷诺嗪粗品，再经乙醇-正己烷(体积比1：2)2000mL重结晶得到雷诺嗪。
实施例3
S1、1-甲酰哌嗪的合成：氮气保护下，在装有机械搅拌的四口圆底烧瓶中加入甲酸丙酯600g，无水哌嗪5160g，甲苯2000mL升温至85℃保温反应12h，GC检测原料转换完全，浓缩除去溶剂，再减压蒸馏得到1-甲酰基哌嗪；
S2、N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的合成：在装有机械搅拌的四口烧瓶中依次加入1-甲酰基哌嗪500g，2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺866g，碳酸铯3026g，丙酮2500mL，50℃下搅拌8h，过滤，滤液浓缩干燥，加入二氯甲烷1500ml，去离子水1000ml，静置分层，二氯甲烷层用5％的盐酸500ml洗涤，合并水层，水层中加入5mol/L的乙醇钠调节pH至10，100℃下回流反应8h，冷却至室温，二氯甲烷萃取，干燥、浓缩得到N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺；
S3、雷诺嗪的合成：在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺800g，2-(2-甲基苯氧基甲基)环氧乙烷583g，异丙醇4000mL，80℃下回流反应5h，TLC监控反应的进程，原料转化完全后，减压浓缩除去溶剂得到雷诺嗪粗品，再经乙醇-正己烷(体积比1：2)2000mL重结晶得到雷诺嗪。
统计实施例1中各步骤的纯度和收率如下表：
由上表可知，本发明具有较好的纯度和收率。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种雷诺嗪的制备方法，其特征在于，所述方法包括下述步骤：哌嗪经过甲酰化反应得到1-甲酰哌嗪；1-甲酰哌嗪与2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺进行烷基化反应得到N-(2,6-二甲基苯基)-2-(4-甲酰基哌嗪)乙酰胺；N-(2,6-二甲基苯基)-2-(4-甲酰基哌嗪)乙酰胺经过水解反应得到N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺；N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺与2-(2-甲基苯氧基甲基)环氧乙烷进行开环反应得到雷诺嗪。
2.根据权利要求1所述雷诺嗪的制备方法，其特征在于，甲酰化反应的酰化试剂为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯中的至少一种；优选地，甲酰化反应的酰化试剂为甲酸甲酯。
3.根据权利要求1或2所述雷诺嗪的制备方法，其特征在于，甲酰化反应的酰化试剂与哌嗪的摩尔比为1：1-6；优选地，甲酰化反应的酰化试剂与哌嗪的摩尔比为1：3。
4.根据权利要求1-3任一项所述雷诺嗪的制备方法，其特征在于，甲酰化反应的反应时间为6-12h；优选地，甲酰化反应的反应时间为8h。
5.根据权利要求1-4任一项所述雷诺嗪的制备方法，其特征在于，2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺与烷基化反应的缚酸剂的摩尔比为1：1-5；优选地，2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺与烷基化反应的缚酸剂的摩尔比为1：1.5；优选地，烷基化反应的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、氟花铯、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种；优选地，烷基化反应的缚酸剂为碳酸钾。
6.根据权利要求1-5任一项所述雷诺嗪的制备方法，其特征在于，烷基化反应的反应温度为0-50℃；优选地，烷基化反应的反应温度为25℃。
7.根据权利要求1-6任一项所述雷诺嗪的制备方法，其特征在于，水解反应的催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的至少一种；优选地，水解反应的催化剂为氢氧化钾。
8.根据权利要求1-7任一项所述雷诺嗪的制备方法，其特征在于，水解反应的反应温度为60-100℃；优选地，水解反应的反应温度为80℃。
9.根据权利要求1-8任一项所述雷诺嗪的制备方法，其特征在于，开环反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；优选地，开环反应的溶剂为甲醇。
10.根据权利要求1-9任一项所述雷诺嗪的制备方法，其特征在于，开环反应的反应温度为30-80℃；优选地，开环反应的反应温度为60℃。
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