CN103724278B - 他汀类中间体及其衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种他汀类中间体及其衍生物的制备方法，该化合物为式I结构的化合物，其方法为式II化合物与亲核试剂进行开环反应，得到式I化合物，其中，R为C1～10烷氧基。本方法条件温和，反应操作简单，反应时间短，产品转化率高，适宜于大生产。

Description

他汀类中间体及其衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种他汀类中间体及其衍生物（式I化合物）的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
瑞舒伐他汀钙，英文名：Rosuvastatin Calcium，化学名为：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐。该药物是由日本Shionogi公司研发的新一代他汀类血脂调节药，属于氨基嘧啶衍生物，能强力抑制HMG-CoA还原酶，并具有肝细胞作用选择性。降低低密度脂蛋白胆固醇（LDC-C）、升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的作用在已上市的他汀类药物中最优，对于该药的研究也越来越收到众多的关注。
专利EP521471分别公开了一种瑞舒伐他汀钙的合成方法，其中，就涉及到所述式【Ⅰ】化合物的制备方法，主要步骤如下所示：
该工艺的主要问题是原料制备工艺复杂，价格昂贵，导致目标产物瑞舒伐他汀甲酯成本很高，而且该路线还使用到甲氧基二乙基硼烷，操作危险性高，不适宜工业化生产。
专利wo2011/160974公布了一种瑞舒伐他汀甲酯的制备方法：以瑞舒伐他汀钙为原料以DMF作溶剂在三甲基氯硅烷存在下在与甲醇反应制备得到瑞舒伐他汀甲酯。
该工艺主要存在的问题是原料转化不完全，转化率低，产品不易纯化。
发明内容
本发明的目的是针对现有工艺的不足，经过大量的实验努力，提供一种新的瑞舒伐他汀钙中间体及其衍生物的制备方法，该方法步骤简短、操作简单、适合工业化大生产。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种式I化合物的制备方法，式II化合物与亲核试剂进行开环反应，得到式I化合物，
其中，R为C1～10烷氧基。
本发明中，优选的R为C1～6直链或支链烷氧基。进一步的，R为C1～4直链或支链烷氧基。
本方法中，亲核试剂进攻式II化合物使其开环并进行反应，具体可以采用醇类化合物作为亲核试剂，实际进攻式Ⅱ化合物的羰基，开环得到式Ⅰ化合物。故本申请中作为亲核试剂的醇类化合物一般是指短链的醇类化合物或者位阻小的醇类化合物，可采用C1～10醇类化合物，优选C1～6醇类化合物，进一步优选C1～4醇类化合物；例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或正己醇等。式II化合物与亲核试剂的摩尔比为1.0:0.5～100，优选1.0:0.5～30。
本方法开环反应中的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或者所述亲核试剂中的一种或几种；即本方法中可以加入甲苯、二甲苯、乙酸乙酯等单一或者混合溶剂，也可以直接不加溶剂，采用过量的醇类化合物作为溶剂。
在本发明中，开环反应的温度可以为-10℃～150℃，如-10℃至所用溶剂的沸点，其中优选温度为20℃～100℃，特别是20℃至所用溶剂的沸点。
开环反应可以不采用催化剂，也可以采用碱做为催化剂，但是加入碱作为催化剂会使反应更加迅速和完全。在本发明中，所述的碱可以为无机碱，比如碳酸氢碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾，也可以是有机弱碱，比如三乙胺、吡啶。优选有机弱碱为催化剂。
开环反应后，蒸馏溶剂至干，剩余物加入水中，用有机溶剂提取后浓缩至干得到产品式Ⅰ化合物。
在本发明中，还涉及到式Ⅰ化合物的提纯：制备得到的式Ⅰ化合物可以采用单一或者混合溶剂进行精制来达到提纯的目的，精制溶剂可以为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈、***、异丙醚、正己烷、石油醚等的单一组分或者混合物。
在本发明中，采用式Ⅱ化合物制备式Ⅰ化合物，条件温和，反应操作简单，反应时间短，产品转化率高，适宜于大生产。
具体实施方式
参照下列非限制性实施例将详细描叙本发明，这不应被解释为限制发明的范围实施例1：瑞舒伐他汀甲酯制备
将式Ⅱ化合物10g和200ml甲醇投入瓶中，加入碳酸钾1g,室温搅拌8-10小时，停止反应，减压浓缩甲醇至干，剩余物加入水50ml，用乙酸乙酯100ml*2萃取两次，合并有机层，饱和食盐水50ml洗涤，有机层加入10g无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩至干得到产品瑞舒伐他汀甲酯9.8g，MS:495.18。
实施例2：瑞舒伐他汀乙酯制备
将式Ⅱ化合物10g和200ml乙醇投入瓶中，加入N-甲基哌啶2g,室温搅拌8-10小时，停止反应，减压浓缩乙醇至干，剩余物加入水50ml，用乙酸乙酯100ml*2萃取两次，合并有机层，饱和食盐水50ml洗涤，有机层加入10g无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩至干得到产品瑞舒伐他汀乙酯10.3g，MS:509.20。
实施例3：瑞舒伐他汀丙酯制备
将式Ⅱ化合物10g和60ml正丙醇投入瓶中，加入吡啶1.5g,室温搅拌12小时，停止反应，减压浓缩正丙醇至干，剩余物加入水50ml，用乙酸乙酯100ml*2萃取两次，合并有机层，饱和食盐水50ml洗涤，有机层加入10g无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩至干得到产品瑞舒伐他汀丙酯9.9g，MS:523.22。

Claims (3)

1.一种瑞舒伐他汀甲酯的制备方法，其特征在于：将式Ⅱ化合物10g和200ml甲醇投入瓶中，加入碳酸钾1g，室温搅拌8-10小时，停止反应，减压浓缩甲醇至干，剩余物加入水50ml，用乙酸乙酯100ml*2萃取两次，合并有机层，饱和食盐水50ml洗涤，有机层加入10g无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩至干得到产品瑞舒伐他汀甲酯9.8g，MS:495.18；
2.一种瑞舒伐他汀乙酯的制备方法，其特征在于：将式Ⅱ化合物10g和200ml乙醇投入瓶中，加入N-甲基哌啶2g，室温搅拌8-10小时，停止反应，减压浓缩乙醇至干，剩余物加入水50ml，用乙酸乙酯100ml*2萃取两次，合并有机层，饱和食盐水50ml洗涤，有机层加入10g无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩至干得到产品瑞舒伐他汀乙酯10.3g，MS:509.20；
3.一种瑞舒伐他汀丙酯的制备方法，其特征在于：将式Ⅱ化合物10g和60ml正丙醇投入瓶中，加入吡啶1.5g,室温搅拌12小时，停止反应，减压浓缩正丙醇至干，剩余物加入水50ml，用乙酸乙酯100ml*2萃取两次，合并有机层，饱和食盐水50ml洗涤，有机层加入10g无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩至干得到产品瑞舒伐他汀丙酯9.9g，MS:523.22；
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