CN103965198A - 替卡格雷的中间体及其制备方法以及利用该中间体制备替卡格雷的方法 - Google Patents

替卡格雷的中间体及其制备方法以及利用该中间体制备替卡格雷的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103965198A
CN103965198A CN201410039832.4A CN201410039832A CN103965198A CN 103965198 A CN103965198 A CN 103965198A CN 201410039832 A CN201410039832 A CN 201410039832A CN 103965198 A CN103965198 A CN 103965198A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
compound
formula
solvent
reagent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410039832.4A
Other languages
English (en)
Inventor
郝聪梅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201410039832.4A priority Critical patent/CN103965198A/zh
Publication of CN103965198A publication Critical patent/CN103965198A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种如式Ⅴ-1所示的用于制备替卡格雷的中间体，式中P为H或羟基保护基，R1为F、Br、I、-OH或-OA，其中A为羟基活化基。本发明还涉及该中间体的制备方法，以及利用该中间体制备替卡格雷的方法。本发明通过式Ⅴ-1中间体制备替卡格雷的方法的原材料易得、操作简便，反应效率高，适合工业化生产。

Description

替卡格雷的中间体及其制备方法以及利用该中间体制备替卡格雷的方法
技术领域
本发明属于有机化学和药学领域，具体涉及用于制备抗凝血药替卡格雷的新中间体，还涉及制备这些新中间体的制备方法，以及用这些新中间体制备替卡格雷的方法。
背景技术
替卡格雷（Ticagrelor，曾用代号：AZD6140，ARC126532)，属于环戊基***并嘧啶类化合物，化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-丙硫基-3H-1,2,3-***并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊二醇，分子式：C23H28F2N6O4S，CAS号：274693-27-5，具有如下式Ⅰ所示的化学结构：
替卡格雷是一种新型的，具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体（ADP）拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞（VSMC）上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效减少急性冠状动脉综合征（不稳定型心绞痛、非ST段心肌梗塞、ST段心肌梗塞）患者的血栓性心血管事件的发生率。因替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。本品由阿斯利康（AstraZeneca）开发，商品名为Brilinta，2010年12月在欧盟首次获得上市批准，次年2月和8月又分别在英国和美国获准上市批准，到目前为止该药在全球40多个国家被批准上市。本品临床疗效明显，安全性良好，是抗凝血药物中的一个佼佼者。
专利文献CN1334816A、CN1432017A、CN102149716A、CN102659815A、CN102675321A、CN102731467A、WO2011017108或WO2012138981等公开了替卡格雷的多种合成路线。其中以下合成路线具有原料易得，收率较高等优势：
有多篇专利文献公开了该路线的工艺操作：
在专利文献CN1432017A中：第一步将Ⅵ和Ⅶ的L-酒石酸盐溶于乙醇中，三乙胺存在下密闭体系，120℃-125℃加热反应30小时，后处理后得中间体Ⅴ；第二步将Ⅴ溶于乙酸和水中，冷却，加入亚硝酸钠反应，后处理后得中间体Ⅳ；第三步将Ⅲ的扁桃酸盐与Ⅳ溶于乙腈中，三乙胺存在下常温反应13小时，后处理后得中间体Ⅱ；第四步将Ⅱ溶于甲醇中并用盐酸脱保护，后处理后得产品替卡格雷（Ⅰ），四步总收率为55%。该工艺存在加压操作、反应时间长、收率较低等不利于工业化生产的因素。
在专利文献CN102149716A中：第一步将Ⅵ和Ⅶ的草酸盐溶于乙二醇中，三乙胺存在下体系除氧并常压100℃反应9小时，后处理后得中间体Ⅴ；第二步将Ⅴ溶于甲苯和乙酸中，滴加亚硝酸钠水溶液，反应至转化率达99%，后处理后得中间体Ⅳ；第三步将Ⅲ的扁桃酸盐和碳酸钾溶于水中，在温度不高于30℃下滴加到Ⅳ的甲苯溶液中，反应至转化率达99%，分离掉水层，有机层水洗后得中间体Ⅱ的甲苯溶液；第四步将Ⅱ的甲苯溶液与溶于甲醇的浓盐酸混合脱保护，反应至转化率大于97%，后处理后得产品替卡格雷（Ⅰ），四步总收率达79%。该工艺反应收率提高，但仍存在脱氧、反应温度较高等不利于工业化生产的因素。
基于以上替卡格雷制备工艺的不足，发明人对其制备工艺进行了研究，开发出了一条替卡格雷的改进新工艺，该新工艺原材料易得、操作简便，反应效率高，更适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的之一是提供一系列用于制备替卡格雷的新中间体，利用这些新中间体制备替卡格雷，原材料易得、操作简便，反应效率高，更适合工业化生产。
本发明的另一目的是提供这些新中间体的制备方法。
本发明的又一目的是提供利用这些新中间体制备替卡格雷的方法。
为实现上述目的，本发明采用了下述的技术方案：
一方面，本发明提供了一种如式Ⅴ-1所示化合物：
式Ⅴ-1中，P为H或羟基保护基，R1为F、Br、I、-OH或-OA，其中A为羟基活化基。
上述“羟基保护基”选自取代的硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、苄基或取代的苄基、烃氧基甲基或烃氧基取代甲基、酰基、烯丙基或取代的烯丙基、烃氧羰基等，所述“取代”包括被甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基等取代；所述“烃”的C原子数优选为1至15。所述“羟基保护基”具体如三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、2-四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、烯丙基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基或烯丙氧羰基等。
上述“羟基活化基”是指这样一类基团，该基团与羟基氧原子结合后能提高该羟基氧原子的离去能力。所述“羟基活化基”选自磺酰基、亚磺酰基、烃酰基、卤代烃酰基等，具体的如甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基或三氟乙酰基等。
本文中的“羟基活化试剂”是指能提供羟基活化基的试剂，该试剂通过自身所带的羟基活化基与羟基氧原子结合，提高该羟基氧原子的离去能力。
上述式Ⅴ-1化合物还包括其以非共价键与其他组分结合而成的复合物，包括盐、共晶、溶剂合物、水合物等。
另一方面，本发明提供了一种式Ⅴ-1化合物的制备方法，该方法包括：
（1）将式Ⅷ化合物在卤化试剂或者羟基活化试剂存在下转化成式Ⅷ-1化合物，
式Ⅷ-1中，R1定义同上，R2为F、Br、I或-OA，A定义同上；
（2）将式Ⅷ-1化合物在还原试剂存在下转化成式Ⅵ-1化合物，
式中，R1和R2定义同上；
（3）将式Ⅶ-1化合物或其酸加成物与所述式Ⅵ-1化合物反应得到所述式Ⅴ-1化合物，
式中，P、R1和R2定义同上。
上述方法步骤（1）中，所述式Ⅷ化合物可按专利文献CN1270590A中公开的方法制备。
上述方法步骤（1）中，所述卤化试剂选自三溴氧磷、三溴化磷、氟化钾、碘化钠或氢碘酸等。
上述方法步骤（1）中，所述羟基活化试剂选自能在羟基上引入磺酰基、亚磺酰基或烃酰基等基团的试剂，具体如甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、三氟乙酰氯或三氟乙酸酐等。
上述方法步骤（1）中，所述卤化试剂或羟基活化试剂与式Ⅷ化合物的投料摩尔比一般为2:1到10:1。
上述方法步骤（1）中，反应可直接在液态的卤化试剂或者羟基活化试剂中进行，也可加入其他非质子溶剂，如甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等。
上述方法步骤（1）中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点。
上述方法步骤（2）中，所述还原试剂选自铁粉/盐酸、铁粉/醋酸、铁粉/氯化铵、锌粉/盐酸、钯碳催化剂/氢气、铂钒催化剂/氢气或保险粉等。
上述方法步骤（2）中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸、水等或它们的混合物。
上述方法步骤（2）中，反应温度一般为0℃到溶剂沸点。
上述方法步骤（3）中，所述式Ⅶ-1化合物可按专利文献CN101143864A以及CN102731467A中公开的方法制备。
本发明中，所述“酸加成物”是指某一酸性化合物通过离子键、氢键或其他非共价键的作用与另一化合物相结合的物质，包括盐、共晶、溶剂合物等。上述方法步骤（3）中，式Ⅶ-1化合物的酸加成物中的酸选自无机酸或有机酸；其中适宜的无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸等；适宜的有机酸选自L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
上述方法步骤（3）中，一般需加入一定量的碱，所述碱选自有机碱或无机碱；其中适宜的有机碱选自叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺等）；适宜的无机碱选自碱金属、碱土金属的氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等）、碳酸盐（如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等）、碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、磷酸盐（如磷酸钠、磷酸钾等）、磷酸氢盐（如磷酸氢钠、磷酸氢钾等）等。
上述方法步骤（3）中，所述式Ⅵ-1化合物与式Ⅶ-1化合物或其酸加成物的投料摩尔比一般为3:1至0.8:1。
上述方法步骤（3）中，所述碱的摩尔用量一般大于中和式Ⅶ-1化合物酸加成物引入的酸所消耗的摩尔量与Ⅵ-1化合物投料摩尔量之和。
上述方法步骤（3）中，反应溶剂选自乙醇、异丙醇、三乙二醇、叔丁醇、异丁醇、二甲氧基乙烷、甲苯、正丁醇、甘油、乙二醇、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-800或高沸点极性非质子溶剂（如沸点高于85℃的N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氧六环等）等或它们的混合物。
上述方法步骤（3）中，反应温度一般为70℃至溶剂沸点。
上述方法步骤（1）、（2）或（3）中，反应时间的确定可采用本领域常规的方法进行，如采用TLC、HPLC监控等。
上述方法步骤（1）、（2）或（3）中，在反应结束后，可进一步包括用本领域常规的方法对产物进行分离、纯化等后处理或经分离后不经进一步纯化直接用于下一步。
进一步的，本发明提供了另一种式Ⅴ-1化合物的制备方法，该方法包括：
（1）将式Ⅶ-1化合物或其酸加成物与式Ⅷ-1化合物反应得到式Ⅸ化合物，
式中，R1、R2、P定义同上；
（2）将所述式Ⅸ化合物在还原试剂存在下转化成所述式Ⅴ-1化合物，
式中，P、R1定义同上。
上述方法步骤（1）中，一般需加入一定量的碱，所述碱选自有机碱或无机碱；其中适宜的有机碱选自叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺等）；适宜的无机碱选自碱金属、碱土金属的氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等）、碳酸盐（如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等）、碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、磷酸盐（如磷酸钠、磷酸钾等）或磷酸氢盐（如磷酸氢钠、磷酸氢钾等）等。
上述方法步骤（1）中，所述式Ⅷ-1化合物与式Ⅶ-1化合物或其酸加成物的投料摩尔比一般为3:1至0.8:1。
上述方法步骤（1）中，所述碱的摩尔用量一般大于中和Ⅶ-1化合物酸加成物引入的酸所消耗的摩尔量与Ⅷ-1化合物投料摩尔量之和。
上述方法步骤（1）中，反应溶剂选自四氢呋喃、乙醇、乙二醇、高沸点极性非质子溶剂（如沸点高于85℃的N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氧六环等）等或它们的混合物。
上述方法步骤（1）中，反应温度一般为-10℃至50℃。
上述方法步骤（2）中，所述还原试剂选自铁粉/盐酸、铁粉/醋酸、铁粉/氯化铵、锌粉/盐酸、钯碳催化剂/氢气、铂钒催化剂/氢气或保险粉等。
上述方法步骤（2）中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸、水等或它们的混合物。
上述方法步骤（2）中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点。
又一方面，本发明提供了利用式Ⅴ-1化合物制备替卡格雷（式Ⅰ化合物）的方法，该方法包括：
（1）将所述式Ⅴ-1化合物在重氮化试剂存在下转化成式Ⅳ-1化合物，
式中，R1和P的定义同上。
（2）将所述式Ⅳ-1化合物与式Ⅲ化合物或其酸加成物反应生成式Ⅱ-1化合物，
式中，R1和P的定义同上。
（3）将所述式Ⅱ-1化合物脱保护得到式Ⅰ所示的替卡格雷，
式中，P的定义同上。
上述方法步骤（1）中，所述“重氮化试剂”选自亚硝酸或亚硝酸酯等，其中亚硝酸可由亚硝酸盐(如亚硝酸钠、亚硝酸钾等)与酸(如盐酸、乙酸等)原位制备，其中亚硝酸酯选自亚硝酸异戊酯等。
上述方法步骤（1）中，所述式Ⅴ-1化合物与重氮化试剂的投料摩尔比一般为1:0.8至1:2。
上述方法步骤（1）中，溶剂选自甲苯、乙酸、水等或其混合物。
上述方法步骤（1）中，反应温度一般为-15℃～40℃。
上述方法步骤（2）中，所述式Ⅲ化合物的酸加成物中的酸包括无机酸或有机酸；其中适宜的无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸等；适宜的有机酸选自L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、R-扁桃酸、R-α-甲氧基苯乙酸、富马酸、D-苹果酸、D-樟脑磺酸、S-酮基蒎酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸等。
上述方法步骤（2）中，一般需加入一定量的碱，所述碱选自有机碱或无机碱；其中适宜的有机碱选自叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺等）；适宜的无机碱选自碱金属、碱土金属的氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等）、碳酸盐（如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等）、碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、磷酸盐（如磷酸钠、磷酸钾等）、磷酸氢盐（如磷酸氢钠、磷酸氢钾等）等。
上述方法步骤（2）中，当所述式Ⅳ-1所示化合物中R1为-OH时，该步骤可进一步包括先将-OH活化为-OA(A为羟基活化基，定义同上)，再与式Ⅲ化合物或其酸加成物反应的过程。
上述方法步骤（2）中，溶剂一般为非质子溶剂，选自乙腈、甲苯、丙酮、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜等或它们的混合物。
上述方法步骤（2）中，所述式Ⅳ-1化合物与式Ⅲ化合物或其酸加成物的投料摩尔比一般为0.7:1到1.3:1。
上述方法步骤（2）中，所述碱的摩尔用量一般大于中和式Ⅲ化合物酸加成物引入的酸所消耗的摩尔量与式Ⅳ-1化合物投料摩尔量之和。
上述方法步骤（2）中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点。
上述方法步骤（3）中，所述脱保护的试剂一般为酸，所述酸选自有机酸和无机酸；适宜的有机酸选自甲磺酸或三氟乙酸等；适宜的无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫酸等。
上述方法步骤（3）中，反应溶剂一般包含水与有机溶剂组成的混合溶剂，其中有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯或二氯甲烷等。
上述方法步骤（3）中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点。
上述方法步骤（1）、（2）、（3）中，反应时间的确定可采用本领域常规的方法进行，如采用TLC、HPLC监控等。
上述方法步骤（1）、（2）、（3）中，在反应结束后，可进一步包括用本领域常规的方法对产物进行分离、纯化等后处理或经分离后不经进一步纯化直接用于下一步。
再一方面，本发明在提供制备替卡格雷的新中间体式Ⅴ-1化合物的基础上，还进一步提供了系列新中间体化合物：式Ⅳ-1化合物、式Ⅵ-1化合物和式Ⅸ化合物。
在一实施方案中，本发明将式Ⅴ-1化合物中的P选为H，R1选为Br，即提供了如式Ⅴ-2所示的化合物：
上述式Ⅴ-2化合物还包括其以非共价键与其他组分结合而成的复合物，包括盐、共晶、溶剂合物、水合物等。
式Ⅴ-2化合物是本发明特别优选的用于制备替卡格雷的中间体化合物，该中间体化合物、制备该化合物的方法以及用该化合物制备替卡格雷的方法的优点将在下文中详细论述。
另一方面，本发明提供了一种式Ⅴ-2化合物的制备方法，该方法包括：
（1）将所述式Ⅷ-2化合物在还原试剂存在下转化成式Ⅵ-2化合物；
（2）将式Ⅶ化合物或其酸加成物与所述式Ⅵ-2化合物反应得到式Ⅴ-2化合物；
上述方法步骤（1）中，所述还原试剂选自铁粉/盐酸、铁粉/醋酸、铁粉/氯化铵、锌粉/盐酸、钯碳催化剂/氢气、铂钒催化剂/氢气或保险粉等，其中优选铁粉/醋酸。
上述方法步骤（1）中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸、水等或它们的混合物，其中优选甲醇和水的混合物、乙醇和水的混合物。
上述方法步骤（1）中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选为40℃至溶剂沸点。
上述方法步骤（2）中，所述式Ⅶ化合物可按CN101143864A中公开的方法制备。
上述方法步骤（2）中，所述式Ⅶ化合物的酸加成物中的酸选自无机酸或有机酸；其中适宜的无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸等；适宜的有机酸选自L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸等；其中优选L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸或草酸。
上述方法步骤（2）中，一般需加入一定量的碱，所述碱选自有机碱或无机碱；其中适宜的有机碱选自叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺等）；适宜的无机碱选自碱金属、碱土金属的氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等）、碳酸盐（如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等）、碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、磷酸盐（如磷酸钠、磷酸钾等）、磷酸氢盐（如磷酸氢钠、磷酸氢钾等）等；其中优选三乙胺或二异丙基乙基胺。
上述方法步骤（2）中，所述式Ⅵ-2化合物与式Ⅶ化合物或其酸加成物的投料摩尔比一般为3:1至0.8:1，优选为1.5:1至1.0:1。
上述方法步骤（2）中，所述碱的摩尔用量一般大于中和式Ⅶ化合物酸加成物引入的酸所消耗的摩尔量与式Ⅵ-2化合物投料摩尔量之和。
上述方法步骤（2）中，反应溶剂选自乙二醇、高沸点极性非质子溶剂（如沸点高于85℃的N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氧六环等）等或它们的混合物，其中优选N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺。
上述方法步骤（2）中，反应温度一般为70℃至溶剂沸点，优选为80℃～100℃。
该制备式Ⅴ-2化合物的方法中，步骤（1）中式Ⅷ-2化合物的制备方法可以采用以下方法：
将式Ⅷ化合物在溴化试剂存在下转化成式Ⅷ-2化合物；
所述溴化试剂选自三溴氧磷或三溴化磷等，其中优选三溴氧磷。
所述溴化试剂与式Ⅷ化合物的投料摩尔比一般为2:1到10:1，优选为3:1到6:1。
反应可直接在液态的溴化试剂中进行，也可加入其他非质子溶剂，如甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈等。
反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选为50℃～80℃。
上述方法步骤（1）、（2）或制备式Ⅷ-2化合物的方法中，反应时间的确定可采用本领域常规的方法进行，如采用TLC、HPLC监控等。
上述方法步骤（1）、（2）或（3）中，在反应结束后，可进一步包括用本领域常规的方法对产物进行分离、纯化等后处理或经分离后不经进一步纯化直接用于下一步。
上述方法步骤（1）所得式Ⅵ-2化合物可以进一步通过用正庚烷、正己烷、石油醚等溶剂结晶并以晶体的形式存在，当Ⅵ-2化合物以晶体形式存在时，优选地，其使用Cu-Kα源辐射的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为8.8°±0.2°，11.5°±0.2°，11.7°±0.2°，16.0°±0.2°，20.8°±0.2°，21.6°±0.2°，21.9°±0.2°，23.1°±0.2°，23.4°±0.2°，23.7°±0.2°，24.1°±0.2°，24.4°±0.2°，25.2°±0.2°，25.6°±0.2°，27.4°±0.2°，28.8°±0.2°，29.5°±0.2°，35.0°±0.2°，36.9°±0.2°等处对应有特征衍射峰。
优选地，式Ⅵ-2化合物晶体使用Cu-Kα源辐射的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为8.8°±0.2°，11.5°±0.2°，11.7°±0.2°，16.0°±0.2°，16.5°±0.2°，17.7°±0.2°，20.8°±0.2°，21.6°±0.2°，21.9°±0.2°，23.1°±0.2°，23.4°±0.2°，23.7°±0.2°，24.1°±0.2°，24.4°±0.2°，25.2°±0.2°，25.6°±0.2°，27.4°±0.2°，28.8°±0.2°，29.5°±0.2°，30.0°±0.2°，31.8°±0.2°，35.0°±0.2°，36.9°±0.2°，37.8°±0.2°等处对应有特征衍射峰。
优选地，式Ⅵ-2化合物晶体使用Cu-Kα源辐射具有基本如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
上述方法步骤（2）中式Ⅶ化合物可以以L-酒石酸加成物晶体的形式存在，此时优选其使用Cu-Kα源辐射的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为6.3°±0.2°，12.6°±0.2°，13.7°±0.2°，16.1°±0.2°，17.0°±0.2°，19.0°±0.2°，20.0°±0.2°，20.2°±0.2°，21.0°±0.2°，21.5°±0.2°，22.4°±0.2°，25.6°±0.2°，30.1°±0.2°，35.3°±0.2°，37.5°±0.2°等处对应有特征衍射峰。
优选地，式Ⅶ化合物的L-酒石酸加成物晶体使用Cu-Kα源辐射的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为6.3°±0.2°，12.6°±0.2°，13.7°±0.2°，14.5°±0.2°，16.1°±0.2°，17.0°±0.2°，18.3°±0.2°，19.0°±0.2°，20.0°±0.2°，20.2°±0.2°，21.0°±0.2°，21.5°±0.2°，22.4°±0.2°，23.1°±0.2°，23.7°±0.2°，24.4°±0.2°，25.6°±0.2°，26.7°±0.2°，27.4°±0.2°，28.1°±0.2°，28.4°±0.2°，30.1°±0.2°，31.0°±0.2°，31.6°±0.2°，32.7°±0.2°，35.3°±0.2°，35.9°±0.2°，36.7°±0.2°，37.5°±0.2°，38.6°±0.2°，40.9°±0.2°，43.3°±0.2°，43.9°±0.2°，46.7°±0.2°等处对应有特征衍射峰。
优选地，式Ⅶ化合物的L-酒石酸加成物晶体使用Cu-Kα源辐射具有基本如图2所示的粉末X-射线衍射图谱。
在一实施方案中，本发明提供了另一种式Ⅴ-2化合物的制备方法，该方法包括：
（1）将式Ⅶ化合物或其酸加成物与式Ⅷ-2化合物反应得到式Ⅸ-1化合物；
（2）将式Ⅸ-1化合物在还原试剂存在下转化成式Ⅴ-2化合物；
上述方法步骤（1）中，一般需加入一定量的碱，所述碱选自有机碱或无机碱；其中适宜的有机碱选自叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺等）；适宜的无机碱选自碱金属、碱土金属的氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等）、碳酸盐（如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等）、碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、磷酸盐（如磷酸钠、磷酸钾等）、磷酸氢盐（如磷酸氢钠、磷酸氢钾等）等；其中优选三乙胺或二异丙基乙基胺。
上述方法步骤（1）中，所述式Ⅷ-2化合物与式Ⅶ化合物或其酸加成物的投料摩尔比一般为3:1至0.8:1,优选为1.5:1至1.0:1。
上述方法步骤（1）中，所述碱的摩尔用量一般大于中和式Ⅶ化合物酸加成物引入的酸所消耗的摩尔量与式Ⅷ-2化合物投料摩尔量之和。
上述方法步骤（1）中，反应溶剂选自四氢呋喃、乙醇、乙二醇、高沸点极性非质子溶剂（如沸点高于85℃的N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氧六环等）等或它们的混合物，其中优选为四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺。
上述方法步骤（1）中，反应温度一般为-10℃至50℃，优选为10℃～30℃。
上述方法步骤（2）中，所述还原试剂选自铁粉/盐酸、铁粉/醋酸、铁粉/氯化铵、锌粉/盐酸、钯碳催化剂/氢气、铂钒催化剂/氢气或保险粉等，其中优选铁粉/醋酸。
上述方法步骤（2）中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸、水等或它们的混合物，其中优选甲醇和水的混合物、乙醇和水的混合物。
上述方法步骤（2）中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选为40℃至溶剂沸点。
上述两种制备式Ⅴ-2化合物的方法得到的式Ⅴ-2化合物，均可以进一步通过用乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯等与正己烷、正庚烷、石油醚等的混合溶剂结晶并以晶体的形式存在，当式Ⅴ-2化合物以晶体形式存在时，优选其使用Cu-Kα源辐射的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为4.7°±0.2°，4.9°±0.2°，6.2°±0.2°，8.2°±0.2°，8.5°±0.2°，9.4°±0.2°，10.2°±0.2°，12.8°±0.2°，13.4°±0.2°，16.4°±0.2°，16.9°±0.2°，18.3°±0.2°，19.2°±0.2°，21.2°±0.2°等处对应有特征衍射峰。
优选地，式Ⅴ-2化合物的晶体使用Cu-Kα源辐射的粉末的X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为4.7°±0.2°，4.9°±0.2°，6.2°±0.2°，8.2°±0.2°，8.5°±0.2°，9.4°±0.2°，10.2°±0.2°，12.8°±0.2°，13.4°±0.2°，14.5°±0.2°，16.4°±0.2°，16.9°±0.2°，17.3°±0.2°，18.3°±0.2°，19.2°±0.2°，20.6°±0.2°，21.2°±0.2°，23.0°±0.2°，23.9°±0.2°，30.0°±0.2°，31.1°±0.2°，34.1°±0.2°等处对应有特征衍射峰。
优选地，式Ⅴ-2化合物晶体使用Cu-Kα源辐射具有基本如图3所示的粉末X-射线衍射图谱。
在一实施方案中，本发明提供了利用式Ⅴ-2化合物制备替卡格雷（式I化合物）的方法，该方法包括：
（1）将所述式Ⅴ-2化合物在重氮化试剂存在下转化成式Ⅳ-2化合物；
（2）将所述式Ⅳ-2化合物与式Ⅲ化合物或其酸加成物反应生成式Ⅱ化合物；
（3）将所述式Ⅱ化合物脱保护得到式Ⅰ所示的替卡格雷；
上述方法步骤（1）中，所述“重氮化试剂”选自亚硝酸或亚硝酸酯等；其中亚硝酸可由亚硝酸盐（如亚硝酸钠、亚硝酸钾等）与酸（如盐酸、乙酸等）原位制备；其中亚硝酸酯包括亚硝酸异戊酯等，其中优选亚硝酸钠与乙酸原位制备亚硝酸。
上述方法步骤（1）中，所述式Ⅴ-2化合物与重氮化试剂的投料摩尔比一般为1:0.8至1:2，优选为1:1到1:1.5。
上述方法步骤（1）中，溶剂选自甲苯、乙酸、水等或其混合物。
上述方法步骤（1）中，反应温度一般为-15℃～40℃，优选为-5℃～25℃。
上述方法步骤（2）中，所述式III化合物的酸加成物中的酸选自无机酸或有机酸；其中适宜的无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸等；适宜的有机酸选自L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、R-扁桃酸、R-α-甲氧基苯乙酸、富马酸、D-苹果酸、D-樟脑磺酸、S-酮基蒎酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸等；其中优选L-酒石酸、R-扁桃酸或盐酸。
上述方法步骤（2）中，一般需加入一定量的碱，所述碱选自有机碱或无机碱；其中适宜的有机碱选自叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺等）；适宜的无机碱选自碱金属、碱土金属的氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等）、碳酸盐（如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等）、碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、磷酸盐（如磷酸钠、磷酸钾等）或磷酸氢盐（如磷酸氢钠、磷酸氢钾等）等；其中优选三乙胺或二异丙基乙基胺。
上述方法步骤（2）中，溶剂一般为非质子溶剂，选自乙腈、甲苯、丙酮、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜等或它们的混合物，其中优选甲苯或乙腈。
上述方法步骤（2）中，所述式Ⅳ-2化合物与式Ⅲ化合物或其酸加成物的投料摩尔比一般为0.7:1至1.3:1，优选为0.8:1至1.2:1。
上述方法步骤（2）中，所述碱的摩尔用量一般大于中和式Ⅲ化合物酸加成物引入的酸所消耗的摩尔量与式Ⅳ-2化合物投料摩尔量之和。
上述方法步骤（2）中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选为10℃-40℃。
上述方法步骤（3）中，所述脱保护的试剂一般为酸，所述酸选自有机酸和无机酸；适宜的有机酸选自甲磺酸或三氟乙酸等；适宜的无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫酸等，其中优选盐酸。
上述方法步骤（3）中，反应溶剂一般包含水与有机溶剂组成的混合溶剂，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯或二氯甲烷等，其中优选甲醇或甲苯。
上述方法步骤（3）中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选为10℃～40℃。
上述方法步骤（1）、（2）、（3）中，反应时间的确定可采用本领域常规的方法进行，如采用TLC、HPLC监控等。比如，步骤（1）中反应时间一般小于2小时，步骤（2）中反应时间一般小于3小时，步骤（3）中反应时间一般小于2小时。
上述方法步骤（1）、（2）、（3）中，在反应结束后，可进一步包括用本领域常规的方法对产物进行分离、纯化等后处理或经分离后不经进一步纯化直接用于下一步。
上述方法步骤（2）中，式Ⅲ化合物可以为其R-扁桃酸加成物，该式Ⅲ化合物的R-扁桃酸加成物可以以晶体的形式存在，此时优选该晶体使用Cu-Kα源辐射的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为5.3°±0.2°，15.7°±0.2°，17.7°±0.2°，18.4°±0.2°，18.9°±0.2°，19.9°±0.2°，22.6°±0.2°，23.3°±0.2°，24.5°±0.2°，25.8°±0.2°，27.7°±0.2°，28.3°±0.2°，32.6°±0.2°，34.6°±0.2°等处对应有特征衍射峰。
优选地，式Ⅲ化合物的R-扁桃酸加成物晶体使用Cu-Kα源辐射的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为5.3°±0.2°，5.9°±0.2°，12.6°±0.2°，14.2°±0.2°，15.7°±0.2°，16.2°±0.2°，17.7°±0.2°，18.4°±0.2°，18.9°±0.2°，19.4°±0.2°，19.9°±0.2°，21.1°±0.2°，22.1°±0.2°，22.6°±0.2°，23.3°±0.2°，24.5°±0.2°，25.8°±0.2°，26.3°±0.2°，27.0°±0.2°，27.3°±0.2°，27.7°±0.2°，28.3°±0.2°，29.5°±0.2°，30.5°±0.2°，31.8°±0.2°，32.6°±0.2°，33.2°±0.2°，34.6°±0.2°，35.1°±0.2°，35.6°±0.2°，37.6°±0.2°，38.2°±0.2°等处对应有特征衍射峰。
优选地，式Ⅲ化合物的R-扁桃酸加成物晶体使用Cu-Kα源辐射具有基本如图4所示的粉末X-射线衍射图谱。
上述式Ⅵ-2化合物晶体、式Ⅶ化合物的L-酒石酸加成物的晶体、式Ⅴ-2化合物的晶体、式Ⅲ化合物的R-扁桃酸加成物的晶体的粉末X-射线衍射分析均可以采用常规仪器进行测定。在一种实施方式中，上述晶体在环境温度及环境湿度下，用荷兰帕纳科X`Pert PRO型粉末X-射线衍射仪的CuKα源（）进行测定。
在一实施方案中，本发明在提供制备替卡格雷的新中间体式Ⅴ-2化合物的基础上，还进一步提供了系列新中间体化合物：式Ⅳ-2化合物、式Ⅵ-2化合物和式Ⅸ-1化合物。
在又一实施方案中，本发明将式Ⅴ-1化合物中P选为羟基保护基，R1选为Br，即提供了如式Ⅴ-3所示的化合物：
式Ⅴ-3中，P1为羟基保护基。
上述“羟基保护基”选自硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、苄基或取代的苄基、烃氧基甲基或烃氧基取代甲基、酰基、烯丙基或取代的烯丙基、烃氧羰基等，所述“取代”具体如用三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、2-四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、烯丙基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基或烯丙氧羰基等进行取代，其中优选叔丁基二甲基硅烷基。
上述式Ⅴ-3化合物还包括其以非共价键与其他组分结合而成的复合物，包括盐、共晶、溶剂合物、水合物等。
作为又一实施方案，本发明将所述Ⅴ-3化合物中P1选为叔丁基二甲基硅烷基，即提供了如式Ⅴ-6所示的化合物：
式中TBS表示叔丁基二甲基硅烷基。
在又一实施方案中，本发明提供了一种式Ⅴ-3化合物的制备方法，该方法包括：将式Ⅶ-2化合物或其酸加成物与式Ⅵ-2化合物反应得到式Ⅴ-3化合物，
式中，P1的定义同上。
上述方法中，所述式Ⅶ-2化合物可按CN102731467A中公开的方法制备。
上述方法中，所述式Ⅶ-2化合物的酸加成物中的酸选自无机酸或有机酸；其中适宜的无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸等；适宜的有机酸选自L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸等；其中优选L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸或草酸。
上述方法中，一般需加入一定量的碱，所述碱选自有机碱或无机碱；其中适宜的有机碱选自叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺等）；适宜的无机碱选自碱金属、碱土金属的氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等）、碳酸盐（如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等）、碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、磷酸盐（如磷酸钠、磷酸钾等）或磷酸氢盐（如磷酸氢钠、磷酸氢钾等）等；其中优选三乙胺或二异丙基乙基胺。
上述方法中，所述式Ⅵ-2化合物与式Ⅶ-2化合物或其酸加成物的投料摩尔比一般为3:1至0.8:1，优选为1.5:1至1.0:1。
上述方法中，所述碱的摩尔用量一般大于中和式Ⅶ-2化合物酸加成物引入的酸所消耗的摩尔量与式Ⅵ-2化合物投料摩尔量之和。
上述方法中，反应溶剂选自乙二醇、高沸点极性非质子溶剂（如沸点高于85℃的N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氧六环等）等或它们的混合物，优选N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺。
上述方法步骤中的反应温度一般为70℃至溶剂沸点，优选为80℃～100℃。
上述方法步骤中，反应时间的确定可采用本领域常规的方法进行，如采用TLC、HPLC监控等。
上述方法步骤中，在反应结束后，可进一步包括用本领域常规的方法对产物进行分离、纯化等后处理或经分离后不经进一步纯化直接用于下一步。
在又一实施方案中，本发明提供了另一种式Ⅴ-3化合物的制备方法，该方法包括：
（1）将式Ⅶ-2化合物或其酸加成物与式Ⅷ-2化合物反应得到式Ⅸ-2化合物，
式中，P1的定义同上；
（2）将所述式Ⅸ-2化合物在还原试剂存在下转化成式Ⅴ-3化合物，
式中，P1的定义同上。
上述方法步骤（1）中，一般需加入一定量的碱，所述碱选自有机碱或无机碱；其中适宜的有机碱选自叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺等）；适宜的无机碱选自碱金属、碱土金属的氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等）、碳酸盐（如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等）、碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、磷酸盐（如磷酸钠、磷酸钾等）或磷酸氢盐（如磷酸氢钠、磷酸氢钾等）等；其中优选三乙胺或二异丙基乙基胺。
上述方法步骤（1）中，所述式Ⅷ-2化合物与式Ⅶ-2化合物或其酸加成物的投料摩尔比一般为3:1至0.8:1,优选为1.5:1到1.0:1。
上述方法步骤（1）中，所述碱的摩尔用量一般大于中和式Ⅶ-2化合物酸加成物引入的酸所消耗的摩尔量与式Ⅷ-2化合物投料摩尔量之和。
上述方法步骤（1）中，反应溶剂选自四氢呋喃、乙醇、乙二醇、高沸点极性非质子溶剂（如沸点高于85℃的N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氧六环等）等或它们的混合物，其中优选四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺。
上述方法步骤（1）中，反应温度一般为-10℃至50℃，优选为10℃至30℃。
上述方法步骤（2）中，所述还原试剂选自铁粉/盐酸、铁粉/醋酸、铁粉/氯化铵、锌粉/盐酸、钯碳催化剂/氢气、铂钒催化剂/氢气或保险粉等，其中优选铁粉/醋酸。
上述方法步骤（2）中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸、水等或其混合物，其中优选甲醇和水的混合物、乙醇和水的混合物。
上述方法步骤（2）中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选为40℃至溶剂沸点。
在又一实施方案中，本发明提供了利用式Ⅴ-3化合物制备替卡格雷（式Ⅰ化合物）的方法，该方法包括：
（1）将式Ⅴ-3化合物在重氮化试剂存在下转化成式Ⅳ-3化合物，
式中，P1的定义同上；
（2）将所述式Ⅳ-3化合物与式Ⅲ化合物或其酸加成物反应生成式Ⅱ-2化合物，
式中，P1的定义同上；
（3）将所述式Ⅱ-2化合物脱保护得到式Ⅰ所示的替卡格雷，
式中，P1的定义同上。
上述方法步骤（1）中，所述“重氮化试剂”选自亚硝酸或亚硝酸酯等；其中亚硝酸可由亚硝酸盐（如亚硝酸钠、亚硝酸钾等）与酸（如盐酸、乙酸等）原位制备；其中亚硝酸酯包括亚硝酸异戊酯等，其中优选为亚硝酸钠与乙酸原位制备亚硝酸。
上述方法步骤（1）中，所述式Ⅴ-3化合物与重氮化试剂的投料摩尔比一般为1:0.8至1:2，优选为1:1到1:1.5。
上述方法步骤（1）中，溶剂选自为甲苯、乙酸、水等或其混合物。
上述方法步骤（1）中，反应温度一般为-15℃～40℃，优选为-5℃～25℃。
上述方法步骤（2）中，所述式Ⅲ化合物的酸加成物中的酸选自无机酸或有机酸；其中适宜的无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸等；适宜的有机酸选自L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、R-扁桃酸、R-α-甲氧基苯乙酸、富马酸、D-苹果酸、D-樟脑磺酸、S-酮基蒎酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸等；其中优选L-酒石酸、R-扁桃酸或盐酸。
上述方法步骤（2）中，一般需加入一定量的碱，所述碱选自有机碱或无机碱；其中适宜的有机碱选自叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺等）；适宜的无机碱选自碱金属、碱土金属的氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等）、碳酸盐（如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等）、碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、磷酸盐（如磷酸钠、磷酸钾等）或磷酸氢盐（如磷酸氢钠、磷酸氢钾等）等；其中优选三乙胺或二异丙基乙基胺。
上述方法步骤（2）中，溶剂一般为非质子溶剂，选自乙腈、甲苯、丙酮、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜等或它们的混合物，其中优选为甲苯或乙腈。
上述方法步骤（2）中，所述式Ⅳ-3化合物与式Ⅲ化合物或其酸加成物的投料摩尔比一般为0.7:1至1.3:1，优选为0.8:1至1.2:1。
上述方法步骤（2）中，所述碱的摩尔用量一般大于中和式Ⅲ化合物酸加成物引入的酸所消耗的摩尔量与式Ⅳ-3化合物投料摩尔量之和。
上述方法步骤（2）中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选为10℃～40℃。
上述方法步骤（3）中，所述脱保护的试剂一般为酸，所述酸选自有机酸和无机酸；适宜的有机酸选自甲磺酸或三氟乙酸等；适宜的无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫酸等，其中优选为盐酸。
上述方法步骤（3）中，反应溶剂一般包含水与有机溶剂组成的混合溶剂，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯或二氯甲烷等，其中优选甲醇或甲苯。
上述方法步骤（3）中的反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选为10℃～40℃。
上述方法步骤（1）、（2）、（3）中，反应时间的确定可采用本领域常规的方法进行，如采用TLC、HPLC监控等。
上述方法步骤（1）、（2）、（3）中，在反应结束后，可进一步包括用本领域常规的方法对产物进行分离、纯化等后处理或经分离后不经进一步纯化直接用于下一步。
在又一实施方案中，本发明在提供制备替卡格雷的新中间体式Ⅴ-3化合物的基础上，还进一步提供了系列新中间体化合物：式Ⅳ-3化合物和式Ⅸ-2化合物。
本发明提供的上述制备替卡格雷的新中间体化合物以及利用这些新中间体制备替卡格雷的方法与现有技术相比，在原材料易得性、生产效率、产品收率等方面具有改进效果。
比如，现有技术专利文献中式Ⅵ化合物（4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-嘧啶胺，用于制备式Ⅴ化合物的原料）的制备中，涉及使用剧毒管控原料三氯氧磷，限制了原料的可获得性。而本发明提供的上述中间体和替卡格雷制备方法中，均使用工业易得的常规原材料，未涉及剧毒品等管控原料。例如式Ⅵ-2化合物（用于制备中间体式Ⅴ-2化合物的原料）的制备中使用的是溴化试剂三溴氧磷或三溴化磷，均为工业易得的常规原材料。
又如，本发明提供的由式Ⅴ-2化合物制备替卡格雷的方法中，中间体式Ⅳ-2化合物与式Ⅲ化合物缩合的步骤，反应时间仅需大约1小时；而CN1432017A中公开的该步反应时间为13小时。因此，本发明提供的制备替卡格雷的方法具有更高的生产效率。
再如，在收率方面，本发明提供的从式Ⅶ化合物的L-酒石酸盐和式Ⅵ-2化合物反应（该反应为制备式Ⅴ-2化合物的最后一步）开始，到由式Ⅴ-2化合物制备替卡格雷的工艺中，总收率可达约85%，而现有技术CN1432017A以及CN102149716A的对应的总收率分别为55%和79%。因此，本发明提供的替卡格雷制备方法收率更高。
另如，本发明提供的新中间体式Ⅵ-2化合物、式Ⅴ-2化合物、式Ⅳ-2化合物和式Ⅸ-2化合物等，具有良好的稳定性，利于贮存。
再一方面，本发明提供了一种改进的式Ⅴ-4所示化合物的制备方法，
式中，P定义同上；R3为F、Cl、Br、I、-OH或-OA；A定义同上。
上述式Ⅴ-4化合物还包括其以非共价键与其他组分结合而成的复合物，包括盐、共晶、溶剂合物、水合物等。
该方法包括：将式Ⅶ-1化合物或其酸加成物与式Ⅵ-3所示化合物在高沸点极性非质子溶剂中反应，
式中，P和R3定义同上，R4为F、Cl、Br、I或-OA；A定义同上。
优选地，P为H，R3为Cl或Br，R4为Cl或Br。
上述方法中，所述“高沸点极性非质子溶剂”是指常压下沸点高于85℃的极性非质子溶剂，选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氧六环等或它们的混合物，优选为N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺。
上述方法中，一般需加入一定量的碱，所述碱选自有机碱或无机碱；其中适宜的有机碱选自叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺等）；适宜的无机碱选自碱金属、碱土金属的氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等）、碳酸盐（如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等）、碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、磷酸盐（如磷酸钠、磷酸钾等）或磷酸氢盐（如磷酸氢钠、磷酸氢钾等）等；其中优选三乙胺或二异丙基乙基胺。
上述方法中，所述式Ⅵ-3化合物与式Ⅶ-1化合物或其酸加成物的投料摩尔比一般为3:1至0.8:1，优选为1.5:1至1.0:1。
上述方法中，所述碱的摩尔用量一般大于中和式Ⅶ-1化合物酸加成物引入的酸所消耗的摩尔量与式Ⅵ-3化合物投料摩尔量之和。
上述方法中的反应温度一般为70℃至溶剂沸点，优选为80℃～100℃。
上述方法中的反应压力一般为常压，可不特别控制反应体系中的氧浓度。
上述方法中，反应时间的确定可采用本领域常规的方法进行，如采用TLC、HPLC监控等。
上述方法反应结束后，可进一步包括用本领域常规的方法对产物进行分离、纯化等后处理或经分离后不经进一步纯化直接用于下一步，最终合成替卡格雷。
在一实施方案中，本发明提供了一种式Ⅴ-5化合物的制备方法：
式中，R5为Cl或Br。
上述式Ⅴ-5化合物还包括其以非共价键与其他组分结合而成的复合物，包括盐、共晶、溶剂合物、水合物等。
该方法包括：将式Ⅶ化合物或其酸加成物与式Ⅵ-4化合物在高沸点极性非质子溶剂中反应，
式中，R5为Cl或Br。
上述方法中，所述“高沸点极性非质子溶剂”是指常压下沸点高于85℃的极性非质子溶剂，选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氧六环等或它们的混合物，优选N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺。
上述方法中，一般需加入一定量的碱，所述碱选自有机碱或无机碱；其中适宜的有机碱选自叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺等）；适宜的无机碱选自碱金属、碱土金属的氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等）、碳酸盐（如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等）、碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、磷酸盐（如磷酸钠、磷酸钾等）或磷酸氢盐（如磷酸氢钠、磷酸氢钾等）等；其中优选三乙胺或二异丙基乙基胺。
上述方法中，所述式Ⅵ-4化合物与式Ⅶ化合物或其酸加成物的投料摩尔比一般为3:1至0.8:1，优选为1.5:1至1.0:1。
上述方法中，所述碱的摩尔用量一般大于中和式Ⅶ化合物酸加成物引入的酸所消耗的摩尔量与式Ⅵ-4化合物投料摩尔量之和。
上述方法中，反应温度一般为70℃至溶剂沸点，优选为80℃至100℃。
上述方法中，反应压力一般为常压，可不特别控制反应体系中的氧浓度。
上述方法中，反应时间的确定可采用本领域常规的方法进行，如采用TLC、HPLC监控等。
上述方法反应结束后，可进一步包括用本领域常规的方法对产物进行分离、纯化等后处理或经分离后不经进一步纯化直接用于下一步，最终合成替卡格雷。
本发明提供的制备中间体式Ⅴ-2化合物的方法，与现有技术相比，在反应条件、反应效率、产品质量等方面都有改进效果，如表1所示：
表1
由于现有的式Ⅴ化合物和本发明式Ⅴ-2化合物结构相似，因而可采用基本相同的步骤方法进行制备。由表1可知，当使用现有技术方法（CN102149716A）分别制备这两种化合物时，式Ⅴ-2化合物的收率（93.8%）明显高于现有的式Ⅴ化合物（88%）；当采用本发明优选的制备方法分别制备这两种化合物时，式Ⅴ-2化合物的收率（95.5%）也明显高于现有的式Ⅴ化合物（90.5%）。因此，用本发明的式Ⅴ-2化合物作为制备替卡格雷的原料比式Ⅴ化合物更有优势，且本发明的制备方法优于现有技术的制备方法。
另外，分别比较采用现有技术方法（CN102149716A）和本发明方法制备式Ⅴ化合物和式Ⅴ-2化合物可知，本发明方法反应温度更低，反应环境要求更低，反应时间更短，同时收率更高。因此，相对于现有的制备式Ⅴ化合物和式Ⅴ-2化合物的方法，本发明制备方法更有优势。
本发明提供的改进的制备方法，在由式Ⅴ-2化合物制备式Ⅰ化合物（即替卡格雷）时，与现有技术相比，中间体更稳定，制得的产品纯度更高，如表2所示：
表2
由表1可知，分别由式Ⅴ化合物和式Ⅴ-2化合物制备替卡格雷过程中得到的相应中间体式Ⅳ化合物和式Ⅳ-2化合物相比，所得式Ⅳ-2化合物的纯度更高，且稳定性更好，说明式Ⅴ-2化合物作为中间体制备替卡格雷较式Ⅴ化合物更有优势。另外，式Ⅱ化合物制备式Ⅰ化合物的过程中，本发明方法制得的产物较现有技术（CN102149716A）制得的产物纯度更高，主要杂质含量更低，说明本发明制备方法优于现有技术。
另外，本发明由式Ⅴ-2化合物制备替卡格雷的方法中，中间体式Ⅳ-2化合物与式Ⅲ化合物缩合的步骤，反应时间仅需大约1小时（见实施例6）；由式Ⅴ-6化合物制备替卡格雷的方法中，中间体式Ⅳ-4化合物与式Ⅲ化合物缩合的步骤，反应时间也仅需大约1小时（见实施例10）；而CN1432017A中公开的相应的步骤反应时间为13小时。因此，本发明的式Ⅴ-2化合物和式Ⅴ-6化合物作为制备替卡格雷中间体的原料，反应时间更短，生产效率更高。
总的说来，本发明提供的上述制备替卡格雷的中间体、中间体的制备方法以及以上述中间体制备替卡格雷的方法，与现有技术相比，中间体的性能更佳，制备方法中原材料更易得，操作更简便，反应时间更短，中间体更稳定性、产品收率更高，纯度更高，更有利于工业化生产。
附图说明
图1为式Ⅵ-2化合物的晶体粉末X-射线衍射图谱。
图2为式Ⅶ化合物的L-酒石酸加成物的晶体粉末X-射线衍射图谱。
图3为式Ⅴ-2化合物的晶体粉末X-射线衍射图谱。
图4为式Ⅲ化合物的R-扁桃酸加成物的晶体粉末X-射线衍射图谱。
具体实施方式
以下结合实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
实施例中核磁测试是用Bruke AV-Ⅱ300MHz或BRUKER AVANCEⅢHD400MHz核磁共振仪，氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亚砜（DMSO-d6）作测试溶剂，四甲基硅烷作内标，在室温下完成的。质谱测试是用Agilent Quadrupole LC/MS6120B，ESI正模式完成的。
实施例1：4,6-二溴-2-(丙硫基)-5-嘧啶胺（Ⅵ-2）的制备
搅拌并使4,6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(Ⅷ-2)10.7g（30.0mmol，1.0eq）（可按IP.com Journal(2011),11(3A),8.IPCOM000204196D所述方法制备）、还原铁粉13.4g（240.0mmol，8.0eq）、乙酸14.4g（240.0mmol，8.0eq）、乙醇200ml和水50ml的混合物加热至55～60℃反应，TLC显示反应完全后冷至室温，过滤，二氯甲烷100ml洗涤滤饼，滤液用二氯甲烷300ml×2萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液200ml和饱和氯化钠水溶液200ml洗涤，减压浓缩后得到标题化合物7.7g（对Ⅷ-2的摩尔收率78.5%），可直接用于下一步反应。
产物分析数据：
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ:4.32(s，2H)，3.09-3.05(t，2H)，1.80-1.68(m，2H)，1.06-1.01(t，3H)。
13C NMR（75MHz，CDCl3）δ:159.1，137.0，135.0，33.4，22.4，13.4。
(+)-ESI-MS:325.7，327.7，329.6。
实施例2：2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-胺基-6-溴-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基]-1-乙醇(Ⅴ-2)的制备
将三乙胺9.1g（90.0mmol，3.0eq）加入到4,6-二溴-2-(丙硫基)-5-嘧啶胺(Ⅵ-2)13.7g（42.0mmol，1.4eq）和2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二噁茂-4-基]氧基]-乙醇(Ⅶ)L-酒石酸盐11.0g（30.0mmol，1.0eq）的N-甲基吡咯烷酮150ml的悬浊液中，加完后体系变澄清，然后加热至85～90℃搅拌6小时，加入水150ml，乙酸乙酯300ml×3萃取，饱和氯化钠水溶液300ml×2洗涤有机相，减压浓缩后得到标题化合物13.3g（对Ⅶ的摩尔收率95.5%），可直接用于下一步反应。
产物分析数据：
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ:6.34-6.32(d，1H)，4.57-4.48(m，3H)，3.92-3.91(d，1H)，3.82-3.76(m，2H)，3.72-3.65(m，1H)，3.57-3.51(m，1H)，3.39(brs，3H)，3.16-3.06(m，1H)，2.98-2.89(m，1H)，2.23-2.15(m，1H)，1.93-1.88(d，1H)，1.74-1.65(m，2H)，1.39(s，3H)，1.21(s，3H)，1.00-0.95(t，3H)。
13C NMR（75MHz，CDCl3）δ:153.6，137.4，122.4，119.1，110.3，85.2，84.5，82.8，70.4，61.9，56.8，33.2，32.4，26.1，23.8，23.2，13.5。
(+)-ESI-MS：463.0，465.1
实施例3：2-[{(3aR,4S,6R,6aS)-6-{[6-溴-5-硝基-2-(丙硫基)-4-嘧啶基]胺基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)氧基]-1-乙醇(Ⅸ-1)的制备
将三乙胺9.1g（90.0mmol，3.0eq）加入到4,6-二溴-2-(丙硫基)-5-嘧啶胺(Ⅷ-2)16.0g（45.0mmol，1.5eq）和2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二噁茂-4-基]氧基]-乙醇(Ⅶ)L-酒石酸盐11.0g（30.0mmol，1.0eq）的四氢呋喃200ml的混合液中，然后室温反应2小时，减压除去四氢呋喃，残余物加入水100ml，乙酸乙酯300ml×2萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到标题化合物8.6g（对Ⅶ的摩尔收率58%）。
产物分析数据：
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ:8.61(brs，1H），4.73-4.67(m，2H），4.55(m，1H），4.16-4.11(m，1H)，3.98（m，1H），3.83-3.76(m，3H），3.64(brs，1H），3.21-3.05(m，2H），2.37(m，1H），1.98-1.90(m，1H），1.80-1.78(m，2H），1.44(s，3H)，1.28(s，3H)，1.07-1.03(t，3H)。
13C NMR（75MHz，CDCl3）δ:174.2，153.3，146.4，125.2，110.5，85.3，84.9，82.3，71.6，61.8，57.4，33.7，33.2，26.0，23.7，22.6，13.4。
(+)-ESI-MS：493.1，495.3。
实施例4：2-[{(3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-胺基-6-溴-2-(丙硫基)-4-嘧啶基]胺基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)氧基]-1-乙醇(Ⅴ-2)的制备
将2-[{(3aR,4S,6R,6aS)-6-{[6-溴-5-硝基-2-(丙硫基)-4-嘧啶基]胺基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)氧基]-1-乙醇(Ⅸ-1)7.9g（16.0mmol，1.0eq），还原铁粉7.2g（128.0mmol，8.0eq）、乙酸7.7g（128.0mmol，8.0eq）、乙醇100ml和水20ml的混合物加热至60～65℃反应，TLC显示反应完全后冷至室温，过滤，二氯甲烷100ml洗涤滤饼，滤液用二氯甲烷300ml×2萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液200ml和饱和氯化钠水溶液水200ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得标题化合物6.1g（对Ⅸ-1的摩尔收率82.2%）。
产物分析数据：
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ:6.33-6.31(d，1H)，4.57-4.48(m，3H)，3.92-3.91(d，1H)，3.83-3.76(m，2H)，3.71-3.65(m，1H)，3.58-3.51(m，1H)，3.40(brs，3H)，3.16-3.06(m，1H)，2.99-2.89(m，1H)，2.21-2.15(m，1H)，1.93-1.87(d，1H)，1.74-1.65(m，2H)，1.39(s，3H)，1.21(s，3H)，1.00-0.95(t，3H)。
(+)-ESI-MS：463.0，465.0。
实施例5：2-[{(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-溴-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基}氧基]-1-乙醇(Ⅳ-2)的制备
将按实施例2或实施例4方法制得的式Ⅴ-2化合物11.9g(25.8mmol，1.0eq)溶解于乙酸100ml和水30ml中，然后在0～5℃下加入亚硝酸钠2.0g（28.3mmol，1.1eq）的水10ml溶液，然后继续在0～5℃下搅拌，TLC显示反应完毕后加入饱和碳酸钾水溶液淬灭反应，乙酸乙酯抽提，减压浓缩干后得标题化合物粉红色油状液体12.1g（对Ⅴ-2的摩尔收率99.5%），可直接用于下一步反应。
产物分析数据：
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ:5.54-5.52(m，1H)，5.23-5.21(m，1H)，4.89-4.87(d，1H)，4.09-4.04(m，1H)，3.67-3.50(m，4H)，3.23-3.18(t，2H)，2.75-2.66(m，1H)，2.58-2.50(m，1H)，1.87-1.79(m，2H)，1.55(s，3H)，1.37(s，3H)，1.12-1.07(t，3H)。
13C NMR（75MHz，CDCl3）δ:171.3，149.1，144.9，134.1，112.1，83.7，83.1，82.5，70.4，63.1，61.3，35.4，33.5，26.5，24.2，22.0，13.3。
(+)-ESI-MS：474.0，476.0。
实施例6：2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-{[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基}氧基]-1-乙醇(Ⅱ)的制备
将按实施例5所得式Ⅳ-2化合物11.6g（24.5mmol，1.0eq）溶于乙腈150ml中，在20～25℃依次加入(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺(Ⅲ)R-扁桃酸盐7.9g（24.5mmol，1.0eq），三乙胺8.7g（85.8mmol，3.5eq），然后保持在20～25℃搅拌1小时，TLC显示反应完全，减压浓缩，残余物加入水150ml，乙酸乙酯300ml×2萃取，有机相减压浓缩干得到标题化合物13.1g（对Ⅲ的摩尔收率95.3%），可直接用于下一步反应。
产物的结构确认：
1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ:9.41-9.40and9.02-9.01（d，1H），7.37-7.27（m，2H），7.09-7.03（m，1H），5.23-5.20(m，1H)，5.05-4.99(m，1H)，4.70-4.67(m，1H)，4.60-4.57(m，1H)，4.03-3.99(m，1H)，3.52-3.41(m，4H)，3.18-3.13(m，1H)，2.97-2.85(m，2H)，2.70-2.63（m，1H），2.26and2.16-2.11(m，2H)，1.74-1.66and1.59-1.38(m，6H)，1.45-1.36(m，1H)，1.27（s，1H），1.02-0.98and0.84-0.82(m，3H)。
(+)-ESI-MS：563.2。
实施例7：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊烷二醇(Ⅰ)的制备
将按实施例6所得的式Ⅱ化合物12.4g（22.1mmol，1.0eq）溶解于甲醇200ml中，20～25℃下加入3mol/L的盐酸水溶液73.7ml（221.1mmol，10.0eq），然后在20～25℃搅拌反应，TLC显示反应完全后用45%的氢氧化钠水溶液中和至pH=7，减压浓缩，残余物中加入水100ml，乙酸乙酯300ml×2萃取，饱和氯化钠水溶液100ml洗涤，减压浓缩干，乙酸乙酯/异辛烷结晶得替卡格雷（Ⅰ），白色固体10.9g（对Ⅱ的摩尔收率94.5%）；HPLC纯度：99.4%。
产物的结构确认：
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ:9.38-9.37and8.96-8.95（d，1H），7.39-7.28（m，2H），7.09（m，1H），5.18-5.10(m，2H)，5.04-4.95(m，1H)，4.86-4.58(m，2H)，3.97（s，1H），3.78（s，1H），3.54-3.52(m，4H)，3.20-3.18(m，1H)，2.98-2.83(m，2H)，2.71-2.61（m，1H），2.27and2.14-2.05(m，2H)，1.74-1.66and1.59-1.38(m，4H)，1.09-0.94and0.85-0.82(m，3H)。
(+)-ESI-MS：523.1。
实施例8：6-溴-N4-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(丙硫基)嘧啶-4,5-二胺(Ⅴ-6)的制备
将三乙胺9.1g（90.0mmol，3.0eq）加入到4,6-二溴-2-(丙硫基)-5-嘧啶胺(Ⅵ-2)10.8g（33.0mmol，1.1eq）和(3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-胺(Ⅶ-3)9.9g（30.0mmol，1.0eq）的N-甲基吡咯烷酮150ml的悬浊液中，加完后体系变澄清，然后加热至80～85℃反应8小时，加入水150ml，乙酸乙酯200ml×2萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液150ml×2洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到标题化合物16.7g（对Ⅶ-3的摩尔收率97.0%），可直接用于下一步反应。
产物分析数据：
(+)-ESI-MS：577.0，579.0。
实施例9：7-溴-3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶(Ⅳ-4)的制备。
将实施例8所得的式Ⅴ-6化合物16.0g（27.8mmol，1.0eq）溶解于乙酸120ml和水24ml溶解，然后在0～5℃下加入亚硝酸钠2.1g（30.6mmol，1.1eq）和水12ml的溶液，然后继续在0～5℃下搅拌，TLC显示反应完毕后加入饱和碳酸钾水溶液淬灭反应，乙酸乙酯抽提，减压浓缩干后得标题化合物15.5g（对Ⅴ-6的摩尔收率95.0%），可直接用于下一步反应。
产物分析数据：
(+)-ESI-MS：588.2，590.1。
实施例10：3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7-胺(Ⅱ-3)的制备
将实施例9所得的式Ⅳ-4化合物14.8g（25.2mmol，1.0eq）溶解于乙腈100ml中，25～30℃搅拌下依次加入(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺(Ⅲ)R-扁桃酸盐8.1g（25.2mmol，1.0eq），三乙胺8.9g（88.2mmol，3.5eq），然后保持在25～30℃搅拌反应1小时，TLC显示反应完全，减压浓缩，残余物中加入水50ml，乙酸乙酯100ml×2萃取，有机相减压浓缩干得到标题化合物16.0g（对Ⅲ的摩尔收率94.0%），可直接用于下一步反应。
产物分析数据：
(+)-ESI-MS：677.3。
实施例11：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊烷二醇(Ⅰ)的制备
在20-25℃下，将3mol/L的盐酸水溶液75.4ml（226.0mmol，10.0eq）加入到实施例10所得的式Ⅱ-3化合物15.3g（22.6mmol，1.0eq）的甲醇300ml溶液中，搅拌反应24小时。然后用45%氢氧化钠水溶液将混合液的pH值调节至pH7，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯200ml×2萃取，减压浓缩干后加入乙酸乙酯45ml，加热使粗品完全溶解后滴加异辛烷60ml，自然降至室温后，将体系降至0℃下放置1小时过滤，得替卡格雷(Ⅰ)11.1g（对Ⅱ-3的摩尔收率94.3%）。
产物分析数据：
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ:9.37-9.36和8.96-8.94（d，1H），7.39-7.29（m，2H），7.09（m，1H），5.18-5.10(m，2H)，5.03-4.95(m，1H)，4.86-4.58(m，2H)，3.98（s，1H），3.78（s，1H），3.54-3.52(m，4H)，3.20-3.18(m，1H)，2.98-2.83(m，2H)，2.71-2.61（m，1H），2.27and2.14-2.05(m，2H)，1.75-1.66and1.58-1.38(m，4H)，1.09-0.94and0.87-0.84(m，3H)。
(+)-ESI-MS：523.2。
实施例12：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊烷二醇(Ⅰ)的制备
(1)、2-[{(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-溴-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基}氧基]-1-乙醇(Ⅳ-2)的制备
将按实施例2制备并结晶的式Ⅴ-2化合物8.4g（18.1mmol，1.0eq）溶于乙酸6.0g（100.0mmol，5.5eq）和甲苯34ml的溶液中，然后控制反应温度≤30℃下加入亚硝酸钠1.3g（18.8mmol，1.03eq）的水3.4ml溶液。反应完毕后，加入碳酸钾6.8g（49.3mmol，2.7eq）的水14ml溶液，分液，有机层即为标题化合物的甲苯溶液，该甲苯溶液直接用于下一步骤。该甲苯溶液中式Ⅳ-2化合物的HPLC纯度为98.4%，取少量样品放置24小时后HPLC纯度为98.1%。
(2)、2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-{[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基}氧基]-1-乙醇(Ⅱ)的制备
将(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺(Ⅲ)R-扁桃酸盐5.7g（17.7mmol，0.98eq）和碳酸钾6.0g（43.4mmol，2.4eq）溶解于水21ml中，加入到上述步骤(2)所得的式Ⅳ-2化合物的甲苯溶液，控制加料速度，保持反应温度≤30℃中。反应完毕后，分离掉水层，有机层用乙酸0.7g，水20.0ml和氯化钠0.5g配成的溶液洗涤，接着用氯化钠2.0g的水16ml溶液洗涤；分液，所得有机层为标题化合物的甲苯溶液，该甲苯溶液直接用于下一步骤。该甲苯溶液中式Ⅱ化合物的HPLC纯度为98.7%。
(3)、(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊烷二醇(Ⅰ)的制备
将上述步骤(2)所得的式Ⅱ化合物的甲苯溶液冷却到约15℃，加入预冷至约15℃的浓盐酸16.7ml（199.1mmol，11.0eq）与甲醇28.4ml配成的溶液，反应混合物在10～15℃下搅拌反应2小时。分液，将含有产物的甲醇/水层加入到碳酸氢钠17.6g（210.0mmol，11.6eq）的水22ml的悬浊液中，在15～25℃下，水层用乙酸乙酯25ml萃取，分液；水层再用乙酸乙酯8ml×2萃取；合并有机相，加入由氯化钠9.3g与水3ml配成的混合液，将该混合物在20～25℃下搅拌约30分钟后分液，有机相中加入乙酸乙酯40ml，过滤；在45～50℃下减压浓缩，浓缩物中加入乙酸乙酯45ml，加热至约60℃溶解，然后冷却到约50℃，加入异辛烷50ml，冷却至0～5℃，继续在该温度下析晶2小时；抽滤，滤饼经预冷至约0℃的乙酸乙酯22ml和异辛烷25ml的混合液洗涤，在40～45℃下减压干燥，得到标题化合物7.6g（对Ⅴ-2的摩尔收率80.9%），HPLC纯度99.5%，最大单杂0.09%。
产物分析数据：
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ:9.37-9.34and8.99-8.97（d，1H），7.38-7.29（m，2H），7.11（m，1H），5.20-5.13(m，2H)，5.05-4.97(m，1H)，4.88-4.59(m，2H)，3.99（s，1H），3.76（s，1H），3.54-3.52(m，4H)，3.21-3.20(m，1H)，2.98-2.84(m，2H)，2.73-2.63（m，1H），2.27and2.14-2.06(m，2H)，1.75-1.67and1.59-1.40(m，4H)，1.09-0.96and0.87-0.83(m，3H)。
(+)-ESI-MS：523.0。
对比例1：2-[{(3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-胺基-6-氯-2-(丙硫基)-4-嘧啶基]胺基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)氧基]-1-乙醇(Ⅴ)的制备
将三乙胺9.1g（90.0mmol，3.0eq）加入到4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-嘧啶胺（Ⅵ）10.0g（42.0mmol，1.4eq）和2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二噁茂-4-基]氧基]-乙醇(Ⅶ)的L-酒石酸盐11.0g（30.0mmol，1.0eq）的N-甲基吡咯烷酮150ml的悬浊液中，然后加热至85～90℃反应6小时，加入水150ml，乙酸乙酯300ml×3萃取，饱和氯化钠水溶液300ml×2洗，减压浓缩后得标题化合物11.3g（对Ⅶ的摩尔收率90.5%）。
产物分析数据：
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ:6.30-6.27(d，1H)，4.61-4.51(m，3H)，3.96-3.95(d，1H)，3.85-3.75(m，2H)，3.72-3.68(m，1H)，3.61-3.57(m，1H)，3.29(brs，3H)，3.18-3.11(m，1H)，3.03-2.95(m，1H)，2.28-2.22(m，1H)，1.96-1.92(d，1H)，1.80-1.69(m，2H)，1.43(s，3H)，1.26(s，3H)，1.04-1.00(t，3H)。
13C NMR（100MHz，CDCl3）δ:161.0，153.,8，142.9，117.5，110.2，85.2，84.6，83.0，70.4，61.8，57.0，33.2，32.2，26.2，23.8，23.2，13.5。
(+)-ESI-MS：418.9。
对比例2：2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-胺基-6-溴-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基]-1-乙醇(Ⅴ-2)的制备
将三乙胺7.1g（70.0mmol，4.0eq）加入到4,6-二溴-2-(丙硫基)-5-嘧啶胺（Ⅵ-2）8.0g（24.5mmol，1.4eq）和2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二噁茂-4-基]氧基]-乙醇(Ⅶ)L-酒石酸盐6.4g（17.5mmol，1.0eq）的乙二醇8ml的悬浊液中，通氮气脱氧，然后加热至约100℃搅拌9小时，加入水30ml，乙酸乙酯50ml×2萃取，用水30ml洗涤有机相，减压浓缩后得到标题化合物7.6g（对Ⅶ摩尔收率93.8%）；HPLC纯度：98.4%。
产物分析数据：
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ:6.35-6.32(d，1H)，4.59-4.50(m，3H)，3.93-3.91(d，1H)，3.83-3.77(m，2H)，3.72-3.65(m，1H)，3.57-3.51(m，1H)，3.40(brs，3H)，3.16-3.07(m，1H)，2.98-2.88(m，1H)，2.23-2.15(m，1H)，1.93-1.89(d，1H)，1.73-1.65(m，2H)，1.38(s，3H)，1.21(s，3H)，1.01-0.95(t，3H)。
(+)-ESI-MS：463.1，465.1。
对比例3：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊烷二醇(Ⅰ)的制备
(1)2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-胺基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基]-1-乙醇(Ⅴ)的制备
将三乙胺11.3g（112.5mmol，4.2eq）加入到4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-嘧啶胺（Ⅵ）10.0g（42.0mmol，1.6eq）和2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二噁茂-4-基]氧基]-乙醇(Ⅶ)的L-酒石酸盐9.9g（27.1mmol，1.0eq）的乙二醇15ml的悬浊液中，加热至100～105℃反应9小时；然后加入水45ml，乙酸异丙酯60ml萃取，有机相用水45ml洗涤，减压浓缩；浓缩物中加入乙酸异丙酯27ml，加热至60～65℃使其溶解，加入异辛烷81ml，再加入式Ⅴ化合物晶体(该晶体从对比实施例1中分离得到)0.1g作为晶种，在60～65℃下搅拌30分钟，然后冷却至0～5℃析晶1小时；过滤，滤饼依次经预冷至0℃的乙酸异丙酯5ml和异辛烷15ml的混合物溶剂和异辛烷20ml洗涤，减压干燥得标题化合物9.1g（对Ⅶ的摩尔收率80.5%），HPLC纯度：98.3%。
(2)、2-[{(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基}氧基]-1-乙醇(Ⅳ)的制备
将亚硝酸钠1.3g（18.8mmol，1.03eq）的水3.4ml溶液加入到步骤(1)所得的式Ⅴ化合物7.0g（18.1mmol，1.0eq）和乙酸6.0g（100.0mmol，5.5eq）的甲苯34ml的溶液中，控制加料速度，保持反应温度≤30℃。反应完毕后，加入碳酸钾6.8g（49.3mmol，2.7eq）的水14ml溶液，分液，有机层即为标题化合物的甲苯溶液，该甲苯溶液直接用于下一步骤。该甲苯溶液中式Ⅳ化合物的HPLC纯度为98.2%，取少量样品放置24小时后HPLC纯度为96.5%。
(3)、2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-{[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基}氧基]-1-乙醇(Ⅱ)的制备
将(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺(Ⅲ)R-扁桃酸盐5.7g（17.7mmol，0.98eq）和碳酸钾6.0g（43.4mmol，2.4eq）溶解于水21ml中，加入到上述步骤(2)所得的式Ⅳ化合物的甲苯溶液，控制加料速度，保持反应温度≤30℃中。反应完毕后，分离掉水层，有机层用乙酸0.7g，水20.0ml和氯化钠0.5g配成的溶液洗涤，接着用氯化钠2.0g的水16ml溶液洗涤；分液，所得有机层为标题化合物的甲苯溶液，该甲苯溶液直接用于下一步骤。该甲苯溶液中式Ⅱ化合物的HPLC纯度为97.1%。
(4)、(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊烷二醇(Ⅰ)的制备
将上述步骤(3)所得的式Ⅱ化合物的甲苯溶液冷却到约15℃，加入预冷至约15℃的浓盐酸16.7ml（199.1mmol，11.0eq）与甲醇28.4ml配成的溶液，反应混合物在10～15℃下搅拌反应2小时。分液，将含有产物的甲醇/水层加入到碳酸氢钠17.6g（210.0mmol，11.6eq）的水22ml的悬浊液中，在15～25℃下，水层用乙酸乙酯25ml萃取，分液；水层再用乙酸乙酯8ml×2萃取；合并有机相，加入由氯化钠9.3g与水3ml配成的混合液，将该混合物在20～25℃下搅拌约30分钟后分液，有机相中加入乙酸乙酯40ml，过滤；在45～50℃下减压浓缩，浓缩物中加入乙酸乙酯45ml，加热至约60℃溶解，然后冷却到约50℃，加入异辛烷50ml，冷却至0～5℃，继续在该温度下析晶2小时；抽滤，滤饼经预冷至约0℃的乙酸乙酯22ml和异辛烷25ml的混合液洗涤，在40～45℃下减压干燥，得到标题化合物5.2g（对Ⅴ的摩尔收率55.3%）。HPLC纯度98.4%，最大单杂0.27%。
产物分析数据：
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ:9.37-9.35and8.99-8.97（d，1H），7.38-7.28（m，2H），7.10（m，1H），5.18-5.10(m，2H)，5.04-4.96(m，1H)，4.88-4.58(m，2H)，3.99（s，1H），3.77（s，1H），3.54-3.52(m，4H)，3.20-3.18(m，1H)，2.98-2.83(m，2H)，2.70-2.61（m，1H），2.28and2.14-2.06(m，2H)，1.75-1.67and1.59-1.38(m，4H)，1.09-0.94and0.86-0.83(m，3H)。
(+)-ESI-MS：523.1。
本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可以对本发明做出一些修改或变化。这些修改和变化也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。

Claims (20)

1.式Ⅴ-1所示化合物：
式中，P为H或羟基保护基，R1为F、Br、I、-OH或-OA，其中A为羟基活化基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
所述羟基保护基为取代的硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、苄基或取代的苄基、烃氧基甲基或烃氧基取代甲基、酰基、烯丙基或取代的烯丙基或烃氧羰基；优选为三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、2-四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、烯丙基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基或烯丙氧羰基；
所述羟基活化基为磺酰基、亚磺酰基或烃酰基，优选为甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基或三氟乙酰基。
3.式Ⅴ-2所示化合物：
4.式Ⅴ-6所示化合物：
其中TBS表示叔丁基二甲基硅烷基。
5.一种式Ⅴ-1化合物的制备方法，该方法包括：
（1）将式Ⅷ化合物在卤化试剂或者羟基活化试剂存在下转化成式Ⅷ-1化合物，
式Ⅷ-1中，R1为F、Br、I、-OH或-OA，R2为F、Br、I或-OA，其中A为羟基活化基；
（2）将所述式Ⅷ-1化合物在还原试剂存在下转化成式Ⅵ-1化合物，
（3）将式Ⅶ-1化合物或其酸加成物与所述式Ⅵ-1化合物反应得到所述式Ⅴ-1化合物，
式中，P为H或羟基保护基。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
步骤（1）中，所述卤化试剂选自三溴氧磷、三溴化磷、氟化钾、碘化钠或氢碘酸；所述羟基活化试剂选自甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、三氟乙酰氯或三氟乙酸酐；所述卤化试剂或羟基活化试剂与所述式Ⅷ化合物的投料摩尔比为2:1到10:1；非必须地加入溶剂，所述溶剂选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈；
步骤（2）中，所述还原试剂选自铁粉/盐酸、铁粉/醋酸、铁粉/氯化铵、锌粉/盐酸、钯碳催化剂/氢气、铂钒催化剂/氢气或保险粉；该反应在溶剂中进行，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸、水或它们的混合物；
步骤（3）中，所述酸加成物中的酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸、L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸；非必须地加入碱，所述碱选自叔胺以及碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐；所述Ⅵ-1化合物与Ⅶ-1化合物或其酸加成物的投料摩尔比为3:1至0.8:1；反应在溶剂中进行，所述溶剂选自乙醇、异丙醇、三乙二醇、叔丁醇、异丁醇、二甲氧基乙烷、甲苯、正丁醇、甘油、乙二醇、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-800、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氧六环或它们的混合物。
7.一种式Ⅴ-2化合物的制备方法，该方法包括：
（1）将所述式Ⅷ-2化合物在还原试剂存在下转化成式Ⅵ-2化合物，
（2）将式Ⅶ化合物或其酸加成物与所述式Ⅵ-2化合物反应得到所述式Ⅴ-2化合物，
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
步骤（1）中，所述还原试剂选自铁粉/盐酸、铁粉/醋酸、铁粉/氯化铵、锌粉/盐酸、钯碳催化剂/氢气、铂钒催化剂/氢气或保险粉；该反应在溶剂中进行，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸、水或它们的混合物，优选甲醇和水的混合物、乙醇和水的混合物；
步骤（2）中，所述式Ⅶ化合物的酸加成物中的酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸、L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，优选为L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸或草酸；非必须地加入碱，所述碱选自叔胺以及碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐，优选为三乙胺或二异丙基乙基胺；所述Ⅵ-2化合物与Ⅶ化合物或其酸加成物的投料摩尔比为3:1至0.8:1，优选为1.5:1至1.0:1；反应在溶剂中进行，所述溶剂选自乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氧六环或它们的混合物，优选为N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅷ-2化合物通过如下方法制备：
将式Ⅷ化合物在溴化试剂存在下转化成式Ⅷ-2化合物，
其中，所述溴化试剂为三溴氧磷或三溴化磷；所述溴化试剂与式Ⅷ化合物的投料摩尔比为2:1到10:1，优选为3:1到6:1；非必须地加入溶剂，所述溶剂选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。
10.一种式Ⅴ-2化合物的制备方法，该方法包括：
（1）将式Ⅶ化合物或其酸加成物与式Ⅷ-2化合物反应得到式Ⅸ-1化合物，
（2）将式Ⅸ-1化合物在还原试剂存在下转化成式Ⅴ-2化合物，
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，
步骤（1）中，可选地加入碱，所述碱选自叔胺、碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐，优选三乙胺或二异丙基乙基胺；所述式Ⅷ-2化合物与式Ⅶ化合物或其酸加成物的投料摩尔比一般为3:1至0.8:1,优选为1.5:1至1.0:1；所述碱的摩尔用量大于中和式Ⅶ化合物酸加成物引入的酸所消耗的摩尔量与式Ⅷ-2化合物投料摩尔量之和；反应在溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃、乙醇、乙二醇、高沸点极性非质子溶剂或它们的混合物，优选为四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺；
步骤（2）中，所述还原试剂选自铁粉/盐酸、铁粉/醋酸、铁粉/氯化铵、锌粉/盐酸、钯碳催化剂/氢气、铂钒催化剂/氢气或保险粉，优选铁粉/醋酸；反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸、水或它们的混合物，优选甲醇和水的混合物、乙醇和水的混合物。
12.由式Ⅴ-1化合物制备式Ⅰ所示的替卡格雷的方法，该方法包括：
（1）将式Ⅴ-1化合物在重氮化试剂存在下转化成式Ⅳ-1化合物，
式中，P为H或羟基保护基，R1为F、Br、I、-OH或-OA，其中A为羟基活化基；
（2）将所述式Ⅳ-1化合物与式Ⅲ化合物或其酸加成物反应生成式Ⅱ-1化合物，
（3）将所述式Ⅱ-1化合物脱保护得到式Ⅰ所示的替卡格雷，
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，
步骤（1）中，所述重氮化试剂选自亚硝酸或亚硝酸酯，其中亚硝酸由亚硝酸盐与酸原位制备，其中亚硝酸酯为亚硝酸异戊酯；所述式Ⅴ-1化合物与重氮化试剂的投料摩尔比为1:0.8至1:2；反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲苯、乙酸、水或其混合物；
步骤（2）中，所述酸加成物中的酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸、L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、R-扁桃酸、R-α-甲氧基苯乙酸、富马酸、D-苹果酸、D-樟脑磺酸、S-酮基蒎酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸；非必须地加入碱，所述碱选自叔胺以及碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐；反应在溶剂中进行，所述溶剂选自乙腈、甲苯、丙酮、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜或它们的混合物；所述式Ⅳ-1化合物与式Ⅲ化合物或其酸加成物的投料摩尔比为0.7:1到1.3:1；
步骤（3）中，所述脱保护的试剂选自甲磺酸、三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫酸；反应在溶剂中进行，所述溶剂为包含水与有机溶剂组成的混合溶剂，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯或二氯甲烷。
14.由式Ⅴ-2化合物制备式Ⅰ所示的替卡格雷的方法，该方法包括：
（1）将所述式Ⅴ-2化合物在重氮化试剂存在下转化成式Ⅳ-2化合物，
（2）将所述式Ⅳ-2化合物与式Ⅲ化合物或其酸加成物反应生成式Ⅱ化合物，
（3）将所述式Ⅱ化合物脱保护得到式Ⅰ所示的替卡格雷，
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，
步骤（1）中，所述重氮化试剂为亚硝酸或亚硝酸酯，其中亚硝酸由亚硝酸盐与酸原位制备，其中亚硝酸酯为亚硝酸异戊酯；所述式Ⅴ-2化合物与重氮化试剂的投料摩尔比为1:0.8至1:2，优选为1:1到1:1.5；反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲苯、乙酸、水或其混合物；
步骤（2）中，所述式Ⅲ化合物的酸加成物中的酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸、L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、R-扁桃酸、R-α-甲氧基苯乙酸、富马酸、D-苹果酸、D-樟脑磺酸、S-酮基蒎酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，优选为L-酒石酸、R-扁桃酸或盐酸；非必须地加入碱，所述碱选自叔胺以及碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐，优选为三乙胺或二异丙基乙基胺；反应在溶剂中进行，所述溶剂选自乙腈、甲苯、丙酮、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜或它们的混合物，优选为甲苯或乙腈；所述式Ⅳ-2化合物与式Ⅲ化合物或其酸加成物的投料摩尔比为0.7:1至1.3:1，优选为0.8:1至1.2:1；
步骤（3）中，用于脱保护的试剂为酸，选自甲磺酸、三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫酸，优选为盐酸；反应在溶剂中进行，所述溶剂为水与有机溶剂组成的混合溶剂，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯或二氯甲烷，其中优选甲醇或甲苯。
16.中间体化合物，所述化合物为式Ⅳ-1化合物、式Ⅵ-1化合物、式Ⅳ-2化合物或式Ⅵ-2化合物，
其中，P为H或羟基保护基，R1为F、Br、I、-OH或-OA，其中A为羟基活化基；
其中，R1为F、Br、I、-OH或-OA，R2为F、Br、I或-OA，A为羟基活化基；
17.一种式Ⅴ-4所示化合物的制备方法，
式中，P为H或羟基保护基，R3为F、Cl、Br、I、-OH或-OA，A为羟基活化基；
该方法包括：将式Ⅶ-1化合物或其酸加成物与式Ⅵ-3所示化合物在高沸点极性非质子溶剂中反应，
式中，R4为F、Cl、Br、I或-OA，A为羟基活化基。
18.根据权利要求17的方法，其特征在于，P为H，R3为Cl或Br，R4为Cl或Br。
19.根据权利要求17的方法，其特征在于，P为叔丁基二甲基硅烷基，R3为Br，R4为Br。
20.权利要求17-19任一项所述的方法，其特征在于，所述高沸点极性非质子溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氧六环或它们的混合物，优选为N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺；非必须地加入碱，所述碱选自叔胺以及碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐，优选为三乙胺或二异丙基乙基胺；所述式Ⅵ-3化合物与式Ⅶ-1化合物或其酸加成物的投料摩尔比为3:1至0.8:1，优选为1.5:1至1.0:1。
CN201410039832.4A 2013-02-05 2014-01-27 替卡格雷的中间体及其制备方法以及利用该中间体制备替卡格雷的方法 Pending CN103965198A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410039832.4A CN103965198A (zh) 2013-02-05 2014-01-27 替卡格雷的中间体及其制备方法以及利用该中间体制备替卡格雷的方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310046637 2013-02-05
CN201310046637.X 2013-02-05
CN201410039832.4A CN103965198A (zh) 2013-02-05 2014-01-27 替卡格雷的中间体及其制备方法以及利用该中间体制备替卡格雷的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103965198A true CN103965198A (zh) 2014-08-06

Family

ID=51235249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410039832.4A Pending CN103965198A (zh) 2013-02-05 2014-01-27 替卡格雷的中间体及其制备方法以及利用该中间体制备替卡格雷的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103965198A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105985346A (zh) * 2015-03-06 2016-10-05 苏州朗科生物技术有限公司 一种新的替格瑞洛化合物制备方法及其中间体化合物

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1270590A (zh) * 1997-07-22 2000-10-18 英国阿斯特拉药品有限公司 新的化合物
WO2011017108A2 (en) * 2009-07-27 2011-02-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor
CN102149716A (zh) * 2008-09-09 2011-08-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备[1S-[1α,2α,3β(1S*，2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-环丙氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-***并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1,2-二醇的方法及其中间体
WO2012138981A2 (en) * 2011-04-06 2012-10-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New intermediates and processes for preparing ticagrelor
CN103524429A (zh) * 2013-09-28 2014-01-22 银杏树药业(苏州)有限公司 一种替格瑞洛及其新的中间体的制备方法
CN103588712A (zh) * 2013-11-08 2014-02-19 南京欧信医药技术有限公司 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用
CN104024230A (zh) * 2011-10-27 2014-09-03 力奇制药公司 ***并嘧啶化合物的合成

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1270590A (zh) * 1997-07-22 2000-10-18 英国阿斯特拉药品有限公司 新的化合物
CN102149716A (zh) * 2008-09-09 2011-08-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备[1S-[1α,2α,3β(1S*，2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-环丙氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-***并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1,2-二醇的方法及其中间体
WO2011017108A2 (en) * 2009-07-27 2011-02-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor
WO2012138981A2 (en) * 2011-04-06 2012-10-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New intermediates and processes for preparing ticagrelor
CN104024230A (zh) * 2011-10-27 2014-09-03 力奇制药公司 ***并嘧啶化合物的合成
CN103524429A (zh) * 2013-09-28 2014-01-22 银杏树药业(苏州)有限公司 一种替格瑞洛及其新的中间体的制备方法
CN103588712A (zh) * 2013-11-08 2014-02-19 南京欧信医药技术有限公司 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
胡智红: "2-甲硫基-4，6-二氟嘧啶的合成研究", 《精细化工中间体》 *
计志忠等: "《化学制药工艺学》", 31 January 1998 *
邢其毅等: "《基础有机化学 下册》", 31 December 2005 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105985346A (zh) * 2015-03-06 2016-10-05 苏州朗科生物技术有限公司 一种新的替格瑞洛化合物制备方法及其中间体化合物
CN105985346B (zh) * 2015-03-06 2019-10-18 苏州朗科生物技术股份有限公司 一种新的替格瑞洛化合物制备方法及其中间体化合物

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102073797B1 (ko) 단백질 키나제 저해제로서의 아미노피리다지논 화합물
ES2882118T3 (es) Procedimiento de síntesis de ruxolitinib
CN112424185B (zh) 含苯环的化合物、其制备方法及应用
JP5909558B2 (ja) キナーゼ阻害剤及び関連する疾患の処置方法
BRPI0918038B1 (pt) Processo para preparar um composto
WO2011075334A1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
ES2877678T3 (es) Método de preparación para un compuesto de pirrolopirimidina quiral
CN113912648A (zh) 一种二氨基嘧啶化合物及包含该化合物的组合物
JP2019521980A (ja) Ｊａｋ阻害剤としてのピロロピリミジン化合物の結晶
JP2021517573A (ja) 二つの４−｛［（２ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（１ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２ｈ）−イル｝ブタノイル］アミノ｝−２−フルオロベンズアミド誘導体の調製方法
JP6332818B2 (ja) チカグレロルの中間体およびその製造法、およびチカグレロルの製造法
JP2021523165A (ja) 選択的ＨＥＲ２阻害剤としてのピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン系誘導体及びその使用
WO2014129596A1 (ja) 三環性化合物の製造方法及び当該製造方法により得ることができる三環性化合物
US11142516B2 (en) Process for the preparation of an amino-pyrimidine and intermediates thereof
CN115667245B (zh) 三氮唑酮类化合物
TW202227448A (zh) 製備ｊａｋ抑制劑之方法及中間體
JP2023501110A (ja) Ｃｄｋ２／４／６三重阻害剤としてのアミノピリミジン化合物
CN103965198A (zh) 替卡格雷的中间体及其制备方法以及利用该中间体制备替卡格雷的方法
CN104230818B (zh) 替卡格雷中间体的改进制备方法
CN117460721A (zh) 一种lpa1小分子拮抗剂
AU2009298757B2 (en) Thiazolyl-pyrazolopyrimidine compounds as synthetic intermediates and related synthetic processes
EP3880681B1 (en) Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
CN116528871A (zh) 一种吡唑并喹唑啉类化合物、其制备方法及应用
CN103030641B (zh) 一种培美曲塞二钠关键中间体的制备方法
KR20060094984A (ko) 튜불린 억제제의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20140806

RJ01 Rejection of invention patent application after publication