KR20060094984A - 튜불린 억제제의 제조 방법 - Google Patents

튜불린 억제제의 제조 방법 Download PDF

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KR20060094984A
KR20060094984A KR1020067012134A KR20067012134A KR20060094984A KR 20060094984 A KR20060094984 A KR 20060094984A KR 1020067012134 A KR1020067012134 A KR 1020067012134A KR 20067012134 A KR20067012134 A KR 20067012134A KR 20060094984 A KR20060094984 A KR 20060094984A
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제이 토머스 아프라골라
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와이어쓰
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Abstract

본 발명은 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염 및 이의 하기 화학식 I의 수화 염의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006042658612-PCT00048
상기 화학식에서, R1은 CF3 또는 C2F5이고; R2는 H 또는 C1-C3 알킬이며; n은 2, 3 또는 4의 정수이고; X는 Cl 또는 Br이며; R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 각각에 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해지는 경우, 1 내지 2 개의 질소 원자 및 0 내지 1 개의 산소 원자 또는 0 내지 1 개의 황 원자를 가지며, R5(여기서 R5는 C1-C3 알킬임)로 임의로 치환되는 4 내지 6 원 포화 복소환 고리를 형성하며; 점선은 임의의 결합이다.

Description

튜불린 억제제의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF TUBULIN INHIBITORS}
본 발명은 암의 치료에 유용한 튜불린 억제제인 트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염의 제조 방법에 관한 것이다.
암 요법에 사용하기 위한 세포독성제에 대한 수요가 당업계에 여전히 존재한다. 특히, 파클리탁셀과 유사한 효과를 가지며, 미세소관 형성의 과정을 방해하는 종양의 성장을 억제하거나 치료하는 세폭독성제에 대한 수요가 존재한다. 또한, 튜불린 중합을 촉진하고, 집합 미세소관을 안정화시키는 약제에 대한 수요가 당업계에 존재한다.
항미세소관 약물은 항암제의 주요한 범주이다[문헌(Rowinsky, E.K., and Tolcher, A.W. Antimicrotubule agents. In: V.T. Devita, Jr., S. Hellman, and S.A. Rosenberg(eds.), Cancer Principles and Practice, Ed. 6, pp. 431-452. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001)]. 항미세소관 약물은 세포 미세소관, 특히 유사분열 방추의 기능을 방해하여 작용한다. 정상 방추 기능의 방해는 세포고사(apoptotic cell death)를 초래한다.
다수의 종양들은 본래 내성이 있거나(예, 결장 종양) 또는 세포로부터 약물 을 펌핑하여 효능을 감소시키는 암 세포막에 위치하는 약물 전달자의 발형으로 인해 적어도 부분적으로 다주기의 치료 후에 내성이 생긴다[문헌(Gottesman, M.M. Mechanisms of cancer drug resistance. Annu. Rev. Med., 53: 615-627, 2002)]. 가장 잘 알려진 이러한 전달자는 P-당단백질이다. 따라서, P-당단백질 또는 기타의 이러한 펌프의 기질이 아니어서, 환자의 탁산 내성의 이러한 원인을 극복할 수 있는 미세 소관 중합에 대해 탁산과 유사한 효과를 가지는 새로운 약제에 대한 수요가 존재한다.
파클리탁셀과 유사한 항암 활성을 가지는 화합물을 투여함으로써, 포유동물의 세포 증식, 신생물 성장 및 악성 종양 성장을 치료하거나 억제하는 방법을 제공하는 새로운 화합물을 제공하는 것이 유리하다. 다약물 내성(MDR)을 발현하거나 또는 MDR로 인해 내성을 갖는 암 종양의 성장을 치료하거나 억제하는 방법을 제공하는 새로운 화합물을 제공하는 것이 또한 유리하다. 화학요법제 및 특히 항유사분열제에 대해 본래 내성을 갖거나 후천적으로 내성을 갖는 포유 동물의 암 종양의 성장을 치료하거나 억제하는 방법을 제공하는 새로운 화합물을 제공하는 것이 또한 유리하다.
따라서, 새로운 임상 후보 물질에 대한 연구가 진행되는 한편, 선정된 임상 후보 물질의 새롭고도 개선된 제조 방법에 대한 연구도 존재한다.
하기 화학식을 갖는 트리아졸로피리미딘의, 암 요법, 특히 미세소관제로서의 용도가 WO 02/02563 A2에 기재되어 있다.
Figure 112006042658612-PCT00001
미국 특허 번호 5,593,996; 5,756,509; 5,948,783; 5,981,534; 5,612,345; 5,994,360; 6,020,338; 5,985,883; 5,854,252; 5,808,066; 5,817,663; 5,955,252; 5,965,561; 5,986,153; 5,750,766; 6,117,876; 6,297,251 및 국제 공개 번호 WO98/46607; WO98/46608; WO99/48893; WO99/41255; EPO834513A2; EPO782997A2; EPO550113B1; FR2784381A1; EPO989130A1; WO98/41496; WO94/20501; EPO945453A1; EPO562615A1; EP077065 및 EPO562615B1에 상기 트리아졸로피리미딘의 제조 방법 및 농업에서 살균제로서의 용도가 이전에 기재되어 있다.
2003년 9월 24일 출원된 공계류 사건 처리 번호 AM 101270, 출원 번호 60/505,544에, 미세소관 억제제이고, 항암 치료에 유용한 일련의 하기 화학식의 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 화합물이 기재되어 있다.
화학식 1
Figure 112006042658612-PCT00002
종종, 연구실에서 작업하는 공정은 대규모 제조에는 실용적이지 않다. 특히, 2-(치환된-페닐)-말론산 디에틸 에스테르를 1-아미노-2,3,5-트리아졸로 환형화하여 제조되는 5,7-디클로로-6-(치환된-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘의 보고된 합성이 US 6,117,876에 기재되어 있고, EP0770615A1 및 EP0770615B1에 추가로 기재되어 있는데, 여기서 6-(치환된-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올이 형성되고, 옥시염화인과의 반응에 의해 염소화되어 5,7-디클로로-6-(치환된-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘을 얻는다. 기재된 일련의 단계들은 단일 용기 내에서 소규모로 완결되는데 반해, 130℃에서 염소화 시약인 옥시염화인의 첨가 후, 증류에 의한 에탄올의 제거는 대규모 제조로는 수행하기 어렵다. 추가의 상기 기재된 공정은 오일로서 생성되는 생성물을 정제하기 어렵기 때문에, 소규모 합성에 제한된다.
US 5,986,135 및 US 6,117,876은 (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸아민을 이용한 5,7-디클로로-6-(치환된-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘의 아민화를 통한, [5-클로로-6-(치환된-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-아민의 제조 방법을 기재한다. 그러나, 이 방법은 5,7-디클로로-6-(치환된-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘의 제조시 정제를 실행할 방법이 없는 오일성 중간체가 형성되고, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸아민과의 추가의 후속 반응을 수행하기 때문에, 완전히 만족스럽지 못하다.
종래 기술의 공정의 단점을 극복하는 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 화합물의 새로운 제조 방법을 제공할 필요가 분명히 있다. 특히, 정제된 결정형 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 화합물의 제조 방법에 대한 수요가 존재한다.
또한, 상기 언급한 기술에 기재된 것과 비교하여 종래 기술에 대해 상당한 진전을 나타내는 새로운 방법을 제공할 필요가 있다.
암 요법에서의 트리아졸로피리미딘 화합물의 유용성의 견지에서, 이의 제조를 위한 더 간단하고 용이한 방법을 개발할 필요가 있다.
발명의 개요
본 발명은
a. 화학식
Figure 112006042658612-PCT00003
(여기서 R6 및 R7은 독립적으로 C1-C3 알킬임)의 말론산 에스테르를 트리알킬 아민 염기의 존재하에 3-아미노-1,2,4-트리아졸과 반응시키고, 약 1 내지 6 시간 동안 약 130 내지 170℃에서 가열하고, 약 130℃로 냉각시키고, 톨루엔으로 희석한 후, 약 20℃ 내지 약 30℃로 냉각시키고, 2 당량 이상의 수성 알칼리 금속 수산화물(MOH)을 첨가한 후, 화학식
Figure 112006042658612-PCT00004
의 이금속 염을 분리하는 단계;
b. 이금속염을 할로겐화 시약 POX3(여기서 X는 Br 또는 Cl임)로 할로겐화시켜, 화학식
Figure 112006042658612-PCT00005
의 할로겐화 생성물을 얻는 단계;
c. 할로겐화 생성물을 약 20℃ 내지 약 30℃에서 비양자성 용매 중에서 화학식
Figure 112006042658612-PCT00006
의 아민과 반응시켜, 화학식
Figure 112006042658612-PCT00007
의 아민 생성물을 얻는 단계;
d. 알칼리 금속 수소화물을 약 10 내지 40℃에서 테트라히드로푸란 중에서 약 30 분 동안 HO-(CH2)n-NR3R4의 아미노알콜과 반응시키고, 아민 생성물을 첨가한 후, 약 12 내지 20 시간 동안 약 55 내지 60℃로 가열하여, 화학식
Figure 112006042658612-PCT00008
의 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 생성물을 얻는 단계;
e. 수 중 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 생성물을 화학식
Figure 112006042658612-PCT00009
(여기서 점선은 임의의 결합임)의 디카르복실산과 반응시키고, t-부틸메틸 에테르, 에틸 아세테이트 및 톨루엔 중에서 선택되는 용매를 첨가하여, 화학식
Figure 112006042658612-PCT00010
의 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 고체로서 얻는 단계;
f. 물로부터 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 결정화하고, 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 수집하는 단계;
g. 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 건조시켜, 무수의 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 형성시키는 단계; 및
h. 무수의 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 수처리하여, 수화 염으로서 하기 화학식 I의 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 얻는 단계
를 포함하는, 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염 및 이의 하기 화학식 I의 수화 염의 제조 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112006042658612-PCT00011
상기 화학식에서,
R1은 CF3 또는 C2F5이고;
R2는 H 또는 C1-C3 알킬이며;
n은 2, 3 또는 4의 정수이고;
X는 Cl 또는 Br이며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는
R3 및 R4는 각각에 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해지는 경우, 1 내지 2 개의 질소 원자 및 0 내지 1 개의 산소 원자 또는 0 내지 1 개의 황 원자를 가지며, R5(여기서 R5는 C1-C3 알킬임)로 임의로 치환되는 4 내지 6 원 포화 복소환 고리를 형성하며;
점선은 임의의 결합이다.
a. 화학식
Figure 112006042658612-PCT00012
(여기서 R6 및 R7은 독립적으로 C1-C3 알킬임)의 말론산 에스테르를 트리부틸아민의 존재 하에 약 1:1의 몰비로 3-아미노-1,2,4-트리아졸과 반응시키고, 약 1 내지 6 시간 동안 약 130 내지 170℃에서 가열하고, 약 130℃로 냉각시키고, 톨루엔으로 희석한 후, 약 20 내지 30℃로 냉각시키고, 2 당량 이상의 수성 수산화나트륨을 첨가한 후, 화학식
Figure 112006042658612-PCT00013
의 이나트륨 염을 분리하는 단계;
b. 약 16 시간 동안 환류로의 가열에 의해 이나트륨 염을 할로겐화 시약 POX3(여기서 X는 Cl임)으로 할로겐화하여, 화학식
Figure 112006042658612-PCT00014
의 할로겐화 생성물을 얻는 단계;
c. 할로겐화 생성물을 약 18 내지 24 시간 동안 약 20℃ 내지 약 30℃에서 비양자성 용매 중에서 화학식
Figure 112006042658612-PCT00015
의 아민과 반응시켜, 화학식
Figure 112006042658612-PCT00016
의 아민 생성물을 얻는 단계;
d. 알칼리 금속 수소화물을 약 20 내지 30℃에서 테트라히드로푸란 중에서 약 30 분 동안 아미노알콜 HO-(CH2)n-NR3R4와 반응시키고, 아민 생성물을 첨가한 후, 약 14 내지 16 시간 동안 약 55 내지 60℃로 가열하여, 화학식
Figure 112006042658612-PCT00017
의 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 생성물을 얻는 단계;
e. 수 중 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 생성물을 화학식
Figure 112006042658612-PCT00018
(여기서 점선은 임의의 결합임)의 디카르복실산과 반응시키고, t-부틸메틸 에테르를 첨가하여, 화학식
Figure 112006042658612-PCT00019
의 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 얻는 단계;
f. 물로부터 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 결정화하고, 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 수집하는 단계;
g. 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 건조시켜, 무수의 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 형성시키는 단계; 및
h. 포화수 분위기에서 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 수처리하여, 수화 염으로서 하기 화학식 II의 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 얻는 단계
를 포함하는, 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염 및 이의 하기 화학식 II의 수화 염의 제조 방법이 특히 바람직하다:
화학식 II
Figure 112006042658612-PCT00020
상기 화학식에서,
R1은 CF3 또는 C2F5이고;
R2는 H 또는 C1-C3 알킬이며;
n은 2, 3 또는 4의 정수이고;
X는 Cl이며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이며;
점선은 임의의 결합이다.
본 발명의 특정 구체예는 하기 화학식 A의 [5-클로로-6-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-아민의 숙시네이트 염 및 특히 이의 하기 화학식 B의 이수화 염 형태의 효과적이고 효율적인 제조 및 정제 방법을 포함한다.
화학식 A
Figure 112006042658612-PCT00021
화학식 B
Figure 112006042658612-PCT00022
추가의 더욱 바람직한 구체예에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다.
추가의 바람직한 구체예에 있어서, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 본 발명의 화합물 중 일부는 1 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로, 거울상 이성체 및 부분입체 이성체와 같은 입체 이성체를 생성시킬 수 있다. 본 발명의 입체 이성체를 칸-인골드-프릴로그 시스템(Cahn-Ingold-Prelog System)에 따라 명명한다. 화학식 I에서 입체 화학과 관련없이 도시하였지만, 본 발명은 모든 개별적인 가능한 입체 이성체 뿐 아니라, R과 S 입체 이성체의 라세미 혼합물 및 기타 혼합물[동일하지 않은 양의 거울상 이성체의 혼합물인 스칼렘 혼합물(scalemic mixture)] 및 이의 약학적 허용염도 포함한다. 키랄 중심 및 이의 라세미체를 갖는 화학식 I의 화합물의 (R) 및 (S) 이성체는 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명은 기타의 입체 이성체로부터 유리되던지 또는 임의의 비율로 기타의 입체 이성체와 혼합되던지 관계없이, 화합물의 모든 입체 이성체를 포함하고, 따라서, 예컨대 거울상 이성체의 라세미 혼합물 뿐 아니라, 이성체의 부분입체 이성체 혼합물을 포함한다. 임의의 화합물의 절대 배위는 통상적인 X선 결정학에 의해 측정할 수 있다.
정의
알킬이라는 용어는 1 내지 4 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬을 의미한다.
할로겐화제는 브롬화제 또는 염소화제 POX3(여기서 X는 Br 또는 Cl임), 바람직하게는 옥시브롬화인 또는 옥시염화인을 의미한다.
비양자성 용매는 용매로서 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다.
알칼리 금속 수소화물은 수소화리튬, 수소화칼륨 또는 수소화나트륨을 포함한다.
알칼리 금속 수산화물이라는 용어는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨, 바람직하게는 약 50%의 수성 수산화나트륨을 의미한다.
트리알킬아민 염기는 트리부틸아민 및 트리프로필아민을 포함한다.
디카르복실산은 화학식
Figure 112006042658612-PCT00023
(여기서 점선은 임의의 결합임)의 산을 의미한다. 예시적인 디카르복실산은 숙신산 및 푸마르산을 포함한다.
수화 염은 결합수를 함유하는 화학식 I 또는 II의 디카르복실산 염을 의미하는데, 여기서 5 몰 이하의 물 또는 모든 몰의 분율(즉, 2.5 몰), 바람직하게는 2 몰의 물이 이수화물로서 결합될 수 있다.
발명의 상세한 설명
반응식 1에 기재된 6-[(삼치환된)페닐]트리아졸로피리미딘 화합물의 새로운 제조 방법에 있어서, 2-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-말론산 디에스테르 1를 약 1 내지 6 시간, 바람직하게는 약 2 내지 약 3 시간 동안, 약 130 내지 약 170℃, 바람직하게는 약 150℃의 온도 범위에서, 트리알킬아민 염기, 바람직하게는 트리부틸아민의 존재 하에, 약 1:1의 몰비로 3-아미노-1,2,4-트리아졸과 반응시킨다. 약 130℃로 냉각시킨 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석한 후, 약 10 내지 50℃의 온도 범위에서, 2 당량 이상의 알칼리 금속 수산화물로, 바람직하게는 용액으로서 수산화물로, 더욱 바람직하게는 용액으로서 약 50% 수성 수산화나트륨으로 처리한 후, 약 1 내지 3 시간 동안, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 25℃에서 교반하여 고체를 형성시킨다. 생성된 고체를 여과하고, 톨루엔으로 세척한 후, 진공 하에서 약 80℃에서 건조시켜 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 > 95%의 순도를 가진 정량 수율로 6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5.7-디올 2의 이나트륨 염을 얻는다.
상기 방법의 제2 단계에서, 약 20 내지 약 60 분, 바람직하게는 약 30 분에 걸쳐 6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5.7-디올 2의 분리된 이나트륨 염에 할로겐화제, 바람직하게는 브롬화제 또는 염화제 PXO3(여기서 X는 Br 또는 Cl임), 바람직하게는 옥시브롬화인 또는 옥시염화인을, 2 내지 8 ml/g의 6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올의 이나트륨 염의 비로 첨가하고, 약 8 내지 24 시간, 바람직하게는 약 16 시간 동안 환류로 가열한다. 잔류물이 남을 때까지 휘발 물질을 증류에 의해 제거하고, 이 잔류물을 2 시간 이상 톨루엔으로 증류시켜 잔류물을 얻는다. 잔류물을 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 톨루엔 중에서 선택되는 용매에 용해시키고, 온도를 약 5 내지 15℃로 유지하면서 물에 붓는다. 용매를 분리하고, 물로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 휘발물질을 증류에 의해 잔류물이 남을 때까지 제거하고, 이 잔류물을 이소프로필 알콜에 용해시키고, 휘발 물질을 재차 증류에 의해 제거하여 잔류물을 얻는다. 잔류물을 이소프로필 알콜에 용해시키고, 약 40 내지 82℃, 바람직하게는 약 60℃로 가열하고, 여과한 후, 약 1 시간에 걸쳐 약 0℃로 냉각시키고, 약 추가 2 시간 동안 냉각을 계속한 후, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 약 45℃에서 더 건조시켜, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 증명되는 바의 > 95%의 수율의 5,7-디할로-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]-피리미딘 3을 얻는다. 바람직하게는, 옥시염화인이 할로겐화제인 경우, 5,7-디클로로-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]-피리미딘이 형성된다.
방법의 제3 단계에서, 비양자성 용매, 바람직하게는 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중 5,7-디할로-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]-피리미딘 3의 용액(여기서 DMF에 대한 5,7-디할로-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]-피리미딘의 비는 약 3 내지 10 ml DMF/g, 바람직하게는 4 내지 5 ml/g임)에 아민 R1R2CHNH2 4(여기서 R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같음)을 약 20 내지 30℃에서 약 24 내지 48 시간 동안, 바람직하게는 약 24 시간 동안 교반하면서 첨가하는데, 여기서 R1R2CHNH2 4에 대한 5,7-디할로-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]-피리미딘 3의 몰비는 약 1:2 내지 1:3, 바람직하게는 1:2.5이다. 반응 혼합물을 약 10 내지 20℃의 냉수에 붓는데, 여기서 물에 대한 DMF의 부피비는 약 1:1 내지 1:5, 바람직하게는 1:3이다. 약 30 분 동안의 추가의 교반 후, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후, 이소프로필 알콜에 용해시키고, 약 1 시간 동안 약 0℃로 냉각시킨 후, 약 추가 1 시간 동안 교반하고, 여과에 의해 수집한 후 건조시켜 아민 5를 얻는다. 바람직하게는, 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중 5,7-디클로로-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]-피리미딘을 약 20 내지 30℃에서 약 24 시간 동안 바람직한 아민인 (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸아민로 처리하고, 반응 혼합물을 냉수에 천천히 첨가하여 침전된 고체 생성물을 형성시킨다. 고체 생성물을 여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켜 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물을 이소프로필 알콜(IPA)과 물의 혼합물로부터 결정화하여, 수율이 82%이고, HPLC 순도가 98%이며, 거울상 이성체 과량이 > 99%인 생성물을 얻는다.
방법의 제4 단계에 있어서, 약 30 분 동안 약 10 내지 약 40℃, 바람직하게는 주위 온도에서, 무수 테트라히드로푸란 중 알칼리 금속 수소화물, 바람직하게는 수소화나트륨(광유 중 60%)의 현탁액에 아미노 알콜 HO-(CH2)n-NR3R4 6을 적가하는데, 여기서 아미노알콜에 대한 테트라히드로푸란의 비는 약 6.5 ml THF/g 아미노알콜이다. 테트라히드로푸란 중 아민 5의 용액을 약 10 내지 약 30 분에 걸쳐 첨가하는데, 여기서 아민에 대한 THF의 비는 약 1 ml THF/g이다. 혼합물을 약 12 내지 약 20 시간, 바람직하게는 약 16 시간 동안 약 55 내지 60℃로 가열한 후, 약 0 내지 6℃로 냉각시킨다. 약 5 내지 약 15℃, 바람직하게는 약 10℃에서 약 10 ml 물/1 g 아민의 비로 반응 혼합물에 물을 첨가한다. 휘발 물질을 증류에 의해 제거하여 잔류물을 얻는데, 이를 t-부틸메틸 에테르(TBME), 에틸 아세테이트 및 톨루엔 중에서 선택되는 용매로 추출하고, 수상을 분리한다. 디카르복실산, 바람직하게는 숙신산(약 6.6 당량)을 분리된 수용액에 첨하하고, 수용액에 t-부틸메틸 에테르(TBME), 에틸 아세테이트 및 톨루엔 중에서 선택되는 용매를 추가로 첨가한 후, 약 0 내지 약 10℃, 바람직하게는 약 3℃로 혼합물을 냉각시킨다. 고체 침전을 여과에 의해 수집하고, 냉수로 세척한 다음, 바람직하게는 TBME로 세척한 후, 고체 침전을 약 65℃ 내지 약 80℃에서 물에 용해시키고, 고체 침전 1 g당 10 ml 물로 결정화하여, 약학적으로 허용가능한 디카르복실산 염, 바람직하게는 숙신산 염으로서 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 7을 얻는다. 약학적으로 허용가능한 디카르복실산 염, 바람직하게는 숙신산 염, 더욱 바람직하게는 무수 염으로서의 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 7을 80 내지 100%의 상대 습도의 물의 포화 분위기로 처리하자, 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘]의 수화 염, 특히 이수화 염이 형성된다.
Figure 112006042658612-PCT00024
바람직하게는, [5-클로로-6-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-아민과 3-메틸아미노-프로판-1-올의 커플링은 테트라히드로푸란(THF) 중에서 알칼리 금속 수소화물인 수소화나트륨(NaH)의 존재 하에 {5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-메틸아미노-프로폭시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-아민을 형성시킨다.
통상의 실험에서, 주위 온도에서 THF 중 수소화나트륨(NaH)의 현탁액에 3-메틸아미노-프로판-1-올을 적가하고, 혼합물을 약 30 분 동안 교반한다. THF 중 [5-클로로-6-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-아민의 용액을 천천히 첨가한다. 혼합물을 약 60℃로 가열하고, 약 20 시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시킨다. 온도를 약 10±3℃로 유지하면서 물을 적가한다. 잔류물이 남을 때까지 THF를 증류에 의해 제거한다. 잔류물을 t-부틸메틸 에테르(TBME)로 추출하고, 수상에 디카르복실산, 특히 숙신산(6.6 당량)을 첨가한 후, TBME를 첨가한다. 혼합물을 약 3±3℃로 냉각시키고, 생성되는 침전된 고체 생성물을 여과한 후, 냉수 및 TBME로 세척한다. 습윤 고체를 약 65℃ 내지 약 80℃에서 물에 용해시키고, 결정화하여 수율이 78%이고, HPLC 순도가 > 99%이며, 거울상 이성체 과량이 > 99%인 순수한 화합물을 얻고, 이를 약 35℃ 내지 40℃에서 진공 하에서 건조시켜 무수 염을 얻은 후, 이를 포화수 분위기로 처리하여 수화 염을 얻는다.
임의로, 숙신산을 이용한 {5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-메틸아미노-프로폭시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-아민 염으로서, 임의로 숙신산을 푸마르산으로 대체하여 푸마레이트 염을 형성시킬 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 구체예를 예시하기 위해 제시된 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1
6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5.7-디올의 이나트륨 염
2-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-말론산 디에틸 에스테르(400 g, 1.38 mol), 3- 아미노-1,2,4-트리아졸(122 g, 1.45 mol)과 트리부틸아민(255 g, 1.38 mol)의 혼합물을 약 150℃로 가열하고, 약 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 약 130℃로 냉각시키고, 가열원을 제거한다. 그 다음 톨루엔(1600 ml)을 30 분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수산화나트륨 용액(50%, 220 g, 2.76 mol)을 약 15 분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 약 20 내지 30℃에서 약 1 시간 동안 교반한다. 고체를 여과하고, 톨루엔(2 x 600 ml)으로 세척한 후, 40 시간 동안 80℃/10 mmHg에서 건조시켜 백색 고체(470 g, 105%, > 95% HPLC 영역 순도)를 얻고, 이를 다음 단계에서 바로 사용한다.
실시예 2
5,7-디클로로-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]-피리미딘
약 30 분에 걸쳐 옥시염화인(1900 ml)에 6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5.7-디올(470 g, 1.38 mol)의 이나트륨 염을 부분적으로 첨가한다. 혼합물을 약 16 시간 동안 환류로 가열한다. 잔류물이 남을 때까지 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 톨루엔(2 x 500 ml)으로 증류한다. 그 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트(1000 ml)에 용해시키고, 온도를 5 내지 15℃로 유지하면서 생성된 혼합물을 물(3000 g)에 붓는다. 유기상을 분리한다. 조합된 유기상을 물(1000 ml)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 대부분의 용매를 증류에 의해 제거한 후, IPA(2 x 500 ml)를 첨가하고, 잔류물이 남을 때까지 증류를 계 속한다. 잔류물을 IPA(2350 ml)에 용해시키고, 약 60℃로 가열한다. 혼합물을 50 내지 60℃에서 여과하고, 여액을 약 1 시간 동안 약 0℃로 냉각시킨 후, 약 추가 2 시간 동안 교반한다. 고체를 여과하고, 24 시간 동안 45℃/10 mmHg에서 건조시켜 탄색 고체(243 g, 57%, 96% HPLC 영역 순도)를 얻는다.
실시예 3
[5-클로로-6-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-아민
무수 DMF(1000 ml) 중 5,7-디클로로-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]-피리미딘(200 g, 0.627 mol)의 용액에 (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸아민(177 g, 1.57 mol)을 첨가한다. 용액을 24 시간 동안 약 20℃ 내지 약 30℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 천천히 냉수(3000 ml)에 첨가한다. 혼합물을 10 내지 20℃에서 30 분 동안 교반한다. 고체 생성물을 여과하고, 물(2 x 500 ml)로 세척한다. 미정제 생성물을 50℃에서 IPA(1000 ml)에 용해시킨다. 물(2000 ml)을 30 분에 걸쳐 침전 생성물에 첨가한다. 혼합물을 1 시간에 걸쳐 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반시킨다. 고체를 여과하고, 20 시간 동안 65℃/10 mmHg에서 건조시켜 황색 고체(204 g, 82%, 98% HPLC 영역 순도 및 99%ee)를 얻는다.
실시예 4
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민 숙시네이 트 염 이수화물
30 분에 걸쳐서 약 20 내지 30℃에서 무수 THF(750 ml) 중 NaH(40.9 g, 1.02 mol, 오일 중 60%)의 현탁액에 3-메틸아미노-프로판-1-올(115 g, 1.21 mol)을 적가한다. 혼합물을 30 분 동안 교반한다. 그 다음, THF(150 ml) 중 [5-클로로-6-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-((1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-아민(150 g, 0.379 mol)의 용액을 15 분에 걸쳐 천천히 첨가한다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반한 다음, 0 내지 6℃로 냉각시킨다. 온도를 10±3℃로 유지하면서 냉수(1500 ml)를 첨가한다. 증류에 의해 THF를 제거한다. 반응 혼합물을 t-부틸메틸 에테르(TBME, 2 x 1000 ml)로 추출하고, 분리된 수상에 부분적으로 첨가하고, 숙신산(296 g, 2.51 mol)을 부분적으로 첨가한 후, TBME(1000 ml)를 첨가한다. 혼합물을 3±3℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반한다. 미정제 고체 생성물을 여과하고, 냉수(150 ml) 및 TBME(2 x 400 ml)로 세척한다. 습윤 고체를 약 75℃에서 물(2000 ml)에 용해시킨다. 용액을 60 내지 70℃에서 여과하고, 1 시간에 걸쳐 0℃로 냉각시킨 후, 이 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 고체를 여과하고, 20 시간 동안 35℃/10 mmHg에서 건조시켜 무수 형태의 백색 고체(175 g, 80%, > 99% HPLC 영역 순도 및 99%ee)를 얻는다. 소분율의 무수 화합물을 약 24 시간 동안 약 20 내지 약 30℃에서 80 내지 100% 상대 습도의 건조 접시에 놓는다. 이는 물 5.8 중량%를 흡수하고 정지하였다. 이 이수화물은 약 20℃ 내지 약 30℃ 및 5 내지 100% 상대 습도에서 안정하다. 1H NMR (CDCl3): δ 10.2 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.80 (d, 2H, J = 10.5 Hz), 5.79 (m, 1H), 4.13 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.03 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.57 (s, 3H), 2.35 (s, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.0, 3H).

Claims (26)

  1. a. 화학식
    Figure 112006042658612-PCT00025
    (여기서 R6 및 R7은 독립적으로 C1-C3 알킬임)의 말론산 에스테르를 트리알킬 아민 염기의 존재하에 3-아미노-1,2,4-트리아졸과 반응시키고, 약 1 내지 6 시간 동안 약 130 내지 170℃에서 가열하고, 약 130℃로 냉각시키고, 톨루엔으로 희석한 후, 약 20℃ 내지 약 30℃로 냉각시키고, 2 당량 이상의 수성 알칼리 금속 수산화물(MOH)을 첨가한 후, 화학식
    Figure 112006042658612-PCT00026
    의 이금속 염을 분리하는 단계;
    b. 이금속염을 할로겐화 시약 POX3(여기서 X는 Br 또는 Cl임)로 할로겐화시켜, 화학식
    Figure 112006042658612-PCT00027
    의 할로겐화 생성물을 얻는 단계;
    c. 할로겐화 생성물을 약 20℃ 내지 약 30℃에서 비양자성 용매 중에서 화학 식
    Figure 112006042658612-PCT00028
    의 아민과 반응시켜, 화학식
    Figure 112006042658612-PCT00029
    의 아민 생성물을 얻는 단계;
    d. 알칼리 금속 수소화물을 약 10 내지 40℃에서 테트라히드로푸란 중에서 약 30 분 동안 HO-(CH2)n-NR3R4의 아미노알콜과 반응시키고, 아민 생성물을 첨가한 후, 약 12 내지 20 시간 동안 약 55 내지 60℃로 가열하여, 화학식
    Figure 112006042658612-PCT00030
    의 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 생성물을 얻는 단계;
    e. 수 중 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 생성물을 화학식
    Figure 112006042658612-PCT00031
    (여기서 점선은 임의의 결합임)의 디카르복실산과 반응시키고, t-부틸메틸 에테르, 에틸 아세테이트 및 톨루엔 중에서 선택되는 용매를 첨가하여, 화 학식
    Figure 112006042658612-PCT00032
    의 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 고체로서 얻는 단계;
    f. 물로부터 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 결정화하고, 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 수집하는 단계;
    g. 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 건조시켜, 무수의 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 형성시키는 단계; 및
    h. 무수의 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 수처리하여, 수화 염으로서 하기 화학식 I의 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 얻는 단계
    를 포함하는, 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염 및 이의 하기 화학식 I의 수화 염의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112006042658612-PCT00033
    상기 화학식에서,
    R1은 CF3 또는 C2F5이고;
    R2는 H 또는 C1-C3 알킬이며;
    n은 2, 3 또는 4의 정수이고;
    X는 Cl 또는 Br이며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는
    R3 및 R4는 각각에 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 취해지는 경우, 1 내지 2 개의 질소 원자 및 0 내지 1 개의 산소 원자 또는 0 내지 1 개의 황 원자를 가지며, R5(여기서 R5는 C1-C3 알킬임)로 임의로 치환되는 4 내지 6 원 포화 복소환 고리를 형성하며;
    점선은 임의의 결합이다.
  2. 제1항에 있어서, 트리알킬아민 염기는 트리부틸아민 및 트리프로필아민 중에서 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 3-아미노-1,2,4-트리아졸에 대한 말론산 에스테르의 몰비는 약 1:1인 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리 금속 수산화물은 수산화 나트륨인 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 알칼리 금속 수산화물인 수산화나트륨은 약 50% 수용액인 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐화 시약은 옥시염화인 또는 옥시브롬화인인 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 할로겐화 시약은 옥시염화인인 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 디카르복실산은 숙신산 또는 푸마르산인 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 디카르복실산은 숙신산인 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 비양자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드인 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬인 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, R3은 H이고, R4는 메틸인 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a에서 가열은 약 2 내지 3 시간 동안 약 150℃에서 수행하는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b에서 할로겐화 시약은 약 8 내지 24 시간 동안 환류로 가열하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 환류로 가열하는 것은 약 16 시간 동안 수행하는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d에서 가열은 약 16 시간 동안 수행하는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 CF3이고, R2는 메틸인 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항에 있어서, 단계 c에서 아민은 (S)배위
    Figure 112006042658612-PCT00034
    를 갖는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 e에서 용매는 t-부틸메틸 에테르인 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 h에서 수처리는 포화수 분위기에 의한 것인 방법.
  21. a. 화학식
    Figure 112006042658612-PCT00035
    (여기서 R6 및 R7은 독립적으로 C1-C3 알킬임)의 말론산 에스테르를 트리부틸아민의 존재 하에 약 1:1의 몰비로 3-아미노-1,2,4-트리아졸과 반응시키고, 약 1 내지 6 시간 동안 약 150℃에서 가열하고, 약 130℃로 냉각시키고, 톨루엔으로 희석한 후, 약 20℃ 내지 약 30℃로 냉각시키고, 2 당량 이 상의 수성 수산화나트륨을 첨가한 후, 화학식
    Figure 112006042658612-PCT00036
    의 이나트륨 염을 분리하는 단계;
    b. 약 16 시간 동안 환류로의 가열에 의해 이나트륨 염을 할로겐화 시약 POX3(여기서 X는 Cl임)으로 할로겐화하여, 화학식
    Figure 112006042658612-PCT00037
    의 할로겐화 생성물을 얻는 단계;
    c. 할로겐화 생성물을 24 내지 48 시간 동안 약 20℃ 내지 약 30℃에서 비양자성 용매 중에서 화학식
    Figure 112006042658612-PCT00038
    의 아민과 반응시켜, 화학식
    Figure 112006042658612-PCT00039
    의 아민 생성물을 얻는 단계;
    d. 알칼리 금속 수소화물을 주위 온도에서 테트라히드로푸란 중에서 약 30 분 동안 아미노알콜 HO-(CH2)n-NR3R4와 반응시키고, 아민 생성물을 첨가한 후, 약 12 내지 20 시간 동안 약 55 내지 60℃로 가열하여, 화학식
    Figure 112006042658612-PCT00040
    의 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 생성물을 얻는 단계;
    e. 수 중 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 생성물을 화학식
    Figure 112006042658612-PCT00041
    (여기서 점선은 임의의 결합임)의 디카르복실산과 반응시키고, t-부틸메틸 에테르를 첨가하여, 화학식
    Figure 112006042658612-PCT00042
    의 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 얻는 단계;
    f. 물로부터 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 결정화하고, 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 수집하는 단계;
    g. 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 건조시켜, 무수의 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 형성시키는 단계; 및
    h. 포화수 분위기에서 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 수처리하여, 수화 염으로서 하기 화학식 II의 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염을 얻는 단계
    를 포함하는, 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 디카르복실산 염 및 이 의 하기 화학식 II의 수화 염의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112006042658612-PCT00043
    상기 화학식에서,
    R1은 CF3 또는 C2F5이고;
    R2는 H 또는 C1-C3 알킬이며;
    n은 2, 3 또는 4의 정수이고;
    X는 Cl이며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이며;
    점선은 임의의 결합이다.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure 112006042658612-PCT00044
    이 제조되는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure 112006042658612-PCT00045
    이 제조되는 것인 방법.
  24. 제21항에 있어서,
    Figure 112006042658612-PCT00046
    이 제조되는 것인 방법.
  25. 제21항에 있어서,
    Figure 112006042658612-PCT00047
    이 제조되는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c에서 아민에 대한 할로겐화 생성물의 몰비는 약 1:2 내지 약 1:3인 것인 방법.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6255309B1 (en) * 1999-03-19 2001-07-03 American Cyanomid Co. Fungicidal trifluoromethylalkylamino-triazolopyrimidines
US7419982B2 (en) * 2003-09-24 2008-09-02 Wyeth Holdings Corporation Crystalline forms of 5-chloro-6-{2,6-difluoro-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine salts
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
TW200808730A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp Process for synthesizing piperazine-piperidine compounds
JP2010515669A (ja) * 2007-01-08 2010-05-13 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 有害な植物病原菌類を防除するためのアゾロピリミジンの使用
EP3219207A1 (en) 2012-09-19 2017-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Heterocyclic compounds and their use for the treatment of neurodegenerative tauopathies
EP3758696A4 (en) 2018-03-02 2021-12-08 The Trustees of the University of Pennsylvania [1,2,4] TRIAZOLO [1,5-A] PYRIMIDINE COMPOUNDS AND USE OF THESE IN THE STABILIZATION OF MICROTUBULES

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW224044B (ko) 1991-12-30 1994-05-21 Shell Internat Res Schappej B V
US5593996A (en) * 1991-12-30 1997-01-14 American Cyanamid Company Triazolopyrimidine derivatives
JP2794510B2 (ja) * 1992-03-27 1998-09-10 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
IL108747A (en) * 1993-03-04 1999-03-12 Shell Int Research Mushroom-killing preparations containing a history of 6 metamorphoses of 5 - 7 Dihalo - 1, 2 - 4 Triazlo [A-1,5] Pyrimidine Certain such new compounds and their preparation
IL108731A (en) * 1993-03-04 1997-03-18 Shell Int Research 6, N-DISUBSTITUTED-£1, 2, 4| TRIAZOLO-£1, 5-a| PYRIMIDINE- 7-AMINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS FUNGICIDES
RU2147584C1 (ru) * 1995-10-27 2000-04-20 Американ Цианамид Компани Способ получения дигалоидазолопиримидинов и способ получения дигидроксиазолопиримидинов
US5817663A (en) * 1996-10-07 1998-10-06 American Cyanamid Company Pentafluorophenylazolopyrimidines
US5750766A (en) * 1997-03-18 1998-05-12 American Cyanamid Company Process for the preparation of arylmalonates
DK0984919T3 (da) 1997-03-18 2003-05-12 Basf Ag Fremgangsmåde til fremstilling af arylmalonater
US6117876A (en) * 1997-04-14 2000-09-12 American Cyanamid Company Fungicidal trifluorophenyl-triazolopyrimidines
TWI252231B (en) 1997-04-14 2006-04-01 American Cyanamid Co Fungicidal trifluorophenyl-triazolopyrimidines
US5948783A (en) * 1997-04-14 1999-09-07 American Cyanamid Company Fungicidal trifluoromethylalkylamino-triazolopyrimidines
TW460476B (en) 1997-04-14 2001-10-21 American Cyanamid Co Fungicidal trifluoromethylalkylamino-triazolopyrimidines
US5994360A (en) * 1997-07-14 1999-11-30 American Cyanamid Company Fungicidal 5-alkyl-triazolopyrimidines
US5986153A (en) * 1997-09-30 1999-11-16 Phillips Petroleum Company Olefin color stabilization
US6020338A (en) * 1998-02-11 2000-02-01 American Cyanamid Company Fungicidal 7-alkyl-triazolopyrimidines
CA2324154C (en) * 1998-03-23 2008-03-18 American Cyanamid Company Fungicidal 6-(2-halo-4-alkoxyphenyl)-triazolopyrimidines
US5981534A (en) * 1998-09-25 1999-11-09 American Cyanamid Company Fungicidal 6-(2,6-difluoro-4-alkoxyphenyl)-triazolopyrimidines
JP2000103790A (ja) 1998-09-25 2000-04-11 American Cyanamid Co 殺菌・殺カビ性のトリハロフェニル―トリアゾロピリミジン類
US6242451B1 (en) * 1998-09-25 2001-06-05 Klaus-Juergen Pees Fungicidal trihalophenyl-triazolopyrimidines
US5985883A (en) * 1998-09-25 1999-11-16 American Cyanamid Company Fungicidal trichlorophenyl-triazolopyrimidines
US5986135A (en) 1998-09-25 1999-11-16 American Cyanamid Company Fungicidal trifluoromethylalkylamino-triazolopyrimidines
AU7306201A (en) 2000-06-30 2002-01-14 American Home Prod Substituted-triazolopyrimidines as anticancer agents
KR20060098368A (ko) * 2003-09-24 2006-09-18 와이어쓰 홀딩스 코포레이션 항암제로서의 6-[(치환된)페닐]트리아졸로피리미딘
CN101193884A (zh) * 2005-06-13 2008-06-04 惠氏公司 微管蛋白抑制剂和其制备方法

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