MX2008012815A - N-(aril- o hetero-aril)-pirazolo-[1,5-a(-pirimidinas 3-insustituidas como inhibidoes de cinasa. - Google Patents

N-(aril- o hetero-aril)-pirazolo-[1,5-a(-pirimidinas 3-insustituidas como inhibidoes de cinasa.

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MX2008012815A
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Keiichi Masuya
Patricia Imbach
Pascal Furet
Andrea Vaupel
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Novartis Ag
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de N-(aril- o hetero-aril)-pirazolo-[1,5-a]-pirimidina 3-insustituida, a su uso como inhibidores de cinasa, a nuevas formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, a estos compuestos para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico de animales de sangre caliente, en especial de seres humanos, a su uso en el tratamiento de enfermedades o para la fabricación de formulaciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades que respondan a la modulación de la actividad de la cinasa, en especial la cinasa Tie-2, a métodos de tratamiento que comprenden la administración de tales compuestos a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano, y a procesos para la fabricación de los compuestos mencionados.

Description

N-(ARI L- O H ETERO-ARIL -PIRAZOLO-n .5-a1-PIRIMIDI NAS 3-I NSUSTITU IDAS COMO INH IBI DORES DE CINASA La invención se refiere a compuestos de N-(aril- o heteroaril )-pirazolo-[1 , 5-a]-pirimidina 3-insustituida, a su uso como inhibidores de cinasa , a nuevas formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, a estos compuestos para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico de animales de sangre caliente , en especial de seres humanos, a su uso en el tratamiento de enfermedades o para la fabricación de formulaciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades que respondan a la modulación de la actividad de cinasa , en especial de la cinasa Tie-2, a métodos de tratamiento que comprenden la administración de tales compuestos a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano, y a procesos para la fabricación de estos compuestos. El término "cinasas" comprende tanto las cinasas de tipo receptoras como las cinasas de tipo no receptoras, así como las cinasas de tirosi na y de serina/treonina. Entre las cinasas de tirosina de tipo receptoras, Tie-2 (la cual también se denomina como TEK) se expresa en las células endoteliales que revisten el lumen de los vasos sangu íneos. Se ha demostrado que está involucrada en la migración , brote y sobrevivencia de las células endoteliales, y en el reclutamiento celular periendotélico durante la angiogénesis. En contraste con los VEGFRs (receptores del factor de crecimiento endotelial vascular), que controlan el establecimiento de la angiogénesis, las angiopoietinas (l igandos de Tie-2) y la Tie-2 están involucradas en la estabilización de los vasos y en la remodelación vascular. Se pod ría demostrar que Tie-2 es activada por uno de sus ligandos, la angiopoieitina-1 , la cual es antagonizada por un segundo ligando , la angiopoietina-2 (ang2). Cuando tiene lugar la angiogénesis, se sobre-regula la ang2 antagonista . Por consiguiente, hasta ahora no hay una clave directa que permita asumir razonablemente si la inhibición de Tie-2 promueve o inhibe la angiogénesis, pero este concepto ha sido confirmado mientras tanto.
Por otra parte, en vista de los muchos posibles mecanismos involucrados en la patogénesis de los tumores y otras enfermedades proliferativas, existe una necesidad de encontrar moduladores de la actividad e las cinasas novedosos y útiles, los cuales con frecuencia están involucrados en su génesis. Por consiguiente, se desean altamente compuestos novedosos que modulen la actividad de otras cinasas diferentes de los compuestos ya establecidos como útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas, y que puedan afectar al crecimiento tumoral , en especial en los casos en donde no se encuentra efecto alguno con los inhibidores de VEG FR. Por consiguiente, un problema que va a ser resuelto por la presente invención es proporcionar compuestos qu ímicos novedosos con propiedades farmacéuticas convenientes, que sean útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como las enfermedades tumorales.
De una manera sorprendente, es posible establecer que una clase novedosa de compuestos de N-(aril- o heteroaril)-pirazolo-[1 ,5-a]-piri midina 3-sustituida, es capaz de inhibir el crecimiento de tumores en modelos de tumor que dependan de la angiogénesis. En especial , se ha encontrado que estos compuestos pueden inhibir la cinasa Tie-2 muy específicamente, y podrían ser suficientes para inhibir la angiogénesis inducida por VEGF in vivo cuando se prueba , por ejemplo , en un modelo de implante de cámara del factor de crecimiento subcutáneo, y pueden mostrar, por ejemplo , diferencias cualitativas para los inhibidores de VEG FR2. La invención, por consiguiente , se refiere a compuestos novedosos de la fórmula I : en donde: R1 es acilo , R2 es hidrógeno, alquilo inferior, heterociclil-alquilo inferior, en donde heterociclilo está insustituido o sustituido, y tiene de 3 a 1 4 átomos del anillo , hidroxi-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior esterificado o eterificado, o ami no-alquilo i nferior insustituido o sustituido; R3 es hidrógeno o alquilo inferior insustituido o sustituido ; B, es N o CRo; B2 es N o CRm ; y cada Ro y Rm , independientemente del otro, se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo inferior, halógeno y alcoxilo inferior; con la condición de que si R1 es (trifluoro-metil-fenil )-amino-carbonilo, entonces R2 es heterociclil-alquilo inferior, en donde heterociclilo está insustituido o sustituido, y tiene de 3 a 1 4 átomos del anillo, hidroxi-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior esterificado o eterificado , o amino-alquilo inferior insustituido o sustituido (que es diferente de hidrógeno), y/o R3 es alquilo inferior insustituido o sustituido (que es diferente de hidrógeno); o una sal de los mismos. Más adelante se enlistan las definiciones de los diferentes términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención , así como su uso y síntesis, materiales de partida e intermediarios y similares. Estas definiciones, ya sea mediante el reemplazo de una, más de una, o todas las expresiones generales o símbolos empleados en la presente divulgación y que por consiguiente proporcionan las modalidades preferidas de la invención , de preferencia se aplican a los términos como se utilizan a través de toda la memoria descriptiva , a menos que sean de otra manera limitados en instancias específicas, ya sea individualmente o bien como parte de un grupo más grande. En otros términos: Independientemente unos de otros, una o más de las expresiones más generales pueden ser reemplazadas por las definiciones más específicas, conduciendo, por consiguiente, a las modalidades preferidas de la invención. El término "inferior" o "Ci-C7-" define una fracción con hasta e incluyendo máximo 7, en especial hasta e incluyendo máximo 4, átomos de carbono, siendo esta fracción de cadena ramificada (una o más veces) o de cadena recta, y estando enlazada por medio de un átomo de carbono terminal o no terminal. Alquilo inferior o de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, es pentilo normal, hexilo normal, o heptilo normal, o de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en especial como metilo, etilo, propilo normal, propilo secundario, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario. Halo o halógeno es de preferencia flúor, cloro, bromo o yodo, más preferiblemente flúor, cloro o bromo. Acilo es de preferencia la fracción (que queda después de la remoción del hidrógeno ácido) de un ácido carbónico o sulfónico orgánico con (sin sustituyentes) 1 a 22 átomos de carbono, y de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo de 6 a 14 átomos de carbono-amino-carbonilo insustituido o sustituido ( = C6-C 4-aril-NH-C( = 0)-), heterociclil-amino-carbonilo insustituido o sustituido (= heterociclil-N-C( = 0)-), en donde heterociclilo tiene de 3 a 14 átomos del anillo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono-amino-sulfonilo insustituido o sustituido (= aril-NH-S(0)2-), heterociclil-amino-sulfonilo insustituido o sustituido (= heterociclil-NH-S(0)2), en donde heterociclilo tiene de 3 a 14 átomos del anillo, alcano inferior-sulfonilo insustituido o sustituido (= alcano inferior-S(0)2-), arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono-sulfonilo insustituido o sustituido (= aril-S(0)2-), heterociclil-sulfonilo insustituido o sustituido (= heterociclil-S(0)2-) en donde heterociclilo tiene de 3 a 1 4 átomos del anillo , y arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido (= aril-C( = 0)-); En arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono-amino-carbonilo insustituido o sustituido , arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono insustituido o sustituido de preferencia se define como se encuentra más adelante; se prefiere más una fracción seleccionada a parti r de fenil-amino-carbonilo, en donde el fenilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial hasta dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alquilo inferior, en especial metilo, halógeno (muy preferido), en especial cloro ; halo-alquilo inferior, tal como trifluoro-metilo, alcoxilo inferior, tal como metoxilo , y ciano. Se prefiere más el 3-trifluoro-metil-fenil-amino-carbonilo , más preferiblemente 4-fl uoro-fenil-amino-carbonilo, y de una manera muy preferible, (en especial 3- o 2-)-cloro-fenil-amino-carbonilo. En heterociclil-ami no-carbonilo insustituido o sustituido , en donde heterociclilo tiene de 3 a 1 4 átomos del anillo , heterociclilo insustituido o sustituido es de preferencia como se define más adelante; se prefiere más pirazolil-amino-carbonilo (en especial pirazol-5-il-ami no-carbonilo) o isoxazolil-amino-carbonilo (en especial isoxazol-3-il-amino-carbonilo), en donde cada pirazolilo o isoxazolilo está insustituido o sustituido por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a parti r del grupo que consiste en alquilo inferior, tal como butilo terciario, y fenilo que está insustituido o sustituido con halógeno, en especial flúor, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, piperazino-alquilo inferior, en especial piperazino-metilo, 4-alquilo inferior-piperazino-alquilo inferior, tal como 4-metil-piperazino-metilo , y morfolino-alquilo inferior, especialmente morfolino-metilo. Se prefiere más 3-terbutil-1 -(4-fl uoro-fenil )-pi razol-5-il-amino-carbonilo, 3-terbutil-1 -(4-metoxi-fenil )-pi razol-5-il-amino-carbonilo , 3-terbutil-1 -(4-(4-metil-piperazino-metil )-fenil )-pirazol-5-il-amino-carbonilo , 3-terbutil-1 -(3-(4-metil-piperazino-metil )-fenil)-pirazol-5-il-ami no-carbonilo , 3-terbutil-1 -(4-(morfoli no-metil )-fenil )-pirazol-5-il-amino-carbonilo, o 5-terbutil-isoxazol-3-il-amino-carbonilo . En arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono-amino-sulfonilo insustituido o sustituido , arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono i nsustituido o sustituido es de preferencia como se describe más adelante. Se prefiere más el 3-trifluoro-metil-fenil-amino-sulfonilo, más preferiblemente 4-fl uoro-fenil-amino-sulfonilo, y de una manera muy preferible, 3- o 2-cloro-fenil-amino-sulfonilo. En heterociclil-amino-sulfonilo insustituido o sustituido , en donde el heterociclilo tiene de 3 a 1 4 átomos del anillo, el heterociclilo insustituido o sustituido es de preferencia como se define más adelante; se prefiere más pirazolil-amino-sulfonilo (en especial pi razol-5-il-ami no-sulfonilo), o isoxazolil-amino-sulfonilo (en especial isoxazol-3-il-amino-sulfonilo), en donde cada pirazolilo o isoxazolilo está insustituido o sustituido por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, tal como butilo terciario, y fenilo que está insustituido o sustituido con halógeno, en especial flúor, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, piperazino-alquilo inferior, en especial piperazi no-metilo, 4-alquilo inferior-piperazino-alquilo inferior, tal como 4-metil-piperazino-metilo, y morfolino-alquilo inferior, especialmente morfolino-metilo. Se prefiere más el 3-terbutil-1 -(4-fluoro-fenil )-pirazol-5-il-amino-sulfonilo. En alcano inferior-sulfonilo insustituido o sustituido, el alquilo inferior insustituido o sustituido es de preferencia como se define más adelante; se prefiere más el fenil-alcano inferior-sulfonilo, tal como fenil-metil-sulfonilo o 2-fenil-etil-sulfonilo, en donde cada fenilo está insustituido (preferido) o sustituido con una o más, por ejemplo, hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a parti r del grupo que consiste en alquilo inferior, por ejemplo , metilo, halógeno, por ejemplo, cloro o flúor, halo-alquilo inferior, por ejemplo, trifluoro-metilo, alcoxilo inferior, por ejemplo, metoxilo, y ciano. Se prefiere más el fenil-metil-sulfonilo o 2-fenil-etil-sulfonilo. En arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono-sulfonilo insustituido o sustituido, el arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono insustituido o sustituido es de preferencia como se define más adelante; se prefiere más fenil-sulfonilo , en donde el fenilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo , hasta tres, más preferiblemente hasta dos fracciones independientemente seleccionadas a parti r del grupo que consiste en alquilo inferior, por ejemplo, metilo , halógeno (preferido), tal como cloro (muy preferido) o flúor, halo-alquilo inferior, por ejemplo , trifluoro-metilo , alcoxilo inferior, por ejemplo, metoxilo ; y ciano. Se prefieren más 2 ,3-dimetil-fenil-sulfonilo, 2-, 3- o 4-metil-fenil-sulfonilo, 3- o 4-metoxi-fenil-sulfonilo , 2-metil-4, 5-dimetoxi-fenil-sulfonilo , 2 , 5-di metoxi-fenil-sulfonilo , 2-, 3- o 4-trifluoro-metil-fenil-sulfonilo , 2-cloro-5-trifluoro-metil-fenil-sulfonilo , 2-cloro-4-trifluoro-metil-fenil-sulfonilo, y en especial 2 ,- 3- o 4-cloro-fenil-sulfonilo, 2 ,3-, 2,4-, 2, 5-, 3,5- o 2,6-dicloro-fenil-sulfonilo, 2-cloro-4-ciano-fenil-sulfon¡lo o 4-fluoro-2-cloro-fenil-sulfonilo. En heterociclil-sulfonilo insustituido o sustituido , en donde el heterociclilo tiene de 3 a 1 4 átomos del anillo, el heterociclilo insustituido o sustituido es de preferencia como se describe más adelante; se prefiere más isoxazolil-sulfonilo, en donde el isoxazolilo está insustituido o sustituido por una o más, por ejemplo hasta dos fracciones de alquilo inferior independientemente seleccionadas. Se prefiere más el 5-metil- ó 3, 5-dimetil-isoxazol-4-il-sulfonilo. En arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido, el arilo insustituido o sustituido es de preferencia como se define anteriormente; se prefiere más el benzoílo sustituido por una o más, por ejemplo hasta dos fracciones de halógeno independientemente seleccionadas, en especial cloro. Se prefiere más 2- o 3-cloro-benzoílo. En heterociclil-alquilo inferior, en donde el heterociclilo está insustituido o sustituido, y tiene de 3 a 1 4 átomos del anillo, el heterociclilo insustituido o sustituido es de preferencia como se define más adelante, y se une a alquilo inferior lineal o ramificado, en especial en un átomo de carbono termi nal , por ejemplo, a metilo ; se prefiere más pirrolidino-, piperidinil-, tal como piperidino, piperazino o alquilo inferior-piperazino, tal como 4-alquilo inferior-piperazino. En (amino insustituido o sustituido)-alcoxilo inferior, amino está de preferencia insustituido o N-mono- o N ,N-di-sustituido por alquilo inferior insustituido o sustituido como se define más adelante, y el alquilo inferior en alcoxilo inferior es lineal o ramificado, de preferencia lineal con el (amino insustituido o sustituido) en el átomo de carbono terminal ; se prefiere más N-mono- o N ,N-di-(alquilo inferior y/o fenil-alquilo ¡nferior)-amino-alcoxilo inferior o amino-alcoxilo inferior, en especial 2-amino-etilo o 3-amino-propilo. Alquilo inferior insustituido o sustituido es de preferencia alquilo inferior (lineal o ramificado) que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, uno a tres sustituyentes, por ejemplo, en un átomo de carbono terminal , independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono insustituido o sustituido como se describe más adelante , en especial fenilo o naftilo, (cada uno de los cuales) que está insustituido o sustituido como se describe más adelante para arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono insustituido o sustituido , heterociclilo insustituido o sustituido con 3 a 1 4 átomos del anillo como se describe más adelante, que está insustituido o sustituido como se describe más adelante para heterociclilo insustituido o sustituido , en especial piperidino, morfolino, tiomorfolino, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino, piridilo, por ejemplo, piridin-2-ilo o piridin-3-ilo , 0 N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)- pirrolidino sustituido o insustituido, cicloalquilo i nsustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está i nsustituido o sustituido como se describe más adelante para cicloalquilo insustituido o sustituido , halógeno, por ejemplo, en trifluoro-metilo , hidroxilo , halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , tal como trifl uoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono , benzoil- o naftoil-oxilo, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono , tioalcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tiobenzoílo o tionaftoílo, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, benzoil- o naftoil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino , fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde fenilo 0 naftilo está insustituido o sustituido por una o más , en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino , carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftiloxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo , N-mono- o N ,N-di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo , ciano, alquenileno de 1 a 7 átomos de carbono o alquinileno de 1 a 7 átomos de carbono, alquilendioxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo , fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo y N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo . Cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono insustituido o sustituido es de preferencia ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y está sustituido o (de preferencia) insustituido por uno o más sustituyentes como se mencionan para alquilo inferior sustituido (diferente de cicloalquilo insustituido o sustituido). Arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono insustituido o sustituido de preferencia es una fracción de arilo mono- o poli-cíclico , en especial monocíclico, bicíclico, o tricíclico con 6 a 1 4 átomos de carbono del anillo, en especial fenilo (muy preferido), naftilo (preferido), indenilo, fluorenilo, acenaftilenilo, fenilenilo o fenantrilo, y está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones, de preferencia independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal , isopropilo, butilo normal , isobutilo, butilo secundario o terbutilo, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono , alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como bencil- o naftil-metilo , halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo , hid roxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxi- o naftiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo , N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , mono- o di-(naft¡l- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , morfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino sustituido o insustituido , halógeno (el cual es especialmente preferido como sustituyente en las fracciones de arilo que forman parte de R 1 ), en especial flúor, cloro (el cual es especialmente preferido) o bromo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo está insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , N-insustituido-, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo , fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono , benzoil- o naftoil-oxilo , tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono , tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tioalcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono , tiobenzoílo o tionaftoílo , nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino , mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, benzoil- o naftoil-amino , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-ami no , en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono , carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o nafttloxi-carbonilo , fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo , carbamoílo , N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (mono- o di-(alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, tal como N- mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, N-mono- o N , N-di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, pirrolidino-carbonilo , piperidino-carbonilo, morfolino-carbonilo , tiomorfolino-carboni lo, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino-carbonilo , pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino sustituido o insustituido , ciano, alquenileno o alquinileno de 1 a 7 átomos de carbono , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo , fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo y N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo , piperidino, morfolino , tiomorfolino , N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino, o N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-ami no-pi rrolidino sustituido o insustituido . De una manera especialmente preferible, arilo es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino sustituido o insustituido , halógeno, en especial flúor, cloro o bromo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino , alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono-o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, pirrolidino-carbonilo, piperidino-carbonilo, morfolino-carbonilo , tiomorfolino-carbonilo, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino-carbonilo, pi rrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino sustituido o insustituido , nitro , ciano , pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino, y N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-pi rrolidino sustituido o i nsustituido. Heterociclilo insustituido o sustituido con 3 a 1 4 átomos del anillo es de preferencia un radical heterocíclico que está insaturado, saturado o parcialmente saturado en el anillo de enlace, y es de preferencia un anillo monocíclico, o en un aspecto más amplio de la invención , poli-, por ejemplo, bi- o tri-cíclico ; tiene de 3 a 1 4 átomos del anillo; en donde cuando menos en el anillo que se enlaza con la parte restante de la molécula de la fórmula I , uno o más, de preferencia uno a cuatro , en especial uno o dos átomos de carbono del anillo , son reemplazados por un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, teniendo el anillo de enlace de preferencia de 4 a 1 2, en especial de 5 a 7 átomos del anillo; estando el heterociclilo insustituido o sustituido por uno o más, en especial por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a parti r del grupo que consiste en los sustituyentes definidos anteriormente bajo "alquilo sustituido" o " arilo sustituido"; siendo en especial un radical de heterociclilo seleccionado a partir del grupo que consiste en oxiranilo, azirinilo, 1 ,2-oxatiolanilo, imidazolilo, tienilo, furilo, tetrahidro-furilo, piranilo , tiopi ranilo, tiantrenilo, isobenzo-furanilo, benzo-furanilo, cromenilo, 2H-pirrolilo , pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo (preferido), por ejemplo , pirrolidino, imidazolilo, imidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo (preferido), pirazinilo, pirazolidinilo , piraniol , tiazolilo, isotiazolilo, ditiazolilo, oxazolilo , isoxazolilo , por ejemplo, isoxazol-3-ilo, (R5), piridilo (preferido), por ejemplo, piridin-2- ó -3-ilo, pirazinilo, pirimidinilo, pi peridi lo (preferido), por ejemplo, piperidino o piperidin-4-ilo, piperazinilo (preferido), por ejemplo, piperazino, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, bencimidazolilo, cumarilo, indazolilo , triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, tetrahid ro-quinolilo, tetrahidro-isoquinoli lo, decahidro-quinolilo, octahid ro-isoquinolilo, benzo-furanilo , dibenzo-furanilo, benzo-tiofenilo, dibenzo-tiofenilo, ftalazinilo, naftirid inilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinazolinilo, cinolinilo , pteridinilo , carbazolilo, beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo , furazanilo, fenazinilo , fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo y cromanilo, estando cada uno de estos radicales insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, uno a tres radicales seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (preferido), tal como metilo , etilo, propilo normal , isopropilo, butilo normal , isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, fenilo (preferido) o naftilo (preferido), cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxo, halógeno, alcoxilo inferior, pirrolidinil-alquilo inferior (en especial metilo), piperidinil-alquilo inferior (en especial metilo), piperazino-alquilo inferior (en especial metilo), N-alquilo inferior-piperazino-alquilo inferior (en especial metilo), morfolino-alquilo inferior (en especial metilo) y tiomorfolino-alquilo inferior (en especial metilo), alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono , fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como bencil- o naftil-metilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxi- o naftiloxi-al q ui lo de 1 a 7 átomos de carbono , fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, N-mono-o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-ami no-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-ami no-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , morfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-pi perazi no-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pi rrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino sustituido o insustituido, halógeno , en especial flúor, cloro o bromo , hidroxilo , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , en donde fenilo está insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-insustituido-, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono , benzoil- o naftoil-oxilo, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifl uoro-tiometilo , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenilo 0 tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono , tioalcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tiobenzoílo o tionaftoílo, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino (preferido), mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, benzoil- o naftoil-amino , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino , fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftiloxi-carbonilo , fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo , carbamo ílo, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo , tal como N- mono- o N , N-d¡-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, N-mono- o N , N-di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, pirrolidino-carbonilo , piperidino-carbonilo, morfolino-carbonilo, tiomorfolino-carbonilo, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino-carbonilo, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino sustituido o insustituido, ciano, alquenileno o alquinileno de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo ( = alcano inferior-sulfonilo) (preferido), fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo y N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , y fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo. En heterociclil-alquilo inferior R2, en donde el heterociclilo está insustituido o sustituido , y tiene de 3 a 14 átomos del anillo , el heterociclilo insustituido o sustituido de preferencia es como se define anteriormente, y el -alquilo inferior es de preferencia -metilo. Se prefiere más piperazino-alquilo inferior, en especial piperazino-metilo, 4-alquilo inferior-piperazino-alquilo inferior, en especial 4-meti I -p i pe razi no-metilo . Hidroxi-alquilo inferior es de preferencia hidroxi-metilo. En hidroxi-alquilo inferior esterificado, el hid roxilo esterificado es de preferencia aciloxilo, con acilo como se define anteriormente, en especial como se define como preferido anteriormente, y -alquilo inferior es de preferencia -metilo. Los ejemplos son alcanoiloxilo inferior-metilo o benzoxiloxi-metilo . En hidroxi-alquilo inferior eterificado, -alquilo inferior es de preferencia -metilo e hidroxilo eterificado es de preferencia : alqui loxi lo inferior insustituido o sustituido (un sustituyente preferido) con alquilo inferior insustituido o sustituido como se define anteriormente; más especialmente alcoxilo inferior, tal como metoxilo, hidroxi-alcoxilo inferior, tal como 2-hidroxi-etoxilo, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, tal como 2-metoxi-etoxilo , alcoxilo inferior-alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, tal como 2-(2-(metoxi )-etoxi )-etoxilo, fenil- o naftil-oxilo, o fenil- o naftil-alcoxilo inferior; cicloalquiloxilo de 3 a 1 0 átomos de carbono insustituido o sustituido, en donde el cicloalquiloxilo de 3 a 10 átomos de carbono insustituido o sustituido es de preferencia como se define anteriormente; ariloxilo de 6 a 1 4 átomos de carbono insustituido o sustituido, en donde el arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono insustituido o sustituido es de preferencia como se define anteriormente; o heterocicliloxilo insustituido o sustituido con heterociclilo con 3 a 1 4 átomos del anillo, en donde heterociclilo insustituido o sustituido con 3 a 14 átomos del anillo es de preferencia como se define anteriormente. En amino-alquilo inferior insustituido o sustituido, el -alquilo inferior es de preferencia -metilo, y el amino insustituido o sustituido es de preferencia N-mono- o N , N-di-(alquilo insustituido o sustituido y/o acil )-amino , en donde de preferencia está presente no más de una fracción de acilo, en donde alquilo insustituido o sustituido es de preferencia como se define anteriormente (en especial como se define como preferido), más preferiblemente alquilo inferior insustituido, y acilo también es de preferencia como anteriormente (en especial como se define como preferido), de preferencia alcanoílo inferior. Se prefiere más amino-metilo o N-mono- o N,N-di-(alquilo inferior y/o fenil-alquilo inferior)-amino-metilo. R2 es de preferencia hidrógeno, alquilo inferior, en especial metilo, hidroxi-alquilo inferior, en especial hidroxi-metilo, alcoxilo inferior-alquilo inferior, en especial alcoxilo inferior-metilo, o (fenil o naftil)-alcoxilo inferior-alquilo inferior, tal como (fenil o naftil)-metoxi-metilo. R3 es de preferencia hidrógeno, metilo, piperazino-metilo, 4-metil-piperazino-metilo, 2-amino-etoxilo ó 3-amino-propoxilo. BT es de preferencia N o Ro, B2 es de preferencia CRm. De preferencia, Ro o Rm son hidrógeno o uno es flúor, cloro, metilo o metoxilo, y los otros son hidrógeno. Ro y Rm como alquilo inferior son de preferencia metilo, halógeno (el cual es especialmente preferido) es en especial cloro (muy preferido) o flúor, y alcoxilo inferior es de preferencia metoxilo. Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I. Se pueden formar en donde haya grupos formadores de sales presentes, tales como grupos básicos o ácidos, que pueden existir en una forma disociada cuando menos parcialmente, por ejemplo, en un intervalo de pH de 4 a 10 en un medio ambiente acuoso, o se pueden aislar en especial en forma sólida.
Estas sales se forman , por ejemplo, como las sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son , por ejemplo, los ácidos de halógeno , tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son , por ejemplo, los ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico , ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metil-maleico, ácido benzoico, ácido metan- o etan-sulfónico , ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 2-naftalen-sulfónico , ácido 1 ,5-naftalen-disulfónico, ácido N-ciclohexil-sulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos , tales como ácido ascórbico. En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxilo o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo , las sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio , potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amon íaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietil-amina o tri-(2-hidroxi-etil)-amina , o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o ? , ?'-di metil-piperazina .
Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula , un compuesto de la fórmula I también puede formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación , también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico , solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (en donde sea aplicable, comprendidos en las preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstas son las preferidas. En vista de la estrecha relación entre los compuestos en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos o sales de los mismos , cualquier referencia a "compuestos" (incluyendo también materiales de partida e "intermediarios") anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, en especial a los compuestos de la fórmula I , se debe entender para referirse también a una o más sales de los mismos o a una mezcla de un compuesto libre y una o más sales del mismo, cada uno de los cuales pretende incluir también cualquier solvato , precursor metabólico, tal como éster o amida del compuesto de la fórmula I , o una sal de cualquiera o más de los mismos, como sea apropiado y conveniente, y si no se menciona expl ícitamente de otra manera . Se pueden obtener diferentes formas de cristal , y entonces, también se incluyen . En donde se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos y similares, esto pretende significar también un solo compuesto, sal, preparación farmacéutica, enfermedad, o similares, y viceversa. En algunos casos, un compuesto de la presente invención comprende uno o más centros quirales o muestran otra asimetría (que conduce a los enantiómeros) o de otra manera pueden existir en la forma de más de un estereoisómero, por ejemplo, debido a más de un centro quiral o a más de una asimetría, o debido a anillos o dobles enlaces que permitan el isomerismo Z/E (o cis-trans) (diaestereómeros). La presente invención incluye tanto las mezclas de dos o más de estos isómeros, tales como las mezclas de enantiómeros, en especial racematos, así como de preferencia los isómeros purificados, en especial los enantiómeros purificados o mezclas enantioméricamente enriquecidas. Los compuestos de la fórmula I tienen valiosas propiedades farmacológicas y son útiles en el tratamiento de enfermedades dependientes de cinasa, en especial de Tie-2, por ejemplo, como fármacos para tratar una o más enfermedades proliferativas. Los términos "tratamiento" o "terapia" (en especial de enfermedades o trastornos dependientes de cinasa de proteína tirosina) se refieren al tratamiento profiláctico o de preferencia terapéutico (incluyendo, pero no limitándose a, paliativo, curador, aliviador de los síntomas, reductor de los síntomas, regulador de cinasa y/o inhibidor de cinasa) de dichas enfermedades, en especial de las enfermedades mencionadas más adelante.
Un animal de sangre caliente (o un paciente) es de preferencia un mamífero, en especial un ser humano. Cuando subsiguientemente o en lo anterior se menciona el término "uso" (como verbo o como nombre) (en relación con el uso de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), esto (si no se i ndica de una manera diferente o se sugiere de una manera diferente por el contexto) incluye cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención , respectivamente (si no se menciona de otra manera): el uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa de proteína (en especial de tirosina , más especialmente de Tie-2), el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa de proteína , métodos de uso de uno o más compuestos de la Fórmula I en el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa de proteína y/o proliferativa , el uso de preparaciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la Fórmula I para el tratamiento de dicha enfermedad dependiente de cinasa de proteína, y uno o más compuestos de la Fórmula I para el tratamiento de la enfermedad depend iente de cinasa de proteína, como sea apropiado y conveniente, y si no se menciona de otra manera. En particular, las enfermedades que se van a tratar, y por lo tanto las preferidas para el "uso" de un compuesto de la Fórmula I , se seleccionan a partir de las enfermedades dependientes (significando "dependiente" también "soportadas", y no sólo "exclusivamente dependientes") de cinasa de proteína (en especial tirosi na) mencionadas más adelante, en especial las enfermedades proliferativas mencionadas más adelante, más especialmente cualquiera o más de estas u otras enfermedades que dependan de Tie-2 , por ejemplo, la cinasa Tie-2 normal y/o mutada . Cuando subsiguientemente o en lo anterior se mencione el término "uso" (como verbo o nombre) (en relación al uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), éste (si no se indica de una manera diferente o se sugiere de una manera diferente por el contexto) incluye cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención , respectivamente (si no se menciona de otra manera): el uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa de proteína (en especial tirosina , más especialmente Tie-2), el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa de proteína, métodos de uso de uno o más compuestos de la fórmula I en el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa de proteína y/o proliferativa, preparaciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la fórmula I para el tratamiento de dicha enfermedad dependiente de cinasa de proteína, y uno o más compuestos de la fórmula I en el tratamiento de esta enfermedad dependiente de cinasa de proteína, como sea apropiado y conveniente, si no se menciona de otra manera . En particular, las enfermedades que se van a tratar y por consiguiente, las preferidas para el "uso" de un compuesto de la fórmula I , se seleccionan a partir de las enfermedades dependientes (significando "dependientes" también "soportadas", y no sólo "exclusivamente dependientes") de cinasa de proteína (en especial tirosina ) mencionadas más adelante, en especial las enfermedades proliferativas mencionadas más adelante, más especialmente cualquiera o más de estas u otras enfermedades que dependan de Tie-2 , por ejemplo, la cinasa Tie-2 normal y/o mutada aberrantemente altamente expresada, constitutivamente activada . La eficacia (en especial importante y preferida) de los compuestos de la fórmula I como inhibidores de la cinasa Tie-2 , se puede demostrar como sigue: Autofosforilación del receptor Tie-2 La inhibición de la autofosforilación del receptor Tie-2 se puede confirmar con un experimento in vitro en células tales como células COS transfectadas (ATCC Número : CRL- 1 651 ), las cuales expresan permanentemente la Tie-2 humana (SwissProt AccNo Q02763), que se siembran en un medio de cultivo completo (con suero fetal de becerro al 1 0 por ciento = FCS ) en placas de cultivo celular de 6 pozos, y se incuban a 37°C bajo C02 al 5 por ciento, hasta que muestran una confluencia de aproximadamente el 90 por ciento . Los compuestos que se van a probar se diluyen entonces en el medio de cultivo (sin suero fetal de becerro, con albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento), y se agregan a las células. Los controles comprenden el medio sin compuestos de prueba . Después de 40 minutos de incubación a 37°C, se agrega orto-vanadato, para dar la concentración final de 1 0 m . Después de una incubación adicional durante 20 minutos a 37°C, las células se lavan dos veces con suero regulado con fosfato helado (suero regulado con fosfato), e inmediatamente se Usan en 1 00 microlitros de regulador de lisis por pozo . Entonces los Usados se centrifugan para remover los núcleos celulares, y se determinan las concentraciones de proteína de los sobrenadantes utilizando un ensayo de proteína comercial (B IORAD). Entonces los Usados se utilizan inmediatamente o , si es necesario , se almacenan a -20°C. Se lleva a cabo un ELISA de emparedado para medir la fosforilación de Tie-2 : un anticuerpo monoclonal para Tie-2 (por ejemplo el clon AB33 anti-Tie2 , U pstate, Cat. No. 05-584 o un anticuerpo monoclonal comparable) se inmoviliza utilizando 0.1 mililitros de una solución de 2 microgramos/mililitro sobre placas EL ISA negras (Opti PlateM R HTRF-96 de Packard ). Las placas se lavan entonces, y los sitios de enlace de proteína libres restantes se saturan con TopBlock® al 3 por ciento (Juro, Cat. # TB23201 0) en suero regulado con fosfato con Tween 20® (monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20), I CI/Uniquema ) ( PBST). Los Usados celulares ( 1 00 microgramos de proteína por pozo) se incuban entonces en estas placas durante la noche a 4°C junto con un anticuerpo anti-fosfotirosina acoplado con fosfatasa alcalina (PY20:AP de Zymed ). (Las placas se lavan nuevamente, y el ) enlace del anticuerpo anti-fosfotirosina con el receptor fosforilado capturado se demuestra entonces utilizando un sustrato luminiscente AP (CDP-Star, listo para usarse, con Emerald I I ; Applied Biosystems). La luminiscencia se mide en un Contador de Cintilación de Microplacas Packard Top Count. La diferencia entre la señal del control positivo (estimulado con vanadato) y aquélla del control negativo (no estimulado) corresponde a la máxima fosforilación de Tie-2 (= 1 00 por ciento). La actividad de las sustancias probadas se calcula como el porcentaje de inhibición de la máxima fosforilación de Tie-2 , y la concentración de sustancia que induce la mitad de la máxima inhibición se define como la IC50 (dosis inhibidora para la inhibición del 50 por ciento). Para los compuestos de la fórmula I , de preferencia se pueden encontrar valores I C50 en el intervalo de 0.0005 a 5 µ? , por ejemplo, más preferiblemente de 0.001 a 1 µ? . Por ejemplo, de los compuestos mencionados en los Ejemplos, algunos son especialmente preferidos, los cuales muestran propiedades convenientes, por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 4, 9, 48 ó 49, 5 , 8, 1 6 , 1 7, 1 8 , 1 9, 27 , 39, 30, 52 ó 53, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Autofosfori lación de KDR La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad de la cinasa de proteína tirosina KDR se puede probar como sigue: La inhibición de la autofosforilación del receptor inducida por VEGF se puede confirmar en células tales como células CHO transfectadas, las cuales expresan permanentemente el receptor VEG F-R2 humano (KDR), y se siembran en un medio de cultivo completo (con suero fetal de becerro al 1 0 por ciento = FCS) en placas de cultivo celular de 6 pozos, y se incuban a 37°C bajo C02 al 5 por ciento , hasta que muestran una confluencia de aproximadamente el 80 por ciento . Los compuestos que se van a probar se diluyen entonces en el medio e cultivo (sin suero fetal de becerro, con albúmi na de suero bovino al 0.1 por ciento), y se agregan a las células. Los controles comprenden el medio sin compuestos de prueba . Después de 2 horas de incubación a 37°C, se agrega el VEGF recombinante ; la concentración final de VEG F es de 20 nanogramos/mililitro. Después de un período de i ncubación adicional de cinco minutos a 37°C, las células se lavan dos veces con suero regulado con fosfato helado (suero regulado con fosfato), e inmediatamente se lisan en 1 00 microlitros de regulador de lisis por pozo. Los Usados entonces se centrifugan para remover los núcleos celulares, y se determi nan las concentraciones de proteína de los sobrenadantes utilizando un ensayo de proteína comercial (B IORAD). Los Usados se pueden utilizar entonces inmediatamente, o, si es necesario, se almacenan a -20°C. Con este ensayo, se puede demostrar que los compuestos de la presente invención pueden mostrar valores I C50 para la inhibición que son más altos (menor inhi bición ) que en el ensayo de Tie-2. En especial , los compuestos de la fórmula I , en donde R5 es un (arilo, heterociclilo o alcano)-sulfonilo son selectivos para Tie-2, mientras que otros compuestos de la fórmula I también pueden ser útiles como inhibidores dobles tanto para KDR como para Tie-2. También se puede encontrar una buena selectividad utilizando los ensayos in vitro conocidos en la técnica, contra una o más cinasas seleccionadas a partir del grupo que consiste en CDK1; IGF-R, cinasa receptora de insulina, Eph-B4, Raf (por ejemplo, b- y/o c-Raf), Flt-3, Her-1 y FGF-R3. Los sistemas de prueba para muchos de éstos, son conocidos en la materia, véase por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 2005/070431. Los resultados indican un perfil de selectividad conveniente de los compuestos de la fórmula I con una inhibición muy específica para la cinasa Tie-2, en donde la selectividad no necesariamente significa que solamente se inhibe la cinasa Tie-2 hasta un grado conveniente y farmacéuticamente relevante - también en lugar de otras cinasas, por ejemplo, también se pueden inhibir c-Abl, Bcr-AbI, c-Kit, c-Raf, Flt-1, Flt-3, KDR, Her-1, cinasa-PDGFR, c-Src, cinasa receptora-RET, FGF-R1, FGF-R2, FGF-R3, FGF-R4, cinasas receptoras de Efrina (por ejemplo, cinasa EphB2, cinasa EphB4, y cinasas Eph relacionadas), cinasas de caseína (CK-1 , CK-2, G-CK), Pak, ALK, ZAP70, Jak1, Jak2, Axl, Cdk1, cdk4, cdk5, Met, FAK, Pyk2, Syk, cinasa receptora de insulina, o mutaciones (en especial constitutivamente actívadoras) de cinasas (cinasas activadoras), tales como de Bcr-AbI, c-Kit, c-Raf, Flt-3, FGF-R3, receptores-PDGF, RET, y Met, hasta un grado para soportar la utilidad en relación con la inhibición de Tie-2. La eficiencia de los compuestos de la fórmula I como inhibidores del crecimiento tumoral, se puede demostrar como sigue: Por ejemplo, con el objeto de probar si un compuesto de la fórmula I inhibe la angiogénesis mediada por VEGF in vivo, se pueden probar su efecto sobre la respuesta angiogénica inducida por VEGF en un modelo de implante de factor de crecimiento en ratones: Una cámara de Teflón porosa (volumen de 0.5 mililitros) se rellena con agar al 0.8 por ciento en peso/volumen que contiene heparina (20 unidades/mililitro), con o sin factor de crecimiento (2 microgramos/mililitro de VEG F humano) se implanta subcutáneamente en el flanco dorsal de los ratones C57/C6. Los ratones se tratan con el compuesto de prueba (por ejemplo, 25, 50 o 1 00 miligramos/kilogramo oralmente una vez al d ía), o con veh ículo, empezando en el d ía del implante de la cámara, y continuando durante 4 días después. Al final del tratamiento , los ratones se sacrifican , y se remueven las cámaras. El tejido vascularizado que crece al rededor de la cámara se remueve cuidadosamente y se pesa, y el contenido de sangre se eval úa midiendo el contenido de hemoglobina del tejido (método de Drabki ns; Sigma , Deisenhofen , Alemania). Anteriormente se ha demostrado que estos factores de crecimiento i nducen aumentos en el peso y en el contenido de sangre dependiente de la dosis, de este tejido que crece (caracterizado histológicamente por contener fi broblastos y pequeños vasos sanguíneos) alrededor de las cámaras, y que esta respuesta es bloqueada por los anticuerpos que neutralizan específicamente el VEG F (véase Wood JM y colaboradores, Cáncer Res. 60(8), 21 78-21 89, (2000); y Schlaeppi y colaboradores, J . Cáncer Res. Clin . Oncol . 1_25, 336-342, ( 1 999)).
En vista de la alta expresión de la angiopoietina-2 antagonista de Tie-2, que se sobre-regula en los sitios en donde tiene lugar la angiogénesis, este resultado corrobora los sorprendentes hallazgos anteriores. En adición, aunque se ha utilizado el VEGF para estimular la angiogénesis' en el modelo in vivo, los inhibidores selectivos de Tie-2 son suficientes para inhibir la angiogénesis. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden soportar tratamientos que inhiben la angiogénesis impulsada por VEGF o pueden reemplazarlos, en especial en donde no tengan éxito, y por consiguiente, son una muy buena adición al arsenal de fármacos y terapias anti-tumorales. La angiogénesis se considera como un requisito previo para los tumores que crecen más allá de un diámetro máximo de aproximadamente 1 a 2 milímetros; hasta este límite, se pueden suministrar oxígeno y nutrientes a las células tumorales mediante difusión. Cada tumor, independientemente de su origen y de su causa, por consiguiente, depende de la angiogénesis para su crecimiento después de que ha alcanzado cierto tamaño. Tres mecanismos principales tienen un papel importante en la actividad de los inhibidores de angiogénesis contra los tumores: 1) Inhibición del crecimiento de vasos, en especial capilares, hacia los tumores en reposo avasculares, con el resultado de que no hay un crecimiento tumoral neto debido al equilibrio que se alcanza entre la apoptosis y la proliferación; 2) Prevención de la migración de células tumorales debido a la ausencia de flujo de sangre hacia y desde los tumores; y 3) I nhibición de la proliferación de células endoteliales, evitando por consiguiente el efecto estimulante del crecimiento paracrino ejercido sobre el tejido circundante por las células endoteliales que normalmente revisten a los vasos. En un sentido preferido de la invención , una enfermedad o trastorno dependiente de la actividad de una cinasa de proteína (de preferencia tirosina), en especial Tie-2 , en donde un compuesto de la fórmula I se puede utilizar para una o más de una enfermedad proliferativa (significando una dependiente de una condición inadecuada , incluyendo hiperproliferativa, tal como una o más de leucemia, hiperplasia, fibrosis (en especial pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tales como fibrosis renal o cirrosis hepática), angiogénesis, soriasis, ateroesclerosis, y proliferación de músculo liso en los vasos sangu íneos, tal como estenosis o restenosis en seguida de angioplastía . Además, un compuesto de la fórmula I se puede utilizar para el tratamiento de trombosis y/o esclerodermia. Se prefiere el uso de un compuesto de la fórmula I en la terapia (incluyendo la profilaxis) de un trastorno proliferativo (en especial el que depende de la actividad (por ejemplo inadecuada) de Tie-2), seleccionado a partir de enfermedades tumorales o de cáncer, en especial contra de preferencia un tumor benigno, o en especial maligno, o una enfermedad de cáncer, más preferiblemente tumores sólidos, por ejemplo, carcinoma del cerebro, riñon , h ígado, glándula adrenal , vejiga , mama , estómago (en especial tumores gástricos), ovarios, cérvix, endometrio, colon , recto, próstata, páncreas, pulmón (por ejemplo, carcinomas pulmonares microcelulares o macrocelulares), vagina , ti roides, sarcoma , glioblastomas, mieloma , en especial mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal , en especial carcinoma de colon o adenoma colo-rectal , cáncer de piel , por ejemplo , melanoma, sarcoma de Kaposi , un tumor de cuello y cabeza , por ejemplo, carcinoma escamoso de cabeza y cuello , incluyendo neoplasias, en especial de carácter epitelial , por ejemplo, en el caso del carcinoma mamario; una h íper-proliferación epidérmica (diferente de cáncer), en especial soriasis; hiperplasia de próstata; mesotelioma pleural maligno; linfoma; o tumores l íquidos ad icionales, por ejemplo, leucemia . Un compuesto de la fórmula I o su uso hace posible provocar la regresión de los tumores, y prevenir la formación de metástasis tumorales y el crecimiento de (también micro)-metástasis. Los compuestos de la fórmula I , con respecto a su capacidad para inhibi r la cinasa Tie-2 , y por consiguiente, para modular la angiogénesis, son en especial apropiados para el uso contra enfermedades o trastornos relacionados con una actividad inadecuada de la cinasa Tie-2 , en especial una sobre-expresión de la misma. Los compuestos de la fórmula I son en especial útiles para prevenir o tratar las enfermedades mencionadas y otras enfermedades que son desencadenadas por una angiogénesis persistente, tales como restenosis, por ejemplo , restenosis inducida por stent (implante vascular); enfermedad de Crohn ; enfermedad de Hodgkin ; nefroesclerosis maligna; síndromes microangiopáticos trombóticos; rechazos de trasplante (por ejemplo , crónicos) y glomerulopatía ; enfermedades proliferativas de las células mesangiales; lesiones del tejido nervioso; para la inhibición de la re-oclusión de los vasos después de tratamiento con catéter de globo, para utilizarse en prótesis vasculares o después de insertar dispositivos mecánicos para mantener los vasos abiertos, tales como, por ejemplo, stents (implantes vasculares), como inmunosupresores, como un auxiliar en el sanado de heridas sin cicatrización , y para el tratamiento de manchas por la edad y dermatitis por contacto, enfermedades causadas por neovascularización ocular, en especial retinopatías (por ejemplo , isquémicas), tales como retinopatía diabética , glaucoma neovascuiar o degeneración macular (por ejemplo, relacionada con la edad ), enfermedad de Von Hippel Lindau , hemangioblastoma , (hem)-angioma, trastornos proliferativos de las células mesangiales, tales como enfermedades renales crónicas o agudas, por ejemplo, nefropatía diabética , obesidad , nefroesclerosis maligna , síndromes de microangiopatía trombótica , o rechazo de trasplante, o en especial enfermedad renal inflamatoria , tal como glomerulonefritis, en especial glomerulonefritis mesangioproliferativa , sínd rome urémico hemol ítico, nefropatía diabética , nefroesclerosis hipertensiva , ateroma, restenosis arterial , enfermedades autoi nmunes y/o inflamatorias, por ejemplo, inflamación aguda , artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino , enfermedades inflamatorias reumatoides u otros trastornos inflamatorios crónicos, diabetes, endometriosis, asma crónico , ateroesclerosis arterial o posterior a trasplante , trastornos neurodegenerativos, y en especial enfermedades neoplásicas, tales como cánceres (en especial tumores sólidos, pero también leucemias como se mencionan anteriormente), síndrome mielodisplásico, A L (leucemia mieloide aguda), AMM (metaplasia mieloide agnogénica ), mesotelioma , glioma, y glioblastoma . De preferencia, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el tratamiento de tumores sólidos como se mencionan en la presente. Cuando en lo anterior o subsiguientemente se menciona el término "uso" , éste incluye cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención , respectivamente : el uso de un compuesto de la fórmula I en el tratamiento de enfermedades dependientes de cinasa de proteína (en especial tirosina), su uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, métodos de uso de un compuesto de la fórmula I en el tratamiento de estas enfermedades, preparaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I para el tratamiento de dichas enfermedades, y un compuesto de la fórmula I para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, como sea apropiado y conveniente, si no se menciona de otra manera. En particular, las enfermedades que se van a tratar y que, por consiguiente, son preferidas para el USO de un compuesto de la fórmula ( I ), se seleccionan a partir de las enfermedades dependientes (significando "dependientes" también "soportadas", no sólo "exclusivamente dependientes") de cinasa de proteína (en especial tirosina) mencionadas anteriormente, en especial las enfermedades proliferativas correspondientes, más especialmente las enfermedades que dependen de Tie-2. Proceso de fabricación Un compuesto de la fórmula I se puede preparar de una manera análoga a métodos que, para otros compuestos, en principio son conocidos en la técnica , de tal manera que, para los compuestos novedosos de la fórmula I , el proceso es novedoso como un proceso de analog ía , de preferencia mediante la reacción de: a) un compuesto de la fórmula I I : en donde R2 , R3, B-, , B2, Ro, y Rm son como se definen para un compuesto de la fórmula I , con un ácido de la fórmula I I I : R1 -OH ( I I I ) o un derivado reactivo del mismo, en donde R1 se define para un compuesto de la fórmula I, o b) hacer reaccionar un nitrilo de la fórmula IV: (IV) en donde R1, R2, R3, B1f B2, Ro y Rm son como se definen para un compuesto de la fórmula I, con 3-amino-pirazol; y, si se desea, transformar un compuesto de la fórmula I en un compuesto diferente de la fórmula I, transformar una sal que se pueda obtener del compuesto de la fórmula I, en el compuesto libre o en una sal diferente, transformar un compuesto libre de la fórmula I que se pueda obtener en una sal del mismo, y/o separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I en los isómeros individuales. La reacción bajo a) de preferencia puede tener lugar bajo las condiciones acostumbradas para la formación de enlaces de amida, y el ácido de la fórmula III se utiliza como tal y se forma un derivado reactivo in situ, por ejemplo, mediante la disolución de los compuestos de las fórmulas II y III en un solvente adecuado, por ejemplo A/./V-dimetil-formamida, A/,A-dimetil-acetamida, /V-metil-2-pirrolidona, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, o una mezcla de dos o más de estos solventes, y/o cuando menos una base adecuada, por ejemplo trietil-amina, di-isopropil-etil-amina (DIEA),A/-metil-morfolina, o piridina, junto con un agente de acoplamiento adecuado que forme un derivado reactivo preferido del ácido carbónico de la fórmula III in situ, por ejemplo diciclohexil-carbodi-imida/1-hidroxi-benzo-triazol (DCC/HOBT); tetrafluoro-borato de O-(1 ,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N,-tetramet¡l-uronio (TPTU); tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1 -i I )-N,N,N',N '-tetra metí l-u ron io (TBTU); o clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-¡mida (EDC) (para una revisión de otros posibles agentes de acoplamiento, véase por ejemplo, Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463), de preferencia hacer reaccionar a una temperatura de entre aproximadamente -20°C y 50°C, en especial entre 0°C y la temperatura ambiente, para proporcionar un compuesto de la fórmula I. De una manera alternativa, el ácido de la fórmula III se utiliza en la forma de un derivado reactivo, por ejemplo, como el haluro de ácido, tal como cloruro, como un anhídrido, como un éster o amida activa, por ejemplo en el caso de heterociclil-amino-sulfonilo insustituido o sustituido, un derivado de 2-oxo-1 ,3-oxazolidino; o, si la fracción R1 que se va a introducir es una fracción de amino-carbonilo sustituido, en especial arilo de 6 a 14 átomos de carbono-amino-carbonilo insustituido o sustituido, o heterociclil-amino-carbonilo insustituido o sustituido, utilizando un precursor de isocianato correspondiente, en donde, durante la reacción, el grupo isocianato forma el grupo amino-carbonilo, de preferencia en la presencia de una base y/o de un solvente, y a las temperaturas preferidas como justamente se describió. La reacción bajo b) de preferencia puede tener lugar en la presencia de un ácido orgánico, tal como ácido acético, y un ácido inorgánico, tal como cloruro de hidrógeno, en un solvente apropiado, tal como un alcohol, por ejemplo, etanol, de preferencia a temperaturas elevadas, por ejemplo, desde 50°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Reacciones y Conversiones Opcionales Los compuestos de la fórmula I, o las formas protegidas de los mismos directamente obtenidas de acuerdo con cualquiera de los procedimientos anteriores o después de introducir grupos protectores nuevos, los cuales se incluyen subsiguientemente como materiales de partida también para las conversiones, inclusive cuando no se mencione de una manera específica, se pueden convertir en diferentes compuestos de la fórmula I de acuerdo con los procedimientos conocidos, en donde se requiera sigue la remoción de los grupos protectores. En un compuesto de la fórmula I, en donde R3 es hidrógeno y los otros símbolos tienen los significados definidos bajo la fórmula I, se puede introducir una fracción R3 = alquilo insustituido o sustituido, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula I, en donde R3 es hidrógeno, con un agente alquilante, por ejemplo, un compuesto de la fórmula V: R3-G (V) en donde R3 es alquilo insustituido o sustituido , y en donde G es un grupo saliente, tal como halógeno, en especial cloro, bromo o yodo, aril-sulfoniloxilo, tal como toluol-sulfoniloxilo , o alcan-sulfoniloxilo, tal como metan-sulfoniloxilo, bajo las condiciones de reacción acostumbradas y en la presencia de solventes apropiados. Si se requiere, el grupo 7-amino en el anillo central de pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidina se puede proteger antes (también ya en una etapa intermedia), y se desprotege después de la alquilación de una manera acostumbrada . En los Ejemplos, se pueden encontrar condiciones de reacción apropiadas que se pueden utilizar para conversiones análogas de diferentes compuestos de la fórmula I . Las sales de los compuestos de la fórmula I que tengan cuando menos un grupo formador de sal , se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por ejemplo, se pueden formar sales de los compuestos de la fórmula I que tengan grupos ácidos, por ejemplo , mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metales, tales como sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo , la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico, con compuestos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos orgánicos, tales como los hidróxidos, carbonatos, o carbonatos ácidos correspondientes, tales como hidróxido , carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio , con los compuestos de calcio correspondientes o con amon íaco o una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal . Las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I se obtienen de la manera acostumbrada, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Las sales internas de los compuestos de la fórmula I que contengan grupos formadores de sales ácidos y básicos, por ejemplo , un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, se pueden formar, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo, con bases débiles, o mediante el tratamiento con intercambiadores de iones . Una sal de un compuesto de la Fórmula I se puede convertir de la manera acostumbrada en el compuesto libre; las sales de metal o de amonio se pueden convertir, por ejemplo , mediante su tratamiento con ácidos adecuados, y sales de adición de ácido, por ejemplo , mediante su tratamiento con un agente básico adecuado. En ambos casos, se pueden utilizar intercambiadores de iones adecuados. Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo las mezclas de diaestereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma , por medio de métodos de separación apropiados. Por ejemplo, las mezclas diaestereoméricas se pueden separar en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización fraccionaria, cromatografía, distribución de solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de uno de los compuestos de partida , o bien en un compuesto de la Fórmula I mismo. Los enantiómeros se pueden separar a través la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo mediante formación de sal con un ácido quiral puro en enantiómeros, o por medio de cromatografía , por ejemplo mediante H PLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales. Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo, utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución , (re-)cristalización , y similares. Materiales de partida Los materiales de partida , incluyendo los intermediarios, para los compuestos de la fórmula I , tales como los compuestos de las fórmulas I I , I I I , y IV, se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con métodos que son conocidos en la materia , de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos, y en la sección que se encuentra más adelante con el título de Ejemplos, o con métodos análogos a los descritos en los Ejemplos, o en la sección que se encuentra más adelante con el título de Ejemplos, y/o son conocidos o están comercialmente disponibles. En la siguiente descripción de los materiales de partida e intermediarios y su síntesis, R1 , R2, R3, B1 7 B2, Ro y Rm tienen los significados dados anteriormente para los materiales de partida correspondientes, o en la presente, para los compuestos de la fórmula I , o en especial en los Ejemplos para los materiales de partida o intermediarios respectivos, si no se indica de otra manera directamente o por el contexto. Los grupos protectores, si no se menciona específicamente, se puede introducir y remover en los pasos apropiados, con el objeto de prevenir grupos funcionales, cuya reacción no se desee en el paso o pasos de reacción correspondientes, empleando los grupos protectores, métodos para su introd ucción y su remoción como se describen anteriormente o más adelante, por ejemplo , en las referencias mencionadas bajo "Condiciones Generales del Proceso". La persona experta en la materia podrá decidir fácilmente si y cuáles grupos protectores son útiles o se requieren. Un compuesto de la fórmula I I por ejemplo , se puede preparar como o en analogía al método descrito en el Esquema General-2 en la Sección de "Ejemplos" para I NT5, el cual cae bajo la fórmula I I , en donde R3 es hidrógeno. Se puede preparar un compuesto correspondiente de la fórmula I I , en donde R3 es alquilo inferior insustituido o sustituido , por ejemplo, utilizando un compuesto de la fórmula V, en condiciones de reacción análogas a las descritas bajo "Reacciones y conversiones opcionales". Un compuesto de la fórmula IV, por ejemplo, se puede preparar como o en analog ía al método mostrado en el Esquema General-1 en la Sección de "Ejemplos" para los compuestos I NT3-1 , I NT3-2, I NT3-3 e I NT3-4, que caen todos bajo la fórmula IV. Se puede preparar un compuesto correspondiente de la fórmula IV, en donde R3 es alquilo inferior insustituido o sustituido, por ejemplo, utilizando un compuesto de la fórmula V, en condiciones de reacción análogas a las descritas bajo "Reacciones y conversiones opcionales" . Otros materiales de partida, por ejemplo, aquéllos de la fórmula I I I o V, son conocidos en la materia , están comercialmente disponibles, y/o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos convencionales, por ejemplo, en analog ía a, o mediante los métodos descritos en los Ejemplos. Condiciones Generales del Proceso Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, mientras que se prefieren las condiciones de reacción específicamente mencionadas anteriormente o más adelante: En cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y más adelante en la presente, se pueden utilizar grupos protectores cuando sea apropiado o se desee , inclusive cuando esto no se mencione de una manera específica , para proteger a los grupos funcionales que no se pretenda que tomen parte en una reacción dada, y se pueden introducir y/o remover en las etapas apropiadas o deseadas . Por consiguiente, las reacciones que comprendan el uso de grupos protectores se incluyen como posibles, siempre que se describan reacciones sin mencionar específicamente la protección y/o desprotección en esta memoria descriptiva. Dentro del alcance de esta divulgación , solamente un grupo fácilmente removibie que no sea un constituyente del producto final deseado particular de la Fórmula IA se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y las reacciones apropiadas para su remoción, se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia estándares, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. . Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, 4a Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de Carbohidratos: Monosacáridos y Derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin que se presenten reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo, mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o de una manera alternativa, bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática). Todos los pasos del proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por si mismas, de preferencia aquellas mencionadas de una manera específica, en ausencia o, por costumbre , en la presencia de solventes o diluyentes, de preferencia solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan , en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como i ntercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma H+, dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida , normal , o elevada , por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -1 00°C a aproximadamente 1 90°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 1 50°C, por ejemplo de -80°C a-60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo , bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado bajo presión , y/o en una atmósfera inerte , por ejemplo bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno . Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar los solventes que sean adecuados para cualquier reacción particular incluyen aquéllos mencionados de una manera específica , o, por ejemplo, agua , ésteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo , éteres , tales como éteres alifáticos , por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano , hidrocarburos aromáticos l íquidos, tales como benceno o tolueno , alcoholes, tales como metanol , etanol , o 1 -ó 2-propanol , nitrilos, tales como acetonitrilo , hidrocarburos halogenados, por ejemplo como cloruro de metileno o cloroformo , amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida , bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridi na o N-metil-pirrolidin-2-ona , anh ídridos de ácido carboxílico, tales como anh ídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anh ídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales, o ramificados, tales como ciclohexano, hexano , o isopentano, o mezclas de los mismos, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo, mediante cromatografía o división . Los intermediarios y los productos fi nales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo, utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución , (re-)cristalización , destilación (bajo presión normal o red ucida), destilación de vapor, y similares. La invención también se refiere a las formas del proceso en donde un compuesto que se pueda obtener como intermediario en cualquier etapa del proceso se utiliza como material de partida y se llevan a cabo los pasos del proceso restantes, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal , o se produce un compuesto que se puede obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención bajo las condiciones del proceso, y se procesa adicionalmente in situ. En el proceso de la presente invención , de preferencia se utilizan los materiales de partida que den como resultado los compuestos de la Fórmula IA descritos como preferidos. Se da una preferencia especial a las condiciones de reacción que sean idénticas o análogas a aquéllas mencionadas en los Ejemplos. La invención también se refiere a los materiales de partida novedosos . Las modalidades preferidas de acuerdo con la invención : En las siguientes modalidades preferidas así como en las modalidades anteriores y siguientes de un alcance más general , cualquiera o más de todas las expresiones generales pueden ser reemplazadas por las definiciones más específicas correspondientes proporcionadas anteriormente y más adelante, proporcionando, por consiguiente, modalidades preferidas de la i nvención más fuertes. La invención , en una modalidad preferida, se refiere a un compuesto de la fórmula I , en donde: R1 es heterociclil-amino-carbonilo insustituido o sustituido, en donde el heterociclilo tiene de 3 a 14 átomos del anillo , arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono-ami no-sulfoni lo insustituido o sustituido, heterociclil-amino-sulfonilo insustituido o sustituido, en donde heterociclilo tiene de 3 a 1 4 átomos del anillo , alcano inferior-sulfonilo insustituido o sustituido, arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono-sulfonilo insustituido o sustituido, heterociclil-sulfonilo insustituido o sustituido, en donde el heterociclilo tiene de 3 a 1 4 átomos del anillo, o arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, heterociclil-alquilo inferior, en donde el heterociclilo está insustituido o sustituido , y tiene de 3 a 14 átomos del anillo, hid roxi-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior esterificado o eterificado , o amino-alquilo inferior insustituido o sustituido; R3 es hidrógeno o alquilo inferior insustituido o sustituido, B, es N o CRo; B2 es N o CRm; y cada Ro y Rm , independientemente del otro, se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo inferior, halógeno y alcoxilo inferior; o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo. La invención , en otra modalidad específica, se refiere a un compuesto de la fórmula I , en donde R1 es arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono-amino-carbonilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a parti r de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo inferior, ciano, y de preferencia halógeno , en especial flúor, cloro (el cual es el más preferido), o bromo, hid roxilo , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el fenilo está insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno ; o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo. Otra modalidad preferida de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I , en donde: R1 es heterociclil-amino-carbonilo insustituido o sustituido, en donde el heterociclilo tiene de 3 a 1 4 átomos del anillo; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, heterociclil-alquilo inferior, en donde el heterociclilo está insustituido o sustituido, y tiene de 3 a 1 4 átomos del anillo, hidroxi-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior esterificado o eterificado, o ami no-alquilo i nferior insustituido o sustituido; R3 es hidrógeno o alquilo inferior insustituido o sustituido; B, es N o CRo; B2 es N o CRm ; y cada Ro y Rm, independientemente del otro, se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo inferior, halógeno y alcoxilo inferior; o una sal del mismo . Una modalidad todavía más preferida de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I , en donde: R1 es fenil-amino-carbonilo , en donde el fenilo está insustituido o sustituido por una o más fracciones independientemente seleccionadas a partir de alquilo inferior, halógeno (muy preferido), en especial cloro; alcoxilo inferior, y ciano; p'irazolil-amino-carbonilo, o ¡soxazolil-amino-carbonilo, en donde el pirazolilo o isoxazolilo está insustituido o sustituido por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo inferior y fenilo que está insustituido o sustituido con halógeno , alcoxilo inferior, piperazino-alquilo inferior, 4-alquilo inferior-piperazino-alquilo inferior y morfolino-alquilo inferior; pirazolil-amino-sulfonilo o isoxazolil-amino-sulfonilo, en donde cada pi razolilo o isoxazolilo está insustituido o sustituido por una o dos fracciones i ndependientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo inferior y fenilo que está insustituido o sustituido con halógeno , alcoxilo inferior, piperazino-alquilo inferior, 4-alquilo inferior-piperazino-alquilo inferior y morfolino-alquilo inferior; fenil-alcano inferior-sulfonilo, en donde el fenilo está insustituido (preferido) o sustituido con una o más, por ejemplo, hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, halógeno (especialmente preferido), halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, y ciano; fenil-sulfonilo, en donde el fenilo está insustituido o sustituido por una o más fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, halógeno (preferido), halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, y ciano ; R2 es hidrógeno , alquilo inferior, en especial metilo, piperazino-alquilo inferior, en especial piperazino-metilo , 4-alquilo ¡nferior-piperazino-alquilo inferior, en especial 4-metil-piperazino-metilo, alcoxilo inferior-alquilo inferior, en especial alcoxilo inferior-metilo o fenil-alcoxilo inferior-alquilo inferior, en especial benciloxi-metilo; R3 es hid rógeno (preferido) o alquilo inferior, B2 es CRm ; y cada Ro y Rm , i ndependientemente del otro, se selecciona a partir de hid rógeno, alquilo inferior, en especial metilo, halógeno, en especial flúor o cloro, y alcoxilo inferior, en especial metoxilo; o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo . Más preferiblemente, un compuesto de la fórmula I , o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo, como se ejemplifica más adelante en la presente bajo 'Ejemplos' , o su USO como se define anteriormente. Composiciones Farmacéuticas La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden a el compuesto de la fórmula I (de preferencia novedoso), a su uso in el tratamiento terapéutico (en un aspecto más amplio de la invención , también profiláctico), o a un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad inadecuada de la ci nasa de proteína (en especial Tie-2), en especial los trastornos o enfermedades preferidas mencionadas anteriormente, a los compuestos para dicho uso, y a las preparaciones farmacéuticas y a su fabricación , en especial para estos usos. En términos más generales, las preparaciones farmacéuticas son útiles en el caso de los compuestos de la fórmula I . Los compuestos farmacológicamente aceptables de la presente invención pueden estar presentes en , o se pueden emplear, por ejemplo , para, la preparación de composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, junto o en mezcla con uno o más vehículos (materiales portadores) inorgánicos u orgánicos, sólidos o l íquidos , farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que es adecuada para su administración a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano (o a células o l íneas celulares derivadas a partir de un animal de sangre caliente, en especial de un ser humano, por ejemplo linfocitos), para el tratamiento (esto, en un aspecto más amplio de la invención , también incluye la prevención de (= profilaxis contra)) una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de la cinasa de proteína (en especial Tie-2), la cual comprende una cantidad de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de preferencia que sea efectiva para dicha inhibición , junto con cuando menos un veh ículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la i nvención son aquéllas para administración enteral , tal como nasal , rectal u oral , o parenteral , tal como intramuscular o intravenosa, a animales de sangre caliente (en especial a un ser humano), que comprenden una dosis efectiva del ingrediente farmacológicamente activo, solo o junto con una cantidad significativa de un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la especie de ani mal de sangre caliente, del peso corporal , de la edad y de la condición individual , de los datos farmacocinéticos individuales, de la enfermedad que se vaya a tratar, y del modo de administración. La invención se refiere también a un método de tratamiento para una enfermedad que responda a la inhibición de una enfermedad que dependa de una actividad inadecuada de una cinasa de proteína (en especial Tie-2); el cual comprende administrar una cantidad profilácticamente , o en especial terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial a un animal de sangre caliente, por ejemplo a un ser humano, que, tomando en cuenta una de las enfermedades mencionadas, requiera dicho tratamiento. La dosis de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se va a administrar a los animales de sangre caliente, por ejemplo a los seres humanos de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, de preferencia es de aproximadamente 3 miligramos a aproximadamente 1 0 gramos, más preferiblemente de aproximadamente 1 0 miligramos a aproximadamente 1 .5 gramos, y de una manera muy preferible de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 1 ,000 miligramos/persona/d ía , divididos de preferencia en 1 a 3 dosis individuales, las cuales, por ejemplo, pueden ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben la mitad de la dosis para adultos. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención , por ejemplo, pueden estar en una forma de dosificación unitaria, tal como en la forma de ampolletas, frascos, supositorios, grageas, tabletas, o cápsulas. Las composiciones farmacéuticas de la presente i nvención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución , liofilización , mezcla , granulación , o confitería . De preferencia se utilizan soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones, y en especial soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, siendo posible, por ejemplo en el caso de las composiciones liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o junto con un vehículo, por ejemplo manitol , que estas soluciones o suspensiones se produzcan antes de usarse. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH , y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución o liofi lización . Estas soluciones o suspensiones pueden comprender sustancias incrementadoras de viscosidad , tales como carboxi-metil-celulosa de sodio , carboxi-metil-celulosa , dextrano , polivinil-pirrolidona, o gelatina . Las suspensiones en aceite comprenden como el componente de aceite , los aceites vegetales, sintéticos, o semi-sintéticos acostumbrados para propósitos de inyección . Se pueden mencionar como tales en especial los ésteres de ácidos grasos l íquidos que contienen , como el componente de ácido, un ácido de cadena larga que tiene de 8 a 22 , en especial de 1 2 a 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mi rístico, ácido pentadecílico, ácido palm ítico , ácido margárico , ácido esteárico, ácido araqu ídico, ácido behénico, o los ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico, o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E , ß-caroteno, ó 3, 5-diterbutil-4-hidroxi-tolueno. El componente de alcohol de estos ésteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono y es un alcohol mono- o poli-hidroxílico, por ejemplo un alcohol mono-, di- o tri-hid roxílico, por ejemplo metanol , etanol , propanol , butanol o pentanol , o los isómeros de los mismos, pero en especial glicol y glicerol . Por consiguiente, se deben mencionar los siguientes ejemplos de ásteres de ácidos grasos: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de glicerol de polioxietileno, Gattefossé, París), "Miglyol 81 2" (triglicérido de ácidos grasos saturados con una longitud de cadena de 8 a 1 2 átomos de carbono, Hüls AG , Alemania), pero en especial aceites vegetales , tales como aceite de semilla de algodón , aceite de almendra , aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de ajonjol í , aceite de semilla de soya , y aceite de cacahuate. Las composiciones para inyección o infusión se preparan de la manera acostumbrada bajo condiciones estériles; se aplica lo mismo también a la introducción de las composiciones en ampolletas o frascos y en el sellado de los recipientes. Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener mediante la combinación del ingrediente activo con veh ículos sólidos, si se desea se granula una mezcla resultante, y se procesa la mezcla , si se desea o es necesario , después de la adición de los excipientes apropiados, en tabletas, núcleos de grageas, o cápsulas. También es posible que se incorporen en veh ículos de plástico que permitan que los ingredientes activos se difundan o se liberen en cantidades medidas. Los vehículos adecuados son en especial rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lactosa , sacarosa , manitol , o sorbitol , preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio , por ejemplo trifosfato de calcio o fosfato ácido de calcio, y aglutinantes, tales como pastas de almidón utilizando, por ejemplo, almidón de maíz, de trigo, de arroz, o de papa, gelati na , tragacanto, metil-celulosa , hidroxi-propil-metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio y/o poli vinil-pirrolidona , y/o, si se desea, desintegrantes , tales como los almidones anteriormente mencionados, y/o almidón de carboxi-metilo, polivinil-pirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes son en especial acondicionadores de flujo y l ubricantes, por ejemplo ácido sil ícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o de calcio , y/o polietilenglicol . A los núcleos de grageas se les proporcionan recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, utilizándose, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden comprender goma arábiga , talco, polivinil-pirrolidona , polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en los solventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de los recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de etil-celulosa o ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa. Las cápsulas son cápsulas llenadas en seco hechas de gelatina , y cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol . Las cápsulas llenadas en seco pueden comprender al ingrediente activo en la forma de gránulos, por ejemplo con rellenos, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o derrapantes, tales como talco o estearato de magnesio, y si se desea , con estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo de preferencia se disuelve o se suspende en excipientes oleosos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina , o polietilenglicoles l íquidos, siendo posible también que se agreguen estabilizantes y/o agentes antibacterianos. Se pueden agregar tintes o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de grageas, o a las cubiertas de cápsulas , por ejemplo para propósitos de identificación o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo . Un compuesto de la Fórmula I también se puede utilizar con ventaja en combinación con otros agentes anti-proliferativos. Estos agentes anti-proliferativos incluyen , pero no se limitan a , inhibidores de aromatasa ; anti-estrógenos; inhibidores de topoisomerasa I ; inhibidores de topoisomerasa I I ; agentes activos en microtúbulos; agentes alquilantes; inhibidores de desacetilasa de histona ; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclo-oxigenasa; inhibidores de M M P; inhibidores de mTOR; anti-metabolitos anti-neoplásicos, compuestos de platina ; compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de l ípido y otros compuestos anti-angiogénicos; compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de l ípido; agonistas de gonadorelina ; anti-andrógenos; inhibidores de amino-peptidasa de metionina ; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica ; anticuerpos anti-proliferativos; inhibidores de heparanasa ; inhibidores de las isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de telomerasa ; inhibidores de proteasoma; agentes utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90; y temozolomida (TEMODAL®). El término "inhibidor de aromatasa" como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno , es decir, la conversión de los sustratos de and rostenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol , respectivamente. El término incluye, pero no se limita a , esteroides, en especial atamestano, exemestano , y formestano , y en particular no esteroides, en especial amino-glutetimida , rogletimida, pirido-glutetimida , trilostano, testolactona , quetoconazol , vorozol , fadrozol , anastrozol , y letrozol . El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada AROMASI N . El formestano se puede administrar, por ejemplo , en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada LENTARON . El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada AFEMA. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada ARI M I DEX. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada FEMARA o FEMAR. La amino-glutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada ORI M ETEN . Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un inhibidor de aromatasa es particularmente útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de hormonas, por ejemplo tumores de mama . El término "anti-estrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno, y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede ad ministrar, por ejemplo , en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOLVADEX. El clorhidrato de raloxifeno se puede ad ministrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada EVI STA. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica N úmero US 4,659, 51 6, o se puede ad ministrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FASLODEX. Una combinación de la invención que comprenda un agente qui mioterapéutico que sea un anti-estrógeno, es particularmente útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de estrógeno, por ejemplo tumores de mama . El térmi no "anti-andrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia que es capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas, e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX), la cual se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4 ,636, 505.
El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina , y acetato de goserelina . La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados U nidos de Norteamérica N úmero US 4 , 1 00,274, y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOLADEX . El abarel ix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,843,901 . El término "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a , topotecano, gimatecano, irinotecano , camptotecina y sus análogos, 9-nitro-camptotecina y el conjugado de camptoteci na macromolecular PN U-1 661 48 (compuesto A1 de la Publicación Internacional Número W099/1 7804). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CAM PTOSAR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada HYCAMPTIN . El término "inhibidor de topoisomerasa I I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a , las antraciclinas, tales como doxorrubicina (incl uyendo la formulación liposomal , por ejemplo CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina , y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona , y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOS . La teniposida se puede ad ministrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada VM 26-B RI STOL. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada ADRI BLASTI N O ADRIAMYCI N . La epi rrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARMORU B I CI N . La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZAVE DOS . La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOVANTRON . El término "agente activo en microtúbulos" se refiere a los agentes estabilizantes de microtúbulos, desestabilizantes de microtúbulos, y a los inhibidores de la poli merización de microtubulina, incluyendo, pero no limitándose a , taxanos, por ejemplo paclitaxel y docetaxel , alcaloides vinca , por ejemplo vinblastina, en especial sulfato de vinblastina , vincristina , en especial sulfato de vincristina , y vinorelbina , discodermolidas, colquicina , y epotilonas y sus derivados, por ejemplo epotilona B ó un derivado. El paclitaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo TAXOL . El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada TAXOTERE. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN R. P.. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARMISTIN. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,010,099. También se incluyen los derivados de epotilona que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247. Se prefieren en especial Epotilona A y/o B. El término "agente alquilante", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CYCLOSTIN. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HOLOXAN. El término "inhibidores de desacetilasa de histona" o "inhibidores de HDAC", se refiere a los compuestos que inhiben la desacetilasa de histona, y que poseen una actividad anti-proliferativa. Esto incluye los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/22577, en especial N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)- etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida > y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Además incluye en especial el ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA). El término "anti-metabolito anti-neoplásico", incluye, pero no se limita a , 5-fl uoro-uracilo o 5-FU ; capecitabina; gemcitabina ; agentes desmetilantes del ADN , tales como 5-aza-citidina y decitabina ; metotrexato; y edatrexato. La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada XELODA. La gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada GEMZAR. También se incluyen el anticuerpo monoclonal trastuzumab , el cual se puede administrar, por ejemplo , en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada H E RCEPTI N . El término "compuesto de platina" , como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cisplatina, cisplatino , y oxaliplatina . La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CARBOPLAT. La oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo , en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada ELOXATI N . El término "compuestos que di rigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o l ípido y otros compuestos anti-angiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a : inhibidores de cinasa de proteína tirosina y/o de cinasa de serina y/o treonina, o inhibidores de cinasa de lípido, por ejemplo: a) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de PDGFR, en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib, SU101, SU6668, y GFB-111; b) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); c) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento tipo insulina 1 (IGF-1R), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de IGF-IR, en especial los compuestos que inhiben al receptor IGF-1R, tales como los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/092599; d) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad e la familia de cinasa de tirosina receptora Trk; e) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Axl; f) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor c-Met; g) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de las cinasas de tirosina receptoras c-Kit - (parte de la familia PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora c-Kit, en especial los compuestos que inhiben al receptor c-Kit, por ejemplo, imatinib; h) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética (por ejemplo, cinasa BCR-Abl), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib; PD180970; AG957; NSC 680410; o PD173955 de ParkeDavis; i) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la cinasa C de proteína (PKC) y de la familia de cinasas de serina/treonina Raf, los miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK, y Ras/MAPK, o la familia de cinasa-PI(3), o de la familia de cinasa relacionada con cinasa-PI(3), y/o los miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK), y son en especial los derivados de estaurosporina que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,093,330, por ejemplo midostaurina; los ejemplos de otros compuestos incluyen, por ejemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, perifosina; ilmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531 /LY379196; compuestos de isoquinolina tales como aquéllos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO00/09495; FTIs; PD184352 ó QAN697 (un inhibidor de P13K); j) compuestos que di rigen , reducen , o inhiben la actividad de una cinasa de proteína tirosina, tales como mesilato de imatinib (GLIVEC/GLEEVEC), o ti rfostina . Una tirfostina de preferencia es un compuesto de bajo peso molecular ( M r < 1 500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto seleccionado a partir de la clase de benciliden-malonitrilo de la clase de compuestos de S-aril-bencen-malonitr¡lo o del bisustrato de quinolina , más especialmente cualquier compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en : Tirfostina A23/RG-5081 0; AG 99; Tirfostina AG 21 3; Tirfostina AG 1 748 ; Tirfostina AG 490 ; Tirfostina B44; enantiómero de Tirfostina B44 ( + ); Tirfostina AG 555; AG 494 ; Tirfostina AG 556, AG957 y adafostina (adamantil-éster del ácido 4-{[(2,5-dihidroxi-fenil )-metil]-amino}-benzoico; NSC68041 0, adafostina); y k) compuestos que di rigen , reducen , o inhiben la actividad de la familia de cinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento epidérmico (EG F-R, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o hetero-d ímeros), tales como los compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico, que son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico , por ejemplo los receptores de EG F , ErbB2 , ErbB3, y ErbB4, o que se enlazan con el EG F o con los ligandos relacionados con EGF, y son en particular los compuestos, proteínas , o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/02266, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 39, o en las Patentes Números EP 0564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y en especial WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839), y WO 95/03283 (por ejemplo, el compuesto ZM105180); por ejemplo trastuzumab (HerpetinR), cetuximab, Iressa, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ó E7.6.3, y los derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/013541; y I) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), tales como PTK-787 o Avastin. Otros compuestos anti-angiogénicos incluyen compuestos que tengan otro mecanismo para su actividad, por ejemplo no relacionados con la inhibición de cinasa de proteína o de lípido, por ejemplo talidomida (THALOMID), y TNP-470 o RAD001. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido, son, por ejemplo, los inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN, o CDC25, por ejemplo ácido ocadaico o un derivado del mismo. Los compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular son, por ejemplo, ácido retinoico, a-, y-, ó d-tocoferol, o a-, ?- ó d -tocotrienol . El térmi no "inhibidor de ciclo-oxigenasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a , por ejemplo , inhibidores de Cox-2 , ácido 2-aril-amino-fenil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEB REX), rofecoxi b (VIOXX), etoricoxib , valdecoxib , o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil-acético , lumiracoxib. El término "inhibidores de mTOR" , se refiere a los compuestos que inhiben el objetivo de mam ífero de la rapamicina (mTOR), y que poseen una actividad anti-proliferativa , tales como sirolimus (Rapamune®), everolimus (CerticanM R), CCI-779, y ABT578. El término "bisfosfonatos" , como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a , ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico , pamidrónico, alendrónico, ibandrónico , rised rónico, y zoledrónico. El ácido "etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada DI DRON EL . El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada BOFENOS . El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada SKELI D. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada ARE DIA R. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo , en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada FOSAMAX. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BON DRANAT. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ACTON EL . El "ácido zoled rónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOM ETA. El término "inhibidor de heparanasa" , como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la degradación del sulfato de hepari na . El término incluye, pero no se limita a , PI-88. El término "modificador de la respuesta biológica", como se utiliza en la presente, se refiere a una linfocina o a interferones, por ejemplo interferón-?. El término "inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras" , por ejemplo H-Ras, K-Ras, ó N-Ras, como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen , reducen, o inhiben la actividad oncogénica de Ras, por ejemplo un "inhibidor de farnesil-transferasa" , por ejemplo L-744832, DK8G557 ó R1 1 5777 (Zarnestra). El término "inhibidor de telomerasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de la telomerasa . Los compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de la telomerasa son en especial los compuestos que inhiben al receptor de telomerasa, por ejemplo telomestatina. El término "inhibidor de amino-peptidasa de metionina", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina son, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma. El término "inhibidor de proteasoma", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, por ejemplo, PS-341 y MLN 341. El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz" o ("inhibidor de MMP"), como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo el inhibidor peptidomimético de hidroxamato, batimastato, y su análogo oralmente biodisponible marimastato (BB-2516), prinomastato (AG3340), metastato (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA2 1, MMI270B ó AAJ996. El término "agentes utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores de cinasa de tirosina tipo FMS, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; interferón, 1 -b-D-arabino-furanosil-citosina (ara-c), y bisulfano; y los inhibidores de ALK, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la cinasa de linfoma anaplásico. El término "compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad Flt-3", son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben Flt-3, por ejemplo PKC412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248 y MLN518. El término "inhibidores de HSP90", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90; que degradan, dirigen, reducen, o inhiben las proteínas cliente de HSP90 por medio de la senda del proteasoma de ubiquitina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de ATPasa intrínseca de HSP90 son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo, 17-alil-amino, 17-desmetoxi-geldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicícol, e inhibidores de HDAC. El término "anticuerpos anti-proliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (Herceptin®), Trastuzumab-DM1 , erlotinib (TarcevaMR), bevacizumab (Avastin R), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40), y anticuerpo 2C4. Anticuerpo significa, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados de cuando menos dos anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biológica deseada .
Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AM L), los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar en combinación con terapias de leucemia convencionales, en especial en combinación con las terapias uti lizadas para el tratamiento de leucemia mieloide aguda. En particular, los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar en combinación , por ejemplo, con los inhibidores de farnesil-transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de leucemia mieloide aguda, tales como Daunorrubicina , Adriamicina, Ara-C, VP-1 6, Teniposida , Mitoxantrona , Idarrubicina , Carboplatino, y PKC41 2. La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents I nternational (por ejemplo, I MS World Publications). Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la Fórmula I , se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica , tal como en los documentos citados anteriormente. Un compuesto de la Fórmula I también se puede utilizar con ventaja en combinación con procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo la admi nistración de hormonas, o en especial de radiación . Un compuesto de la Fórmula I se puede utilizar en particular como un radiosensibilizante, en especial para el tratamiento de tumores que exhiban una mala sensibilidad a la radioterapia. "Combinación" significa ya sea una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, o un kit de partes para la administración combinada, en donde un compuesto de la Fórmula I y un componente de combinación se pueden administrar independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permitan especialmente que los componentes de combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo sinérgico, o haciendo uso de programas de administración que representen cualquier combinación de los mismos. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance: Abreviaturas Ac acetilo aq. acuoso Boc terbutoxi-carbonilo Salmuera solución saturada de cloruro de sodio Celite marca comercial registrada de Celite Corp. para auxiliar de filtración basado en tierra silícea conc. concentrado DCM dicloro-metano DEAD azodicarboxilato de dietilo DMF N,N-dimetil-formamida DIVISO sulfóxido de dimetilo DMT-MM cloruro de 4-(4,6-dimetox¡-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metil- morfolinio EDC clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil- carbodi-imida ES-MS espectrometría de masas por electropulverización Et etilo EtOAc acetato de etilo h hora(s) HOAt 1 -hidroxi-7-azabenzo-triazol HPLC cromatografía de líquidos a alta presión HyFlo auxiliar de filtración basado en tierra diatomácea IPr isopropilo LAH hidruro de litio y aluminio Me metilo min minuto(s) ml_ mililitro(s) MS espectrometría de masas NaOMe metoxilato de sodio RMN resonancia magnética nuclear Ph fenilo RT temperatura ambiente TBTU tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'- tetrametil-amonio TFA ácido trifluoro-acético THF tetrahidrofurano TMS trimetil-sililo WSCD = EDC Síntesis La cromatografía por evaporación instantánea se lleva a cabo utilizando gel de sílice (Merck; 40 - 63 mieras). Para la cromatografía de capa delgada, se utilizan placas del gel de sílice previamente recubiertas (Merck 60 F254; Merck KgaA, Darmstadt, Alemania). Las mediciones de 1RMN se llevan a cabo en un espectrómetro Varian Gemini 400 o Varian Gemini 300, utilizando tetrametil-silano como estándar interno. Los cambios químicos (d) se expresan en ppm campo abajo a partir de tetrametil-silano. Los espectros de masas por electropulverización se obtienen con una Plataforma Fisons Instruments VG II. Para las síntesis, se utilizan los solventes y productos químicos comercialmente disponibles. Condición de HPLC A: Columna: Nucleosil 100-3 C18, 70 x 4.0 milímetros. Velocidad de flujo: 1.0 mililitro/minuto. Fase móvil: A) ácido trifluoro-acético/agua (0.1/100, volumen/ volumen), B) ácido trifluoro-acético/acetonitrilo (0.1/100, volumen/ volumen). Gradiente: gradiente lineal desde el 20 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B en 7 minutos. Detección: UV a 215 nanómetros. Condición de HPLC B: Columna: Speed ROD RP18e, 50 x 4.6 milímetros.
Velocidad de flujo: 2.0 mililitros/minuto. Fase móvil: A) ácido trifluoro-acético/agua (0.1/100, volumen/ volumen), B) ácido trifluoro-acético/acetonitrilo (0.1/100, volumen/ volumen). Gradiente: gradiente lineal desde el 0 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B en 2 minutos, y luego el 100 por ciento de B en 2 minutos. Detección: UV a 215 nanómetros. Condición de HPLC C: Columna: YMC-pack ODS-AQ, 50 x 4.6 milímetros. Velocidad de flujo: 2.5 mililitros/minuto. Fase móvil: A) ácido trifluoro-acético/agua (0.1/100, volumen/ volumen), B) ácido trifluoro-acético/acetonitrilo (0.1/100, volumen/ volumen). Gradiente: gradiente lineal desde el 10 por ciento de B hasta el 80 por ciento de B en 6 minutos, y luego el 80 por ciento de B en 2 minutos. Detección: UV a 215 nanómetros. Condición de HPLC D: Columna: YMC-pack ODS-AQ, 50 x 4.6 milímetros. Velocidad de flujo: 3.0 mililitros/minuto. Fase móvil: A) ácido trifluoro-acético/agua (0.1/100, volumen/ volumen), B) ácido trifluoro-acético/acetonitrilo (0.1/100, volumen/ volumen). Gradiente: gradiente lineal desde el 10 por ciento de B hasta el 80 por ciento de B en 5 minutos, y luego el 80 por ciento de B en 1.5 minutos. Detección: UV a 215 nanómetros. Condición de HPLC E: Columna: Nucleosil 100-3 C18HD (125 x 4 milímetros). Velocidad de flujo: 1.0 mililitro/minuto. Fase móvil: A) ácido trifluoro-acético/agua (0.1/100, volumen/ volumen), B) ácido trifluoro-acético/acetonitrilo (0.1/100, volumen/ volumen). Gradiente: gradiente lineal desde el 2 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B en 7 minutos, y luego el 100 por ciento de B en 1 minuto. Detección: UV a 215 nanómetros. Las condiciones de HPLC A, B, C, D, y E se pueden identificar mediante los prefijos suscritos de los valores TRet dados en los Ejemplos. Por ejemplo, B en B\Ret = .... minutos significa la condición-B en el caso de la HPLC.
Esquema General-1 O /piridina Esquema General-2 INT4 INT5 Esquema General-3 En los Esquemas 1 a 3, R1a-C( = 0)-, R^-SÍO^-, RTC-NH-C( = 0)- y R1d-NH-S(0)2- son las fracciones correspondientes que caen bajo la definición de R1- en la fórmula I, es decir, Ría, Rib, RiC y R^ son fracciones que, junto con los grupos de puente dados, forman las fracciones de R1. Las otras fracciones son como definen bajo la fórmula I, de preferencia como en los Ejemplos. Ejemplo 1: N-[4-(7-amino-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-6-il)-fenil]-2,3-dimetil-bencen-sulfonamida Una mezcla de 3-amino-pirazol (190 miligramos, 2.28 mi limóles) y N-[4-((Z)-1 -ciano-2-dimetil-amino-vinil)-fenil]-2,3-dimetil-bencen-sulfonamida (200 miligramos, 0.56 milimoles) en AcOH (3 mililitros), y una solución en EtOH de HCI 1.25M (3 mililitros), se pone a reflujo durante 15 horas. La mezcla resultante se concentra al vacío, y el producto se aisla mediante filtración, se lava con CH3CN, y se seca bajo presión reducida, para dar el compuesto del título como un cristal incoloro; ES-MS: M + H = 394.0; HPLC: AtRet = 3.32 minutos. Intermediario 1.1 N-[4-((Z)-1 -ciano-2-dimetil-amino-vinil)-fenil]-2,3-dimetil-bencen-sulfonamida Una mezcla de (Z)-2-(4-amino-fenil)-3-dimetil-amino acrilonitrilo (1.15 gramos, 6.14 milimoles) y cloruro de 2,3-dimetil bencen-sulfonilo (1.5 gramos, 7.33 milimoles) (véase, la Publicación Internacional Número WO 2003055478) en piridina (12 mililitros), se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se vierte en una mezcla de hielo y agua, y el producto se aisla mediante filtración y se lava con agua, y se seca bajo presión reducida, para dar el compuesto del título como un polvo amarillo; ES-MS: M + H = 356.1; HPLC: A = 4.48 minutos. Intermediario 1.2 (Z)-2-(4-amino-fenil)-3-dimetil-amino- acrilonitrilo Una mezcla de (Z)-3-dimetil-amino-2-(4-nitro-fenil)-acrilonitrilo (2.0 gramos, 5.5 milimoles) (véase, Bulletin des Societes Chimiques Belges (1994), 103(12), 697-703.) y Pd/C al 5 por ciento (0.1 gramos) en EtOH (200 mililitros) y tetrahidrofurano (100 mililitros), se agita bajo una atmósfera de H2 (1 bar). Después de 24 horas, la mezcla de reacción se filtra a través de Celite, y se lava cuidadosamente con tetrahidrofurano. La concentración al vacío proporciona el compuesto del título como un cristal color café; ES- MS: M + H = 188.0; HPLC: AtReí = 1.50 minutos. Ejemplo 2: 1 -[4-(7-amino-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-6-il)- fenil]-3-[5-terbutil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-urea La 1-[5-terbutil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-((Z)-1-ciano-2-dimetil-amino-vinil)-fenil]-urea (240 miligramos, 0.54 milimoles) y 3-amino-pirazol (44 miligramos, 0.54 milimoles) se disuelven en HCI/EtOH (solución 1.25 M; 6 mililitros), y se agitan a 90°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra, el residuo sólido se lava con H20 y EtOAc, y se seca para dar el compuesto del título como un polvo amarillo. ES-MS: M + H = 328.0; p.f. 176-178°C. Intermediario 2.1 1-[5-terbutil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-((Z)-1-ciano-2-dimetil-amino-vinil)-fenil]-urea El (Z)-2-(4_Amino-fenil)-3-dimetil-amino-acrilonitrilo (intermediario 1.2; 161 miligramos, 0.86 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (4 mililitros) a temperatura ambiente, y se agrega a una solución del fenil-éster del ácido [5-terbutil-2-(4-fluoro-fenil)-2-H-pirazol-3-il]-carbámico (paso 2.2.) en tetrahidrofurano (1 mililitro). La mezcla de reacción se mantiene con agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, y entonces se concentra bajo presión reducida. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Combi-flash, columna de 40 gramos, CH2CI2/MeOH, gradiente del 0 al 5 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: M + H = 447.15; HPLC: BtRef = 2.36 minutos. Intermediario 2.2 Fenil-éster del ácido [5-terbutil-2-(4-fluoro-fenil)-2-H-pirazol-3-il]-carbámico La 5-terbutil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina (200 miligramos, 0.86 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se trata a 0°C con cloroformato de fenilo (107 microlitros, 0.86 milimoles) y piridina (69 microlitros, 0.86 milimoles). La mezcla de reacción se deja agitándose a 0°C durante 20 minutos. Entonces se diluye con EtOAc, y se lava sucesivamente con H20 y salmuera, se seca y se concentra al vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo, el cual se utiliza sin mayor purificación para el siguiente paso. Intermediario 2.3 5-terbutil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina El compuesto del título se prepara de acuerdo con un procedimiento publicado en la literatura (véase J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008). Se agregan 4.17 gramos (32.3 milimoles) de pivaloil-acetonitrilo a una solución de 4.20 gramos (32.3 milimoles) de 4-fluoro-fenil-hidrazina en 150 mililitros de tolueno a temperatura ambiente, y la solución amarilla resultante se calienta y se mantiene bajo reflujo durante 12 horas. Después de terminar, la mezcla de reacción se concentra, y el producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, 100 por ciento de CH2CI2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS: [M + 1]+ = 234.3; 1H RMN (CDCI3) 7.59 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.58 (s, 1H), 3.62 (brs, 2 H, NH2), 1.32 (s, 9H). Ejemplo 3: N-[Amino-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-6-il)-3-metoxi-fenil]-2,3-dicloro-bencen-sulfonamida La 6-(4-amino-2-metoxi-fenil)-pirazolo-[ ,5-a]-pirimidin-7-il-amina (100 miligramos, 0.39 milimoles) se disuelve en piridina (4 mililitros), y se agrega cloruro de 2,3-dicloro-bencen-sulfonilo (144 miligramos, 0.58 milimoles) a temperatura ambiente. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos, y entonces se concentra bajo presión reducida. El producto crudo residual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Combi-flash, columna de 40 gramos, CH2CI2/MeOH, gradiente del 1 al 8 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: M + H = 466.92; HPLC: BtRel = 1.93 minutos, p.f.258-259°C. Intermediario 3.1 6-(4-amino-2-metoxi-fenil)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina La 6-(2-metoxi-4-nitro-fenil)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina (2.45 gramos, 8.6 milimoles) se disuelve en THF/MeOH (2:1, 60 mililitros), y se hidrogena sobre Níquel de Raney (0.7 gramos) a presión y temperatura ambiente durante 14 horas. Después de terminar, la mezcla de reacción se filtra sobre un cojín de Celite, se concentra, y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Combi-flash, columna de 40 gramos, CH2CI2/MeOH, gradiente del 0 al 10 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: M + H = 256.15; HPLC: B = 1.36 minutos. Intermediario 3.2 6-(2-metoxi-4-nitro-fenil)-p¡razolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina El (Z)-3-dimetil-amino-2-(2-metoxi-4-nitro-fenil)-acrilonitrilo (2.7 gramos, 11 milimoles) se disuelve en EtOH (25 mililitros). Se agrega 3-amino-pirazol (907 miligramos, 11 milimoles), seguido por HCI (solución 1.25 M en EtOH, 25 mililitros). La mezcla de reacción entonces se calienta a 90°C, y se agita durante 2 horas. Se deja enfriar nuevamente, y el EtOH se remueve bajo presión reducida. El material residual se absorbe con EtOAc, se lava con salmuera, se seca, se concentra, y se seca bajo un alto vacío, para dar el compuesto del título crudo como un aceite amarillo, el cual se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación. + H = 286.17; HPLC: BtRe( = 1.64 minutos. Intermediario 3.3 (Z)-3-dimetil-amino-2-(2-metoxi-4-nitro-fenil)-acrilonitrilo El (2-metoxi-4-nitro-fenil)-acetonitrilo (2.1 gramos, 11 milimoles) se disuelve en tolueno (25 mililitros), y se agrega dimetil-acetal de N,N-dimetil-formamida (2.9 mililitros, 22 milimoles) a temperatura ambiente. La reacción entonces se calienta a 120°C y se agita durante 2.5 horas. Subsiguientemente se enfría de nuevo , y todos los volátiles se remueven bajo presión red ucida . El producto crudo restante se seca bajo un alto vacío, para dar el compuesto del título como un aceite color amarillo . ES-MS : M + H = 248. 1 8; HPLC: BtRet = 2.1 7 minutos. Intermediario 3.4 (2-metoxi-4-nitro-fenil)-acetonitri lo El etil-éster del ácido ciano-(2-metoxi-4-nitro-fenil )-acético (5.8 gramos, 22 milimoles) se disuelve en EtOH (80 mililitros), y se trata con una solución acuosa de HCI 6N a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se calienta a 1 00°C y se agita d urante 2 horas. Subsiguientemente se enfría a temperatura ambiente, y el EtOH se remueve bajo presión red ucida. Se agrega EtOAc, y la capa acuosa se extrae repetidamente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera , se secan y se concentran . El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Combi-flash , columna de 1 20 gramos, CH2CI2) para dar el compuesto del título como un aceite color amarillo. ES-MS: M + H = 1 93.1 9; HPLC: BlR et = 2.05 minutos. Intermediario 3.5 Etil-éster del ácido ciano-(2-metoxi-4-nitro-fen il)-acético El 2-cloro-5-nitroanísol (5.0 gramos, 26.6 milimoles) y el etil-éster del ácido ciano-acético (4.8 mililitros, 45 mi limoles) se disuelven en N ,N-dimetil-formam¡da (60 mililitros). Se agrega K2C03 sólido (anhidro , 6.26 gramos, 45 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces la mezcla de reacción se calienta a 1 20°C y se agita durante 4 horas. Se deja enfriar nuevamente, y la ? , ?-dimetil-formamida se remueve bajo presión reducida . El residuo se absorbe en EtOAc y agua helada , y se neutraliza cuidadosamente con H2S04. La capa orgánica se separa , se lava con salmuera, se seca y se concentra, para dar el compuesto del título crudo, el cual se utiliza sin mayor purificación para el siguiente paso. ES-MS: M + H = 265.20; H PLC: B\Re, = 2.1 8 minutos. Ejem plo 4: N-[4-(7-ami no-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimid in-6-il)-fenil]-2,3-d icloro-bencen-sulfonamida Una mezcla de 3-amino-pi razol (39 mi ligramos, 0.47 milimoles) y 2,3-dicloro-N-[4-(1 -ciano-2-oxo-propil )-fenil]-bencen-sulfonamida ( 1 50 miligramos, 0.39 milimoles) en AcOH (2 mililitros), y una solución en EtOH de HCI 1.25M (2 mililitros) se pone a reflujo durante 11.5 horas. La mezcla resultante se concentra al vacío, y el producto se aisla mediante filtración y se lava con CH3CN, y se seca bajo presión reducida, para dar el compuesto dado en la fórmula inmediatamente anterior como un cristal incoloro; ES-MS: M + H = 449.9; HPLC: AtRef = 3.55 minutos. Intermediario 4.1 2,3-dicloro-N-[4-(1 -ciano-2-oxo-propil)-fenil]-ben ce n -sulfonamida Una mezcla de 2,3-dicloro-N-(4-ciano-metil-fenil)-bencen-sulfonamida (200 miligramos, 0.59 milimoles) y metóxido de sodio (236 miligramos, 1.77 milimoles) en butil-éster del ácido acético (1.2 mililitros, 27.2 milimoles) se agita a 80°C durante 1 hora. El material residual se absorbe con EtOAc, Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan y se concentran. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea, para dar el compuesto del título como un aceite color amarillo. ES-MS: M + H = 382.9; HPLC: A = 4.24 minutos. Intermediario 4.2 2,3-dicloro-N-(4-ciano-metil-fenil)-bencen-sulfonamida Una solución de (4-amino-fenil)-acetonitrilo (3.0 gramos, 22.7 milimoles) y cloruro de 2,3-dicloro-bencen-sulfonilo (6.7 gramos, 27.2 milimoles) en pi ridina ( 1 1 4 mililitros), se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se vierte en una mezcla de hielo y agua, y el producto se aisla mediante filtración , y se lava con agua , y se seca bajo presión reducida , para dar el compuesto del título como un polvo amarillo; ES-MS : M + H = 340.9; HPLC: AtRet = 4.33 minutos.
Tabla Datos Analíticos Ejemplo R2 Ar MS/H PLC/p.f.
M-H= 554.8 1 05 XX) AtReí = 4.26 min Ejem plo 106: Cápsulas Blandas Se preparan 5,000 cápsulas de gelatina blanda, cada una comprendiendo, como ingrediente activo, 0.05 gramos de uno de los compuestos de la fórmula I mencionados en cualquiera de los ejemplos anteriores, como sigue: Composición Ingrediente activo 250 gramos Lauroglicol 2 litros Proceso de preparación: El ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglykol* (laurato de propilenglicol , Gattefossé S .A. , Saint Priest, Francia) y se muele en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partículas de aproximadamente 1 a 3 mieras. Entonces se introducen porciones de 0.41 9 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina llenadora de cápsulas. Ejemplo 1 07 : Tabletas que comprenden los com puestos de la fórmu la I Se preparan tabletas, que comprenden , como ingrediente activo, 1 00 miligramos de cualquiera de los compuestos de la fórmula I de los Ejemplos 1 a 1 32, con la siguiente composición , siguiendo procedimientos convencionales: Composición I ngrediente activo 1 00 mg lactosa cristalina 240 mg Avicel 80 mg PVPPXL 20 mg Aerosil 2 mg Estearato de magnesio 5 mg 447 mg Fabricación : El ingrediente activo se mezcla con los materiales portadores, y se comprime por medio de una máquina formadora de tabletas (Korsch EKO, diámetro del troquel de 1 0 mil ímetros).
Avicel® es celulosa microcristalina (FMC, Filadelfia , EUA). PVPPXL es polivi nil-polipirrolidona reticulada (BASF, Alemania). Aerosil® es dióxido de silicio ( Degussa , Alemania).

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I: en donde: R1 es acilo, R2 es hidrógeno, alquilo inferior, heterociclil-alquilo inferior, en donde el heterociclilo está insustituido o sustituido, y tiene de 3 a 14 átomos del anillo, hidroxi-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior esterificado o eterificado, o amino-alquilo inferior insustituido o sustituido; R3 es hidrógeno o alquilo inferior insustituido o sustituido;
B2 es N o CRm; y cada Ro y Rm, independientemente del otro, se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo inferior, halógeno y alcoxilo inferior; con la condición de que si R1 es trifluoro-metil-fenil-amino-carbonilo, entonces R2 es alquilo inferior, heterociclil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior esterificado o eterificado, o amino-alquilo inferior insustituido o sustituido (que es diferente de hidrógeno), y/o R3 es alquilo inferior insustituido o sustituido (que es diferente de hidrógeno); o una sal del mismo. 2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: R1 es heterociclil-amino-carbonilo insustituido o sustituido, en donde el heterociclilo tiene de 3 a 1 4 átomos del anillo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono-amino-sulfonilo insustituido o sustituido, heterociclil-amino-sulfonilo insustituido o sustituido , en donde el heterociclilo tiene de 3 a 1 4 átomos del anillo, alcano inferior-sulfonilo insustituido o sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono-sulfonilo insustituido o sustituido , heterociclil-sulfonilo insustituido o sustituido, en donde el heterociclilo tiene de 3 a 1 4 átomos del anillo, o arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo i nferior, heterociclil-alquilo inferior, en donde el heterociclilo está insustituido o sustituido, y tiene de 3 a 1 4 átomos del anillo, hidroxi-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior esterificado o eterificado, o amino-alquilo inferior insustituido o sustituido; R3 es hidrógeno o alquilo inferior insustituido o sustituido, B, es N o CRo ; B2 es N o CRm ; y cada Ro y Rm , independientemente del otro, se selecciona a partir de hidrógeno, alqui lo inferior, halógeno y alcoxilo inferior; o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo .
3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 , en donde: R1 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono-amino-carbonilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo inferior, ciano, y de preferencia halógeno, en especial flúor, cloro (el cual es el más preferido), o bromo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el fenilo está insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno; y las otras fracciones R2, 3 , B, , B2 , Ro y Rm son como se definen in cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2; o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo.
4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: R1 es fenil-amino-carbonilo, en donde el fenilo está insustituido o sustituido por una o más fracciones independientemente seleccionadas a parti r de alquilo inferior, halógeno (muy preferido), en especial cloro; alcoxilo inferior, y ciano; pirazolil-amino-carbonilo, o isoxazolil-amino-carbonilo , en donde el pirazolilo o isoxazolilo está i nsustituido o sustituido por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo inferior y fenilo que está insustituido o sustituido con halógeno , alcoxilo inferior, piperazino-alquilo inferior, 4-alquilo i nferior-piperazino-alquilo inferior y morfolino-alquilo inferior; pirazolil-amino-sulfonilo o isoxazolil-amino-sulfonilo , en donde cada pirazolilo o isoxazolilo está insustituido o sustituido por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo inferior y fenilo que está insustituido o sustituido con halógeno , alcoxilo inferior, piperazino-alquilo inferior, 4-alquilo inferior-piperazino-alquilo inferior y morfolino-alquilo inferior; fenil-alcano inferior-sulfonilo, en donde el fenilo está insustituido (preferido) o sustituido con una o más, por ejemplo, hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, halógeno (especialmente preferido), halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, y ciano; fenil-sulfonilo, en donde el fenilo está insustituido o sustituido por una o más fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, halógeno (preferido), halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, y ciano; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, en especial metilo, piperazino-alquilo inferior, en especial píperazino-metilo, 4-alquilo inferior-piperazino-alquilo inferior, en especial 4-metil-piperazino-metilo, hidroxi-alquilo inferior, en especial hidroxi-metilo, alcoxilo inferior-alquilo inferior, en especial alcoxilo inferior-metilo o fenil-alcoxilo inferior-alquilo inferior, en especial benciloxi-metilo; R3 es hidrógeno (preferido) o alquilo inferior, B2 es CRm; y cada Ro y Rm, independientemente del otro, se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo inferior, en especial metilo, halógeno, en especial flúor o cloro, y alcoxilo inferior, en especial metoxilo; o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo.
5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 es heterociclil-amino-carbonilo insustituido o sustituido, en donde el heterociclilo tiene de 3 a 14 átomos del anillo; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, heterociclil-alquilo inferior, en donde el heterociclilo está insustituido o sustituido, y tiene de 3 a 1 4 átomos del anillo, hidroxi-alquilo inferior, en especial hidroxi-metilo , aciloxi-alquilo inferior, en especial alcanoiloxilo inferior-metilo , alquiloxilo inferior-alquilo inferior insustituido o sustituido, en especial alcoxilo inferior-metilo o fenil-alcoxilo inferior-metilo , o amino-alquilo inferior insustituido o sustituido, en especial amino-metilo o N-mono- o N , N-di-(alquilo inferior y/o fenil-alquilo i nf e rio r)-a mi no-meti lo; R3 es hidrógeno o alquilo inferior insustituido o sustituido ; B, es N o CRo; B2 es N o CRm ; y cada Ro y Rm, independientemente del otro, se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo inferior, halógeno y alcoxilo inferior; 0 una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo.
6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado a partir del grupo de los compuestos con los nombres: N-[4-(7-amino-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-6-il)-fenil]-2 ,3-dimetil-bencen-sulfonamida 1 -[4-(7-amino-pirazolo-[1 , 5-a]-pi rimidin-6-il )-fenil]-3-[5-terbutil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-urea N-[amino-pirazolo-[1 , 5-a]-pirimidin-6-il)-3-metoxi-fenil]-2 ,3-dicloro-bencen-sulfonamida , y N-[4-(7-amino-5-metil-pirazolo-[1 , 5-a]-pirimidin-6-il )-fenil]-2 ,3-dicloro-bencen-sulfonamida , o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de las mismas.
7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado a partir del grupo de compuestos representados en la siguiente tabla : 120 ??? Com puesto R2 Ar a o ci 1 05 XX) o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos.
8. El uso de un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de una cinasa de proteína , en especial la cinasa Tie-2.
9. El uso de un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo , de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de una cinasa de proteína , en especial la cinasa Tie-2. 1 0. Una formulación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 , y cuando menos un material de veh ículo farmacéuticamente aceptable. 1 1 . Un método para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de a cinasa , en especial la cinasa Tie-2, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano, que necesite dicho tratamiento, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. 12. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico de un cuerpo animal o humano, en especial para el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa, de preferencia una enfermedad que dependa de Tie-2. 13. Un proceso o método para la fabricación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, el cual comprende hacer reaccionar: a) un compuesto de la' fórmula II: en donde R2, R3, Bi, B2, Ro y Rm son como definen para un compuesto de la fórmula I, con un ácido de fórmula III: R1-OH (III) o un derivado reactivo del mismo, en donde R1 es como se define para un compuesto de la fórmula I , o b) un nitrilo de la fórmula IV: ( IV) en donde R 1 , R2 , R3, ?·, , B2, Ro y Rm son como se definen para un compuesto de la fórmula I , con 3-amino-pirazol ; y, si se desea, transformar un compuesto de la fórmula I en un compuesto diferente de la fórmula I , transformar una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I en el compuesto libre o en una sal diferente, transformar un compuesto libre de la fórmula I que se pueda obtener en una sal del mismo, y/o separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I en los isómeros individuales. RES U M E N La invención se refiere a compuestos de N-(aril- o hetero-aril )-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidina 3-insustituida , a su uso como inhibidores de cinasa , a nuevas formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, a estos compuestos para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico de animales de sangre caliente , en especial de seres humanos, a su uso en el tratamiento de enfermedades o para la fabricación de formulaciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades que respondan a la modulación de la actividad de la cinasa , en especial la cinasa Tie-2, a métodos de tratamiento que comprenden la administración de tales compuestos a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano, y a procesos para la fabricación de los compuestos mencionados.
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