CN103908446A - 一种含有芬戈莫德的口服固体药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化学药物制剂领域，特别是涉及一种含有芬戈莫德或其可药用盐的口服固体药物组合物。具体地讲，本发明涉及一种包含芬戈莫德或其可药用盐、微晶纤维素和（或）其他可药用辅料或载体的药物组合物。本发明药物组合物具有保存性能稳定，含量均与度高，溶出性能优良的特点。

Description

一种含有芬戈莫德的口服固体药物组合物

技术领域

本发明涉及化学药物制剂领域，特别是涉及一种含有芬戈莫德或其可药用盐的口服固体药物组合物。

背景技术

芬戈莫德（Fingolimod），化学名称为2-氨基-2-（2-[4-辛基苯基]乙基）-1,3-丙二醇，分子式为C₁₉H₃₃NO₂，其结构式如下：

芬戈莫德及其可药用盐是近几年新开发的一种免疫抑制剂，作用机制独特，免疫抑制效果强大，毒副作用小等。该药选择性减少外周血和组织中的淋巴细胞数目，显著延长实验动物移植器官的生存，同时并不损害对病毒的免疫应答及免疫记忆功能，副作用低，并且与CsA、FK506、RAD等临床一线免疫抑制药物显示出良好的协同作用。国外研究证明，芬戈莫德及其可药用盐可用于治疗器官移植后的排斥反应以及多发性硬化症、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病，临床应用前景广阔。

在制剂领域中，常用填充剂包括淀粉类、糊精、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、无机盐类和糖醇等。而芬戈莫德为伯胺类化合物，乳糖作为填充剂与伯胺类物质有配伍禁忌，极易发生Maillard（美拉德）反应；另外糊精作为填充剂，由于其粘合性很强，会影响芬戈莫德的溶出，因此也不能使用。

市售的盐酸芬戈莫德及其可药用盐胶囊商品名GILENYA，由美国Novartis公司研制开发，其处方辅料中包含糖醇和硬脂酸镁，其中糖醇为填充剂，硬脂酸镁为润滑剂。Novartis公司申请的专利CN200480009237.0公开了一种芬戈莫德及其可药用盐和糖醇的固体药物组合物，但是该专利没有对药物的稳定性、均匀度及生物利用度等进行详细研究。

专利CN200510082716.1公开了一种芬戈莫德药物制剂，其使用无机盐类作为填充剂，该法制备的制剂中的无机盐类可能会干扰主药及有关物质的检测，不利于质量控制，且从其申请文本看其制剂的杂质含量较高，有关物质均达到了4%以上。

专利CN201010290748.1公开了芬戈莫德乳膏剂、软膏剂及其制备方法，为外用药物制剂。

另外，由于芬戈莫德及其可药用盐固体药物组合物的规格较小（原研制剂的规格为0.5mg），辅料用料较大，控制含量均匀度的难度很大，可致每次摄入量不一致影响疗效，增加不良反应。市场上亟需质量可控、安全、生物利用度好的芬戈莫德或其可药用盐药物制剂。

发明内容

本发明要解决的问题是提供一种保存性能稳定、含量均匀度高、生物利用度好、药品安全性高的芬戈莫德或其可药用盐口服固体药物组合物。

本发明人经研究发现，将芬戈莫德或其可药用盐与微晶纤维素混合得到的固体口服制剂能使芬戈莫德无论是在制备中还是贮存中都能保持良好的性能；将芬戈莫德或其可药用盐与PH101、PH200两种型号的微晶纤维混合制备的药物组合物，主药含量均匀度较高；将芬戈莫德或其可药用盐与纤维素衍生物以适当的比例混合，主药的溶出度比较好。

因此，本发明涉及一种含有芬戈莫德及其可药用盐的口服固体药物组合物，其包括芬戈莫德及其可药用盐和微晶纤维素，或还包含纤维素衍生物，或还包含选择性的其他药用辅料或载体。

为达到上述发明目的，本发明采用以下技术方案来实现：

以药物组合物总重计，本发明药物组合物中含芬戈莫德或其可药用盐和质量百分比70%～99.9%微晶纤维素；其中芬戈莫德或其可药用盐质量百分比优选0.1%～5%；微晶纤维素质量百分比优选75%～95.0%，更优选80%～90.0%。

在本发明药物组合物中，微晶纤维素作为填充剂使用。市场上常用的微晶纤维素的型号有PH101、PH102、PH103、PH105、PH112、PH113、PH200、PH301、PH302。本发明微晶纤维素型号优选PH101、PH200两种型号的组合使用，更优选PH101、PH200两种型号的组合使用的重量比为3:1~1:3，最优选1:1。

优选的，本发明组合物还包括粘合剂，其使用的量基于组合物的总重量计算优选1%～20%、更优选5%～15%，最优选10%。粘合剂的种类包括纤维素衍生物如微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维。其他粘合剂包括聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、天然树胶、淀粉糊、聚乙二醇等。本发明组合物粘合剂优选甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素，最优选羟丙基纤维素。

优选的，本发明组合物还包括润滑剂，其使用的量基于组合物的总重量计算优选0.1%～5%、更优选0.5%～2%，最优选1%。润滑剂的种类包括括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酰醇富马酸钠、低芥酸菜子油、氢化植物油如氢化蓖麻油(例如或101)、矿物油、月桂硫酸钠、氧化镁、胶体二氧化硅、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸钠、滑石粉、泊洛沙姆或任意上述物质的混合物。本发明组合物润滑剂优选硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、氧化镁、胶态二氧化硅，最优选硬脂酸镁。

本发明组合物可以是粉末、颗粒或小丸的形式或者是单位剂量形式如片剂或胶囊剂。本发明的组合物良好地适于包封到可口服施用的胶囊壳、特别是硬明胶壳中。本发明组合物可以压制成片剂。片剂可以任选地被包衣，例如用滑石粉或多糖(例如纤维素)或羟丙基甲基纤维素包衣料进行包衣。

更进一步，本发明药物组合物为单位剂量形式下，每个单位剂量将适当地还有0.3至20mg的芬戈莫德或其药用盐，其中优选含0.5至10mg的芬戈莫德或其药用盐。

更进一步，本发明药物组合物芬戈莫德可药用盐优选芬戈莫德盐酸盐。

另外，本发明药物组合物，可以用于制备预防或者治疗器官或组织移植物排斥反应、移植物抗宿主病、自身免疫性疾病、炎性疾病、病毒性心肌炎或有病毒性心肌炎引起的病毒性疾病的药物。还可以用于制备治疗或预防多发性硬化的药物。

发明详述：

本发明芬戈莫德可药用盐包括无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐；有机酸盐如醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；或者当适当时还包括金属盐如钠盐、钾盐、钙盐和铝盐，胺盐如三乙胺盐，和氨基二酸盐如赖氨酸盐。本发明药物组合物活性组分优选芬戈莫德盐酸盐。

1、辅料相容性研究

本发明人在进行处方研究过程中，以芬戈莫德盐酸盐（主药）、各型号微晶纤维素、淀粉、糖醇（包括甘露醇等）、无机盐（包括氯化钠、氯化钾等）进行了辅料相容性试验。参照《化学药物制剂研究技术指导原则》，将芬戈莫德盐酸盐和各种辅料按1:5（重量比）分别置于西林瓶内，于光照（4500±100Lx）、高温60℃、高湿（RH90±5%）条件下放置10天，取样，HPLC法检测各影响因素条件下混合物的有关物质。检测结果见表1：

表1原辅料相容性试验有关物质检测结果

注：表中带上标“a”的数值为平均值，例如“主药+微晶纤维素”一行中所示数值为主药与各种型号微晶纤维素分别混合后的粉末在相关试验后所测值的平均值。

由表1可知，影响因素条件下10天和0天有关物质比较，主药盐酸芬戈莫德和微晶纤维素、纤维素衍生物混粉的有关物质变化不大，基本没有明显增长，说明主药和微晶纤维素、纤维素衍生物的相容性良好，主药和微晶纤维素、纤维素衍生物混合粉末在储存中保持良好的性能。而主药和糖醇、无机盐或淀粉混合后在影响因素各条件下放置10天后，有关物质检测的最大单杂和总杂都有较明显的增加。

2、辅料仅使用微晶纤维素作为填充剂的处方

微晶纤维素广泛用于药物制剂，主要是在口服片剂和胶囊剂中作为黏合剂或填充剂，不仅可用于湿法制粒而且可用于直接压片或填充至胶囊中。发明人发现微晶纤维素可以作为本发明药物组合除了主药之外的唯一辅料，当药物组合物中的微晶纤维素质量百分比在70%～99.9%范围内变化时，尤其是75.0%～95.0%范围内变化时，更进一步在80.0%～90.0%范围内变化时主药与微晶纤维素相容性好，两者的混粉储存性能稳定。

本发明药物组合物的一个优选实施方案，是将芬戈莫德盐酸盐与微晶纤维素PH200按重量比5：95混合，制备方法与专利CN200510082716.1实施例1的制备方法相同，制备一批胶囊剂（批次定义为“1”）。并按照专利CN200510082716.1实施例1的处方、制备方法制备一批胶囊（批次定义为“2”）。上述两批胶囊在60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，结果见表2。

对比表2批次1和批次2产品的分析数据可知，本发明采用微晶纤维素PH200为填充剂制备的药物组合物，与专利CN200510082716.1采用氯化钠为填充剂制备的组合物相比具有更好的贮存稳定性。除此之外，微晶纤维素是一种无毒和无刺激性的物质，口服后不吸收，几乎没有潜在的毒性，而无机盐如果长期服用或摄入过多会有相关的副作用，本发明采用微晶纤维素作为填充剂，与专利CN200510082716.1采用无机盐作为填充剂相比，具有低毒安全性强的特性。

表2本发明组合物与专利产品对照稳定性对照表

批次	外观色泽	总杂质（%）	含量（%）
				1	白色粉末/颗粒	0.16	100.4
2	白色粉末/颗粒	0.35	98.7

3、辅料除了使用微晶纤维素外还使用润滑剂的处方

本发明人对辅料除了使用微晶纤维素外还使用润滑剂的处方进行了详细的研究。发明人发现本发明药物组合物润滑剂的质量百分比在0.1%～5%范围内变化时，尤其是0.5%～2%范围内变化时，更进一步在质量百分比为1%时组合物除了保持稳定的存储性能，其粉末流动性好，利于填充至胶囊或者压片机压片。另外，润滑剂优选硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、氧化镁、胶态二氧化硅，最优选硬脂酸镁。

本发明药物组合物的一个实施方案，是将芬戈莫德盐酸盐、微晶纤维素PH200和硬脂酸镁按重量比1.2：96.8：2混合，测得其流动性（休止角°）为36.6°，在填充至胶囊过程中粉末流动性好，易于填充；而另一个实施方案是将芬戈莫德盐酸盐、微晶纤维素PH200按重量比1.2：96.8混合，测得其流动性（休止角°）为45.8°，在填充至胶囊过程中静电大，填充困难。可见硬脂酸镁的添加大大改善了药物组合物的流动性。

本发明药物组合物的一个优选实施方案，是将芬戈莫德盐酸盐、微晶纤维素PH200和硬脂酸镁按重量比1.2：96.8：2混合制粒。制备方法与专利CN200480009237.0实施例1的制备工艺相同制备一批组合物（批次定义为“3”）。并按照专利CN200480009237.0实施例1的处方、制备方法制备一批组合物（批次定义为“4”）。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，结果见表3。

表3本发明组合物与专利产品对照稳定性对照表

批次	外观色泽	总杂质（%）	含量（%）
				3	白色粉末/颗粒	0.14	100.2
4	白色粉末/颗粒	0.57	99.3

对比表3批次3和批次4产品的分析数据可知，本发明采用微晶纤维素PH200代替甘露醇M200制备的药物组合物具有更好的贮存稳定性。

4、辅料除了微晶纤维素外还使用粘合剂的处方

发明人在试验的过程中，考虑到制备工艺可采用制粒灌装，处方中可能会使用粘合剂，在试验初已经对粘合剂的种类进行了筛选，发现纤维素衍生物作为粘合剂与主药相容性良好，与主药的混合粉末在储存中保持良好的性能（见表1）。因此本发明人对纤维素衍生物作为粘合剂的配方进行了详细的研究。发明人发现本发明药物组合物粘合剂的质量百分比在1%～20%范围内变化时储存性能更稳定。另外，粘合剂优选甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素，最优选羟丙基纤维素。

本发明药物组合物的一个优选实施方案，是将芬戈莫德盐酸盐、微晶纤维素PH200和羟丙纤维素按重量比0.5：96.5：3混合制粒。该工艺除了没有添加硬脂酸镁，用微晶纤维素PH200代替甘露醇M200外，采用与专利CN200480009237.0实施例3的相同的制备工艺制备一批组合物（批次定义为“5”）。并按照专利CN200480009237.0实施例3的处方、制备工艺制备一批组合物（批次定义为“7”）。上述两批组合物在60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，结果见表4。

另外，发明人也对除微晶纤维素外，辅料还同时使用粘合剂和润滑剂的处方进行了详细的研究。本发明药物组合物的一个优选实施方案，是将芬戈莫德盐酸盐、微晶纤维素PH200和羟丙纤维素，硬脂酸镁按重量比0.5：95.5：3：1.5混合，采用与专利CN200480009237.0实施例3的相同的制备工艺制备一批组合物（批次定义为“6”）。该组合物在60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，结果见表4。

表4本发明组合物与专利产品对照稳定性对照表

批次	外观色泽	总杂质（%）	含量（%）
				5	白色粉末/颗粒	0.14	101.7
6	白色粉末/颗粒	0.15	100.3
				7	白色粉末/颗粒	0.55	98.3

对比表4批次5和批次7产品的分析数据，以及对比表4批次6和批次7产品的分析数据可知，本发明采用微晶纤维素PH200代替甘露醇M200制备的药物组合物具有更好的贮存稳定性。

5、本发明药物组合物含量均匀度的研究

为了确保病人的健康和安全，每次服药时都必须精确地将适当剂量的药品提供给病人。而对于本发明药物组合物单位剂量形式芬戈莫德或其可药用盐含量较小的情况下（例如0.5mg），控制含量均匀度的难度很大。发明人着重对单位剂量10mg以下的本发明药物组合物进行了含量均匀度的综合性研究。

发明人意外的发现联合使用型号为PH101和PH200的微晶纤维素作为填充剂，可以满足药物组合物制备制剂过程中对流动性及含量均与度的要求，尤其是在两型号微晶纤维素的使用比例为1:1的情况下效果更最佳。表5中列举了本发明药物组合物的三个实施方案，并对制备的三种胶囊剂进行了分析检测，检测结果见表6。

表5本发明组合物三个实施方案的处方

处方成分	处方1	处方2	处方2
				盐酸芬戈莫德	0.6g	0.6g	0.6g
微晶纤维素PH101	--	20.0g	20.0g
				微晶纤维素PH200	40g	20.0g	20.0g
羟丙纤维素	--	1.25g	1.25g
				硬脂酸镁	0.4g	0.4g	0.4g
共制	500粒	500粒	500粒
				制备方法	工艺1	工艺2	工艺3

工艺1：盐酸芬戈莫德研磨过200目筛；取处方量的主药和微晶纤维素等量递加混合均匀，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。4号胶囊灌装。

工艺2（湿法制粒）：盐酸芬戈莫德研磨过200目筛；取处方量的主药和处方量的羟丙纤维素、微晶纤维素等量递加混合均匀，水为润湿剂，20目筛制粒，50℃干燥。20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。4号胶囊灌装。

工艺3：盐酸芬戈莫德研磨过200目筛；取处方量的主药和处方量的羟丙纤维素、微晶纤维素等量递加混合均匀，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。4号胶囊灌装。

表6本发明三种胶囊剂的相关指标考察结果

分析结果表明，处方2采用PH101和PH200的两种型号微晶纤维素混合使用可以同时兼顾流动性及含量均与度。另外，药物组合物中添加了羟丙纤维素后，采用工艺2（湿法制粒）和工艺3（干法制粒）流动性、含量均匀度均符合要求，有关物质无明显变化。

6、本发明药物组合物溶出度的研究

溶出度是评价药物质量的一个内在指标，是一种模拟口服固定制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验法，溶出度已经成为评价固体制剂生物利用度的体外方法，溶出度作为制剂质量控制的一种手段，能有效地区分同一种药物生物利用度的差异。发明人着重考察了本发明药物组合物，尤其是考察了采用本发明药物组合物制备的颗粒剂、片剂和胶囊剂的溶出度。

发明人在试验中发现，纤维素衍生物在本发明药物组合物中除了作为粘合剂外，还对本发明药物组合物的溶出度有一定的影响。纤维素衍生物为甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素时，其在组合物中的质量百分比在5%～15%范围内变化时，更进步在质量百分比为10%时，其药物组合物的溶出度最佳。

本发明药物组合物的一个优选实施方案，是将芬戈莫德盐酸盐、微晶纤维素PH200、羟丙纤维素、硬脂酸镁按重量比0.67：88.:33：10.0：1.0，按工艺2（湿法制粒），并采用篮法，转速100rpm，介质体积500ml，取样时间30分钟，考察0.1N HCl加0.2%(W/V)SLS及pH6.8PBS加0.2%(W/V)SLS介质条件下的溶出度。溶出度考察结果见表7。

表7本发明颗粒剂溶出度考察结果

由表7分析数据可知，该实施方案获得的颗粒剂能够在规定的时间内有效溶出，具有较好的溶出度。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明做进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。

实施例1

辅料仅使用微晶纤维素的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素等量递加混合均匀，得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.14，主药含量为99.9%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例2

辅料仅使用微晶纤维素的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素等量递加混合均匀，得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.13%，主药含量为101.9%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例3

辅料仅使用微晶纤维素的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过300目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素等量递加混合均匀，得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.15%，主药含量为102.2%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例4

辅料仅使用微晶纤维素的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过300目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素等量递加混合均匀，得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.11%，主药含量为102.2%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例5

辅料仅使用微晶纤维素的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过100目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素等量递加混合均匀，得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.14%，主药含量为100.3%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例6

辅料仅使用微晶纤维素的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过80目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素等量递加混合均匀，得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.14%，主药含量为100.3%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例7

辅料仅使用微晶纤维素的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过80目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素等量递加混合均匀，得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.13%，主药含量为102.4%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例8

辅料除使用微晶纤维素外，还使用润滑剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素等量递加混合均匀，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.12%，主药含量为101.2%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例9

辅料除使用微晶纤维素外，还使用润滑剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素等量递加混合均匀，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.13%，主药含量为100.5%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例10

辅料除使用微晶纤维素外，还使用润滑剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素等量递加混合均匀，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.12%，主药含量为100.2%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例11

辅料除使用微晶纤维素外，还使用润滑剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素等量递加混合均匀，加入处方量硬脂酸，混合均匀得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.13%，主药含量为100.1%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例12

辅料除使用微晶纤维素外，还使用润滑剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素等量递加混合均匀，加入处方量滑石粉，混合均匀得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.15%，主药含量为99.8%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例13

辅料除使用微晶纤维素外，还使用润滑剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素等量递加混合均匀，加入处方量氧化镁，混合均匀得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.13%，主药含量为100.7%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例14

辅料除使用微晶纤维素外，还使用润滑剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素等量递加混合均匀，加入处方量胶态二氧化硅，混合均匀得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.13%，主药含量为100.6%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例15

辅料除使用微晶纤维素外，还使用润滑剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素等量递加混合均匀，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.13%，主药含量为102.3%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例16

辅料除使用微晶纤维素外，还使用润滑剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素等量递加混合均匀，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.12%，主药含量为102.1%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例17

辅料除使用微晶纤维素外，还使用粘合剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素、羟丙甲纤维素等量递加混合均匀，得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.13%，主药含量为100.6%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中

实施例18

辅料除使用微晶纤维素外，还使用粘合剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素、羟丙甲纤维素等量递加混合均匀，得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.12%，主药含量为100.4%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例19

辅料除使用微晶纤维素外，还使用粘合剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素、羟丙甲纤维素等量递加混合均匀，得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.14%，主药含量为102.4%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例20

辅料除使用微晶纤维素外，还使用粘合剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素、羟丙甲纤维素等量递加混合均匀，得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.12%，主药含量为102.8%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例21

辅料除使用微晶纤维素外，还使用粘合剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素、羟丙甲纤维素等量递加混合均匀，得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.12%，主药含量为100.4%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例22

辅料除使用微晶纤维素外，还使用粘合剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素、甲基纤维素等量递加混合均匀，得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.12%，主药含量为101.3%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例23

辅料除使用微晶纤维素外，还使用粘合剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素、甲基纤维素等量递加混合均匀，得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.12%，主药含量为99.98%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例24

辅料除使用微晶纤维素外，还使用粘合剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素等量递加混合均匀，得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.14%，主药含量为100.3%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例25

辅料除使用微晶纤维素外，还使用粘合剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素等量递加混合均匀，得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.13%，主药含量为100.9%。

将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。

实施例26

辅料除使用微晶纤维素外，还同时使用粘合剂和润滑剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素、羟丙纤维素等量递加混合均匀，将处方量的硬脂酸镁加入混合均匀得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.12%，主药含量为100.2%。将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。按《中国药典》附录X E含量均匀度检查法检测，含量均匀度（A+1.8S）为13.9。

实施例27

辅料除使用微晶纤维素外，还同时使用粘合剂和润滑剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素、羟丙纤维素等量递加混合均匀，将处方量的硬脂酸镁加入混合均匀得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.14%，主药含量为102.2%。将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。按《中国药典》附录X E含量均匀度检查法检测，含量均匀度（A+1.8S）为16.9。

实施例28

辅料除使用微晶纤维素外，还同时使用粘合剂和润滑剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素、羟丙纤维素等量递加混合均匀，将处方量的滑石粉加入混合均匀得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.13%，主药含量为101.4%。将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。按《中国药典》附录X E含量均匀度检查法检测，含量均匀度（A+1.8S）为17.2。

实施例29

辅料除使用微晶纤维素外，还同时使用粘合剂和润滑剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素、羟丙纤维素等量递加混合均匀，将处方量的胶态二氧化硅加入混合均匀得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.14%，主药含量为99.99%。将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。按《中国药典》附录X E含量均匀度检查法检测，含量均匀度（A+1.8S）为16.6。

实施例30

辅料除使用微晶纤维素外，还同时使用粘合剂和润滑剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素等量递加混合均匀，将处方量的胶态二氧化硅加入混合均匀得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.13%，主药含量为101.4%。将该组合物按所需剂量压片或填充入胶囊中。按《中国药典》附录X E含量均匀度检查法检测，含量均匀度（A+1.8S）为6.1。

实施例31

辅料除使用微晶纤维素外，还同时使用粘合剂和润滑剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素、羟丙纤维素等量递加混合均匀，将处方量的硬脂酸镁加入混合均匀得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.12%，主药含量为102.3%。将该组合物按所需剂量填充入胶囊中。按《中国药典》附录X E含量均匀度检查法检测，含量均匀度（A+1.8S）为2.3。该制剂的溶出度见表8。

实施例32

辅料除使用微晶纤维素外，还同时使用粘合剂和润滑剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素、羟丙纤维素等量递加混合均匀，将处方量的硬脂酸镁加入混合均匀得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.12%，主药含量为102.1%。将该组合物按所需剂量填充入胶囊中。按《中国药典》附录X E含量均匀度检查法检测，含量均匀度（A+1.8S）为2.2。该制剂的溶出度见表8。

实施例33

辅料除使用微晶纤维素外，还同时使用粘合剂和润滑剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素、羟丙纤维素等量递加混合均匀，将处方量的硬脂酸镁加入混合均匀得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.12%，主药含量为100.2%。将该组合物按所需剂量填充入胶囊中。按《中国药典》附录X E含量均匀度检查法检测，含量均匀度（A+1.8S）为2.2。该制剂的溶出度见表8。

实施例34

辅料除使用微晶纤维素外，还同时使用粘合剂和润滑剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素、羟丙纤维素等量递加混合均匀，将处方量的硬脂酸镁加入混合均匀得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.12%，主药含量为100.4%。将该组合物按所需剂量填充入胶囊中。按《中国药典》附录X E含量均匀度检查法检测，含量均匀度（A+1.8S）为2.2。该制剂的溶出度见表8。

实施例35

专利CN200480009237.0实施例3组合物配方：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和甘露醇M200、羟丙纤维素等量递加混合均匀，将处方量的硬脂酸镁加入混合均匀得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.52%，主药含量为98.23%。将该组合物按所需剂量填充入胶囊中。按《中国药典》附录X E含量均匀度检查法检测，含量均匀度（A+1.8S）为21.2。该制剂的溶出度见表8。

实施例36

专利CN200510082716.1实施例5组合物配方：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和硫酸钾、微粉硅胶等量递加混合均匀得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.32%，主药含量为98.11%。将该组合物按所需剂量填充入胶囊中。按《中国药典》附录X E含量均匀度检查法检测，含量均匀度（A+1.8S）为31.2。该制剂的溶出度见表8。。

实施例37

本发明对实施例31～36组合物进行了影响因素试验及加速试验考察：

（1）高温试验

取本发明实施例31～36组合物置于60℃恒温箱中放置10天，于第5天、10天取样，检查样品的外观性状、溶出度、含量和有关物质。结果见表8：

表8高温试验结果

结论：实施例31～34组合物于60℃恒温箱中放置5天，10天，与0天结果比较，组合物外观性状、含量、有关物质、溶出度基本无变化，表明本品在60℃高温条件下放置10天稳定，相比之下实施例35～36组合物于该条件下含量及有关物质变化较大。

（2）高湿试验

取本发明实施例31～36组合物置于25℃相对湿度RH90±5%条件下放置10天，于第5天、10天取样，检查样品的外观性状、溶出度、含量和有关物质。结果见表9：

表9高湿试验结果

结论：实施例31～34组合物25℃相对湿度RH90±5%条件下放置5天，10天，与0天结果比较，组合物外观性状、含量、有关物质、溶出度基本无变化，表明本品在60℃高温条件下放置10天稳定，相比之下实施例35～36组合物于该条件下含量及有关物质变化较大。

（2）强光试验

取本发明实施例31～36组合物置于4500±100Lx强光照射条件下放置10天，于第5天、10天取样，检查样品的外观性状、溶出度、含量和有关物质。结果见表9：

表10强光试验结果

结论：实施例31～34组合物于4500±100Lx强光照射条件下放置5天，10天，与0天结果比较，组合物外观性状、含量、有关物质、溶出度基本无变化，表明本品在60℃高温条件下放置10天稳定，相比之下实施例35～36组合物于该条件下含量及有关物质变化较大。

实施例38

辅料除使用微晶纤维素外，还同时使用粘合剂和润滑剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素、羟丙纤维素等量递加混合均匀，将处方量的硬脂酸镁加入混合均匀得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.12%，主药含量为101.8%。将该组合物按所需剂量填充入胶囊中。按《中国药典》附录X E含量均匀度检查法检测，含量均匀度（A+1.8S）为3.7。

实施例39

辅料除使用微晶纤维素外，还同时使用粘合剂和润滑剂的药物组合物：

制备方法：将微粉化的芬戈莫德盐酸盐过200目筛。将处方量的芬戈莫德盐酸盐和微晶纤维素、羟丙纤维素等量递加混合均匀，将处方量的硬脂酸镁加入混合均匀得到本发明药物组合物。60℃加热40小时后考察，检查杂质和芬戈莫德盐酸盐的含量变化情况，检查结果表明该组合物杂质含量为0.12%，主药含量为100.2%。将该组合物按所需剂量填充入胶囊中。按《中国药典》附录X E含量均匀度检查法检测，含量均匀度（A+1.8S）为2.9。

Claims (27)

1.一种适于的口服固体药物组合物，其包含： 

（1）芬戈莫德或其可药用盐； 

（2）质量百分比为70.0%～99.9%微晶纤维素。 

2.如权利要求1所述口服固体药物组合物，其包含： 

（1）质量百分比为0.1%～5%芬戈莫德或其可药用盐； 

（2）质量百分比为65.0%～99.9%微晶纤维素。 

3.如权利要求1或2所述口服固体药物组合物，其特征为包含质量百分比为75.0%～95.0%微晶纤维素。 

4.如权利要求3所述口服固体药物组合物，其特征为包含质量百分比为80.0%～90.0%微晶纤维素。 

5.如权利要求1至4任意一项口服固体药物组合物，其特征为所述微晶纤维素的型号选自PH101、PH102、PH103、PH105、PH112、PH113、PH200、PH301、PH302。 

6.如权利要求1至4任意一项口服固体药物组合物，其特征为微晶纤维素为PH101、PH200两种型号的组合。 

7.如权利要求6所述的口服固体药物组合物，其特征为微晶纤维素PH101与微晶纤维素PH200的重量比为3:1~1:3 。

8.如权利要求7所述的口服固体药物组合物，其特征为微晶纤维素PH101与微晶纤维素PH200的重量比为1:1。 

9.如权利要求1至8任意一项口服固体药物组合物，其特征为包含粘合剂。 

10.如权利要求9所述的口服固体药物组合物，其特征为包含质量百分比为1%～20%粘合剂。 

11.如权利要求10所述的口服固体药物组合物，其特征为包含质量百分比为5%～15%粘合剂。 

12.如权利要求11所述的口服固体药物组合物，其特征为包含质量百分比为10%粘合剂。 

13.如权利要求8至12所述的口服固体药物组合物，其特征为所述的粘合剂选自甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。 

14.如权利要求13所述的口服固体药物组合物，其特征为所述的粘合剂为羟丙基纤维素。 

15.如权利要求1至14任意一项口服固体药物组合物，其特征为包含润滑剂。 

16.如权利要求15所述的口服固体药物组合物，其特征为包含质量百分比为0.1%～5%润滑剂。 

17.如权利要求16所述的口服固体药物组合物，其特征为包含质量百分比为0.5%～2%润滑剂。 

18.如权利要求17所述的口服固体药物组合物，其特征为包含质量百分比为1%润滑剂。 

19.如权利要求15至18所述的口服固体药物组合物，其特征为所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、氧化镁、胶态二氧化硅。 

20.如权利要求19所述的口服固体药物组合物，其特征为所述的润滑剂为硬脂酸镁。 

21.如权利要求1至20所述任意一项口服固体药物组合物，其中组合物为片剂、胶囊或颗粒形式。 

22.如权利要求1至20所述任意一项口服固体药物组合物，其中组合物是单位剂量形式。 

23.如权利要求22所述口服固体药物组合物，其组合物是单位剂量形式并且含有0.3至20mg的芬戈莫德或其可药用盐。 

24.如权利要求23所述口服固体药物组合物，其组合物是单位剂量形式并且含有0.5至10mg的芬戈莫德或其可药用盐。 

25.如权利要求1至24所述任意一项口服固体药物组合物，其所述芬戈莫德可药用盐优选芬戈莫德盐酸盐。 

26.如权利要求1至25所述任意一项口服固体药物组合物，其在制备用于预防或者治疗器官或组织移植物排斥反应、移植物抗宿主病、自身免疫性疾病、炎性疾病、病毒性心肌炎或有病毒性心肌炎引起的病毒性疾病的药物中的用途。 

27.如权利要求1至25所述任意一项口服固体药物组合物，在制备用于治疗或预防多发性硬化的药物中的用途。