CN104739752A

CN104739752A - 一种新型的盐酸沙格雷酯缓释制剂

Info

Publication number: CN104739752A
Application number: CN201410738952.3A
Authority: CN
Inventors: 王栋; 王振; 常建晖; 宋永亮; 其他发明人请求不公开姓名
Original assignee: Jinan Qi Tuo Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Jinan Qi Tuo Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2014-12-08
Filing date: 2014-12-08
Publication date: 2015-07-01

Abstract

本发明属于药物制剂领域，公开了一种新型的盐酸沙格雷酯缓释制剂，按照本发明的技术方案制得的产品在放置过程中稳定性大大提高，降低了因降解杂质所导致的不良反应风险。

Description

一种新型的盐酸沙格雷酯缓释制剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域。

背景技术

盐酸沙格雷酯（Sarpogrelate Hydrochloride），分子式为：C₂₄H₃₁NO₆HCl，分子量为465.97，为日本三菱株式会社开发的5-HT受体阻滞剂，其药理作用有以下几方面：对于血小板以及血管平滑肌的5-HT2受体具有特异性拮抗作用；抑制血小板凝聚作用；抗血栓作用；抑制血管收缩作用；微循环改善作用。

目前上市的产品仅有盐酸沙格雷酯片，商品名为安步乐克，规格为100mg，临床用于改善慢性动脉闭塞症所引起的溃疡疼痛以及冷感等缺血性症状。用法用量为：成人每天3次，每次100mg，饭后口服，但应根据年龄、症状的不同适当增减药量。

主要的不良反应有：恶心、烧心、腹痛、消化道出血等，多为消化道刺激所致。另有其他***性不良反应，但发生率极低。

目前市场上销售的盐酸沙格雷酯片为普通制剂，存在如下缺陷：

1）体外释放显示30分钟后释药达到80%以上，而胃的排空时间约为2小时，因此，但绝大部分药物在胃内释放后，局部浓度较高，因此容易导致消化道刺激，产生恶心、烧心、消化道出血等不良反应；

2）盐酸沙格雷酯片需每天服药3次，患者用药不便，顺应性较差的现象。

药物在存储过程中的稳定性是反应药物质量的关键属性，而盐酸沙格雷酯容易发生降解，药物的降解会导致有效成分含量下降，杂质含量增加，直接影响药物的有效性和安全性。

因此，需要稳定性更好、不良反应更少、患者服药更方便的盐酸沙格雷酯长效制剂的出现。

中国专利201210049546.7公开了一种盐酸沙格雷酯缓释制剂及其制备方法，其制剂处方中采用枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、谷氨酸、富马酸中的一种或几种作为稳定剂，用量为1-5%。处方中还添加了水溶性聚合物控制药物释放速度，据称可达到24小时80%的释放率，但其说明书中的释放度检测结果并未提供24小时的释放率，难以支持其每日服用1次的设计目的。

中国专利200810059724.8公开了一种盐酸沙格雷酯单层渗透泵控释制剂及其制备方法，其组成包括：盐酸沙格雷酯、起渗透作用的辅料、起控释作用的膜材料、其他辅料和释药小孔。称其可达到每日给药1次、作用持久、疗效稳定、毒副作用小。但并未提到盐酸沙格雷酯的降解稳定性问题。

中国专利201010275574.1公开了一种盐酸沙格雷酯缓释制剂及制备方法，将盐酸沙格雷酯与不溶性聚合物及其他添加物一同混合，用直接压片或湿法制粒法制成，根据其说明书，所采用的聚合物与中国专利201210049546.7采用的聚合物相同，均为水溶性，并未提到不溶性聚合物。也并未提及盐酸沙格雷酯的稳定性问题。

本发明的目的是提供一种盐酸沙格雷酯稳定性更好，且可以真正缓慢释放药物达24小时的缓释制剂，每日仅需服药1次，安全性更好，与现有产品相比具有显著进步。

发明内容

本发明的技术方案如下：

一种新型盐酸沙格雷酯缓释制剂，其特征在于该缓释制剂由盐酸沙格雷酯、稳定剂、缓释材料、粘合剂、润滑剂、填充剂中的一种或几种组成。所述的稳定剂是指含聚乙烯醇（PVA）、丙烯酸树脂、乙基纤维素中的一种或多种的包衣材料。

上述盐酸沙格雷酯缓释制剂，其特征在于盐酸沙格雷酯与稳定剂的重量比为1:0.4-1:0.8。

上述盐酸沙格雷酯缓释制剂，其特征在于盐酸沙格雷酯与稳定剂的重量比为1:0.4-1:0.7。

上述盐酸沙格雷酯缓释制剂，其特征在于盐酸沙格雷酯与稳定剂的重量比为1:0.5-1:0.6。

上述盐酸沙格雷酯缓释制剂，其特征在于所述的缓释材料选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维起到素、聚乙二醇、***胶中的一种或多种的组合。

上述盐酸沙格雷酯缓释制剂，其特征在于盐酸沙格雷酯与缓释材料的重量比为1:0.1-1:0.5。

上述盐酸沙格雷酯缓释制剂，其特征在于盐酸沙格雷酯与缓释材料的重量比为 1:0.2-1:0.5。

上述盐酸沙格雷酯缓释制剂，其特征在于盐酸沙格雷酯与缓释材料的重量比为 1:0.2-1:0.3。

上述盐酸沙格雷酯缓释制剂，其特征在于所述填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、枸橼酸、蔗糖、甘露醇等中的一种或多种混合物。

上述盐酸沙格雷酯缓释制剂，其特征在于所述粘合剂选自聚维酮、淀粉、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素中的一种或者多种混合物。

上述盐酸沙格雷酯缓释制剂，其特征在于所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸钙、聚乙二醇中的一种或者多种混合物。

本发明的盐酸沙格雷酯缓释制剂，优选方案如下，均为重量百分比：

盐酸沙格雷酯 20-70%

稳定剂 10-40%

缓释材料 5-20%

填充剂 0-30%

粘合剂 3-6%

润滑剂 0.1-1%

本发明的盐酸沙格雷酯缓释制剂，进一步优选方案如下，均为重量百分比：

盐酸沙格雷酯 30-60%

稳定剂 15-30%

缓释材料 5-20%

填充剂 0-30%

粘合剂 3-6%

润滑剂 0.1-1%

本发明的盐酸沙格雷酯缓释制剂，更进一步优选方案如下，均为重量百分比：

盐酸沙格雷酯 40-50%

稳定剂 20-30%

缓释材料 10-15%

填充剂 0-30%

粘合剂 3-6%

润滑剂 0.1-1%

本发明的盐酸沙格雷酯缓释制剂，其制备过程如下：

首先将盐酸沙格雷酯原料采用具有防潮效果的包衣材料进行包衣，制得盐酸沙格雷酯包衣粉末或包衣颗粒，然后将盐酸沙格雷酯包衣粉末或包衣颗粒与其他辅料通过湿法制粒、干法制粒、粉末直压、挤出滚圆等制剂工艺方式制成适宜的制剂型式。

本发明所得制剂具有以下特点及优点：1）具有明显的缓释特征，其在水、pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液中均具有以下缓释特征：2小时释放30%以下，6小时释放50%左右，12小时释放75%以上，24小时释放90%以上。2）具有良好的稳定性，具体表现为在温度40℃、相对湿度75%RH加速条件下放置6个月，其有关物质仍无较大变化(最大单个杂质不大于0.2%，总杂质不大于1%)。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明的内容进行进一步阐述，为更好的说明本发明的优良效果还将对比试验举例说明，并通过体外释放度试验、稳定性试验等数据加以证明。

对比例1：

盐酸沙格雷酯 60%

羟丙甲纤维素K15M 20%

枸橼酸 5%

乳糖 9%

聚维酮K30 5%

硬脂酸镁 1%

制备方法：1）将聚维酮K30配制成合适浓度的溶液作为粘合剂备用。2）将盐酸沙格雷酯、羟丙甲纤维素K15M、枸橼酸、乳糖置湿法混合制粒机中，搅拌混合均匀。3）将粘合剂加入湿法混合制粒机中，搅拌切割制粒。4）将制得的湿颗粒进行干燥。5）将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀。6）将总混后的颗粒压制成片剂。

对比例2：

盐酸沙格雷酯 60%

羟丙甲纤维素K4M 20%

枸橼酸 14%

聚维酮K30 5%

硬脂酸镁 1%

制备方法：1）将聚维酮K30配制成合适浓度的溶液作为粘合剂备用。2）将盐酸沙格雷酯、羟丙甲纤维素K4M、枸橼酸、置湿法混合制粒机中，搅拌混合均匀。3）将粘合剂加入湿法混合制粒机中，搅拌切割制粒。4）将制得的湿颗粒进行干燥。5）将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀。6）将总混后的颗粒压制成片剂。

实施例1：

盐酸沙格雷酯 50%

欧巴代295F605001 30%

羟丙甲纤维素K4M 10%

乳糖 5%

聚维酮K30 4%

硬脂酸镁 1%

制备方法：1）将欧巴代295F605001用纯化水配制成包衣液。2）采用流化床喷雾干燥的方式，用配制好的包衣液对盐酸沙格雷酯原料进行包衣。3）将聚维酮K30配制成适宜浓度的水溶液，作为粘合剂备用。4）将包衣后的盐酸沙格雷酯、羟丙甲纤维素K4M置湿法混合制粒机中，搅拌混合均匀。5）将粘合剂加入湿法混合制粒机中，搅拌切割制粒。6）将制得的湿颗粒进行干燥。7）将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀。8）将总混后的颗粒压制成片剂。

实施例2：

盐酸沙格雷酯 50%

欧巴代295F605001 25%

羟丙甲纤维素K4M 10%

乳糖 10%

聚维酮K30 4%

硬脂酸镁 1%

制备方法同实施例1。

实施例3：

盐酸沙格雷酯 50%

欧巴代295F605001 20%

羟丙甲纤维素K4M 15%

乳糖 10%

聚维酮K30 4%

硬脂酸镁 1%

制备方法同实施例1

实施例4：

盐酸沙格雷酯 40%

欧巴代295F605001 20%

羟丙甲纤维素K4M 15%

乳糖 20%

聚维酮K30 4%

硬脂酸镁 1%

制备方法同实施例1。

实施例5：

盐酸沙格雷酯 40%

欧巴代295F605001 24%

羟丙甲纤维素K4M 15%

乳糖 16%

聚维酮K30 4%

硬脂酸镁 1%

制备方法同实施例1。

实施例6：

盐酸沙格雷酯 50%

欧巴代295F605001 30%

羟丙甲纤维素K15M 5%

乳糖 10%

聚维酮K30 4%

硬脂酸镁 1%

制备方法：1）将欧巴代295F605001用纯化水配制成包衣液。2）采用流化床喷雾干燥的方式，用配制好的包衣液对盐酸沙格雷酯原料进行包衣。3）将聚维酮K30配制成适宜浓度的水溶液，作为粘合剂备用。4）将包衣后的盐酸沙格雷酯、羟丙甲纤维素K15M置湿法混合制粒机中，搅拌混合均匀。5）将粘合剂加入湿法混合制粒机中，搅拌切割制粒。6）将制得的湿颗粒进行干燥。7）将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀。8）将总混后的颗粒压制成片剂。

实施例7：

盐酸沙格雷酯 40%

欧巴代295F605001 16%

羟丙甲纤维素K15M 20%

乳糖 19%

聚维酮K30 4%

硬脂酸镁 1%

制备方法同实施例6。

实施例8：

盐酸沙格雷酯 60%

欧巴代295F605001 24%

羟丙甲纤维素K15M 6%

乳糖 5%

聚维酮K30 4%

硬脂酸镁 1%

制备方法同实施例6。

实施例9：

盐酸沙格雷酯 40%

欧巴代295F605001 16%

羟丙甲纤维素K15M 20%

乳糖 19%

聚维酮K30 4%

硬脂酸镁 1%

制备方法同实施例6。

实施例10：

盐酸沙格雷酯 40%

欧巴代295F605001 32%

羟丙甲纤维素K15M 4%

乳糖 19%

聚维酮K30 4%

硬脂酸镁 1%

制备方法同实施例6。

实施例11：

盐酸沙格雷酯 50%

尤特奇包衣材料 25%

羟丙甲纤维素K4M 10%

乳糖 10%

聚维酮K30 4%

硬脂酸镁 1%

制备方法：1）将Eurdrafit RL30D、PEG6000、滑石粉、二甲硅油配制成包衣液。2）采用流化床喷雾干燥的方式，用配制好的包衣液对盐酸沙格雷酯原料进行包衣。3）将聚维酮K30配制成适宜浓度的水溶液，作为粘合剂备用。4）将包衣后的盐酸沙格雷酯、羟丙甲纤维素K4M置湿法混合制粒机中，搅拌混合均匀。5）将粘合剂加入湿法混合制粒机中，搅拌切割制粒。6）将制得的湿颗粒进行干燥。7）将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀。8）将总混后的颗粒压制成片剂。

实施例12：

盐酸沙格雷酯 50%

尤特奇包衣材料 30%

羟丙甲纤维素K4M 5%

乳糖 10%

聚维酮K30 4%

硬脂酸镁 1%

制备方法同实施例11。

实施例13：

盐酸沙格雷酯 50%

尤特奇包衣材料 35%

羟丙甲纤维素K4M 5%

乳糖 5%

聚维酮K30 4%

硬脂酸镁 1%

制备方法同实施例11。

实施例14：

盐酸沙格雷酯 60%

尤特奇包衣材料 24%

羟丙甲纤维素K4M 6%

乳糖 5%

聚维酮K30 4%

硬脂酸镁 1%

制备方法同实施例11。

实施例15：

盐酸沙格雷酯 30%

尤特奇包衣材料 24%

羟丙甲纤维素K4M 5%

乳糖 35%

聚维酮K30 5%

硬脂酸镁 1%

制备方法同实施例11。

实施例16：

盐酸沙格雷酯 50%

尤特奇包衣材料 20%

羟丙甲纤维素K15M 10%

乳糖 14%

聚维酮K30 5%

硬脂酸镁 1%

制备方法同实施例11。

体外释放度评价：以水900ml为溶出介质，采用转篮法100rpm，温度37±0.5℃进行体外释放度考察，试验结果见表1。

稳定性评价：以所得制剂在温度温度40℃、相对湿度75%RH加速条件下放置6个月后含量、有关物质的变化情况为主要指标对制剂的稳定性进行评价，试验结果见表2。

表1 体外释放度测定结果

表2 制剂加速试验含量、有关物质变化情况

以上实施例与对比例及上市制剂（安步乐克）分析结论如下：本发明所得缓释片具有明显的缓释效果，使用本发明所得缓释制剂与普通方法制备的缓释片相比，在加速试验过程中，稳定性结果显示实施例样品具有更好的稳定性，即将盐酸沙格雷酯原料采用防潮包衣处理大大提高了样品的稳定性。

Claims

1.一种新型盐酸沙格雷酯缓释制剂，其特征在于该缓释制剂由盐酸沙格雷酯、稳定剂、缓释材料、粘合剂、润滑剂、填充剂中的一种或几种组成；所述的稳定剂是指含聚乙烯醇（PVA）、丙烯酸树脂、乙基纤维素中的一种或多种的包衣材料。

2.如权利要求1所述的盐酸沙格雷酯缓释制剂，其特征在于盐酸沙格雷酯与稳定剂的重量比为1:0.4-1:0.8。

3.如权利要求2所述的盐酸沙格雷酯缓释制剂，其特征在于盐酸沙格雷酯与稳定剂的重量比为1:0.4-1:0.7。

4.如权利要求3所述的盐酸沙格雷酯缓释制剂，其特征在于盐酸沙格雷酯与稳定剂的重量比为1:0.5-1:0.6。

5.如权利要求1-4所述的盐酸沙格雷酯缓释制剂，其特征在于所述的缓释材料选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维起到素、聚乙二醇、***胶中的一种或多种的组合。

6.如权利要求5所述的盐酸沙格雷酯缓释制剂，其特征在于盐酸沙格雷酯与缓释材料的重量比为1:0.1-1:0.5。

7.如权利要求5所述的盐酸沙格雷酯缓释制剂，其特征在于盐酸沙格雷酯与缓释材料的重量比为 1:0.2-1:0.5。

8.如权利要求5所述的盐酸沙格雷酯缓释制剂，其特征在于盐酸沙格雷酯与缓释材料的重量比为 1:0.2-1:0.3。

9.如权利要求1-8所述的盐酸沙格雷酯缓释制剂，其特征在于通过以下步骤制备：

1）将稳定剂包衣材料配制成包衣液，对盐酸沙格雷酯原料进行粉末包衣；

2）将包衣后的盐酸沙格雷酯原料、缓释材料、填充剂、粘合剂、润滑剂等通过适当的制剂手段制备成盐酸沙格雷酯缓释制剂。