JP7455189B2 - プレトマニド組成物 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２０１９年７月１９日に出願された米国仮出願番号第６２／８７６２５７号の優先権を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本開示は、プレトマニドまたはその薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物に関する。

結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は、結核感染症（ＴＢ）の原因病原体であり、それは世界の死因のトップの１つである。世界保健機関（ＷＨＯ）によると、２０１７年に結核に罹患した人は推定１，０００万人であり、そのうち１６０万人がこの疾患で亡くなった。

結核の治療が適切にされないと、結核菌に世界的な薬剤耐性が引き起こされており、したがって、イソニアジドおよびリファンピンなどの代表的な第一選択薬が無効になっている。ＷＨＯによると、これは依然として公衆衛生上の危機および健康上の安全の脅威であり、毎年およそ５０万人の多剤耐性結核が新たに発生している。第二選択治療の選択肢は限られており、高価かつ毒性のある薬を使用した広範な化学療法（最長２年間の治療）が必要である。さらに、多剤耐性結核の治療に利用できる多くの経口治療レジメンは複雑かつ長期であり、典型的には、１８か月以上にわたって投与される少なくとも５つの薬剤の併用が必要である。

プレトマニドは、ＰＡ－８２４としても知られ、ニトロイミダゾオキサジン抗酸菌薬であり、近年単独で、または他の抗結核薬と組み合わせて、臨床試験において研究されている。プレトマニドは、新しい作用機序、試験されたすべての薬剤耐性臨床単離株に対するインビトロ活性、マウスにおける強力な殺菌（bactericidal）および滅菌（sterilizing）剤の両方としての活性を含む、結核治療に使用するための多くの魅力的な特性を備えている。ただし、プレトマニドは難溶性のバイオ医薬品分類システム（ＢＣＳ）クラスＩＩ／ＩＶ化合物である。これらのクラスの化合物は、効果的な経口送達に対して、低い水溶解度、低透過性、および低吸収性を含む問題のある特性を示すことが知られている。このように、これらの薬物を含有する医薬組成物の投与形態、例えば即放性剤への製剤化および開発は、非常に困難かつ予測不可能であり、試行錯誤によって進めることができる。

本開示の特定の実施形態の目的は、薬学的に有効な量のプレトマニドまたは薬学的に許容可能な溶媒和物を含む顆粒を含む経口医薬組成物を提供することである。本開示の様々な態様は、以下の項の１つまたは複数によってさらに特徴付けられ得る。

第１項：薬学的に有効な量のプレトマニドまたはその薬学的に許容可能な溶媒和物を含む顆粒を含む経口医薬組成物であって、顆粒が約０．３～０．８ｇ／ｍＬの範囲のかさ密度を有し、顆粒が、顆粒の約３０重量％以下がＡＳＴＭ＃６０（２５０μｍ）ふるい上に保持されるような粒度分布を有し、ＵＳＰ－ＩＩ装置で、３７±２℃、０．５％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＤＴＭＡ）の０．１Ｎ ＨＣｌ溶液で測定した場合に、プレトマニドの少なくとも４０重量％（例えば、少なくとも６０重量％）が２０分以内に溶出する。

第２項：かさ密度の範囲が約０．４７～約０．５３ｇ／ｍＬである、第１項に記載の医薬組成物。

第３項：粒度分布が、顆粒の約５重量％～約３０重量％がＡＳＴＭ＃６０（２５０μｍ）ふるい上に保持されるような粒度分布である、第１項または第２項に記載の医薬組成物。

第４項：粒度分布が、顆粒の少なくとも８０重量％がＡＳＴＭ＃２００（７５μｍ）ふるい上に保持されるような粒度分布である、第１～３項のいずれか一項に記載の医薬組成物。

第５項：組成物が、１０分未満の崩壊時間を有する、第１～４項のいずれか一項に記載の医薬組成物。

第６項：プレトマニドの少なくとも６０重量％が、０．５％ＨＤＴＭＡの０．１Ｎ ＨＣｌ溶液に１０分以内に溶出する、第１～５項のいずれか一項に記載の医薬組成物。

第７項：プレトマニドの少なくとも７５重量％が、０．５％ＨＤＴＭＡの０．１Ｎ ＨＣｌ溶液に４０分以内に溶出する、第１～６項のいずれか一項に記載の医薬組成物。

第８項：組成物が、５分以下の崩壊時間を有する、第１～７項のいずれか一項に記載の医薬組成物。

第９項：プレトマニドが、医薬組成物の少なくとも１０重量％（例えば、１０重量％～５０重量％または１０重量％から３０重量％）を構成する、第１～８項のいずれか一項に記載の医薬組成物。

第１０項：顆粒および１つまたは複数の薬学的に許容可能な顆粒外賦形剤を含む、第１～９項のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、顆粒が、プレトマニドおよび１つまたは複数の薬学的に許容可能な顆粒内賦形剤を含む。

第１１項：それぞれの賦形剤が、希釈剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、流動化剤、および滑沢剤からなる群から独立して選択される、第１０項に記載の医薬組成物。

第１２項：１つまたは複数の顆粒内賦形剤が、希釈剤、崩壊剤、結合剤、および界面活性剤を含む、第１０項または第１１項に記載の医薬組成物。

第１３項：それぞれの希釈剤が、単糖、二糖、糖アルコール、多糖、および多糖類誘導体からなる群から選択される、第１１項または第１２項に記載の組成物。

第１４項：それぞれの希釈剤が、二糖または多糖である、第１１～１３項のいずれか１項に記載の組成物。

第１５項：希釈剤がラクトース一水和物（例えば、噴霧乾燥ラクトース一水和物）および微結晶セルロースを含む、第１１～１４項のいずれか一項に記載の組成物。

第１６項：結合剤が、高分子結合剤を含む、第１１～１５項のいずれか一項に記載の組成物。

第１７項：結合剤が、ポリビニルピロリドンを含む、第１１～１６項のいずれか一項に記載の組成物。

第１８項：界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ドクサートナトリウム、ジノニルスルホコハク酸アンモニウム、ジアミルスルホコハク酸ナトリウム、ジカプリルスルホコハク酸ナトリウム、ジヘプチルスルホコハク酸ナトリウム、ジヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、ジイソブチルスルホコハク酸ナトリウム、ジトリデシルスルホコハク酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、またはそれらの混合物を含む、第１１～１７項のいずれか一項に記載の組成物。

第１９項：界面活性剤が、アルキルフェノール、脂肪酸グリセリド、ソルビタンエステル、エトキシル化脂肪酸、エトキシル化脂肪族アルコール、エトキシル化アルキルフェノール、エトキシル化硬化植物油、エトキシル化ソルビタンエステル、エトキシル化脂肪酸アミド、またはそれらの混合物を含む、第１１～１７項のいずれか一項に記載の組成物。

第２０項：界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムを含む、第１１～１９項のいずれか一項に記載の組成物。

第２１項：崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、およびデンプングリコール酸ナトリウム、またはそれらの混合物を含む、第１１～２０項のいずれか一項に記載の組成物。

第２２項：崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウムを含む、第１１～２１項のいずれか一項に記載の組成物。

第２３項：顆粒外賦形剤が、滑沢剤、崩壊剤、および流動化剤を含む、第１０項または第１１項に記載の組成物。

第２４項：滑沢剤が、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、もしくはステアリン酸亜鉛など、またはそれらの混合物を含む、第１１項または第２３項に記載の組成物。

第２５項：滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムを含む、第１１、２３、または２４項のいずれか一項に記載の組成物。

第２６項：崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、およびデンプングリコール酸ナトリウム、またはそれらの混合物を含む、第２３～２５項のいずれか一項に記載の組成物。

第２７項：崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウムを含む、第２３～２６項のいずれか一項に記載の組成物。

第２８項：流動化剤が、タルク、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、アルミノケイ酸マグネシウム、またはそれらの混合物を含む、第１１項および第２３～２７項のいずれか一項に記載の組成物。

第２９項：流動化剤がコロイド状二酸化ケイ素を含む、第１１項および第２３～２８項のいずれか一項に記載の組成物。

第３０項：組成物が、１０重量％～３０重量％のプレトマニド、６０重量％～８５重量％の希釈剤、１重量％～１０重量％の崩壊剤、０．１重量％～１重量％の界面活性剤、１重量％～５重量％の結合剤、０．１重量％～１重量％の流動化剤、および０．１重量％～３重量％の滑沢剤を含む、第１１～２９項のいずれか一項に記載の医薬組成物。

第３１項：組成物が、５０ｍｇ～２５０ｍｇのプレトマニドを含む、第１～３０項のいずれか一項に記載の医薬組成物。

第３２項：組成物が、２００ｍｇのプレトマニドを含む、第１～３１項のいずれか一項に記載の医薬組成物。

第３３項：組成物が、１００ｍｇのプレトマニドを含む、第１～３２項のいずれか一項に記載の医薬組成物。

第３４項：組成物が、錠剤の形態である、第１～３３項のいずれか一項に記載の医薬組成物。

第３５項：錠剤が、７～１３Ｋｐの範囲内の硬度を有する、第３４項に記載の医薬組成物。

第３６項：結核を治療するための方法であって、その治療を必要とする患者に、第１～３５項のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む。

第３７項：ベダキリン、モキシフロキサシン、リネゾリド、ピラジナミド、およびそれらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物からなる群から選択される、治療上有効な量の追加の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む１つまたは複数の分離した剤形を患者に併用投与（co-administering）することをさらに含む、第３６項に記載の方法。

第３８項：１つまたは複数のフマル酸ベダキリン経口錠剤および１つまたは複数のリネゾリド経口錠剤を患者に併用投与することを含む、第３７項に記載の方法。

第３９項：１つまたは複数のフマル酸ベダキリン経口錠剤、１つまたは複数のモキシフロキサシン塩酸塩経口錠剤、および１つまたは複数のピラジナミド経口錠剤を患者に併用投与することを含む、第３８項に記載の方法。

第４０項：結核が、薬剤感受性結核（ＤＳ－ＴＢ）である、第３６～３９項のいずれか一項に記載の方法。

第４１項：結核が、多剤耐性結核（ＭＤＲ－ＴＢ）である、第３６～３９項のいずれか一項に記載の方法。

第４２項：結核が、超多剤耐性結核（ＸＤＲ－ＴＢ）である、第３６～３９項のいずれか一項に記載の方法。

第４３項：経口医薬組成物を調製するためのプロセスであって、薬学的に有効な量のプレトマニド、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な顆粒内賦形剤を含む顆粒を調製する工程と、顆粒を１つまたは複数の薬学的に許容可能な顆粒外賦形剤と混合してブレンドを提供する工程と、を含む。

第４４項：ブレンドの少なくとも一部を圧縮して固形剤を提供する工程をさらに含む、第４３項に記載のプロセス。

第４５項：顆粒が、プレトマニドおよび１つまたは複数の薬学的に許容可能な顆粒内賦形剤の混合物を混合する工程と、続いて混合物を造粒する工程と、により調製される、第４３項または第４４項に記載のプロセス。

第４６項：混合物を造粒する工程が、湿式造粒法を含む、第４３～４５項のいずれか一項に記載のプロセス。

第４７項：混合物を造粒する工程が、乾式造粒法を含む、第４３～４５項のいずれか一項に記載のプロセス。

第４８項：混合物を造粒する工程が、溶融造粒法を含む、第４３～４５項のいずれか一項に記載のプロセス。

第４９項：それぞれの賦形剤が、希釈剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、流動化剤、および滑沢剤からなる群から独立して選択される、第４３～４８項のいずれか一項に記載のプロセス。

第５０項：１つまたは複数の顆粒内賦形剤が、希釈剤、崩壊剤、結合剤、および界面活性剤を含む、第４３～４９項のいずれか一項に記載のプロセス。

第５１項：１つまたは複数の顆粒外賦形剤が、滑沢剤、崩壊剤、および流動化剤を含む、第４３～５０項のいずれか一項に記載のプロセス。

第５２項：プレトマニドおよび１つまたは複数の薬学的に許容可能な顆粒内賦形剤の混合物を混合する工程が、プレトマニドおよび１つまたは複数の顆粒内賦形剤を乾式混合して乾燥混合物を形成する工程と、乾燥混合物に結合剤溶液を添加する工程と、を含む、第４５～５１項のいずれか一項に記載のプロセス。

第５３項：結合剤溶液が、結合剤、界面活性剤、および溶媒を含む、第５２項に記載のプロセス。

第５４項：顆粒が、約０．３～０．８ｇ／ｍＬの範囲のかさ密度を有する、第４３～５３項のいずれか一項に記載のプロセス。

第５５項：顆粒が、顆粒の約３０ｗｔ％以下がＡＳＴＭ＃６０（２５０μｍ）ふるい上に保持されるような粒度分布を有する、第４３～５４項のいずれか一項に記載のプロセス。

第５６項：顆粒の粒度分布が、顆粒の約５重量％～約３０重量％がＡＳＴＭ＃６０（２５０μｍ）ふるい上に保持されるような粒度分布である、第４３～５５項のいずれか一項に記載のプロセス。

第５７項：顆粒の粒度分布が、組成物の少なくとも８０重量％がＡＳＴＭ＃２００（７５μｍ）ふるい上に保持されるような粒度分布である、第４３～５６項のいずれか一項に記載のプロセス。

第５８項：薬学的に有効な量のプレトマニドおよび１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含むブレンドを調製する工程と、ブレンドの少なくとも一部を圧縮して固形剤を提供する工程と、を含む、経口医薬組成物を調製するためのプロセス。

第５９項：それぞれの賦形剤が、希釈剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、流動化剤、および滑沢剤からなる群から独立して選択される、第５８項に記載のプロセス。

第６０項：第４３～５９項のいずれか一項に記載のプロセスにしたがって調製された経口医薬組成物。

第６１項：薬学的に有効な量のプレトマニドまたはその薬学的に許容可能な溶媒和物を含む顆粒を含む経口医薬組成物であって、ＵＳＰ－ＩＩ装置で、３７±２℃、０．５％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＤＴＭＡ）の０．１Ｎ ＨＣｌ溶液で測定した場合に、プレトマニドの少なくとも７０重量％が１０分以内に溶出し、顆粒が、約０．４７～０．５３ｇ／ｍＬのかさ密度を有し、顆粒が、顆粒の約５重量％～約３０重量％がＡＳＴＭ＃６０（２５０μｍ）ふるい上に保持されるような粒度分布を有する。

以下の詳細な説明の目的のために、本発明は、それとは反対に明示的に特定されない限り、さまざまな代替的な変形および工程の順序を前提としてもよいことは理解されよう。さらに、任意の操作例を除いて、または他に示された場合を除いて、例えば、明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量を表すすべての数値は、すべての場合において「約」という用語によって修飾されると理解されるべきである。したがって、逆に示されない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本発明によって得られるべき所望の特性に応じて変化し得る近似値である。少なくとも、均等論の適用をクレームの範囲に限定することを企図するものとしてではなく、各数値パラメータは、少なくとも報告された有効数字に照らして、通常の丸め手法を適用することによって解釈されるべきである。

本発明の広い範囲を示す数値範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に示される数値は可能な限り正確に報告される。ただし、あらゆる数値は、それぞれの試験測定で見つかった標準的な変動に必然的に起因する特定の誤差を本質的に含む。

また、本明細書に列挙される任意の数値範囲は、そこに含まれるすべてのサブ範囲を含むことを意図されていることが理解されるべきである。例えば、「１から１０」の範囲は、記載された最小値１と記載された最大値１０との間の（およびそれらを含む）すべてのサブ範囲、すなわち、１以上の最小値と１０以下の最大値を有する範囲を含むことを意図されている。

本出願において、特に明記しない限り、単数形の使用は複数形を含み、複数形の使用は単数形を含む。さらに、本出願において、「または」の使用は、「および／または」が特定の場合に明示的に使用され得るとしても、特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、本出願において、「ａ」または「ａｎ」の使用は、特に明記しない限り、「少なくとも１つ」を意味する。例えば、「１つの」希釈剤（"a" diluent）、「１つの」顆粒内賦形剤("an" intragranular excipient)、「１つの」崩壊剤（"a" disintegrant）などは、これらの項目のいずれか１つまたは複数を指す。

本明細書で使用される医薬組成物の各成分の割合は、「％重量」、すなわち、医薬組成物の総重量に基づいて計算される重量パーセントとして定義される。

本書で使用する「約」とは、基準値の±１０％を意味する。特定の実施形態において、「約」は、基準値の±９％、または±８％、または±７％、または±６％、または±５％、または±４％、または±３％、または±２％または±１％を意味する。

本開示は、薬学的に有効な量のプレトマニドまたはその薬学的に許容可能な溶媒和物を含む顆粒を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、これらに限定されるものではないが、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒などの経口投与用の固体剤形を含む、いくつかの剤形に製剤化することができる。

プレトマニドは、結核菌に対して有効なニトロイミダゾール抗菌薬である。プレトマニドは、具体的には、ＩＵＰＡＣ化学名（６５）－２－ニトロ－６－｛［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝－６，７，－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾール［２．１ｂ］［１．３］オキサジンを有するニトロイミダゾオキサジンである。プレトマニドの構造を以下の式Ｉに示す。

プレトマニドは、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）の低溶解性クラスＩＩ／ＩＶ化合物に分類される。これらのクラスの化合物は、低い水溶解度、低透過性、および低吸収性を含む、効果的な経口送達のための問題のある特性を示すことが知られている。そのため、これらのクラスの化合物に対する溶解方法の製剤化および開発は非常に困難であり、予測不可能である。本発明の医薬組成物は、以下に記載されるような１つまたは複数の薬学的賦形剤を含み、このＢＣＳクラスＩＩ／ＩＶ化合物の組成物が効果的な放出をできるようにすることが見出された。

プレトマニドは、医薬組成物の少なくとも１重量％、少なくとも５重量％、または少なくとも１０重量％を構成することができる。プレトマニドは、医薬組成物の最大５０重量％、最大４０重量％、または最大３０重量％を構成することができる。例えば、医薬組成物は、１重量％～５０重量％、５重量％～４０重量％、または１０重量％～３０重量％の範囲内、例えば２５重量％または１２重量％のプレトマニドを含むことができる。

「薬学的に許容可能な塩」は、これらに限定されるものではないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＲ₄ ⁺（ＲはＣ₁～Ｃ₁₀アルキルである）などの適切な塩基、フマル酸、酢酸、コハク酸などの有機酸、または塩酸もしくは臭化水素酸などの無機酸に由来する塩を含むことができる。水素原子またはアミノ基の生理学的に許容可能な塩は、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸などの有機カルボン酸の塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ－トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸の塩、塩酸、硫酸、リン酸、およびスルファミン酸などの無機酸の塩を含む。化合物のヒドロキシ基またはカルボキシ基の生理学的に許容可能な塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、および亜鉛、並びにＮＲ₄ ⁺（Ｒは独立してＨまたはＣ₁～Ｃ₁₀アルキル基から選択される）などの適切なカチオンと組み合わされた前記化合物のアニオンを含む。本明細書で使用される「アルキル」は、直鎖または分岐アルカンから任意の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価の基（－Ｃ_nＨ_2n+1）を意味する。アルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ブチル、ヘキシル、オクチル、およびデシルが挙げられる。

本明細書で使用される「溶媒和物」は、溶質（参照される化合物）および溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を意味する。溶媒は、例として、水（「水和物」と呼ばれることもある）、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられる。「塩および／または溶媒和物」という句は、塩（例えば、モキシフロキサシン塩酸塩）、溶媒和物、および塩の溶媒和物（例えば、モキシフロキサシン塩酸塩一水和物）のそれぞれを意味する。

本開示の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含むことができる。適切な賦形剤としては、これらに限定されるものではないが、希釈剤、結合剤（例えば、高分子結合剤）、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸着剤、滑沢剤、表面安定化剤（界面活性剤）、増粘剤、流動化剤、緩衝剤、および香料の１つまたは複数を挙げることができる。１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤は、顆粒内および／または顆粒外賦形剤でもよい。

１つまたは複数の賦形剤は、医薬組成物の少なくとも２５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、または少なくとも７５重量％を構成することができる。１つまたは複数の賦形剤は、医薬組成物の最大９９重量％、最大９５重量％、または最大９０重量％を構成することができる。例えば、医薬組成物は、５０重量％～９９重量％、６０重量％～９５重量％、または７５重量％～９０重量％などの範囲内の１つまたは複数の賦形剤を含むことができる。

適切な薬学的に許容可能な希釈剤は、固体担体または充填剤としても知られ、１つまたは複数の単糖類、二糖類、およびラクトースなどの糖アルコール（例えば、噴霧乾燥ラクトース、α－ラクトース、およびβ－ラクトース、例えばＳｕｐｅｒＴａｂ（登録商標）（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ、ゴッホ、ドイツから入手可能）の商標で入手可能な噴霧乾燥ラクトース一水和物、ラクチトール、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デキストロース；デキストレート、デキストリン、マルトデキストリン、デキストラン、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬの商標で、ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．、フィラデルフィア、ペンシルベニアから入手可能な微結晶セルロース；Ｄ１０、１５～５５μｍ、Ｄ５０、８０～１４０μｍ、およびＤ９０、１７０～２８３μｍの粒度分布を有するＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ－１０２など）、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロースポリマー（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ａ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ａ４Ｃ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ａ１５Ｃ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ａ４Ｍ；Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ミッドランド、ミシガン）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン（ジャガイモデンプン、コーンスターチ、トウモロコシデンプンおよび米デンプンを含む）、および変性デンプンなどの多糖類および多糖類誘導体；並びにそれらの混合物を含んでもよい。

一実施形態において、それぞれの希釈剤は、無機化合物、糖、二糖、糖アルコール、多糖、および多糖誘導体からなる群から独立して選択される。好適な無機化合物としては、これらに限定されるものではないが、炭酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウム、三塩基リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、塩化ナトリウム、およびタルクが挙げられる。一実施形態において、それぞれの希釈剤は、糖、二糖、糖アルコール、多糖、および多糖誘導体からなる群から独立して選択される。一実施形態において、希釈剤は、糖、二糖、または糖アルコール、および多糖または多糖誘導体を含む。別の実施形態において、希釈剤は、二糖および多糖を含む。別の実施形態において、希釈剤は、ラクトース、ラクチトール、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、微結晶セルロース、デンプン、またはそれらの混合物を含む。別の実施形態において、希釈剤は、糖、二糖、または糖アルコール、および微結晶セルロースを含む。別の実施形態において、希釈剤は、二糖および微結晶セルロースを含む。別の実施形態において、希釈剤は、ラクトース一水和物などのラクトース、および微結晶セルロースを含む。前述の実施形態のいずれにおいても、ラクトース一水和物は、Ｄ１０が約５０μｍ、Ｄ５０が約１２０μｍ、およびＤ９０が約２２０μｍの粒度分布を有する噴霧乾燥ラクトースであるＳｕｐｅｒＴａｂ（登録商標）１１ＳＤとすることができる。

希釈剤は、医薬組成物の少なくとも２５重量％、少なくとも５０重量％、または少なくとも６０重量％を構成することができる。希釈剤は、医薬組成物の最大９０重量％、最大８５重量％、または最大８０重量％を構成することができる。例えば、医薬組成物は、２５重量％～９０重量％、５０重量％～８５重量％、または６０重量％～８５重量％などの範囲内の希釈剤を含むことができる。

好適な結合剤（例えば、高分子結合剤）としては、例えば、ポリビニルピロリドン（ポビドン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０、ＢＡＳＦ、またはＰＶＰ Ｋ－３０、４０ｋＤａ～８０ｋＤａのＭ_Wを有する、Ａｓｈｌａｎｄ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ、コビントン、ケンタッキーから入手可能など）；ポリエチレングリコール（類）、ポリエチレンオキシド、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースを含むセルロース誘導体；ヒドロキシプロピルスターチまたはアルファ化ヒドロキシプロピルスターチなどの加工デンプン誘導体；デンプンおよびデンプンベースポリマー、例えば、アルファ化デンプンを含む多糖類；キトサン、アルギン酸塩；マルトデキストリン；これらに限定されるものではないが、アカシア、ローカストビーンガム、寒天、デキストリン、カラギーナン、カラギーナンカルシウム、カゼイン、ゼイン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、ゼラチン、キサンタンガム、グアーガム、フェヌグリークガム、アラビアガム、ガラクトマンナン、ジェラン、コンニャク、イヌリン、カラヤガム、トラガカントガム、およびそれらの組み合わせなどの多糖ガム；並びにアクリル酸のカルボマーホモポリマー類、またはペンタエリスリトール、スクロース、もしくはプロピレングリコールのアリルエーテルで架橋されたアクリル酸のカルボマーポリマー類が挙げられる。結合剤はまた、ベントナイトまたはケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの無機結合剤を含んでもよい。

一実施形態において、結合剤は親水性ポリマーを含む。別の実施形態において、結合剤は、ポリビニルピロリドン（ポビドン）；ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルスターチまたはアルファ化ヒドロキシプロピルスターチ；アルファ化デンプン；カルボマーホモポリマー、および架橋カルボマーポリマーからなる群から選択される１つまたは複数の親水性ポリマーを含んでもよい。別の実施形態において、結合剤は、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチまたはアルファ化ヒドロキシプロピルスターチ；およびアルファ化デンプンからなる群から選択される１つまたは複数の親水性ポリマーを含んでもよい。別の実施形態において、結合剤は、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１つまたは複数の親水性ポリマーを含んでもよい。別の実施形態において、高分子結合剤は、ポリビニルピロリドン（ポビドン）を含む。

結合剤は、医薬組成物の少なくとも０．１重量％、少なくとも０．５重量％、または少なくとも１重量％を構成することができる。結合剤は、医薬組成物の最大１０重量％、最大５重量％、または最大３重量％を構成することができる。例えば、医薬組成物は、０．１重量％～１０重量％、０．５重量％～５重量％、または１重量％～５重量％などの範囲内の結合剤を含むことができる。

適切な崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ、または「ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ」）としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低置換度ＨＰＣ（１５％未満、例えば、８％または１１％のヒドロキシプロピル含有量を有する）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＣナトリウム、ＣＭＣカルシウム、結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、変性スターチ、微結晶セルロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム 、およびそれらの混合物が挙げられる。

一実施形態において、崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、およびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される１つまたは複数の崩壊剤を含むことができる。別の実施形態において、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムを含む。

崩壊剤は、医薬組成物の少なくとも０．１重量％、少なくとも１重量％、または少なくとも３重量％を構成することができる。崩壊剤は、医薬組成物の最大１５重量％、最大１０重量％、または最大７重量％を構成することができる。例えば、医薬組成物は、０．１重量％～１５重量％、１重量％～１０重量％、または３重量％～７重量％などの範囲内の崩壊剤を含むことができる。

好適な界面活性剤としては、両性、非イオン性、カチオン性、またはアニオン性界面活性剤を挙げることができる。両性界面活性剤の例としては、これらに限定されるものではないが、レシチン、コカミドプロピルベタイン、ラウリルジメチルアミンオキシド、ミリスタミンオキシド、ココアミノプロピオネート、ラウリルイミノジプロピオン酸ナトリウム、オクチルイミノジプロピオン酸ナトリウム、ココイミノモノ／ジプロピオン酸ナトリウム、オレイルジメチルベタイン、およびＮ－ココアミドエチルＮ－ヒドロキシエチルグリシンナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。

非イオン性界面活性剤の例としては、これらに限定されるものではないが、４－（２，４－ジメチルヘプタン－３－イル）フェノールなどのアルキルフェノール；グリセリルジベヘネート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノカプリロカプレート、グリセリルモノステアレート、およびグリセリルトリステアレートなどの脂肪酸グリセリド；ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、およびソルビタントリステアレートなどのソルビタンエステル；ステアリン酸エトキシレートおよびラウリン酸エトキシレートなどのエトキシル化脂肪酸；ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ）などのエトキシル化脂肪族アルコール；ノニルフェノールエトキシレートおよびエトキシル化ｐ－ｔｅｒｔ－オクチルフェノールなどのエトキシル化アルキルフェノール；ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）および水素化ポリオキシル４０ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０）などのエトキシル化水素化植物油；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（ポリソルベート４０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）などのエトキシル化ソルビタンエステル；ココアミドモノエタノールアミンおよびコカミドジエタノールアミンなどのエトキシル化脂肪酸アミド；並びにそれらの混合物が挙げられる。

カチオン性界面活性剤の例としては、これらに限定されるものではないが、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）、メチルベンゼトニウムクロリド、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドなどの第四級アンモニウム塩；ラウリルヒドロキシエチルイミダゾリンおよびステアリルヒドロキシエチルイミダゾリンなどの２－アルキル－１－ヒドロキシエチル－２－イミダゾリン；エチレンジアミンテトラキス（エトキシレート－ブロック－プロポキシレート）テトロールおよびエチレンジアミンテトラキス（プロポキシレート－ブロック－エトキシレート）テトロールなどのＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラキス置換エチレンジアミン；ステアリルアミンエトキシレート、オレイルアミンエトキシレート、タローアミンエトキシレートおよびココアミンエトキシレートなどの脂肪族アミンエトキシレート；並びにそれらの混合物が挙げられる。

陰イオン性界面活性剤の例としては、これらに限定されるものではないが、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）およびラウリル硫酸アンモニウムなどのアルキル硫酸塩；デオキシコール酸ナトリウムおよびコール酸ナトリウムなどの胆汁酸塩：ドクサートナトリウム、ジノニルスルホコハク酸アンモニウム、ジアミルスルホコハク酸ナトリウム、ジカプリルスルホコハク酸ナトリウム、ジヘプチルスルホコハク酸ナトリウム、ジヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、ジイソブチルスルホコハク酸ナトリウム、およびジトリデシルスルホコハク酸ナトリウムなどのスルホコハク酸ジエステル；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどのアルキルベンゼンスルホン酸；Ｓｏｎｎｅｂｏｒｎ ＬＬＣ、ペトローリア、ペンシルベニアからＰＥＴＲＯＮＡＴＥの商品名で入手可能なものなどの石油スルホン酸ナトリウム、Ｎｅａｓｅ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ウエストチェスタータウンシップ、オハイオからＮＡＸＡＮの商品名で入手可能なものなどのアルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ラウリルモノグリセリルサルフェートおよび硫酸化ヒマシ油などの硫酸化天然油およびグリセリド；ラウレス硫酸ナトリウムおよびミレス硫酸ナトリウムなどの硫酸化エトキシル化脂肪族アルコール；およびそれらの混合物が挙げられる。

特定の実施形態において、界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤を含んでもよい。一実施形態において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ドクサートナトリウム、ジノニルスルホコハク酸ジノニルアンモニウム、ジアミルスルホコハク酸ナトリウム、ジカプリルスルホコハク酸ナトリウム、ジヘプチルスルホコハク酸ナトリウム、ジヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、ジイソブチルスルホコハク酸ナトリウム、ジトリデシルスルホコハク酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、またはそれらの混合物を含む。別の実施形態において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを含む。

界面活性剤は、医薬組成物の少なくとも０．０５重量％、少なくとも０．１重量％、または少なくとも０．２重量％を構成することができる。界面活性剤は、医薬組成物の最大５重量％、最大２重量％、または最大１重量％を構成することができる。例えば、医薬組成物は、０．０５重量％～５重量％、０．１重量％～５重量％、または０．１重量％～１重量％などの範囲内の界面活性剤を含むことができる。

好適な流動化剤は、これらに限定されるものではないが、 タルク、粉末セルロース、リン酸カルシウム（例えば、三塩基リン酸カルシウム）、酸化マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ケイ酸またはその誘導体もしくは塩（例えば、シリケート、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、疎水性二酸化ケイ素、およびそれらのポリマー）、ケイ酸アルミン酸マグネシウム （富士化学工業株式会社、日本から入手可能なノイシリンなど）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、並びにそれらの混合物のうちの１つまたは複数を含んでもよい。

一実施形態において、流動化剤は、タルク、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、またはそれらの混合物を含む。別の実施形態において、流動化剤は、タルク、リン酸カルシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、またはそれらの混合物を含む。別の実施形態において、流動化剤はコロイド状二酸化ケイ素を含む。

流動化剤は、医薬組成物の少なくとも０．０５重量％、少なくとも０．１重量％、または少なくとも０．２重量％を構成することができる。流動化剤は、医薬組成物の最大５重量％、最大３重量％、最大２重量％、または最大１重量％を構成することができる。例えば、医薬組成物は、０．０５重量％～５重量％、０．１重量％～３重量％、または０．１重量％～１重量％などの範囲内の流動化剤を含むことができる。

好適な滑沢剤は、これらに限定されるものではないが、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、およびステアリン酸などの脂肪酸、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩またはエステル（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛または他のステアリン酸金属塩）、タルク、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、軽質鉱油、ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｑｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツから入手可能なＫＯＬＬＩＰＨＯＲ Ｐ１８８およびＰ４０７などのポロキサマー、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート８０などのポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエートおよびソルビタントリオレエートなどのソルビタンエステル、ポリオキシル４０ステアレートおよびポリオキシル１５ヒドロキシステアレートなどのエトキシル化脂肪酸、ポリオキシル２０セトステアリルエーテルおよびポリオキシル１０オレイルエーテルなどのエトキシル化アルカノール、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）および硬化ポリオキシル４０ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０）などのエトキシル化植物油およびエトキシル化硬化植物油、ワックス（例えば、マイクロクリスタリンワックス）、グリセリルジベヘネート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノカプリロカプレート、グリセリルモノステアレート、およびグリセリルトリステアレートなどのグリセリド、ステアリン酸スクロースなどの脂肪酸のスクロースエステル、硬化植物油（例えば、硬化ヒマシ油および硬化パーム油）、およびそれらの混合物のうちの１つまたは複数を含んでもよい。

一実施形態において、滑沢剤は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、もしくはステアリン酸亜鉛またはそれらの混合物を含む。別の実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛またはそれらの混合物を含む。一実施形態において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムを含む。

滑沢剤は、医薬組成物の少なくとも０．０５重量％、少なくとも０．１重量％、または少なくとも０．５重量％を構成することができる。滑沢剤は、医薬組成物の最大５重量％、最大３重量％、または最大２重量％を構成することができる。例えば、医薬組成物は、０．０５重量％～５重量％、０．１重量％～３重量％、または０．２重量％～２重量％などの範囲内の滑沢剤を含むことができる。

一実施形態において、医薬組成物は、プレトマニドと、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、およびそれらの混合物からなる群から独立して選択される１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。

別の実施形態において、医薬組成物は、プレトマニドと、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動化剤、および滑沢剤である１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。

特定の一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）プレトマニドと１つまたは複数の薬学的に許容可能な顆粒内賦形剤とを含む顆粒、および（ｉｉ）１つまたは複数の薬学的に許容可能な顆粒外賦形剤を含む。

顆粒は、医薬組成物の少なくとも７５重量％、少なくとも９０重量％、または少なくとも９５重量％を構成することができる。顆粒は、医薬組成物の最大９９重量％、最大９８重量％、または最大９７重量％を構成することができる。例えば、医薬組成物は、７５重量％～９９重量％、９０重量％～９８重量％、または９５重量％～９７重量％などの範囲内の顆粒を含むことができる。

１つまたは複数の顆粒外賦形剤は、医薬組成物の少なくとも１重量％、少なくとも２重量％、または少なくとも３重量％を構成することができる。１つまたは複数の顆粒外賦形剤は、医薬組成物の最大２５重量％、最大１０重量％、または最大５重量％を構成することができる。例えば、医薬組成物は、１重量％～２５重量％、２重量％～１０重量％、または３重量％～５重量％などの範囲内の１つまたは複数の顆粒外賦形剤を含むことができる。

一実施形態において、１つまたは複数の顆粒内賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、およびそれらの混合物からなる群から独立して選択される。別の実施形態において、１つまたは複数の顆粒内賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、および界面活性剤である。

別の実施形態において、１つまたは複数の顆粒内賦形剤は、単糖、二糖、または糖アルコール、および多糖または多糖誘導体を含む希釈剤；低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、およびデンプングリコール酸ナトリウム並びにそれらの混合物からなる群から選択される崩壊剤；ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファ化ヒドロキシプロピルデンプン、アルファ化デンプン、カルボマーホモポリマー、架橋カルボマーポリマー、およびそれらの混合物からなる群から選択される高分子結合剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ドクサートナトリウム、スルホコハク酸ジノニルアンモニウム、スルホコハク酸ジアミルナトリウム、スルホコハク酸ジカプリルナトリウム、スルホコハク酸ジヘプチルナトリウム、スルホコハク酸ジヘキシルナトリウム、スルホコハク酸ジイソブチルナトリウム、スルホコハク酸ジトリデシルナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、またはそれらの混合物からなる群から選択される界面活性剤、を含む。

別の実施形態において、１つまたは複数の顆粒内賦形剤は、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを含む希釈剤、デンプングリコール酸ナトリウムを含む崩壊剤、ポリビニルピロリドンを含む高分子結合剤、ラウリル硫酸ナトリウムを含む界面活性剤を含む。

一実施形態において、顆粒外賦形剤は、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、およびそれらの混合物からなる群から独立して選択される。特定の実施形態において、顆粒外賦形剤は、崩壊剤、流動化剤、および滑沢剤を含む。

一実施形態において、顆粒外賦形剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、およびデンプングリコール酸ナトリウム並びにそれらの混合物からなる群から選択される崩壊剤と；タルク、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、アルミノケイ酸マグネシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される流動化剤と；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、もしくはステアリン酸亜鉛またはそれらの混合物からなる群から選択される滑沢剤と、を含む。

別の実施形態において、１つまたは複数の顆粒外賦形剤は、デンプングリコール酸ナトリウムを含む崩壊剤、コロイド状二酸化ケイ素を含む流動化剤、およびステアリン酸マグネシウムを含む滑沢剤を含む。

別の実施形態において、１つまたは複数の顆粒内成分は、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを含む希釈剤と；デンプングリコール酸ナトリウムを含む希釈剤と；ポリビニルピロリドンを含む高分子結合剤と；ラウリル硫酸ナトリウムを含む界面活性剤とを含み、１つまたは複数の顆粒外成分は、デンプングリコール酸ナトリウムを含む崩壊剤と、コロイド状二酸化ケイ素を含む流動化剤と、ステアリン酸マグネシウムを含む滑沢剤とを含む。

医薬組成物は、２５０ｍｇ～１０００ｍｇの範囲、例えば、４００ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、８００ｍｇの総重量を有してもよい。

医薬組成物は、プレトマニドおよび１つまたは複数の顆粒内賦形剤を含む顆粒を調製する工程と、顆粒を１つまたは複数の顆粒外賦形剤と混合してブレンドを提供する工程と、を含むプロセスに従って調製することができる。顆粒内および顆粒外賦形剤の実施形態は上記の通りである。医薬組成物はまた、薬学的に有効な量のプレトマニドと１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含むブレンドを調製する工程を含むプロセスに従って調製することができる。

そのようなブレンドの一部は、カプセルシェルに充填され、または圧縮されて、固形剤（例えば、錠剤またはカプレット）を提供してもよい。カプセルに充填された、または圧縮されたブレンドの部分は、薬学的に有効な量のプレトマニドを含む。例えば、薬学的に有効な量のプレトマニドは、５０ｍｇ～３００ｍｇのプレトマニド、例えば１００ｍｇまたは２００ｍｇのプレトマニドに相当する量を含有する。

顆粒は、例えば、プレトマニドと顆粒内賦形剤との組み合わせを混合し、続いて、当業者によく知られている湿式または乾式法（溶融造粒を含む）で混合物を造粒することにより調製されて、顆粒を提供してもよい。

一実施形態において、顆粒は乾式造粒法により調製されてもよく、その中でプレトマニドおよび１つまたは複数の顆粒内賦形剤は乾式混合されて乾燥混合物を形成し、当該混合物は、例えば、圧縮および／またはスラッグ法による乾式造粒の対象となる。得られた乾式造粒の生成物は、任意選択的に、所望の粒径に粉砕され、および／または必要に応じてその後の取り扱いおよび／またはプロセスを助けるためにふるいにかけられてもよい。乾式造粒プロセスが利用される場合、結合剤は、アルファ化デンプン、無水ラクトース、二塩基リン酸カルシウム、またはそれらの混合物などの乾燥結合剤を含んでもよい。

一実施形態において、顆粒は、溶融造粒法により調製されてもよく、その中でプレトマニドおよび１つまたは複数の顆粒内賦形剤（例えば、結合剤、希釈剤、および／または崩壊剤）は乾式混合されて乾燥混合物を形成し、当該混合物は（例えば、溶融結合剤を溶融するのに適した温度、例えば、７０～１３０℃での一軸または二軸押出機における）溶融押し出しの対象となる。得られた溶融造粒の生成物は、任意選択的に、必要に応じてその後の取り扱いおよび／またはプロセスを助けるために、所望の粒径に粉砕され、および／またはふるいにかけられてもよい。溶融造粒プロセスが利用される場合、結合剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポロキサマー、脂肪酸、脂肪族アルコール、ワックス、硬化植物油、およびそれらの混合物などの溶融結合剤を含んでもよい。

一実施形態において、顆粒は、湿式造粒法により調製されてもよく、その中でプレトマニドおよび１つまたは複数の顆粒内賦形剤（例えば、希釈剤および／または崩壊剤）は乾式混合されて乾燥混合物を形成し、結合剤を含有する結合剤溶液、界面活性剤、および／または溶媒を当該乾燥混合物に加えて混合物を形成し、次に当該混合物は湿式造粒の対象となる。湿式造粒プロセスは、高剪断ラピッドミキサー造粒機を使用して実施することができる。得られた顆粒は、必要に応じて、その後の取り扱いおよび／またはプロセスを助けるために、任意選択的に乾燥および／またはふるいにかけられてもよい。

一実施形態において、医薬組成物は、プレトマニドおよび１つまたは複数の顆粒内賦形剤を含む混合物を乾式混合する工程と、当該混合物に結合剤溶液を加える工程と、混合物を混練して湿潤顆粒を形成する工程と、混練された混合物を湿式粉砕して顆粒を提供する工程と、顆粒を乾燥させる工程と、顆粒を１つまたは複数の顆粒外賦形剤と混合してブレンドを提供する工程と、ブレンドを錠剤に圧縮する工程と、を含むプロセスによって調製することができる。

乾式混合は、適切なブレンド均一性を達成するために、５分～１５分間、例えば１０分間実施することができる。いくつかの実施形態において、乾式混合は、１００ｒｐｍのインペラ速度で実施することができる。結合剤溶液は、乾燥混合物の３０～６０重量％の範囲の水を含んでもよい。いくつかの実施形態において、結合剤添加時間は、約２～３分である。混練ステップは、２～１０分間、５～７分間、または３～６分間実施することができる。いくつかの実施形態において、造粒プロセスは、５０～２００ｒｐｍ、例えば１００ｒｐｍのインペラ速度で実行される。いくつかの実施形態において、顆粒は、４５～７５分間乾燥されてもよい。

いくつかの実施形態において、混合ステップ（顆粒を１つまたは複数の顆粒外賦形剤と混合してブレンドを提供する工程）は、顆粒を１つまたは複数の顆粒外賦形剤、例えば崩壊剤および流動化剤などと混合して予備滑沢（pre-lubrication）ブレンドを形成する予備滑沢ステップと、予備滑沢ブレンドを滑沢剤と混合して滑沢ブレンドを形成する滑沢ステップと、を含む。予備滑沢ステップは、５～１５分間、例えば５分間実施することができる。滑沢ステップは、２～６分間、例えば４分間実施することができる。

本開示に従って形成された圧縮錠剤は、４～１７Ｋｐ（キロポンド）の範囲、例えば４～１７Ｋｐ、４～１０Ｋｐ、１０～１６Ｋｐ、４～１０Ｋｐ、７～１３Ｋｐ、７～８Ｋｐ、または１１～１３Ｋｐの錠剤硬度を有してもよい。錠剤は、０．８％未満、例えば０．２％未満の摩損度を有してもよい。

一般に、前述の剤形は、任意選択的にコーティング（フィルムコーティングまたは非フィルムコーティング）されてもよい。コーティングプロセスに使用されるフィルム形成剤は、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メタクリル酸／アクリレートコポリマー、ＨＰＭＣ、ビニルポリマーなどのセルロース誘導体、またはシェラックなどの天然フィルム形成剤でもよい。商業的に入手可能なフィルム形成剤の例としては、これらに限定されるものではないが、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）（ＨＰＭＣ）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ（ポリ（ビニルアルコール））、およびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（エチルセルロース分散 Ｔｙｐｅ Ｂ ＮＦ）フィルムコーティングシステム（それぞれＣｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．、ノースウェールズ、ペンシルベニアから入手可能）、並びにそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、剤形はコーティングされていない。

本開示の医薬組成物の顆粒は、顆粒の３０重量％以下、例えば２５重量％以下、例えば２０重量％以下、例えば１５重量％以下、１０重量％以下が、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｔｅｓｔ Ｓｉｅｖｅ Ｓｅｒｉｅｓ（ＡＳＴＭ）＃６０ふるい上に保持されるような粒度分布を、例えば、２５０μｍを超える粒径を有しながら、有することができる。本開示の医薬組成物の顆粒は、顆粒の５～３０重量％、例えば、９重量％～２５重量％または１０重量％～２５重量％が＃６０ふるいに保持されるような粒度分布を有することができる。本開示の医薬組成物の顆粒は、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、または約３０重量％の顆粒が＃６０ふるいに保持される粒度分布を有することができる。本開示の医薬組成物の顆粒は、約５重量％～約３０重量％、約１０重量％～約３０重量％、約１０重量％～約２５重量％または約５重量％～約２５重量％の範囲の顆粒が＃６０ふるい上に保持される粒度分布を有することができる。

医薬組成物の顆粒はまた、顆粒の少なくとも８０重量％がＡＳＴＭ＃２００ふるい上に保持されるような粒度分布を、例えば、７５μｍを超える粒径を有しながら、有することができる。

本開示の医薬組成物の滑沢ブレンドは、滑沢ブレンドの３０重量％以下、例えば２５重量％以下、例えば２０重量％以下、例えば１５重量％以下、１０重量％以下が、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｔｅｓｔ Ｓｉｅｖｅ Ｓｅｒｉｅｓ（ＡＳＴＭ）＃６０ふるい上に保持される粒度分布を、例えば、２５０μｍを超える粒径を有しながら、有することができる。本開示の医薬組成物の滑沢ブレンドは、滑沢ブレンドの５～３０重量％、例えば、９重量％～２５重量％または１０重量％～２５重量％が＃６０ふるい上に保持されるような粒度分布を有することができる。

医薬組成物の滑沢ブレンドはまた、滑沢ブレンドの少なくとも８０重量％がＡＳＴＭ＃２００ふるい上に保持されるような粒度分布を、例えば、７５μｍを超える粒径を有しながら、有してもよい。

本開示の医薬組成物の顆粒は、０．３ｇ／ｍＬ～０．８ｇ／ｍＬの範囲内、例えば０．４５ｇ／ｍＬ～０．５８ｇ／ｍＬ、または０．４７～０．５８ｇ／ｍｌ、または０．４７～０．５３ｇ／ｍＬ、または０．４７～０．５２６ｇ／ｍＬ、または０．５０～０．５８ｇ／ｍＬ、または０．５０～０．５５ｇ／ｍＬ、または０．５０～０．５３ｇ／ｍＬ、または０．５０～０．５２６ｇ／ｍＬのかさ密度を有してもよい。

本開示の医薬組成物の滑沢ブレンドは、０．３ｇ／ｍＬ～０．８ｇ／ｍＬの範囲内、例えば、０．４５ｇ／ｍＬ～０．５８ｇ／ｍＬ、または０．４７～０．５８ｇ／ｍｌ、または０．４７～０．５３ｇ／ｍＬ、または０．４７～０．５２６ｇ／ｍＬ、または０．５０～０．５８ｇ／ｍＬ、または０．５３～０．５８ｇ／ｍＬのかさ密度を有してもよい。

かさ密度は、当業者によく知られている方法に従って測定することができる。例えば、多量の粉体を１．０ｍｍ以上の開口部を有するふるいに通し、必要に応じて、凝集体を粉砕する。次に、およそ１００ｇの試験試料（ｍ；０．１％の精度で計量）を、圧縮せずに、乾いたメスシリンダー（例えば、２５０ｍＬ、２ｍＬまで読み取り可能）に静かに入れる。粉体を圧縮せずに注意深く水平にし、未確定の見かけの体積（Ｖ０）を最も近い目盛り単位に読み取る。かさ密度（ｇ／ｍｌ）は、式ｍ／Ｖ０を使用して計算する。

特定の実施形態において、本開示に従って調製されたプレトマニドを含む医薬組成物は、経口投与される即放性組成物に好適な溶出プロファイルを示すことが見出された。本明細書に記載される「即放性」組成物は、経口投与後に活性薬物（ＡＰＩ）を迅速に放出するように製剤化された組成物を意味する。ＡＰＩ放出の速度は、溶出に関するＵＳＰ４２－ＮＦ３７の章〈７１１〉の方法に従って、３７＋／－２℃においてＵＳＰ装置２（パドル装置）で測定することができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、ＵＳＰ装置２で使用される好適な溶出媒体は、０．５％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＤＴＭＡ）の０．１Ｎ ＨＣｌ溶液とすることができる。特定の実施形態において、「即放性」は、組成物が約４０重量％を超える、または５０重量％を超える、または約５５重量％を超える、または約６０重量％を超えるＡＰＩを、前述の方法および溶出媒体内で３０分以内に放出することを意味する。特定の実施形態において、「即放性」は、組成物が４０重量％を超える、または約５０重量％を超える、または約５５重量％を超える、または約６０重量％を超えるＡＰＩを、前述の方法および溶出媒体内で２０分以内に放出することを意味する。

本明細書の組成物のいくつかの実施形態において、医薬組成物中のプレトマニドの少なくとも４０重量％、または少なくとも５０重量％、または少なくとも６０重量％、または少なくとも６５重量％、または少なくとも７０重量％、または少なくとも７５重量％が、０．１Ｎ ＨＣｌ中に０．５％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＤＴＭＡ）を含む溶出媒体内で２０分以内に溶出する。

他の実施形態において、医薬組成物中のプレトマニドの少なくとも４０重量％、または少なくとも５０重量％、または少なくとも６０重量％、または少なくとも６５重量％、例えば、少なくとも７０重量％、少なくとも７５重量％、または少なくとも８０重量％が、０．５％ＨＤＴＭＡの０．１Ｎ ＨＣｌ溶液で１０分以内に溶出する。

他の実施形態において、医薬組成物中のプレトマニドの少なくとも７５重量％、または少なくとも８０重量％、または少なくとも８５重量％、または少なくとも９０重量％、または少なくとも９５重量％が、０．５％ＨＤＴＭＡの０．１Ｎ ＨＣｌ溶液で４０分以内に溶出する。

本開示の医薬組成物は、崩壊に関するＵＳＰ４２－ＮＦ３７の章〈７０１〉の方法に従って、３７±２℃で測定される場合に１０分未満の崩壊時間を有してもよい。例えば、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、５分以下、または３分以下の崩壊時間を有する。

他の実施形態において、組成物は、ＵＳＰの章＜７１１＞および＜７０１＞によってそれぞれ測定される場合に、表１に列挙された以下の実施形態のいずれかに従うプレトマニド溶出時間および組成物崩壊時間を有する。

本開示の医薬組成物は、結核の治療に有用であり得る。「治療上有効な量」とは、記載された疾患または状態、例えば結核などの治療に有効な量である。患者に関する「治療する」または「治療」という用語は、患者の疾患の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療は、疾患を治癒、改善、または少なくとも部分的に向上させることであり得る
。

一実施形態において、結核を治療するための方法は、そのような治療を必要とする患者に本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。特に、医薬組成物は、患者に経口的に投与することができる。

一実施形態において、結核を治療するための方法は、治療上有効な量の結核の治療に有効な医薬品有効成分（ＡＰＩ）をそれぞれに含む、１つまたは複数の別個の剤形を患者に併用投与することをさらに含む。このような併用投与は、同時または連続的でもよい。好適な別個の剤形は、ベダキリン（例えば、Ｓｉｒｔｕｒｏ（登録商標）錠剤としてのフマル酸ベダキリン、１００ｍｇベース、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｔｈｅｒａｐｓから入手可能）、モキシフロキサシン（例えば、Ａｖｅｌｏｘ（登録商標）経口錠剤としてのモキシフロキサシン塩酸塩、４００ｍｇベース、Ｂａｙｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｈａｒｍａ．Ｉｎｃ．から入手可能）、リネゾリド（例えば、Ｚｙｖｏｘ（登録商標）経口錠剤として、６００ｍｇ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ａｎｄ Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏｍｐａｎｙ ＬＬＣから入手可能）、ピラジナミド（例えば、ピラジナミド経口錠剤、５００ｍｇ、Ａｋｏｒｎ Ｉｎｃ．から入手可能）、または上述のものの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されるＡＰＩを含有する商業的に入手可能な剤形から選択されてもよい。

１つの特定の実施形態において、フマル酸ベダキリン錠剤およびリネゾリド経口錠剤が、本明細書のプレトマニド製剤と併用投与される。別の実施形態において、フマル酸ベダキリン錠剤、モキシフロキサシン塩酸塩経口錠剤、およびピラジナミド経口錠剤が、本明細書のプレトマニド製剤と併用投与される。

本明細書においてＡＰＩの治療上有効な量としては、５０ｍｇ～２０００ｍｇのピラジナミド、１０ｍｇ～８００ｍｇのモキシフロキサシン、１０ｍｇ～４００ｍｇプレトマニド（例えば、１００ｍｇまたは２００ｍｇ）；１００ｍｇ～２０００ｍｇのリネゾリド（例えば、６００ｍｇまたは１２００ｍｇ）；および１０ｍｇ～４００ｍｇのベダキリン（例えば、２００ｍｇまたは４００ｍｇ）の範囲の１日用量を挙げることができる。モキシフロキサシンおよびベダキリンの量は、遊離塩基に基づいて計算することができるが、等量のフマル酸ベダキリンおよび／またはモキシフロキサシン塩酸塩として存在してもよい。

本開示の治療方法は、結核の治療に十分な期間または頻度で、本明細書に記載の医薬組成物を投与することをさらに含んでもよい。例えば、治療上有効な量のプレトマニド、例えば２００ｍｇのプレトマニドを１日１回２６週間経口投与してもよい。治療方法は、ベダキリン剤形およびリネゾリド剤形の併用投与をさらに含んでもよい。例えば、１つの非限定的な実施形態によれば、治療方法は、４００ｍｇ（ベース）のベダキリンを含む剤形を１日１回２週間、続いて２００ｍｇ（ベース）のベダキリンを含む剤形を１週あたり３回（投与の間に少なくとも４８時間）合計２６週間経口投与し、かつ毎日１２００ｍｇのリネゾリドを含む剤形を最大２６週間経口投与することをさらに含む。ある非限定的な実施形態によれば、プレトマニド－ベダキリン－リネゾリドレジメンの逃してしまった投与は、治療の終わりに補うことができる。

いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、薬剤感受性結核（ＤＳ－ＴＢ）の治療に使用することができる。ＤＳ－ＴＢとは、いかなる結核薬にも耐性のない結核を意味する。いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、多剤耐性結核（ＭＤＲ－ＴＢ）の治療に使用することができる。ＭＤＲ－ＴＢとは、最も重要な第一選択結核薬であるイソニアジド（ＩＮＨ）およびリファンピン（ＲＩＦ）の２つに耐性のある細菌によって引き起こされる結核を意味する。いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、超多剤耐性結核（ＸＤＲ－ＴＢ）の治療に使用することができる。ＸＤＲ－ＴＢは、ＩＮＨおよびＲＩＦに耐性があり、さらにシプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、またはスパルフロキサシンなどの何らかのフルオロキノロン、およびアミカシン、カナマイシン、またはカプレオマイシンなどの３つの注射可能な第二選択薬の少なくとも１つに耐性がある、珍しいタイプのＭＤＲ－ＴＢを意味する。

以下の実施例は、本開示の発明の一般的な原理を実証するために提示されている。本発明は、提示された特定の実施例に限定されると見なされるべきではない。実施例のすべての部分およびパーセンテージは、特に明記しない限り、医薬組成物の総重量に基づくパーセント重量である。

実施例１ プレトマニド組成物
表２は、本開示の例示的組成例（実施例１）を示す。

製造手順
１．乾燥顆粒内原料（プレトマニド、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウム）を＃１６ ＡＳＴＭに通し、ポリバッグに回収した。
２．必要な量の水をビーカーに移した。ポビドン（Ｋ－３０）を精製水に分散させ、透明な溶液が形成されるまで撹拌した。ラウリル硫酸ナトリウムをポビドン溶液に加え、透明な結合剤溶液が形成されるまで撹拌した。空気の閉じ込めを避けるように注意が払われた。
３．ステップ１のふるいにかけた原料を、高速混合造粒機に移した。
４．ステップ３のブレンドを５分間乾式混合した。
５．ステップ２の結合剤溶液を、インペラ速度を変えながら、ステップ４のブレンドに移した。
６．ステップ５の湿った塊を、計画に従ってさまざまなインペラ速度でさまざまな時間混練した。顆粒をポリバッグに排出した。
７．ステップ６の湿った塊を、３７５Ｑを使用しながら１２００ｒｐｍでＱｕａｄｒｏ ｃｏ－ｍｉｌｌに通した。
８．ステップ７の顆粒は、１．５％ｗ／ｗ以下の乾燥損失（ＬＯＤ）が達成されるまで、流動床乾燥機を使用して５０℃の入口空気温度で乾燥した。
９．ステップ８の乾燥顆粒を、５０Ｇふるいを使用しながら１２００ｒｐｍでＱｕａｄｒｏ ｃｏ－ｍｉｌｌに通した。
１０．デンプングリコール酸ナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を＃２０ ＡＳＴＭふるいに通し、ステップ９の粉砕顆粒とブレンダーで２０ｒｐｍ、１０分間ブレンドした。
１１．ステアリン酸マグネシウムを＃６０ ＡＳＴＭふるい（２５０μｍ）に通し、ステップ番号１０の顆粒に移した。顆粒をブレンダーで２０ｒｐｍ、４分間滑沢化した。
１２．ステップ１１の滑沢ブレンドを圧縮して、錠剤を形成した。

実施例２ 湿式造粒プロセスがプレトマニド錠剤の溶出および崩壊に与える影響

表２（上記）の処方およびプロセスを使用した表３に示す運転＃１～８において、水の取込量（３０～６０％）、混練時間（２～１０分）、およびインペラ速度（５０～２００ｒｐｍ）における変動の要因計画配置で、得られた顆粒およびそれらから形成された錠剤（表２）への影響を調べた。

水取込量の％が増加するにつれて、＃６０ ＡＳＴＭ上に保持される顆粒の％の対応する増加が認められ、これは、混練時間を増加させることによってさらに強化された。同様に、インペラ速度の増加に伴い水取込量を増加させると、＃６０ ＡＳＴＭ上に保持される顆粒の％が大幅に増加した。インペラ速度の影響は、混練時間の影響よりも比較的大きかった。水取込量の％、混練時間、およびインペラ速度の増加もまた、顆粒のかさ密度において対応する増加を示した。一定のインペラ速度では、残りの２つの要因（水取込量の％および混練時間）の両方の増加に伴い、溶出速度が大幅に低下した。同様に、一定の混練時間では、インペラ速度の増加に伴って溶出速度が低下したが、これは水取込量の増加により大幅に促進された。一定の水取込量において、混練時間およびインペラ速度の増加に伴い、溶出速度が低下した。

特に、顆粒（滑沢前）のかさ密度が約０．５３ｇ／ｍＬ未満であり、＃６０（ＡＳＴＭ）ふるいへの保持が約３０％未満であったときに、改善された崩壊（３分未満）および溶出（１０分間で７０％超（０．５％ＨＤＴＭＡの０．１Ｎ ＨＣＬ溶液中、ＵＳＰ－ＩＩ（パドル）、７５ｒｐｍ、１０００ｍＬ））の両方が認められた。

実施例３ バルクでのプレトマニド錠の製剤化およびプロセス
６０．０ｋｇの共通ブレンドの１バッチは、表２の組成を有し、以下に従って製造された。

ふるいがけ
プレトマニド、ラクトース一水和物（噴霧乾燥グレード；ＳｕｐｅｒＴａｂ（登録商標）１１ＳＤ、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ、ゴッホ、ドイツ）、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ－１０２）、顆粒内デンプングリコール酸ナトリウム（Ｔｙｐｅ－Ａ）を、７５Ｒふるいを取り付けたＱｕａｄｒｏシフターに７００ＲＰＭの速度で通して同時にふるいにかけ、ふるいにかけた原料を二重のポリバッグを敷いた容器に回収した。

コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）および顆粒外デンプングリコール酸ナトリウム（Ｔｙｐｅ－Ａ）を、５５Ｒふるいを取り付けたＱｕａｄｒｏシフターに７００ＲＰＭの速度で通して同時にふるいにかけ、ふるいにかけた原料を二重のポリバッグを敷いた容器に回収した。

ステアリン酸マグネシウムは、１８Ｒふるいを取り付けたＱｕａｄｒｏシフターに７００ＲＰＭの速度で通してふるいにかけ、ふるいにかけた原料を二重のポリバッグを敷いた容器に回収した。

原料には、ふるいをかける前後で塊および異物はなかった。

乾式混合
ふるいにかけたプレトマニド、ラクトース一水和物（ＳｕｐｅｒＴａｂ（登録商標）１１ＳＤ）、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ－１０２）、顆粒内デンプングリコール酸ナトリウム（Ｔｙｐｅ－Ａ）を高せん断ミキサー造粒機（高速ミキサー造粒機－ＲＭＧ）に投入し、６０ＲＰＭのインペラ速度およびチョッパーなしで、適切なブレンドの均一性が得られるまで５～１５分間混合した。

湿式造粒
結合剤溶液は、透明な溶液が形成されるまで空気圧式攪拌機を使用して撹拌しながら、精製水にポビドン（ＰＶＰ Ｋ－３０）を加えることによって調製した。ラウリル硫酸ナトリウム（Ｔｅｘａｐｏｎ Ｋ１２ Ｐ）を上記の溶液に加え、透明な溶液が形成されるまで撹拌した。結合剤溶液を高速ミキサー造粒機内の乾燥混合原料に３分間かけて添加し（注いだ、必要量のために噴霧せず）、続いて６０ＲＰＭのインペラ速度およびチョッパーなしで６分間混練した。造粒プロセスの最後に良好な手触り（texture）の顆粒が得られ、これは湿った塊の一部を取り、手で圧縮し、指で容易に分割することができた場合に評価された。

湿式粉砕
５０ＲＰＭのインペラ速度を使用して、上記のステップの湿潤顆粒を、インラインＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌに取り付けた２５０Ｑふるいに７２０ＲＰＭで通し、粉砕された顆粒を、乾燥のために真空搬送システムを介して流動床装置に直接移送した。

乾燥
湿潤顆粒を流動床装置で乾燥させた。乾燥プロセス中に記録されたパラメータを表４および５に示す。

乾燥後、試料を回収し、乾燥損失（ＬＯＤ）を測定した。回収した試料の乾燥損失は２．０％ｗ／ｗ未満であり、１．１８～１．３６％の範囲であった。

乾式粉砕
上記のステップの乾燥顆粒を、Ｑｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌに取り付けた５０Ｇふるいに７００ＲＰＭで通過させ、粉砕された顆粒を、二重のポリバッグを敷いた容器に回収した。粉砕後、プールされた１試料を回収し、粒度分布を分析した。詳細を表６に示す。

乾燥顆粒はＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを容易に通過し、Ｑｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌに取り付けたふるいに残ったものはなかった。＃６０（２５０μｍ）および＃２００（７５μｍ）ふるいに保持された累積重量％は、それぞれ１４．８％および８４．９％であった。

粉砕された顆粒は、ふるいにかけられた顆粒外原料（コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）およびデンプングリコール酸ナトリウム（Ｔｙｐｅ－Ａ））と、１０ＲＰＭのビンブレンダーで３～７分の間の適切な時間ブレンドした。ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをビンブレンダー内の予備滑沢顆粒に加え、２～６分の間の適切な時間滑沢化した。４分間の滑沢化後、かさ密度、粒度分布、乾燥損失（ＬＯＤ）、および含有率の測定のための試料を取り出した。観察結果を表７に示す。

滑沢ブレンドは２つ、すなわち、パートＡ：プレトマニド錠１００ｍｇ用のブレンド２０．００ｋｇ、およびパートＢ：プレトマニド錠２００ｍｇ用のブレンド４０．００ｋｇに分けた。

１００ｍｇ錠
滑沢ブレンド（パートＡ）を、１４．５×５．６ｍｍの修正カプセル形状の深い凹型パンチを使用してプレトマニド錠１００ｍｇに圧縮した。対応するダイにより片側に「Ｔ１００」がエンボス加工され、反対側は無地である。

プレトマニド錠１００ｍｇは、３０ステーションの圧縮機で、２つの異なる圧縮速度、３００錠毎分（ＴＰＭ）および１５００ＴＰＭで圧縮した。それぞれの圧縮速度で試料を回収し、外観（description）、重量変化、崩壊時間、厚さ、硬度、および摩損度について試験した。プールされた試料をそれぞれの圧縮速度から回収し、１０個を選択し、投与単位の均一性について試験した。結果を表８に示す。

３００ＴＰＭから１５００ＴＰＭの範囲内での圧縮速度の変化は、圧縮錠剤の硬度、厚さ、重量の均一性、崩壊、摩損度、および内容物の均一性に大きな影響を与えなかった。許容値は、どちらの速度も５．０未満である。

プレトマニド錠１００ｍｇを、３０ステーションの圧縮機で９００ＴＰＭの目標速度で圧縮した。錠剤の特性に対する硬度の影響を評価するために、錠剤をさまざまな硬度で圧縮した。

試料を回収し、外観、重量変化、厚さ、崩壊時間、および摩損度について試験した。プールされたサンプルを各硬度範囲から回収し、溶出について試験した。結果を以下の表９および１０に示す。溶出媒体は、０．５％ＨＤＴＭＡの０．１Ｎ ＨＣｌ溶液、ＵＳＰ－ＩＩ装置、７５ｒｐｍのパドル撹拌機、１０００ｍＬ体積であった。

２００ｍｇ錠
滑沢ブレンド（パートＢ）を、１７．９× ８．９ｍｍの楕円形の凹型パンチを使用し、プレトマニド錠２００ｍｇに圧縮した。対応するダイにより片側に「Ｔ２００」がエンボス加工され、反対側は無地である。

プレトマニド錠２００ｍｇは、３０ステーションの圧縮機で２つの異なる圧縮速度、３００ＴＰＭおよび１５００ＴＰＭで圧縮した。それぞれの圧縮速度で試料を回収し、外観、重量変化、硬度、厚さ、崩壊時間（ＤＴ）、および摩損度について試験した。プールされた試料をそれぞれの圧縮速度から回収し、１０個を選択し、投与単位の均一性について試験した。結果を表１１に示す。

３００ＴＰＭから１５００ＴＰＭの範囲内での圧縮速度の変化は、圧縮錠剤の硬度、厚さ、重量の均一性、崩壊、摩損度、および内容物の均一性に大きな影響を与えなかった。許容値は、どちらの速度も５．０未満である。

プレトマニド錠２００ｍｇを、３０ステーションの圧縮機で９００ＴＰＭの目標速度で圧縮した。錠剤の特性に対する硬度の影響を評価するために、錠剤をさまざまな硬度で圧縮した。試料を回収し、外観、重量変化、厚さ、崩壊時間、および摩損度について試験した。プールされた試料をそれぞれの硬度範囲から回収し、溶出について試験した。結果を以下の表１２および１３に示す。溶出媒体は、０．５％ＨＤＴＭＡの０．１Ｎ ＨＣｌ溶液、ＵＳＰ－ＩＩ（パドル）、７５ｒｐｍ、１０００ｍＬであった。

実施例４ 薬物動態分析
表１４および１５は、高カロリー、高脂質の食事の約３０分後に投与された場合（摂食状態）および最低１０時間の絶食後に投与された場合（絶食状態）の、健康な成人男性および女性被験者における本発明の医薬組成物（錠剤形態のプレトマニド２００ｍｇ）の単回経口投与のＴ_max、Ｃ_max、ＡＵＣ_t、およびＡＵＣ_∞によって測定される吸収の速度および程度を示す。摂食状態の被験者には、ＵＳＦＤＡのガイダンスに従って、標準的な高カロリー、高脂質の食事が提供され、それは「バターで焼いた目玉焼き２枚、ベーコン２枚、バター付きトースト２枚、ハッシュブラウンポテト４オンス、および全乳８オンス」である。食事が、タンパク質、炭水化物、および脂質から同程度のカロリーを提供し、同等の食事量および粘度を有する限り、代替が許可された。絶食状態の被験者は、各投与の前に最低１０時間をオーバーナイトで、その後少なくとも４時間の絶食を要求され、投与の１時間前から１時間後まで水分を排除された。

被験者１６例を２つの処置グループに分けた。グループ１は、絶食状態で２００ｍｇのプレトマニドを１回投与され、約８日後に摂食状態でプレトマニドをもう１回投与された。グループ２はグループ１と並行して投与されたが、逆の順序で、すなわち最初に摂食状態で、次に絶食状態で投与された。両グループが収容され、並行して処置された。各グループには約４人の男性および４人の女性がいた。被験者は２４０ｍＬの水で投薬を受け、２４０ｍＬの水すべてを飲むことを要求された。

表１４および１５に示す各薬物動態パラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌなどのＰＫソフトウェアを使用し、非コンパートメントアプローチを適用することにより、絶食状態対摂食状態における投与後のプレトマニドの血漿濃度を使用して、個別に決定された。血液試料（１０ｍｌ）は、次の時間：投与前、１日目および９日目の投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１２、および１６時間、１日目および９日目の投与後２４時間および３６時間（すなわち、２日目および１０日目）、並びに３日目から５日目および１１日目から１３日目の毎日の投薬が行われたであろうおおよその時間に回収された。血漿サンプルは、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析）法を使用してプレトマニドについて分析した。

「Ｃ_max」は、観察された最大薬物濃度を意味する。「Ｔ_max」は、最大薬物濃度の観測時間（内挿なしで取得）を意味する。「ＡＵＣ_t」は、時間ゼロから時間ｔまでの線形台形の積算を使用して計算された薬物濃度－時間曲線下面積を意味し、式中、ｔは最後の測定可能な濃度（Ｃ_t）の時間である。「ＡＵＣ_∞」は、時間ゼロから無限大までの薬物濃度－時間曲線下面積を意味し、ＡＵＣ_∞＝ＡＵＣ_t＋Ｃｔ／Ｋｅｌである。「Ｋｅｌ」は、ｌｏｇ濃度対時間曲線の消失相の直線部分の線形回帰によって計算されたみかけの消失速度定数を意味する。表１４および１５に示すように、各パラメータの算術平均および％ＣＶ（変動係数）が、摂食状態および絶食状態について決定された。

本発明の特定の実施形態は、例示の目的のために上記で説明されてきたが、当業者には、本発明の詳細の多数の変更が、添付の特許請求の範囲で定義される本発明から逸脱することなく行われ得ることが明らかであろう。

Claims (17)

1. 経口医薬組成物であって、
   ７５重量％～９９重量％の顆粒であって、前記医薬組成物の１０重量％～３０重量％のプレトマニドまたはその薬学的に許容可能な溶媒和物、および薬学的に許容可能な顆粒内賦形剤を含み、前記顆粒内賦形剤が、崩壊剤、結合剤、界面活性剤およびそれらの混合物から選択される、顆粒と、
   １重量％～２５重量％の薬学的に許容可能な顆粒外賦形剤であって、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤およびそれらの混合物から選択される、顆粒外賦形剤と、
   を含み、
   前記崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、またはそれらの混合物であり、
   前記結合剤が、ポリビニルピロリドンであり、
   前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、またはそれらの混合物であり、
   前記流動化剤が、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、またはそれらの混合物であり、
   前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、またはそれらの混合物であり、
   前記顆粒が約０．３～０．８ｇ／ｍＬの範囲のかさ密度を有し、前記顆粒が、顆粒の約３０重量％以下がＡＳＴＭ＃６０（２５０μｍ）ふるい上に保持されるような粒度分布を有し、ＵＳＰ－ＩＩ装置で、３７±２℃、０．５％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＤＴＭＡ）の０．１Ｎ ＨＣｌ溶液で測定した場合に、前記プレトマニドの少なくとも４０重量％が２０分以内に溶解する、医薬組成物。
2. 前記かさ密度の範囲が、約０．４７～約０．５３ｇ／ｍＬである、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記粒度分布が、顆粒の約５～約３０重量％がＡＳＴＭ＃６０（２５０μｍ）ふるい上に保持されるような粒度分布である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. 前記粒度分布が、顆粒の少なくとも８０重量％がＡＳＴＭ＃２００（７５μｍ）ふるい上に保持されるような粒度分布である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. 前記組成物が、１０分未満（例えば、５分以内）の崩壊時間を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 前記プレトマニドの少なくとも６０重量％が、０．５％ＨＤＴＭＡの０．１Ｎ ＨＣｌ溶液に１０分以内に溶出し、またはプレトマニドの少なくとも７５重量％が、０．５％ＨＤＴＭＡの０．１Ｎ ＨＣｌ溶液に４０分以内に溶出する、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. ぞれぞれの賦形剤が、希釈剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
8. それぞれの希釈剤が、単糖、二糖、糖アルコール、多糖および多糖誘導体からなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
9. 前記希釈剤が、ラクトース一水和物（例えば、噴霧乾燥ラクトース一水和物）および微結晶セルロースを含む、請求項７に記載の医薬組成物。
10. 前記組成物が、
    ａ）１０重量％～３０重量％のプレトマニド、
    ｂ）６０重量％～８５重量％の希釈剤、
    ｃ）１重量％～１０重量％の崩壊剤、
    ｄ）０．１重量％～１重量％の界面活性剤、
    ｅ）１重量％～５重量％の結合剤、
    ｆ）０．１重量％～１重量％の流動化剤、および
    ｇ）０．１重量％～３重量％の滑沢剤
    を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11. 前記組成物が、５０ｍｇ～２５０ｍｇのプレトマニドを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
12. 前記組成物が、錠剤の形態である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
13. 前記錠剤が、７～１３Ｋｐの範囲内の硬度を有する、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 前記崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウムであり、
    前記結合剤が、ポリビニルピロリドンであり、
    前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムであり、
    前記流動化剤が、コロイド状二酸化ケイ素であり、
    前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、
    請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
15. 経口医薬組成物を調製するためのプロセスであって、
    前記経口医薬組成物の１０重量％～３０重量％のプレトマニド、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な顆粒内賦形剤を含む顆粒を調製する工程と、
    前記経口医薬組成物の７５重量％～９９重量％の前記顆粒を、１重量％～２５重量％の１つまたは複数の薬学的に許容可能な顆粒外賦形剤と混合してブレンドを提供する工程と、
    を含み、
    前記顆粒内賦形剤が、崩壊剤、結合剤、界面活性剤およびそれらの混合物から選択され、
    前記顆粒外賦形剤が、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤およびそれらの混合物から選択され、
    前記崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、またはそれらの混合物であり、
    前記結合剤が、ポリビニルピロリドンであり、
    前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、またはそれらの混合物であり、
    前記流動化剤が、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、またはそれらの混合物であり、
    前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、またはそれらの混合物であり、
    前記顆粒が、約０．３～０．８ｇ／ｍＬの範囲のかさ密度を有し、
    前記顆粒が、前記顆粒の約３０重量％以下がＡＳＴＭ＃６０（２５０μｍ）ふるい上に保持されるような粒度分布を有する、
    プロセス。
16. 前記顆粒の粒度分布が、前記組成物の少なくとも８０重量％がＡＳＴＭ＃２００（７５μｍ）ふるい上に保持されるような粒度分布である、請求項１５に記載のプロセス。
17. 前記崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウムであり、
    前記結合剤が、ポリビニルピロリドンであり、
    前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムであり、
    前記流動化剤が、コロイド状二酸化ケイ素であり、
    前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、
    請求項１５または１６に記載のプロセス。