CN103896843A - 一种咪唑苯脲的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种咪唑苯脲的制备方法，将间硝基苯甲酸甲酯溶于溶剂中，在催化剂作用下与乙二胺在55℃-65℃发生环合反应，反应时间3-6小时，分离制得间硝基咪唑啉；将间硝基咪唑啉溶解于甲醇的水溶液中，在酸性条件下加入锌粉，加完后常温下搅拌还原反应1-2小时，分离提纯制得间氨基咪唑啉；将间氨基咪唑啉溶解在四氢呋喃-水溶液中，调节pH=7-10，加入三光气，10℃-40℃反应2-6小时，过滤、烘干得到咪唑苯脲。使用间硝基苯甲酸甲酯为起始原料以锌粉作还原剂，反应条件温和，操作方便，成本较低。

Description

一种咪唑苯脲的制备方法
技术领域
本发明涉及一种咪唑苯脲的制备方法，属于化合物合成技术领域。
背景技术
咪唑苯脲为兽药用化学品，是抗梨形虫药物二苯脲类联脒衍生物，是一种重要的具有生物活性的化合物，一般以二盐酸盐和二丙酸盐最为常见。它们具有广谱、低毒、应用范围广、作用时间长、用药剂量小等优点，对家畜梨形虫病、无浆体病及猪犬等的附红细胞体病不仅有很好的治疗作用，也具有良好的预防效果。
美国专利ＵＳ3338917介绍了一种以2－（3－氨基苯基）咪唑啉与光气反应制备咪唑苯脲的合成方式；中国专利ＣＮ1850805A介绍了一种以间氨基苯甲腈为原料，首先与三光气形成二苯脲结构，再与乙二胺反应制备咪唑脲的方法；中国专利ＣＮ101348465A介绍了一种以间硝基苯甲腈为原料，首先与乙二胺反应制得间硝基咪唑啉，然后经铁粉还原，还原产物与尿素缩合，制备咪唑苯脲的方法。上述方法的缺陷在于，咪唑苯脲制备过程繁琐，而且废弃物多，污染重。生产周期长，反应收率低，能耗高，工业化生产难度大。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术不足而提供一种咪唑苯脲的制备方法，生产成本降低，收率提高。反应条件温和，操作方便。形成一条低投入、低成本、绿色环保的生产工艺路线。
本发明采取的技术方案为：
一种咪唑苯脲的制备方法，包括步骤如下：
（1）将间硝基苯甲酸甲酯溶于溶剂中，在催化剂作用下与乙二胺在55℃-65℃发生环合反应，反应时间3-6小时，分离制得间硝基咪唑啉；
（2）将间硝基咪唑啉溶解于甲醇的水溶液中，在酸性条件下加入锌粉，加完后常温下搅拌还原反应1-2小时，分离提纯制得间氨基咪唑啉；
（3）将间氨基咪唑啉溶解在四氢呋喃-水溶液中，调节pH=7-10，加入三光气，10℃-40℃反应2-6小时，过滤、烘干得到咪唑苯脲。
上述制备方法中，步骤（1）间硝基苯甲酸甲酯与乙二胺的摩尔比为1：1-2，间硝基苯甲酸甲酯与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.1。所述溶剂为甲醇，加入量为间硝基苯甲酸甲酯体积的5-10倍。所述的催化剂为硫磺。
步骤（2）中所述的间硝基咪唑啉与锌粉的摩尔比为1：1.2-1.5。甲醇的水溶液体积浓度为50%，用量为间硝基咪唑啉体积的5-10倍。所述的酸性条件pH＝3.5－4.5。所述的锌粉加入方式优选在2小时内分四次加入。
步骤（3）所述的间氨基咪唑啉与三光气的摩尔比为1：1-1.8。所述的四氢呋喃-水溶液中，四氢呋喃与水体积比=1:5-8，四氢呋喃-水溶液的体积为间氨基咪唑啉体积的4-6倍。
本发明的反应过程如下所示：
Figure BDA0000492282130000021
本发明咪唑苯脲的生产工艺，与现有的生产工艺比较，有以下优点：
（1）使用间硝基苯甲酸甲酯为起始原料，间硝基苯甲酸甲酯目前国内有多家生产，价格便宜，原料易得，间硝基苯甲酸甲酯与乙二胺成环，得到2-（3-硝基苯基）咪唑啉，收率95%。
（2）2-（3-硝基苯基）咪唑啉还原以锌粉作还原剂，反应条件温和，操作方便，便于分离，同时产生的氯化锌可以重结晶后作为工业品出售，避免了污染，反应收率达90%，成本较低。
（3）缩合反应我们选择使用使用混合溶媒，常温反应，条件温和，操作方便，收率达90%。
附图说明
图1为标准品红外图谱；
图2为本发明实施例1产品红外图谱。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明。
实施例1：
取间硝基苯甲酸甲酯18.1g、乙二胺6.0g，0.16g硫磺溶于110ml甲醇中，在65℃下回流4小时，减压蒸出大部分溶媒后，过滤得间硝基咪唑啉，摩尔收率为95.0%。
再取中间产物间硝基咪唑啉17.2g，溶于90ml50%甲醇中，用5mol/L盐酸调节pH值至4.0，在常温下2小时内分四次边搅拌边加入7.0g锌粉，加毕继续搅拌反应1小时。反应结束后过滤除去氯化锌，减压蒸出大部分溶媒，析晶制的间氨基咪唑啉，摩尔收率为91.3%。
再取间氨基咪唑啉13.0g溶解于65ml四氢呋喃-水（1:5）溶液中，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至8，在20℃下加入0.08mol三光气，反应3小时后，抽滤，烘干，得到咪唑苯脲，产物为白色粉末，摩尔收率为91.1%。
实施例2：
取间硝基苯甲酸甲酯18.1g、乙二胺9.0g、0.16g硫磺溶于110ml甲醇中，在65℃下回流5小时，减压蒸出大部分溶媒后，过滤得间硝基咪唑啉，摩尔收率为95.1%。
再取中间产物间硝基咪唑啉17.2g，溶于90ml50%甲醇中，用5mol/L盐酸调节pH值至3.5，在常温下2小时内分四次边搅拌边加入8.0g锌粉，加毕继续搅拌反应2小时。反应结束后过滤除去氯化锌，减压蒸出大部分溶媒，析晶制的间氨基咪唑啉，摩尔收率为91.7%。
取间氨基咪唑啉13.0g溶解于65ml四氢呋喃-水（1:5，V:V）溶液中，用0.1mol/l氢氧化钠溶液调节pH值至10，在30℃下加入0.08mol三光气，反应3小时后，抽滤，烘干，得到咪唑苯脲，产物为白色粉末，摩尔收率为90.2%。
实施例3：
取间硝基苯甲酸甲酯18.1g、乙二胺4.0g，0.32g硫磺溶于181ml甲醇中，在65℃下回流3小时后，再加入乙二胺2.0g回流2小时，减压蒸出大部分溶媒后，过滤得间硝基咪唑啉，摩尔收率为96.4%。
再取中间产物间硝基咪唑啉17.2g，溶于90ml50%甲醇中，加5mol/L盐酸调节pH值至3.5，在常温下2小时内分四次边搅拌边加入8.8g锌粉，加毕继续搅拌反应2小时。反应结束后过滤除去氯化锌，减压蒸出大部分溶媒，析晶制的间氨基咪唑啉，摩尔收率为92.0%。
取间氨基咪唑啉13.0g溶解于65ml四氢呋喃-水（1:6，V:V）溶液中，用0.1mol/l氢氧化钠溶液调节pH值至8，在35℃下加入0.13mol三光气，反应4小时后，抽滤，烘干，得到咪唑苯脲，产物为白色粉末，摩尔收率为91.9%。
实施例4：
取间硝基苯甲酸甲酯18.1g、乙二胺6.0g，0.32g硫磺溶于181ml甲醇中，在65℃下回流6小时，减压蒸出大部分溶媒后，过滤得间硝基咪唑啉，摩尔收率为94.8%。
再取中间产物间硝基咪唑啉17.2g，溶于100ml50%甲醇中，加5mol/L盐酸调节pH值至3.5，在常温下2小时内分四次边搅拌边加入9.0g锌粉，加毕继续搅拌反应1小时。反应结束后过滤除去氯化锌，减压蒸出大部分溶媒，析晶制的间氨基咪唑啉，摩尔收率为92.3%。
取间氨基咪唑啉13.0g溶解于78ml四氢呋喃-水（1:8，V:V）溶液中，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至8，在30℃下加入0.12mol三光气，反应3小时后，抽滤，烘干，得到咪唑苯脲，产物为白色粉末，摩尔收率为91.1%。

Claims (9)

1.一种咪唑苯脲的制备方法，其特征是，包括步骤如下：
（1）将间硝基苯甲酸甲酯溶于溶剂中，在催化剂作用下与乙二胺在55℃-65℃发生环合反应，反应时间3-6小时，分离制得间硝基咪唑啉；
（2）将间硝基咪唑啉溶解于甲醇的水溶液中，在酸性条件下加入锌粉，加完后常温下搅拌还原反应1-2小时，分离提纯制得间氨基咪唑啉；
（3）将间氨基咪唑啉溶解在四氢呋喃-水溶液中，调节pH=7-10，加入三光气，10℃-40℃反应2-6小时，过滤、烘干得到咪唑苯脲。
2.根据权利要求1所述的一种咪唑苯脲的制备方法，其特征是，步骤（1）间硝基苯甲酸甲酯与乙二胺的摩尔比为1：1-2，间硝基苯甲酸甲酯与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.1。
3.根据权利要求1或2所述的一种咪唑苯脲的制备方法，其特征是，步骤（1）所述的催化剂为硫磺。
4.根据权利要求1所述的一种咪唑苯脲的制备方法，其特征是，步骤（1）所述溶剂为甲醇，加入量为间硝基苯甲酸甲酯体积的5-10倍。
5.根据权利要求1所述的一种咪唑苯脲的制备方法，其特征是，步骤（2）中所述的间硝基咪唑啉与锌粉的摩尔比为1：1.2-1.5。
6.根据权利要求1所述的一种咪唑苯脲的制备方法，其特征是，步骤（2）中甲醇的水溶液体积浓度为50%，用量为间硝基咪唑啉体积的5-10倍。
7.根据权利要求1所述的一种咪唑苯脲的制备方法，其特征是，所述的锌粉加入方式优选在2小时内分四次加入。
8.根据权利要求1所述的一种咪唑苯脲的制备方法，其特征是，步骤（3）所述的间氨基咪唑啉与三光气的摩尔比为1：1-1.8。
9.根据权利要求1所述的一种咪唑苯脲的制备方法，其特征是，所述的四氢呋喃-水溶液中，四氢呋喃与水体积比=1:5-8，四氢呋喃-水溶液的体积为间氨基咪唑啉体积的4-6倍。
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