CN103709164A - 一种腺嘌呤的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种腺嘌呤的合成方法。本发明采用丙二腈和硫脲为原料，在醇钠的作用下进行环合反应，制得4,6-二氨基-2-巯基嘧啶，然后经过三条反应路线，合成得到腺嘌呤。本发明方法虽然反应步骤较多，但每步反应产物无须精制和烘干，可直接投入下一步反应中，操作简便。所用原料易得，价格相对低廉，反应条件温和，操作简便，反应步骤减少，反应时间较短，总反应收率较高，适合工业化生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种腺嘌呤的化学合成路线。
(二)背景技术
腺嘌呤，中文名为6-氨基嘌呤，是一种重要的医药原料及中间体。主要用于生产抗乙肝药物阿德福韦酯和抗艾滋病药物泰诺福韦酯、维生素B4、腺苷及植物生长激素6-苄基腺嘌呤。
目前腺嘌呤主要有以下几种方法来制备：
1、以次黄嘌呤为原料
苏联专利USSR 1089093报道了以次黄嘌呤为原料，经氯代、氨化来制备腺嘌呤的工艺路线。次黄嘌呤是由肌苷裂解而得，肌苷是由生物发酵制得。该路线受到次黄嘌呤来源限制和约束。CN102321086A报道了以乙酰次黄嘌呤为原料经氯代、氨化制得腺嘌呤。同样存在次黄嘌呤原料来源的限制。
2、以腺苷为原料
CN 101125854A和CN 101701027A分别报道了腺苷在不同的条件下裂解制备腺嘌呤的方法。腺苷也是由生物发酵而得，与肌苷一样都受到原料来源制约。
3、以嘧啶或咪唑衍生物为原料
CN 102127081A报道了以4,6-二氯-5-硝基嘧啶为原料经还原后得到4,6-二氯-5-氨基嘧啶，然后将4,6-二氯-5-氨基嘧啶与甲酰胺反应后得到6-氯嘌呤，进一步氨化后得到腺嘌呤。
JP 2002155082及WO 2005051952等报道了采用4-氰基-5-氨基咪唑与甲酰胺反应合成腺嘌呤。此方法原料来源少，生产成本高，总收率较低，不适于大规模生产。
4、以丙二酸二乙酯为原料合成
CN 102887899A报道了以甲酰胺和丙二酸二乙酯合成4,6-二羟基嘧啶；经过硝化、氯代、氨化、还原、环合、氨化得到腺嘌呤。此路线反应步骤过多，原子经济性差，生产成本高。
5、以氰乙酸乙酯为原料
以氰乙酸乙酯和硫脲反应得到4-氨基-6-羟基-2-巯基嘧啶；经过亚硝化、还原、脱硫、环合、氯代、氨化得到腺嘌呤(《Organic&Biomolecular Chemistry》,2011,9(7),2227-2232)。此方法不但合成路线长，原料价格较高，污染严重，总收率不高，不适于大规模生产。
(三)发明内容
与CN 102127081A，CN 102887899A和《Organic&BiomolecularChemistry》,2011,9(7),2227-2232.报道的工艺路线相比较，本发明的主要特征在于：由丙二腈为起始原料，在第一步与硫脲反应形成嘧啶环过程中直接生成二个氨基。避免了丙二酸二乙酯为起始原料的工艺路线（CN 102127081A、CN 102887899）成环时生成二个羟基，也避免了氰乙酸乙酯为原料（《Organic&Biomolecular Chemistry》,2011,9(7),2227-2232）成环时生成一个羟基和一个氨基。而生成的嘧啶环上的羟基在后续反应过程中还需通过氯代、氨化转换成氨基。现有技术路线增加了反应步骤，氯代时产生大量的含磷、氯的高浓度酸性废水。本发明从工艺源头革除了三废污染。
本发明虽然反应步骤较多，但每步反应产物无须精制和烘干，可直接投入下一步反应中，操作简便。
本发明使用的起始原料为丙二腈。丙二腈为石油化工产品，廉价易得。
本发明的目的在于克服上述现有腺嘌呤合成路线的缺陷，提供一条原料来源廉价易得、生产成本低、反应条件温和、操作简便、总收率较高和三废污染少的适合腺嘌呤工业化生产的化学合成路线。
本发明腺嘌呤的合成方法包括三种方案，方案（一）包括下列步骤：
(1)采用丙二腈和硫脲为原料，在醇钠的作用下进行环合反应，制得4,6-二氨基-2-巯基嘧啶；所述的醇钠为甲醇钠或乙醇钠，优选乙醇钠。溶剂为甲醇或乙醇，优选乙醇；
(2)4,6-二氨基-2-巯基嘧啶在碱性溶液中，在氧化剂的作用下进行氧化反应，制得4,6-二氨基-2-亚硫酸基嘧啶；所述的碱性溶液为NaOH溶液或KOH溶液，所述氧化剂为H2O2溶液；
(3)4,6-二氨基-2-亚硫酸基嘧啶在酸性溶液A中生成4,6-二氨基嘧啶，得到含有4,6-二氨基嘧啶的反应液；所述的酸性溶液A为盐酸或硫酸溶液；
(4)步骤(3)的反应液加水稀释，加入亚硝酸钠，4,6-二氨基嘧啶经亚硝化反应，制得4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶；
(5)4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶经还原剂A或催化加氢，制得4,5,6-三氨基嘧啶；所述的还原剂A为连二亚硫酸钠（通称保险粉）或金属与酸混合体系，所述金属与酸混合体系是铁或锌与酸的混合体系，所述酸是盐酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液之一或两者以上的混合酸溶液；所述催化加氢是在钯碳催化剂或雷尼镍催化剂的催化作用下通氢气；
(6)4,5,6-三氨基嘧啶在酸性条件下在环合剂作用下经环合反应，制得腺嘌呤，所用的酸为无机酸或有机酸，优选浓硫酸；所述环合剂为甲酰胺、甲酸、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯中的一种或两种以上的组合。
本方案的具体反应式如下：
本发明方案（一）中，步骤(1)中所用的醇钠为甲醇钠或乙醇钠，优选乙醇钠；所用的溶剂为甲醇或乙醇，优选乙醇，乙醇的体积用量以醇钠的质量通常计为4.0～10.0mL/g。丙二腈与乙醇钠的投料物质的量之比为1:1.0～1.2，优选1:1.05；丙二腈与硫脲的投料物质的量之比为1:1.0～1.2，优选1:1.05；反应温度为反应液的回流温度，反应时间为1.0～4.0h，优选2.0～2.5h。
步骤(1)的反应结束后，反应液冷却至室温后过滤，滤饼直接用于下一步反应中，产率按75%计。
本发明方案（一）中，步骤(2)中所用的碱性溶液为KOH或NaOH溶液，优选NaOH溶液，碱性溶液的浓度为1.0～3.0mol/L，优选1.5～2.0mol/L。4,6-二氨基-2-巯基嘧啶与NaOH的投料物质的量之比为1:1.0～2.0，优选1:1.2～1.6；所用的氧化剂为H2O2溶液，质量百分比浓度为30%；4,6-二氨基-2-巯基嘧啶与H2O2的投料物质的量之比为1:1.5～3.5，优选1:2.0～3.0；反应温度为-10～25℃，优选-5～5℃，反应时间为0.3～2.0h，优选0.5～1.0h。因步骤(1)产物4,6-二氨基-2-巯基嘧啶未做精制、烘干处理，因此步骤(2)中原料4,6-二氨基-2-巯基嘧啶的物质的量以步骤(1)的产率75%计。
步骤(2)的反应结束后，反应液用乙酸调pH值至4.5～5.0，过滤，潮湿的4,6-二氨基-2-亚硫酸基嘧啶滤饼直接用于下一步反应中。
本发明方案（一）中，步骤(3)中所用的酸性溶液A为盐酸溶液或硫酸溶液，优选盐酸溶液；酸性溶液A的浓度为8.0～11.5mol/L；4,6-二氨基-2-亚硫酸基嘧啶与HCl或H2SO4的投料物质的量之比为1:3.0～6.0，优选1:4.0～5.0；反应温度为-5～40℃，优选5～25℃；反应时间为0.3～1.5h，优选0.5～1.0h。步骤(3)的反应结束后，反应液不做分离，直接进行后续步骤（4）。步骤(2)和步骤(3)的产率均按100%计。步骤(3)中4,6-二氨基-2-亚硫酸基嘧啶的物质的量以步骤（2）中的原料4,6-二氨基-2-巯基嘧啶的物质的量来计算。
本发明方案（一）中，步骤（3）的反应液加水稀释，稀释至步骤（3）中的酸性溶液A的浓度为0.8～3.0mol/L，优选1.0～1.5mol/L。步骤(4)中4,6-二氨基嘧啶与亚硝酸钠的投料物质的量之比为1:1.0～4.0，优选1:2.0～3.0；反应温度为-10～25℃，优选5～15℃，反应时间为1.5～3.5h，优选2.0～3.0h。因步骤（2）、（3）产品均未做分离精制，步骤(4)中4,6-二氨基嘧啶的物质的量以步骤（2）中的原料4,6-二氨基-2-巯基嘧啶的物质的量来计算。
步骤(4)的反应结束后，反应液加碳酸钠或碳酸氢钠调pH值到7.0～8.0，过滤，滤饼为4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶粗品，直接进行下步步骤（5）。步骤(4)的产率按85%计。
本发明方案（一）中，步骤(5)中所用的还原剂A为连二亚硫酸钠（通称保险粉）或金属与酸混合体系，所述金属与酸混合体系是铁或锌与酸的混合体系，所述酸是盐酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液之一或两者以上的混合酸溶液。
步骤(5)中，用连二亚硫酸钠进行反应时，可以以步骤（6）中的环合剂甲酰胺为溶剂。则步骤（5）反应结束后，反应液过滤得到含有产物4,5,6-三氨基嘧啶的溶液，直接进行下步步骤（6）。产率按85%计。4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶与保险粉的投料物质的量之比为1:2.5～6.5，优选1:3.0～4.0；反应温度为-5～40℃，优选5～25℃；反应时间为1.0～3.0h，优选1.2～1.5h。
步骤(5)优选催化加氢反应，即在钯碳催化剂或雷尼镍催化剂的作用下通氢气。这是本领域技术人员公知的技术。钯碳催化剂是以活性炭为载体，负载有金属钯的催化剂，负载量为5%～10%。催化加氢一般在室温下进行，溶剂为甲醇或乙醇，通入氢气，反应8.0～12.0h。钯碳催化剂或雷尼镍催化剂的投料质量通常为4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶理论质量的3～10%。甲醇或乙醇的体积用量通常以4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶理论质量计为3～10mL/g。催化加氢反应结束后，反应液过滤，滤液蒸除溶剂，制得4,5,6-三氨基嘧啶粗品，进行下步反应，产率按95%计。
步骤（5）中，所用还原剂A为金属与酸混合体系时，所述金属与酸混合体系是铁或锌与酸的混合体系，所述酸是盐酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液之一或两者以上的混合酸溶液。4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶与铁或锌的物质的量之比为1：0.7～1.5；4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶与酸的物质的量之比为1：1.5～3。反应温度60～80℃，反应时间3.0～5.0h。反应完成后过滤，滤饼用水洗涤，再用乙醇提取，用活性炭脱色，过滤，滤液蒸除乙醇，得到4,5,6-三氨基嘧啶，直接用于下一步反应。产率按95%计。
本发明方案（一）中，步骤(6)所用的酸为浓硫酸，质量浓度为90～98%；4,5,6-三氨基嘧啶与H2SO4的投料物质的量之比为1:0.2～0.6,优选1:0.3～0.4。；所述环合剂为甲酰胺、甲酸、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯中的一种或两种以上的组合，优选甲酰胺；4,5,6-三氨基嘧啶与环合剂的投料质量比为1:8.0～30.0，优选1:15.0～20.0；反应温度为120～210℃，优选130～170℃，反应时间为0.5～4.0h，优选1.5～2.5h。因步骤（5）的产物未经精制和烘干，4,5,6-三氨基嘧啶的物质的量以步骤（5）的产率95%计。
步骤(6)的反应结束后，反应液冷却，过滤，滤饼用水重结晶得到白色固体腺嘌呤。
本发明还提供腺嘌呤的合成方法的方案（二），包括以下步骤：
(1)采用丙二腈和硫脲为原料，在醇钠的作用下进行环合反应，制得4,6-二氨基-2-巯基嘧啶；所述的醇钠为甲醇钠或乙醇钠,溶剂为甲醇或乙醇，优选乙醇；
(2)4,6-二氨基-2-巯基嘧啶在酸性溶液B中经亚硝酸钠亚硝化反应，制得4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶；所述的酸性溶液B为盐酸溶液或醋酸溶液，优选盐酸溶液；
(3)4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶经还原剂B还原，制得2-巯基-4,5,6-三氨基嘧啶；所述的还原剂B为连二亚硫酸钠（通称保险粉）；
(4)2-巯基-4,5,6-三氨基嘧啶在酸性条件下在环合剂作用下经环合反应，制得2-巯基-腺嘌呤，所用的酸为浓硫酸；所述环合剂为甲酰胺、甲酸、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯中的一种或两种以上的组合；
(5)2-巯基-腺嘌呤在钯碳催化剂或雷尼镍催化剂的催化作用下通氢气，氢化脱巯基制得腺嘌呤。
本发明具体反应式如下：
本发明方案（二）中，步骤(1)中所用的醇钠为甲醇钠或乙醇钠，优选乙醇钠；所用的溶剂为甲醇或乙醇，优选乙醇；溶剂乙醇的体积用量以醇钠的质量通常计为4.0～10.0mL/g。丙二腈与乙醇钠的投料物质的量之比1:1.0～1.1，优选1:1.05；丙二腈与硫脲的物质的量之比为1:1.0～1.1，优选1:1.05；反应温度为反应液的回流温度，反应时间为1.0～3.0h，优选2.5h。
步骤(1)的反应结束后，反应液冷却至室温后过滤，滤饼直接用于下一步反应中。产率按75%计。
本发明方案（二）中，步骤(2)中亚硝化反应4,6-二氨基-2-巯基嘧啶与亚硝酸钠的投料物质的量之比为1:1.0～4.0，优选1:2.0～3.0；所用的酸性溶液B为盐酸溶液或醋酸溶液，优选盐酸溶液；酸性溶液B的浓度为0.8～3.0mol/L，优选1.0～1.5mol/L；4,6-二氨基-2-巯基嘧啶与HCl或AcOH的投料物质的量之比1:3.0～6.0，优选1:4.0～5.0；反应温度为-10～25℃，优选5～15℃；反应时间为1.5～3.5h，优选2.0～3.0h。因步骤(1)产物4,6-二氨基-2-巯基嘧啶未做精制、烘干处理，步骤(2)中原料4,6-二氨基-2-巯基嘧啶的物质的量以步骤(1)的产率75%计。
步骤(2)的反应结束后，反应液加碳酸钠调pH值至中性，过滤，滤饼用水洗涤，得到潮湿的4,6-二氨基-5-亚硝基-2-巯基嘧啶滤饼，用于下步反应，产率按85%计。
本发明方案（二）中，步骤(3)中所用的还原剂B为保险粉。4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶与保险粉的投料物质的量之比为1:2.5～6.5，优选1:3.0～4.0；反应温度为-5～40℃，优选5～25℃；反应时间为1.0～3.0h，优选1.2～1.5h。步骤（3）中，优选以步骤（4）中的环合剂甲酰胺为溶剂，则步骤(3)的反应结束后，反应液过滤，滤饼用甲酰胺洗涤，滤液和洗涤液合并，即为产物2-巯基-4,5,6-三氨基嘧啶的甲酰胺溶液，直接用于下步反应。产率按90%计。
本发明方案（二）中，步骤(4)所用的环合剂优选甲酰胺；2-巯基-4,5,6-三氨基嘧啶与环合剂的投料质量比为1:8.0～30.0，优选1:15～20；可直接在步骤（3）中作为溶剂加入。所用的酸为浓硫酸，质量浓度为90～98%；2-巯基-4,5,6-三氨基嘧啶与H2SO4的投料物质的量之比为1:0.2～0.6，优选1:0.3～0.4；反应温度为120～210℃，优选130～170℃；反应时间为0.5～4.0h，优选1.5～2.5h。因步骤(3)产物4,5,6-三氨基-2-巯基嘧啶未做精制处理，步骤(4)中原料4,5,6-三氨基-2-巯基嘧啶的物质的量以步骤(3)的产率90%计。
步骤(4)的反应结束后，反应液冷却后过滤，得到2-巯基腺嘌呤滤饼，用于下步反应，产率按90%计。
本发明方案（二）中，步骤(5)中，2-巯基-腺嘌呤优选在钯碳催化剂或雷尼镍催化剂的作用下通氢气加氢反应。钯碳催化剂是以活性炭为载体，负载有金属钯的催化剂，负载量为5%～10%。催化加氢一般在室温下进行，溶剂为甲醇或乙醇，通入氢气，反应8.0～12.0h。钯碳催化剂或雷尼镍催化剂的投料质量通常为2-巯基-腺嘌呤理论质量的3～12%。甲醇或乙醇的体积用量通常以2-巯基-腺嘌呤理论质量计为3.0～10.0mL/g。因步骤(4)产物2-巯基-腺嘌呤未做精制处理，步骤(5)中原料2-巯基-腺嘌呤的物质的量以步骤(4)的产率90%计。
步骤(5)的反应结束后，反应液过滤，滤饼用热水溶解，趁热过滤，滤液冷却后结晶，制得腺嘌呤粗品，用水重结晶得到腺嘌呤。
本发明还提供腺嘌呤的合成方法的技术方案（三），按下列步骤进行：
(1)采用丙二腈和硫脲为原料，在醇钠的作用下进行环合反应，制得4,6-二氨基-2-巯基嘧啶；所述的醇钠为甲醇钠或乙醇钠,溶剂为甲醇或乙醇，优选乙醇；
(2)4,6-二氨基-2-巯基嘧啶在酸性溶液C中经亚硝酸钠亚硝化，制得4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶；所述的酸性溶液C为盐酸溶液或醋酸溶液，优选盐酸溶液；
(3)4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶经催化加氢，制得4,5,6-三氨基嘧啶；所述的催化加氢是在钯碳催化剂或雷尼镍催化剂的催化作用下通氢气；
(4)4,5,6-三氨基嘧啶在酸性条件下在环合剂的作用下经环合反应，制得腺嘌呤，所用的酸为浓硫酸，所述环合剂为甲酰胺、甲酸、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯中的一种或两种以上的组合。
本发明具体反应如下：
本发明方案（三）中，步骤(1)中所用的醇钠为甲醇钠或乙醇钠，优选乙醇钠。所用的溶剂为甲醇或乙醇，优选乙醇；溶剂乙醇的体积用量以醇钠的质量通常计为4.0～10.0mL/g；丙二腈与乙醇钠的物质的量之比1:1.0～1.1，优选1:1.05；丙二腈与硫脲的物质的量之比为1:1.0～1.1，优选1:1.05；反应温度为反应液的回流温度；反应时间为1.0～3.0h，优选2.5h。
步骤(1)的反应结束后，反应液冷却至室温后过滤，滤饼直接用于下一步反应中。产率按75%计。
本发明方案（三）中，步骤(2)中亚硝化反应4,6-二氨基-2-巯基嘧啶与亚硝酸钠的投料物质的量之比为1:1.0～4.0，优选1:2.0～3.0；所用的酸性溶液C为盐酸溶液或醋酸溶液，优选盐酸溶液；酸性溶液C的浓度为0.8～3.0mol/L，优选1.0～1.5mol/L；4,6-二氨基-2-巯基嘧啶与HCl或AcOH的投料物质的量之比1:3.0～6.0，优选1:4.0～5.0；反应温度为-10～25℃，优选5～15℃；反应时间为1.5～3.5h，优选2.0～3.0h。因步骤(1)产物4,6-二氨基-2-巯基嘧啶未做精制，烘干处理，步骤(2)中原料4,6-二氨基-2-巯基嘧啶的物质的量以步骤(1)的产率75%计。
步骤(2)的反应结束后，反应液加入碳酸钠调pH值中性，过滤，得到潮湿的4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶滤饼，用于下步反应，产率按85%计。
本发明方案（三）中，步骤(3)中，所述的催化加氢优选钯碳催化剂的作用下加氢。钯碳催化剂是以活性炭为载体，负载有金属钯的催化剂，负载量为5%～10%。催化加氢一般在室温下进行，溶剂为甲醇或乙醇，通入氢气，反应8.0～12.0h。钯碳催化剂或雷尼镍催化剂的投料质量通常为4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶理论质量的3.0～10.0%。甲醇或乙醇的体积用量通常以4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶理论质量计为3～10mL/g。因步骤(2)产物4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶未做精制处理，步骤(3)中原料4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶的物质的量以步骤(2)的产率85%计。
步骤(3)的反应结束后，反应液过滤，滤液蒸除溶剂，得到4,5,6-三氨基嘧啶。产率按90%计。
本发明方案（三）中，步骤(4)所用的环合剂优选甲酰胺；4,5,6-三氨基嘧啶与环合剂的投料质量比为1:8.0～30.0，优选1:15.0～20.0；所用的酸为浓硫酸，质量浓度为90～98%；4,5,6-三氨基嘧啶与H2SO4的投料物质的量之比为1:0.2～0.6，优选1:0.3～0.4；反应温度为120～210℃，优选130～170℃；反应时间为0.5～4.0h，优选1.5～2.5h。因步骤(3)产物4,5,6-三氨基嘧啶未做精制处理，步骤(4)中原料4,5,6-三氨基嘧啶的物质的量以步骤(3)的产率90%计。
步骤(4)的反应结束后，反应液冷却后过滤，滤饼用水重结晶得到腺嘌呤。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
所用原料易得，价格相对低廉，反应条件温和，操作简便，反应步骤减少，反应时间较短，总反应收率较高，适合工业化生产。
因此，本方法具有较大的实施价值和显著地社会、经济效益。
(四)具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案。在本领域内技术人员对本发明所做的简单的技术替换或步骤改变均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例一：
步骤1：4,6-二氨基-2-巯基嘧啶的合成
将75g乙醇钠，80g硫脲和66g丙二腈加入到1000mL三口瓶中，加入500mL无水乙醇，搅拌，加热至沸。回流2h。停止加热。冷却后过滤，得到4,6-二氨基-2-巯基嘧啶滤饼，直接投入下一步反应中。产率以丙二腈计为75%。
步骤2：4,6-二氨基-2-亚硫酸基嘧啶的合成
将步骤1得到的4,6-二氨基-2-巯基嘧啶滤饼溶于1.0L 1mol/L氢氧化钠溶液中，冷却至-10℃，逐滴加入150mL 30%H2O2溶液，继续搅拌20min，然后用乙酸将反应液pH调至4.5～5.0。过滤，得到4，6-二氨基-2-亚硫酸基嘧啶滤饼，直接用于下一步反应中。产率计为100%。
步骤3：4,6-二氨基嘧啶的合成
将250mL 11.5mol/L盐酸溶液加入到步骤2得到的4，6-二氨基-2-亚硫酸基嘧啶滤饼中，冷却到-5℃，搅拌0.5h。产率计为100%。
步骤4：4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶的合成
将上一步盐酸反应液稀释至1.5mol/L，冷却至-10℃，分批加入82g亚硝酸钠，搅拌1.5h后加入碳酸钠将反应液中和至pH值中性，过滤得到潮湿的4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶滤饼。产率计为85%。
步骤5：4,5,6-三氨基嘧啶的合成
将步骤4得到的潮湿的4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶滤饼加入到0.8L甲酰胺中，加入400g保险粉。冷却到-5℃，搅拌1.0h，过滤，得到4,5,6-三氨基嘧啶溶液。产率按85%计。
步骤6：腺嘌呤的合成
将15mL 98%浓硫酸加入到上步得到的4,5,6-三氨基嘧啶溶液中，加热到120℃，保温0.5h。冷却后静置，过滤，滤饼用水重结晶，烘干，得到白色固体腺嘌呤68.5g，总收率50.4%（以丙二腈计）。经检测纯度为99.8%（HPLC）。νmax(KBr)/(cm-1)：3303,3123,2982,1673,1605,1419,1334.与标准谱图一致。
实施例二：
步骤1：乙醇的用量改为0.8L，其他条件同实施例一步骤1。
4,6-二氨基-2-亚硫酸基嘧啶的合成反应温度改为-5℃，其他条件同实施例一步骤2。
步骤3：4,6-二氨基嘧啶的合成同实施例一步骤3。
4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶的合成同实施例一步骤4。
步骤5：4,5,6-三氨基嘧啶的合成
将步骤4得到的潮湿的4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶加入到装有400mL乙醇的高压釜中，加入8g雷尼镍，通氢气，室温下搅拌10.0h，过滤，滤液蒸除甲醇。得到的4,5,6-三氨基嘧啶直接用于下一步反应。产率按95%计。
步骤6：所用的环合剂改为甲酸0.8L，其他条件同实施例一步骤6。得到白色固体腺嘌呤67.3g，总收率49.5%（以丙二腈计）。
实施例三：
4,6-二氨基-2-巯基嘧啶的合成同实施例一步骤1。
步骤2：氢氧化钠的浓度改为1.2mol/L，其他条件同实施例一步骤2。
4,6-二氨基嘧啶的合成同实施例一步骤3。
步骤4：亚硝酸钠投入量改为164g，其他条件同实施例一步骤4。
步骤5：4,5,6-三氨基嘧啶的合成。
将步骤4得到的潮湿的4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶加入到装有400mL甲醇的高压釜中，加入4g 5%钯炭，通氢气，室温下搅拌8.0h。反应完成后过滤，滤液蒸除甲醇。得到的4,5,6-三氨基嘧啶直接用于下一步反应。产率按95%计。
步骤6：所用的环合剂改为原甲酸三乙酯1L，其他条件同实施例一步骤6。得到白色固体腺嘌呤75.4g，总收率55.4%（以丙二腈计）。
实施例四：
将80g乙醇钠，85g硫脲和66g丙二腈加入到1000mL三口瓶中，加入500mL无水乙醇，搅拌，加热至沸。回流2h。停止加热。冷却后过滤，滤饼直接投入下一步反应中。
步骤2：氢氧化钠的浓度改为1.5mol/L，用量1L。其他条件同实施例一步骤2。
步骤3：酸性溶液改为硫酸溶液，浓度改为8.0mol/L，用量300mL，其他条件同实施例一步骤3。
步骤4：同实施例一步骤4。
步骤5：4,5,6-三氨基嘧啶的合成。
将步骤4得到的潮湿的4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶加入到装有400mL甲醇的高压釜中，加入4g 10%钯炭，通氢气，室温下搅拌8.0h。反应完成后过滤，滤液蒸除甲醇。得到的4,5,6-三氨基嘧啶直接用于下一步反应。产率按95%计。
步骤6：所用的环合剂改为原甲酸三甲酯1L，其他条件同实施例一步骤6。得到白色固体腺嘌呤72.4g，总收率53.2%（以丙二腈计）。
实施例五：
步骤1：4,6-二氨基-2-巯基嘧啶的合成
将55g甲醇钠，80g硫脲和66g丙二腈加入到1000mL三口瓶中，加入500mL无水甲醇，搅拌，加热至沸。回流1.5h。停止加热。冷却后过滤，滤饼直接投入下一步反应中。
4,6-二氨基-2-亚硫酸基嘧啶的合成条件同实施例一步骤2。
步骤3：酸性溶液改为硫酸溶液，浓度改为8.0mol/L，用量300mL，其他条件同实施例一步骤3。
步骤4：其他条件同实施例一步骤4。
步骤5：4,5,6-三氨基嘧啶的合成。
将步骤4得到的潮湿的4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶加入到装有400mL乙醇的高压釜中，加入4g 5%钯炭。通氢气，室温下搅拌12.0h。反应完成后过滤，滤液蒸除乙醇。得到的4,5,6-三氨基嘧啶直接用于下一步反应。产率按95%计。
腺嘌呤合成条件同实施例一步骤6。得到白色固体腺嘌呤62.9g，总收率46.3%（以丙二腈计）。
实施例六：
4,6-二氨基-2-巯基嘧啶的合成同实施例五步骤1。
4,6-二氨基-2-亚硫酸基嘧啶的合成条件同实施例一步骤2。
4,6-二氨基嘧啶的合成同实施例一步骤3：
4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶的合成同实施例一步骤4。
步骤5：4,5,6-三氨基嘧啶的合成。
将步骤4得到的潮湿的4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶加到200mL20%盐酸溶液中，分批加入30g还原铁粉。60℃下搅拌3.0h。反应完成后过滤，滤饼用水洗多次，再用酒精提取，活性炭脱色，过滤，蒸除酒精后得到的4,5,6-三氨基嘧啶直接用于下一步反应。产率按95%计。
腺嘌呤合成条件同实施例一步骤6。得到白色固体腺嘌呤42.5g，总收率31.3%（以丙二腈计）。
实施例七：
步骤1：4,6-二氨基-2-巯基嘧啶的合成
将75g乙醇钠，80g硫脲和66g丙二腈加入到1000mL三口瓶中，加入600mL无水乙醇，搅拌，加热至沸。回流2h。停止加热。冷却后过滤，滤饼直接投入下一步反应中。产率按75%计。
步骤2：4,6-二氨基-5-亚硝基-2-巯基嘧啶的合成
取步骤1得到的4,6-二氨基-2-巯基嘧啶溶于2L 1.5mol/L盐酸溶液中，在-10℃下加入82g亚硝酸钠，搅拌3.0h后，加碳酸钠调pH值至中性，过滤，用水洗涤，得到潮湿的4,6-二氨基-5-亚硝基-2-巯基嘧啶滤饼，直接用于下一步反应中。产率按85%计。
步骤3:4,5,6-三氨基-2-巯基嘧啶的合成
取上一步潮湿的4,6-二氨基-5-亚硝基-2-巯基嘧啶加入到0.8L甲酰胺中，冷却到-5℃，再分批加入400g保险粉。搅拌1.0h。过滤，用少量甲酰胺洗涤滤饼，滤液和洗涤液合并，得到4,5,6-三氨基-2-巯基嘧啶的甲酰胺溶液。产率按90%计。
步骤4：2-巯基腺嘌呤的合成
向步骤3所得的4,5,6-三氨基-2-巯基嘧啶的甲酰胺溶液中加入15ml 90%浓硫酸，120℃加热0.5h，冷却、过滤得到2-巯基腺嘌呤滤饼。产率按90%计。
步骤5：腺嘌呤的合成
将步骤4得到的2-巯基腺嘌呤加入到装有350mL甲醇的高压釜中，加入10g雷尼镍，通氢气，室温下搅拌10.0h，过滤，取滤饼用热水溶解，再趁热过滤，所得滤液冷却后结晶，制得腺嘌呤粗品，用水重结晶得到白色晶体腺嘌呤55.6g，总收率40.9%（以丙二腈计）。
实施例八：
4,6-二氨基-2-巯基嘧啶的合成同实施例七步骤1。
步骤2：4,6-二氨基-5-亚硝基-2-巯基嘧啶的合成
取步骤1得到的4,6-二氨基-2-巯基嘧啶溶于2L 1.2mol/L醋酸溶液中，在-10℃下加入82g亚硝酸钠，搅拌3.0h后，过滤，用水洗涤，得到潮湿的4,6-二氨基-5-亚硝基-2-巯基嘧啶，直接用于下一步反应中。产率按85%计。
4,5,6-三氨基-2-巯基嘧啶的合成同实施例七步骤3。
步骤4：2-巯基腺嘌呤的合成
将上步得到的4,5,6-三氨基-2-巯基嘧啶的甲酰胺溶液加入20mL96%浓硫酸，120℃加热1.5h，冷却、过滤得到2-巯基腺嘌呤。
步骤5：腺嘌呤的合成
将步骤4得到的2-巯基腺嘌呤加入到装有350mL甲醇的高压釜中，加入5g 5%钯炭，通氢气，室温下搅拌8.0h，过滤，取滤饼用热水溶解，再趁热过滤，所得滤液冷却后结晶，制得腺嘌呤粗品，用水重结晶得到白色晶体腺嘌呤53.5g，总收率39.3%（以丙二腈计）。
实施例九：
4,6-二氨基-2-巯基嘧啶的合成同实施例七步骤1。
4,6-二氨基-5-亚硝基-2-巯基嘧啶的合成同实施例七步骤2。
4,5,6-三氨基-2-巯基嘧啶的合成同实施例七步骤3。
步骤4：2-巯基腺嘌呤的合成
将上步得到的4,5,6-三氨基-2-巯基嘧啶的甲酰胺溶液加入20_mL96%浓硫酸，150℃加热反应1.5h，冷却、过滤得到2-巯基腺嘌呤。
步骤5：腺嘌呤的合成
将步骤4得到的2-巯基腺嘌呤加入到装有350mL乙醇的高压釜中，加入5g 10%钯炭，通氢气，室温下搅拌8.0h，过滤，取滤饼用热水溶解，再趁热过滤，所得滤液冷却后结晶，制得腺嘌呤粗品，用水重结晶得到白色晶体腺嘌呤56.5g，总收率41.5%（以丙二腈计）。
实施例十：
步骤1：4,6-二氨基-2-巯基嘧啶的合成
将78g乙醇钠，85g硫脲和66g丙二腈加入到1000mL三口瓶中，加入500mL无水乙醇，搅拌，加热至沸。回流2.0h。停止加热。冷却后过滤，滤饼直接投入下一步反应中。产率按75%计。
步骤2：4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶的合成
取0.36L 30%的浓盐酸稀释至0.8mol/L，加入上步得到的4,6-二氨基-2-巯基嘧啶。将反应液冷却至-10℃，分批加入82g亚硝酸钠，搅拌1.5h后，加入碳酸钠将反应液中和至pH值中性，过滤得到潮湿的4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶滤饼。产率按85%计。
步骤3:4,5,6-三氨基嘧啶的合成
将上步得到的潮湿的4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶加入到装有400mL甲醇的高压釜中，加入10.0g雷尼镍，通入氢气，室温下搅拌10h。过滤，滤液蒸干后得到4,5,6-三氨基嘧啶。产率按90%计。
步骤4：腺嘌呤的合成
将上步得到的4,5,6-三氨基嘧啶加入到0.8L甲酰胺中，加入20mL 96%浓硫酸，150℃加热3h。冷却。过滤，滤饼为腺嘌呤粗品，用水重结晶得到白色固体腺嘌呤69.5g，总收率51.1%（以丙二腈计）。
实施例十一：
4,6-二氨基-2-巯基嘧啶的合成同实施例十步骤1。
步骤2：4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶的合成
取0.26L冰醋酸稀释至1.0mol/L，加入上步得到的4,6-二氨基-2-巯基嘧啶。将反应液冷却至-5℃，分批加入100g亚硝酸钠，搅拌1.5h后，加入碳酸钠将反应液中和至pH值中性，过滤得到潮湿的4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶滤饼。产率按85%计。
步骤3:4,5,6-三氨基嘧啶的合成
将上步得到的潮湿的4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶加入到装有400mL甲醇的高压釜中，加入5g 5%钯炭，通入氢气，室温下搅拌8h。过滤，滤液蒸除甲醇后得到4,5,6-三氨基嘧啶。产率按90%计。
步骤4：腺嘌呤的合成
将上步得到的4,5,6-三氨基嘧啶加入到1L甲酰胺中，再加入20mL 96%浓硫酸，140℃加热3h。冷却。过滤得腺嘌呤粗品，用水重结晶得到白色固体腺嘌呤68.5g，总收率50.3%（以丙二腈计）。
实施例十二：
4,6-二氨基-2-巯基嘧啶的合成同实施例十步骤1。
4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶的合成同实施例十步骤2。
步骤3:4,5,6-三氨基嘧啶的合成
将上步得到的潮湿的4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶加入到装有400mL甲醇的高压釜中，加入5g 10%钯炭，通入氢气，室温下搅拌8h。过滤，滤液蒸除甲醇后得到4,5,6-三氨基嘧啶。产率按90%计。
步骤4：腺嘌呤的合成
将上步得到的4,5,6-三氨基嘧啶加入到1L原甲酸三甲酯中，再加入20mL 96%浓硫酸，加热，回流1.5h。冷却。过滤得腺嘌呤粗品，用水重结晶得到白色固体腺嘌呤67.5g。总收率49.6%（以丙二腈计）。
实施例十三：
4,6-二氨基-2-巯基嘧啶的合成同实施例十步骤1。
4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶的合成同实施例十步骤2。
步骤3:4,5,6-三氨基嘧啶的合成
将上步得到的潮湿的4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶加入到装有400mL乙醇的高压釜中，加入5g 10%钯炭，通入氢气，室温下搅拌8h。过滤，滤液蒸除乙醇后得到4,5,6-三氨基嘧啶。产率按90%计。
步骤4：腺嘌呤的合成
将上步得到的4,5,6-三氨基嘧啶加入到1L原甲酸三乙酯中，再加入20mL 96%浓硫酸，加热，回流1.5h。冷却。过滤得腺嘌呤粗品，用水重结晶得到白色固体腺嘌呤63.5g。总收率46.7%（以丙二腈计）。
以上所述仅为本发明的较佳的实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改，等同替换，改进等，均应包含在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种腺嘌呤的合成方法，所述方法包括下列步骤：
(1)采用丙二腈和硫脲为原料，在醇钠的作用下进行环合反应，制得4,6-二氨基-2-巯基嘧啶；所述的醇钠为甲醇钠或乙醇钠,溶剂为甲醇或乙醇；
(2)4,6-二氨基-2-巯基嘧啶在碱性溶液中，在氧化剂的作用下进行氧化反应，制得4,6-二氨基-2-亚硫酸基嘧啶；所述的碱性溶液为NaOH溶液或KOH溶液，所述氧化剂为H2O2溶液；
(3)4,6-二氨基-2-亚硫酸基嘧啶在酸性溶液A中生成4,6-二氨基嘧啶，得到含有4,6-二氨基嘧啶的反应液；所述的酸性溶液A为盐酸或硫酸溶液；
(4)步骤（3）的反应液加水稀释，加入亚硝酸钠，4,6-二氨基嘧啶经亚硝化反应，制得4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶；
(5)4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶经还原剂A或催化加氢，制得4,5,6-三氨基嘧啶；所述的还原剂A为连二亚硫酸钠或金属与酸混合体系，所述金属与酸混合体系是铁或锌与酸的混合体系，所述酸是盐酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液之一或两者以上的混合酸溶液；所述催化加氢是在钯碳催化剂或雷尼镍催化剂的催化作用下通氢气；
(6)4,5,6-三氨基嘧啶在酸性条件下在环合剂作用下经环合反应，制得腺嘌呤，所用的酸为无机酸或有机酸；所述环合剂为甲酰胺、甲酸、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯中的一种或两种以上的组合。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（1）中，丙二腈与乙醇钠的投料物质的量之比为1:1.0～1.2；丙二腈与硫脲的投料物质的量之比为1:1.0～1.2；反应温度为反应液的回流温度，反应时间为1.0～4.0h。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（2）中，所述的碱性溶液为NaOH溶液，4,6-二氨基-2-巯基嘧啶与NaOH的投料物质的量之比为1:1.0～2.0；所用的氧化剂为H2O2溶液，质量百分浓度为30%；4,6-二氨基-2-巯基嘧啶与H2O2的投料物质的量之比为1:1.5～3.5；反应温度为-10～25℃，反应时间为0.3～2.0h。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（3）中，酸性溶液A为盐酸溶液；盐酸溶液的浓度为8～12mol/L；4,6-二氨基-2-亚硫酸基嘧啶与HCl的投料物质的量之比为1:3.0～6.0；反应温度为-5～40℃；反应时间为0.3～1.5h。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（5）中，还原剂A为连二亚硫酸钠，以步骤（6）中的环合剂为溶剂，反应结束后，反应液过滤得到含有产物4,5,6-三氨基嘧啶的溶液，直接进行下步步骤（6）；4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶与保险粉的投料物质的量之比为1:2.5～6.5；反应温度为-5～40℃；反应时间为1.0～3.0h。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（5）中，4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶进行催化加氢反应，在钯碳催化剂或雷尼镍催化剂的作用下通氢气，制得4,5,6-三氨基嘧啶；所述钯碳催化剂是以活性炭为载体，负载有金属钯的催化剂，负载量为5%～10%；所述催化加氢在室温下进行，溶剂为甲醇或乙醇，通入氢气，反应8.0～12.0h。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（5）中，还原剂A为金属与酸混合体系，所述金属与酸混合体系是铁或锌与酸的混合体系，所述酸是盐酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液之一或两者以上的混合酸溶液；4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶与铁或锌的物质的量之比为1：0.7～1.5；4,6-二氨基-5-亚硝基嘧啶与酸的物质的量之比为1：1.5～3.0；反应温度60～80℃，反应时间3.0～5.0h。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（6）中，所用的酸为浓硫酸，质量浓度为90～98%；4,5,6-三氨基嘧啶与H2SO4的投料物质的量之比为1:2.0～6.0；4,5,6-三氨基嘧啶与环合剂的投料质量比为1:8.0～30.0；反应温度为120～210℃，反应时间为0.5～4.0h。
9.一种腺嘌呤的合成方法，所述方法包括下列步骤：
(1)采用丙二腈和硫脲为原料，在醇钠的作用下进行环合反应，制得4,6-二氨基-2-巯基嘧啶；所述的醇钠为甲醇钠或乙醇钠,溶剂为甲醇或乙醇，优选乙醇；
(2)4,6-二氨基-2-巯基嘧啶在酸性溶液B中经亚硝酸钠亚硝化反应，制得4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶；所述的酸性溶液B为盐酸溶液或醋酸溶液，优选盐酸溶液；
(3)4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶经还原剂B还原，制得2-巯基-4,5,6-三氨基嘧啶；所述的还原剂B为连二亚硫酸钠；
(4)2-巯基-4,5,6-三氨基嘧啶在酸性条件下在环合剂作用下经环合反应，制得2-巯基-腺嘌呤，所用的酸为浓硫酸；所述环合剂为甲酰胺、甲酸、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯中的一种或两种以上的组合；
(5)2-巯基-腺嘌呤在钯碳催化剂或雷尼镍催化剂的催化作用下通氢气，氢化脱巯基制得腺嘌呤。
10.一种腺嘌呤的合成方法，所述方法包括下列步骤：
(1)采用丙二腈和硫脲为原料，在醇钠的作用下进行环合反应，制得4,6-二氨基-2-巯基嘧啶；所述的醇钠为甲醇钠或乙醇钠,溶剂为甲醇或乙醇，优选乙醇；
(2)4,6-二氨基-2-巯基嘧啶在酸性溶液C中经亚硝酸钠亚硝化，制得4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶；所述的酸性溶液C为盐酸溶液或醋酸溶液，优选盐酸溶液；
(3)4,6-二氨基-2-巯基-5-亚硝基嘧啶经催化加氢，制得4,5,6-三氨基嘧啶；所述的催化加氢是在钯碳催化剂或雷尼镍催化剂的催化作用下通氢气；
(4)4,5,6-三氨基嘧啶在酸性条件下在环合剂的作用下经环合反应，制得腺嘌呤，所用的酸为浓硫酸，所述环合剂为甲酰胺、甲酸、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯中的一种或两种以上的组合。
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Owner name: ZHEJIANG CHENGYI PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20140520 |
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Effective date of registration: 20140520 Address after: The city Zhaohui six districts Chao Wang Road Hangzhou City, Zhejiang province 310014 18 Applicant after: Zhejiang University of Technology Applicant after: ZHEJIANG CHENG YI PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: The city Zhaohui six districts Chao Wang Road Hangzhou City, Zhejiang province 310014 18 Applicant before: Zhejiang University of Technology |
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Address after: 325700 No. 118, Chemical Road, Dongtou County, Zhejiang, Wenzhou Applicant after: ZHEJIANG CHENG YI PHARMACEUTICAL CO., LTD. Applicant after: Zhejiang University of Technology Address before: The city Zhaohui six districts Chao Wang Road Hangzhou City, Zhejiang province 310014 18 Applicant before: Zhejiang University of Technology Applicant before: ZHEJIANG CHENG YI PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: ZHEJIANG POLYTECHNICAL UNIVERSITY TO: ZHEJIANG CHENGYI PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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