CN103874487A - R(+)-n-甲酰-炔丙基-氨基茚满 - Google Patents

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Abstract

本发明提供R(+)-N–甲酰-炔丙基-氨基茚满和包含N-炔丙基-1（R）-氨基茚满或其药学上可接受的盐和化合物R(+)-N–甲酰–炔丙基-氨基茚满的组合物。

Description

R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满
本申请要求2011年10月10日提交的美国临时申请号61/545,414的优先权，其全部内容在此通过引用并入。
贯穿本申请，引用了各种出版物、公开的专利申请和专利。这些文件的公开内容以其全部在此通过引用并入，以便更详细地描述本发明所属的领域的状态。
背景技术
美国专利5,532,415、5,387,612、5,453,446、5,457,133、5,599,991、5,744,500、5,891,923、5,668,181、5,576,353、5,519,061、5,786,390、6,316,504、6,630,514、7,750,051和7,855,233公开了R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满（“R-PAI”），又称雷沙吉兰，和其药学上可接受的盐。这些美国专利还公开了雷沙吉兰是B-形式酶单胺氧化酶（B-form of the enzyme monoamine oxidase）(“MAO-B”)的选择性抑制剂，并且通过在大脑内抑制MAO-B对治疗帕金森氏病和各种其它症状是有用的。
在此通过引用并入的美国专利号6,126,968、7,572,834和7,598,420，美国专利申请号12/283,022和12/283,107和PCT公开案WO95/11016和WO2006/014973公开了包括雷沙吉兰的药物组合物和它们的制备方法。
Figure BDA0000489101300000011
是市场上可购买到的雷沙吉兰甲磺酸盐速释剂型，作为最初的单一疗法和作为左旋多巴（levodopa）的辅助疗法适于治疗先天的帕金森氏病症状。当前市售的雷沙吉兰剂型被迅速地吸收，在大约1小时内达到最大的血浆浓度（tmax）。雷沙吉兰的绝对生物利用度是大约36%(产品标签，2006年5月）。
发明内容
本发明提供了具有以下结构的分离的化合物：
本发明还提供了包括具有以下结构的化合物的组合物：
Figure BDA0000489101300000021
其中所述组合物不含雷沙吉兰或其盐。
本发明进一步提供R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满（R(+)-N-formyl-propargyl-aminoindan）的制备方法，该方法包括以下步骤：
a）在低于30℃的温度，第一溶剂中将R-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满与甲酸混合；
b）蒸发该第一溶剂以获得油状物；
c）在第二溶剂中溶解该油状物以形成溶液；以及
d）从所述溶液中分离和获得R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满。
本发明还进一步提供包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐、柠檬酸、R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物，其中，根据HPLC方法测定，相对于雷沙吉兰的量，按重量计，R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满是以大于约0.04%的量存在于药物组合物中。
本发明还进一步提供本文所描述的呈片剂形式的药物组合物。
本发明还进一步提供药物组合物的制备方法，该药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，该方法包括：
a）获得一批次的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐；
b）使用合适的设备分析该批次中存在的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满；以及
c）只有当按重量计，相对于雷沙吉兰的量，该批次被测定具有低于约0.5%的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满时，才从所述批次制备该药物组合物。
本发明还进一步提供一种经包装的药物组合物的制备方法，该经包装的药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，该方法包括
a）获得雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的药物组合物；
b）使用合适的设备分析该药物组合物中存在的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满；以及
c）只有当按重量计，相对于雷沙吉兰的量，R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满的量不大于约0.5%时，包装该药物组合物。
本发明还进一步提供一种分发经验证批次的药物组合物的的方法，该经验证批次的药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，该方法包括
a）获得一批次该药物组合物；
b）用该批次的样品进行稳定性测试；
c）在稳定性测试之后，用合适的设备测定该批次的样品中R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满的总量；
d）只有当在稳定性测试之后该批次的样品被测定具有按重量计，相对于雷沙吉兰的量，不大于约1.0%的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满时，验证该批次用于分发；以及
e）分发该经验证的批次。
本发明还进一步提供R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满作为参考标准，用以检测包括雷沙吉兰或雷沙吉兰药学上可接受的盐的药物组合物中微量的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满。
本发明还进一步提供一种治疗患者的帕金森氏病的方法，该方法包括给予该患者一定量的本文公开的有效治疗该患者的帕金森氏病的药物组合物。
具体实施方式
R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满（“R-PAI”），也被称为雷沙吉兰，是一种具有以下化学结构的小分子：
Figure BDA0000489101300000031
雷沙吉兰已被报道是B-形式酶单胺氧化酶(“MAO-B”)的选择性抑制剂，并且通过在大脑内抑制MAO-B对治疗帕金森氏病和各种其它症状是有用的。
美国专利号7,855,233公开了雷沙吉兰的药学上可接受的盐，雷沙吉兰柠檬酸盐和它们的制备方法，其全部内容在此通过引用并入。
美国专利号7,750,051和7,968,749公开了结晶的雷沙吉兰和其制备方法，其全部内容在此通过引用并入。
美国申请公开号2009/0181086，2010/0189790，2010/0189788，2010/0189787和2010/0189791公开了缓释雷沙吉兰制剂，其全部内容在此通过引用并入。
已经发现，当雷沙吉兰药物物质或药物产品暴露于某些极端条件（例如高温）时，杂质形成了。这种杂质被鉴别是具有以下结构的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满：
Figure BDA0000489101300000041
R(+)-N–甲酰-炔丙基-氨基茚满
雷沙吉兰制剂中的其它杂质应当避免，例如雷沙吉兰柠檬酰胺和R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满。
本发明提供了具有以下结构的分离的化合物：
Figure BDA0000489101300000042
本发明还提供了包括具有以下结构的化合物的组合物：
Figure BDA0000489101300000043
其中该组合物不含雷沙吉兰或其盐。
本发明进一步提供了R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满的制备方法，该方法包括以下步骤：
a）在低于30℃的温度，第一溶剂中将R-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满与甲酸混合；
b）蒸发第一溶剂以获得油状物；
c）在第二溶剂中溶解该油状物以形成溶液；以及
d）从该溶液中分离和获得R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满。
在该方法的一个具体实施方式中，所述第一溶剂是乙酸酐。
在该方法的又一个具体实施方式中，所述第二溶剂是乙酸乙酯。
本发明还进一步提供了包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐、柠檬酸、R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物，其中，根据HPLC方法测定，相对于雷沙吉兰的量，按重量计，R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满是以大于约0.04%的量存在于该药物组合物中。
在该药物组合物的一个具体实施方式中，根据HPLC的方法测定，相对于雷沙吉兰的量，按重量计，R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满的量不大于约0.5%。
在该药物组合物的又一个具体实施方式中，该药物组合物的储存时间少于一周，在该少于一周的时间内，温度不超过室温。
在该药物组合物的又一个具体实施方式中，该药物组合物包括作为游离碱的雷沙吉兰。
在该药物组合物的又一个具体实施方式中，该药物组合物包括雷沙吉兰的药学上可接受的盐，所述盐是雷沙吉兰柠檬酸盐。
在该药物组合物的又一个具体实施方式中，该药物组合物是固体药物组合物。
在该药物组合物的又一个具体实施方式中，该药物组合物是呈片剂的形式。
在该呈片剂形式的药物组合物的一个具体实施方式中，所述片剂具有芯和包衣，其中，该片剂的芯包括一定量的作为游离碱的雷沙吉兰、柠檬酸和甘露醇。
在该呈片剂形式的药物组合物的又一个具体实施方式中，在该片剂的芯中，甘露醇和柠檬酸的重量比在45：1和10：1之间。
在该呈片剂形式的药物组合物的又一个具体实施方式中，在该片剂的芯中，甘露醇和柠檬酸的重量比在30：1和25：1之间。
在该呈片剂形式的药物组合物的又一个具体实施方式中，该片剂具有芯和包衣，其中该片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，按重量计，相对于该片剂的芯的重量，约59.9%的甘露醇，约0.53%的硅胶（aerosil），约6.6%的淀粉NF，约26.3%的预胶凝淀粉，约2.0%的硬脂酸以及约2.0%的滑石（talc）。
在该呈片剂形式的药物组合物的又一个具体实施方式中，该片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，45.5mg的甘露醇，0.4mg的硅胶，5.0mg的淀粉NF，20.0mg的预胶凝淀粉，1.5mg的硬脂酸，1.5mg滑石，该片剂的包衣包括两个包衣层包衣层，其中该两个包衣层的里面包括3.5mg的羟丙甲纤维素，该两个包衣层的外面包括4.0mg的甲基丙烯酸乙基丙烯酸酯共聚物（methacrylic acid ethyl acrylate copolymer），0.8mg的柠檬酸三乙酯和1.9mg的极细滑石粉（talc extra fine）。
在该呈片剂形式的药物组合物的又一个具体实施方式中，在该芯中雷沙吉兰的量是0.5mg。
在该呈片剂形式的药物组合物的又一个具体实施方式中，该片剂具有芯和包衣，其中该片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，按重量计，相对于该片剂的芯的重量，约59.2%的甘露醇，约0.53%的硅胶，约6.6%的淀粉NF，约26.3%的预胶凝淀粉，约2.0%的硬脂酸以及约2.0%的滑石。
在该呈片剂形式的药物组合物的又一个具体实施方式中，该片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，45.5mg的甘露醇，0.4mg的硅胶，5.0mg的淀粉NF，20.0mg的预胶凝淀粉，1.5mg的硬脂酸，1.5mg滑石，该片剂的包衣包括两个包衣层，该两个包衣层的里面包括3.5mg的羟丙甲纤维素，该两个包衣层的外面包括4.0mg的甲基丙烯酸乙基丙烯酸酯共聚物，0.8mg的柠檬酸三乙酯和1.9mg的极细滑石粉。
在该呈片剂形式的药物组合物的又一个具体实施方式中，雷沙吉兰在芯中的量是1.0mg。
在该药物组合物的又一个具体实施方式中，根据HPLC的方法测定，相对于雷沙吉兰的量，按重量计，在药物组合物中有不大于约1.0%的雷沙吉兰柠檬酰胺或其盐。
在该药物组合物的又一个具体实施方式中，根据HPLC的方法测定，相对于雷沙吉兰的量，按重量计，在药物组合物中有不大于约1.0%的R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满或其盐。
本发明还进一步提供一种药物组合物的制备方法，该药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受载体的的方法，该方法包括：
a）获得一批次的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐；
b）通过合适的设备分析该批次中存在的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满；以及
c）只有当按重量计，相对于雷沙吉兰的量，所述批次被测定具有低于约0.5%的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满时，才从所述批次制备该药物组合物。
本发明还进一步提供制备经包装的药物组合物的方法，该经包装的药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，该方法包括：
a）获得雷沙吉兰或其药学上可接受盐的药物组合物；
b）使用合适的设备分析该药物组合物中存在的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满；以及
c）只有当按重量计，相对于雷沙吉兰的量，R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满的量不超过约0.5%时，包装该药物组合物。
本发明还进一步提供一种分发经验证批次的药物组合物的方法，该药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，该方法包括
a）获得一批次该药物组合物；
b）用该批次的样品进行稳定性测试；
c）在稳定性测试之后，用合适的设备测定该批次的样品中R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满的总量；
d）只有当在稳定性测试之后该批次的样品被测定具有按重量计，相对于雷沙吉兰的量，不大于约1.0%的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满时，验证该批次用于分发；以及
e）分发该经验证的批次。
在本文公开的方法的一个具体实施方式中，该药物组合物包括雷沙吉兰游离碱。
在本文公开的方法的又一个具体实施方式中，该药物组合物包括雷沙吉兰柠檬酸盐。
本发明还进一步提供R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满作为参考标准，用以检测包括雷沙吉兰或雷沙吉兰药学上可接受的盐的药物组合物中微量的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满。
本发明还进一步提供一种治疗患者的帕金森氏病的方法，该方法包括给予该患者一定量的本文公开的有效治疗该患者的帕金森氏病的药物组合物。
在此公开的每个具体实施方式可以和本发明所有其它的具体实施方式结合，除非有特别说明。
本文公开的任意范围内，意味着在该范围内的所有百分之一，十分之一和整数单位量作为本发明的一部分被具体公开了。因此，例如，0.01mg到50mg意味着0.02,0.03...0.09；0.1,0.2...0.9；以及1,2...49mg单位量被包括作为在本发明的具体实施方式。
应当指出，本发明的化合物的结构包括不对称碳原子。因此，该化合物以外消旋物、外消旋混合物和分离的单个对映体的形式出现。这些化合物的所有此类同分异构形式都被清楚地包括在本发明中。每一立体碳原子（stereogenic carbon）可以是R或S构型。因此应该理解为由此类不对称引起的同分异构体（例如，所有的对映体和非对映体）被包括在本发明的范围内，除非另有说明。通过经典的分离技术和通过立体化学控制合成（stereochemically controlled synthesis）获得大体上纯形式的此类同分异构体，例如《对映体、外消旋体和拆分》（“Enantiomers,Racemates and Resolutions”），其作者为J·雅克（J.Jacques）、A·科利特（A.Collet）和S·威伦（S.Wilen），由纽约（NY）的John Wiley&Sons公司在1981年出版，所描述的内容。。例如，该拆分可以通过在手性柱制备色谱（preparative chromatography on a chiral column）进行。
本发明还包括出现在本文公开的化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同的原子序数但不同的质量数的原子。借助普通的例子，但不限制于此，氢原子的同位素包括氚和氘。碳原子的同位素包括C-13和C-14。
应当指出的是整个本申请的结构中的任何碳符号，当被使用，但没有进一步标注时，用于代表碳的所有同位素，例如12C,13C,或14C。此外，包含13C或14C的任何化合物可具体地具有在此公开的任何化合物的结构。
还应当指出的是整个本申请的结构中的任何氢符号，当被使用，但没有进一步标注时，用于代表氢的所有同位素，例如1H,2H,或3H。此外，包含2H或3H的任何化合物可具体地具有在此公开的任何化合物的结构。
同位素标记的化合物一般可以通过本领域公知的常规技术制备或类似于在此公开的使用合适的同位素标记的试剂代替用到的非标记的试剂的实施例中描述的方法来制备。
化合物的特性指的是指化合物显示出的任何性质，例如由1H核磁光谱法、质谱法、红外、紫外或荧光分光光度法、气相色谱、薄层色谱法、高效液相色谱法（HPLC）、元素分析、所测定的峰或保留时间，埃姆斯试验（Ames test），溶解度，稳定性和可以通过分析方法测定的任何性质。一旦化合物的特性是已知的，该信息可以用于，例如，筛选或测试样品中存在的化合物。样品中存在的化合物的质量或重量百分比可以通过合适的设备测定，例如，HPLC。
如本文所使用，雷沙吉兰“药学上可接受的盐”包括柠檬酸盐，单宁酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，马来酸盐，延胡索酸盐，酒石酸盐，乙磺酸盐（esylate），对甲苯磺酸盐（p-toluenesulfonate），苯酸盐，醋酸盐，磷酸盐和硫酸盐。对于制备本发明化合物的药学上可接受的酸式盐（acid addition salts），游离碱可以在合适的溶剂存在下通过常规方法与理想的酸反应。
雷沙吉兰可以呈其游离碱的形式使用，美国专利号7,750,051和7,968,749公开了雷沙吉兰游离碱的制备方法，其内容在此通过引用并入。
如在此所使用的“药物物质”是指药物产品中的活性成分，其提供药物活性或疾病的诊断、治愈、减轻、治疗或预防中的其它直接效果，或用于影响人或动物体的结构或任何功能。
如本文使用，“药物产品”是指包含药物物质和至少一种药学上可接受的载体的成品剂型（finished dosage form）。
如本文使用，“分离的”化合物是通过积极的分离行为从粗反应混合物中分离的化合物。该分离行为必然地包括从粗反应混合物的其它已知化合物和其它一些杂质、未知副产品和残留量的允许剩余的粗反应混合物的其它已知化合物中分离该化合物。纯化是积极的分离行为的一个实施例。
如本文使用，“不含”化学个体的组合物意味着该组合物包含，如果有的话，一定量的化学个体，该化学个体，按照积极的意在通过从该组合物中分离该化学个体对该组合物进行纯化的行为，是不能避免的。正如本文所使用，“不含”雷沙吉兰或其盐的组合物，如果存在，意味着按重量计，相对于R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满的量，雷沙吉兰或其药学上可接受的盐是较少的成分（minority component）。
如本文使用的“稳定性测试”是指在特定时间间隔和不同的环境条件下（即，温度和湿度）进行的测试，以看看在整个其指定的贮存期药物产品是否分解和分解到什么程度。该测试的特定条件和时间是这种加速药物产品在整个其贮存期预计遇到的条件。例如，对完成的药物的稳定性测试的详细要求编纂在21C.F.R§211.166，其全部内容在此通过引用并入。
如本文使用，“存储X周”的药物组合物是指一段时间，在这种情况下一周，自从该药物组合物被制备以来。
用于在筛选或测试样品中存在的化合物中分析方法的“检测极限”是一界限值，在该界限值以下，样品中的化合物不能由该分析方法检测，例如HPLC,MS,NMR,或FT-IR方法。
如本文所使用，“室温”是指从约20℃到约30℃的温度。
如本文所使用，在可测量数值的环境中的“约”是指在用于测量的分析方法的标准误差之内的数值。
剂量单位可以包括单个化合物或其化合物的混合物。剂量单位可被制备用于口服剂型，例如片剂，胶囊，丸剂、粉剂和颗粒剂。
如本文所使用的“药学上可接受的”载体或赋形剂是一个适合人和/或动物使用，没有过度的不良副作用（例如毒性、刺激和过敏反应）与合理的收益/风险比相称的载体或赋形剂。
授权给佩斯金（Peskin）等人，2000年10月3日公开的美国专利号6,126,968中描述了可用于配制口服剂型的药学可接受载体和赋形剂的具体例子。用于制备本发明中有用的剂型的技术和组合物在下列参考中有描述：7现代药剂学（7Modern Pharmaceutics）第9和10章（编辑：班克（Banker）和罗得兹（Rhodes），1979）；药学剂型（PharmaceuticalDosage Forms）：片剂（利伯曼（Lieberman）等,1981）；安塞尔（Ansel），药物剂型介绍（Introduction to Pharmaceutical Dosage）第2版(1976)；雷明顿制药科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）第17次编辑，（马克出版公司（Mack PublishingCompany）,伊斯顿（Easton），宾夕法尼亚州（Pa.），1985）；药物科学进展（Advancesin Pharmaceutical Sciences）（大卫·安德森(David Ganderton),崔佛·琼斯(Trevor Jones)编辑，1992）；药物科学进展（Advances in Pharmaceutical Sciences）第7卷，（大卫·安德森(David Ganderton),崔佛·琼斯(Trevor Jones)，詹姆斯·麦吉尼蒂（James McGinity）编辑，1995）；药物剂型的水溶性聚合物包衣（Aqueous Polymeric Coatings for PharmaceuticalDosage Forms），（药物和制药科学（Drugs and the Pharmaceutical Sciences），系列丛书36）（詹姆斯·麦吉尼蒂（James McGinity）编辑，1989）；药物微粒载体：治疗应用：药物和制药科学（Pharmaceutical Particulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugs andthe Pharmaceutical Sciences），第61卷（阿兰·罗兰（Alain Rolland）编辑1993）；胃肠道的药物递送（Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract）（生物科学中的埃利斯·霍伍德丛书:制药技术系列（Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Series inPharmaceutical Technology）；J·G·哈迪（J.G.Hardy），S·S·戴维斯（S.S.Davis），克莱夫·G·威尔逊（Clive G.Wilson）编辑）；现代制剂药物和制药科学（ModernPharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences）第40卷，（吉尔伯特·S·班克（GilbertS.Banker），克里斯多夫·T·罗得兹（Christopher T.Rhodes）编辑）。
片剂可包含合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流激剂（flow-inducingagents）、熔融剂（melting agents）、稳定剂、溶解剂（solubilizing agents）、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、填装剂和增塑剂。例如，对以剂量单位形式口服给药的片剂和胶囊来说，活性药物成分可以与口服、无毒性的、药学上可接受的、惰性载体例如明胶、琼脂、淀粉、甲基纤维素、磷酸氢钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等结合。合适的粘结剂包括淀粉、明胶、天然的糖类例如玉米、淀粉，天然和合成的树胶例如***树胶、黄芪胶或海藻酸钠，聚维酮，羟甲基纤维素，聚乙二醇，蜡状物等。抗氧化剂包括抗坏血酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、没食子酸和其盐和酯、叔丁基羟基茴香醚、乙二胺四乙酸（editicacid）。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、苯甲酸钠、醋酸钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠（sodium stearyl fumarate）、滑石等。崩解剂包括，但不限制于此，淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶、交联羧甲基纤维素钠、羧基乙酸淀粉钠等，合适的增塑剂包括甘油醋酸酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇等。
通过参考随后的实验详述可更好的理解本发明，但是本领域技术人员很容易知道详述的具体实验仅仅用于说明如随其后的权利要求书中更清楚地描述的发明。实验细节：
实施例1：制备R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满
Figure BDA0000489101300000101
在搅拌，和冷却条件下，用15分钟，将15.4g（0.09摩尔）雷沙吉兰碱（R-（+）-N-炔丙基-1-氨基茚满）分批加入到乙酸酐(11.4ml,0.12摩尔)和甲酸(5.7ml,0.15摩尔)的混合物中。该混合物在0-5℃下搅拌0.5小时，再在室温下搅拌20小时。
反应混合物在真空下蒸干。残留的油状物溶解在乙酸乙酯中，然后转移到色谱柱。
色谱分离：柱120.0g，流动相EtOAc：已烷30：70。
蒸发从色谱柱分离的包含R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满的级分。残留物（15.2g油状物）溶解在250ml EtOAc中，用水、10%NaHCO3和盐水洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥并蒸发。高度真空(2mbar)下干燥残留物（油状物）。
产量—12.0g淡黄色的油状物。
实施例2：制备外消旋的N-甲酰-N-炔丙基-1-氨基茚满
在搅拌，和冷却条件下，用15分钟，将15.4g（0.09摩尔）外消旋的PAI碱（外消旋的N-炔丙基-1-氨基茚满）分批加入到乙酸酐(11.4ml,0.12摩尔)和甲酸(5.7ml,0.15摩尔)的混合物中。该混合物在0-5℃下搅拌0.5小时，再在室温下搅拌20小时。
反应混合物在真空下蒸干。残留物溶解在乙酸乙酯中，然后转移到色谱柱。
色谱分离：柱120.0g，流动相EtOAc：已烷30：70。
蒸发从色谱柱分离的包含外消旋的N-甲酰-炔丙基-1-氨基茚满的级分，获得固体产品。真空下干燥固体直至恒重。
产量—15.1g白色固体。
元素分析：
元素： C,% H,% N,% O,%
计算得到的 78.36 6.58 7.03 8.03
检测得到的（Found） 78.42 6.42 7.26 N.A.
色谱纯化：
将外消旋的N-甲酰-PAI（9.0g，上述得到的）溶解在100ml EtOAc中，加入30ml硅胶（0.06-0.2mm），蒸干溶剂。
色谱分离：柱80.0g，流动相EtOAc：已烷1：1。
蒸发分离的级分，获得固体产品。真空下干燥固体直至恒重。
产量—8.7g白色固体，熔点68℃。
NMR图谱
在布鲁克（Bruker）300MHz NMR仪器上获得R(+)-N-甲酰-PAI在CDCl3中的1H-NMR和13C-NMR图谱。
下列表1列举了1H-NMR图谱的NMR峰归属，表2列举了13C-NMR图谱的NMR峰归属。
具有编号的R(+)-N-甲酰-PAI的结构用于1H-NMR位移分配
Figure BDA0000489101300000111
表1在CDCl3中R(+)-N-甲酰-PAI的1H-NMR化学位移
Figure BDA0000489101300000112
1s=单重态；dd=双重态（double doublet）；t=三重态；m=多重态
具有编号的R(+)-N-甲酰-PAI的结构用于13C-NMR位移分配
Figure BDA0000489101300000121
表2在CDCl3中R(+)-N-甲酰-PAI的13C-NMR化学位移
Figure BDA0000489101300000122
红外图谱
用热电科学尼克利特（Thermo Scientific Nicolet）6700FT-IR仪器测量R(+)-N-甲酰-PAI的FT-IR（采用ATR）图谱。该IR图谱显示出1658cm-1处的典型的羧基振动吸收带，和2118cm-1和3228cm-1处的典型的乙炔振动吸收带。
质谱(MS)
R(+)-N-甲酰-PAI的质谱是在以电喷雾正离子检测（Electrospray Positive）模式操作的芬尼根4000四级低分辨率质谱仪（Finnigan4000Quadropole Low Resolution MassSpectrometer）上进行的。
该图谱显示在m/z200[MH+]+和222[M+Na]+的准分子离子（quasi-molecular ions）。该图谱与R(+)-N-甲酰-PAI的分子式一致。
实施例3-雷沙吉兰碱药物物质的稳定性研究
在不同的条件下，对雷沙吉兰碱药物物质和缓释片剂进行稳定性试验。根据美国专利号7,968,749的实施例1-3中描述的方法，制备雷沙吉兰碱药物物质。
3.1.在高温下熔融的雷沙吉兰碱的降解
观察到的雷沙吉兰碱的熔点是38-41℃，因此，在高温下它作为熔融物出现。这就是在熔融相中78°-90℃下进行雷沙吉兰碱的降解研究的原因。
雷沙吉兰碱的样品被引入到琥珀玻璃瓶中，用瓶塞密封，且用铝箔覆盖，避免光。将要在惰性气氛中降解的样品在用瓶塞密封之前用氮气吹扫5分钟。
样品被引入到预先加热的炉中，且在78℃和90℃的恒温处保持24,72或137小时。经处理完成后，样品被冷却和分析。结果如下表3所示。
表3雷沙吉兰碱在熔相中的降解
Figure BDA0000489101300000131
N.D.–未检测到
3.2.雷沙吉兰碱在溶液中的降解
3.2.1.在70-78℃的降解
进行一系列实验以研究在雷沙吉兰碱在溶液中强烈降解的条件下R(+)-N-甲酰-PAI的形成，和在温度高于70℃、不同pH下，评估雷沙吉兰碱在有机溶剂和水介质中的稳定性。
雷沙吉兰碱在所有溶液中检测到的起始浓度是1mg/ml。在空气气氛下，在由聚四氟乙烯瓶塞密封且由铝箔覆盖用于避免光的琥珀玻璃瓶中，在炉中加热该溶液。在处理完成后，样品在2-8℃冷却，使用HPLC分析。实验结果如下表4所示。
表4在空气气氛中，雷沙吉兰碱在溶液中的降解，浓度-1mg雷沙吉兰/ml溶液
Figure BDA0000489101300000141
N.D.–未检测到；*-雷沙吉兰单柠檬酸盐（Rasagiline mono citrate）多于柠檬酸
3.2.2.90℃在水溶液中的降解
在90℃进行其它一系列的降解实验为了获得甚至更高的雷沙吉兰在水溶液中的降解。
对于这个一系列实验，处理的时间是1周和2周，采用磷酸盐-柠檬酸盐缓冲剂(pH=2.6)和磷酸盐缓冲剂(pH=8.0)。
雷沙吉兰碱在所有溶液中的起始浓度是1mg/ml。在空气气氛下，在由聚四氟乙烯瓶塞密封且由铝箔覆盖用于避免光的琥珀玻璃瓶中，在炉中加热该溶液。
样品被引入到预先加热到90℃的炉中，在这个温度下保持7天或14天。在处理完成后，样品在2-8℃冷却并且分析。实验结果如下表5所示。
表5在90℃，空气气氛中，在雷沙吉兰碱在水溶液中的R(+)-N-甲酰-PAI的形成，浓度-1mg雷沙吉兰/ml溶液
Figure BDA0000489101300000142
Figure BDA0000489101300000151
N.D.–未检测到
在90℃,发现R(+)-N-甲酰-PAI以高于0.1%雷沙吉兰面积的水平存在于溶液中。R(+)-N-甲酰-PAI很可能在较低的pH条件下形成。在pH=4.1条件下，R(+)-N-甲酰-PAI的形成速率是最低的，这可能与在这个溶液中使用的醋酸盐缓冲剂有关。
3.2.3在水溶液中采用过氧化氢氧化
在所有的氧化实验中雷沙吉兰碱的浓度是1mg/ml。
乙腈被用作共溶剂以在过氧化氢水溶液中快速且完全地溶解固体雷沙吉兰碱。该溶液在琥珀玻璃烧瓶中采用16-20mg的雷沙吉兰碱和2-3ml乙腈制备。接着添加过氧化氢和水，摇动以完全溶解固体。
将温度保持在室温10分钟到20小时（氧化时间）之后，溶液用流动相稀释且用HPLC分析。结果在下列表6中所示。
表6在室温，水溶液中采用过氧化氢水溶液氧化雷沙吉兰碱
Figure BDA0000489101300000152
N.D.–未监测到
4.湿度应力（Humidity stress）
在室温，雷沙吉兰碱被暴露于高湿度（RH=100%）7天。对湿度应力后的雷沙吉兰碱样品和原始材料（零时间样品）（zero-time sample）的纯度进行分析。分析结果表明R(+)-N-甲酰-PAI未被检测到。
5.讨论
数据证明了当雷沙吉兰碱经受高温且没有处在惰性环境中时，形成了R(+)-N-甲酰-PAI。
数据还证明了，当温度达到78℃时，雷沙吉兰碱存在于不同的溶液中时，没有检测到R(+)-N-甲酰-PAI。在90℃，在溶液中发现R(+)-N-甲酰-PAI且R(+)-N-甲酰-PAI很可能在较低的pH下形成。
发现到，当雷沙吉兰碱在溶液中与诸如浓度为3%的过氧化氢的氧化剂混合一段时间时，也形成了R(+)-N-甲酰-PAI。
同样发现到，当固体雷沙吉兰碱在室温被暴露于高湿度一段时间时，没有形成R(+)-N-甲酰-PAI。

Claims (30)

1.具有以下结构的分离的化合物
Figure FDA0000489101290000011
2.包括具有以下结构的化合物的组合物
Figure FDA0000489101290000012
其中所述组合物不含雷沙吉兰或其盐。
3.制备R(+)-N-甲酰-炔丙基-甲基茚满的方法，该方法包括以下步骤：
e）在低于30℃的温度下，在第一溶剂中混合R-(+)-N-炔丙基-1-甲基茚满与甲酸
f）蒸发所述第一溶剂以获得油状物；
g）在第二溶剂中溶解所述油状物以形成溶液；以及
h）从所述溶液分离和获得R(+)-N-甲酰-炔丙基-甲基茚满。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述第一溶剂是乙酸酐。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述第二溶剂是乙酸乙酯。
6.一种药物组合物，其包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐、柠檬酸、R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满和至少一种药学上可接受的载体，
其中，根据HPLC方法测定，相对于雷沙吉兰的量，按重量计，R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满是以大于约0.04%的量存在于所述药物组合物中。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，根据HPLC方法测定，相对于雷沙吉兰的量，按重量计，R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满的所述量不多于0.5%。
8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的存储不到一周时间，在该不到一周的时间内温度不超过室温。
9.根据权利要求6-8任一项所述的药物组合物，其包括作为游离碱的雷沙吉兰。
10.根据权利要求6-8任一项所述的药物组合物，其包括所述雷沙吉兰的药学上可接受的盐，所述盐是雷沙吉兰柠檬酸盐。
11.根据权利要求6-10任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是固体药物组合物。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其呈片剂形式。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其具有芯和包衣，其中，所述片剂的芯包括一定量的作为游离碱的雷沙吉兰，柠檬酸和甘露醇。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，在所述片剂的芯中，甘露醇和柠檬酸的重量比是在45:1和10:1之间。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，在所述片剂的芯中，甘露醇和柠檬酸的重量比是在30:1和25:1之间。
16.根据权利要求12-15任一项所述的药物组合物，其具有芯和包衣，其中，所述片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，按重量计，相对于所述片剂的芯的重量，约59.9%的甘露醇，约0.53%的硅胶，约6.6%的淀粉NF，约26.3%的预胶凝淀粉，约2.0%的硬脂酸以及约2.0%的滑石。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中，所述片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，45.5mg的甘露醇，0.4mg的硅胶，5.0mg的淀粉NF，20.0mg的预胶凝淀粉，1.5mg的硬脂酸，1.5mg滑石，所述片剂的包衣包括两个包衣层，所述两个包衣层的里面包括3.5mg的羟丙甲纤维素，其中所述两个包衣层的外面包括4.0mg的甲基丙烯酸乙基丙烯酸酯共聚物，0.8mg的柠檬酸三乙酯和1.9mg的极细滑石粉。
18.根据权利要求12-17任一项所述的药物组合物，其中，雷沙吉兰在所述芯中的所述量是0.5mg。
19.根据权利要求12-15任一项所述的药物组合物，其具有芯和包衣，其中，所述片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，按重量计，相对于所述片剂的芯的重量，约59.2%的甘露醇，约0.53%的硅胶，约6.6%的淀粉NF，约26.3%的预胶凝淀粉，约2.0%的硬脂酸以及约2.0%的滑石。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中，所述片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，45.0mg的甘露醇，0.4mg的硅胶，5.0mg的淀粉NF，20.0mg的预胶凝淀粉，1.5mg的硬脂酸，1.5mg滑石，所述片剂的包衣包括两个包衣层，其中所述两个包衣层的里面包括3.5mg的羟丙甲纤维素，所述两个包衣层的外面包括4.0mg的甲基丙烯酸乙基丙烯酸酯共聚物，0.8mg的柠檬酸三乙酯和1.9mg的极细滑石粉。
21.根据权利要求12-15，19或20任一项所述的药物组合物，其中，雷沙吉兰在所述芯中的所述量是1.0mg。
22.根据权利要求6-21任一项所述的药物组合物，其中，根据HPLC的方法测定，相对于雷沙吉兰的量，按重量计，在所述药物组合物中有不超过约1.0%雷沙吉兰柠檬酰胺或其盐。
23.根据权利要求6-22任一项所述的药物组合物，其中，根据HPLC的方法测定，相对于雷沙吉兰的量，按重量计，在所述药物组合物中有不超过约1.0%R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满或其盐。
24.一种制备药物组合物的方法，该药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受载体，该方法包括：
a）获得一批次的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐；
b）通过合适的设备分析该批次中存在的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满；以及
c）只有当按重量计，相对于雷沙吉兰的量，所述批次被测定具有低于约0.5%的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满时，才从所述批次制备该药物组合物。
25.一种制备经包装的药物组合物的方法，该经包装的药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，该方法包括：
a）获得雷沙吉兰或其药学上可接受盐的药物组合物；
b）使用合适的设备分析该药物组合物中存在的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满；以及
c）只有当按重量计，相对于雷沙吉兰的量，R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满的量不超过约0.5%时，包装该药物组合物。
26.一种分发经验证批次的药物组合物的方法，该经验证批次的药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，该方法包括：
a）获得一批次该药物组合物；
b）用该批次的样品进行稳定性测试；
c）在稳定性测试之后，用合适的设备测定该批次的样品中R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满的总量；
d）只有当在稳定性测试之后该批次的样品被测定具有按重量计，相对于雷沙吉兰的量，不大于约1.0%的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满时，验证该批次用于分发；以及
e）分发该经验证的批次。
27.根据权利要求24-26任一项所述的方法，其中，该药物组合物包括雷沙吉兰游离碱。
28.根据权利要求24-26任一项所述的方法，其中，该药物组合物包括雷沙吉兰柠檬酸盐。
29.R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满作为参考标准，用以检测包括雷沙吉兰或雷沙吉兰药学上可接受的盐的药物组合物中微量的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满。
30.一种治疗患者的帕金森氏病的方法，该方法包括给予该患者一定量的有效治疗该患者的帕金森氏病的权利要求6-23任一项所述的药物组合物。
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