MX2014004201A - R(+)-n-metil-propargil-aminoindano. - Google Patents
R(+)-n-metil-propargil-aminoindano.Info
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Abstract
La invención objetivo proporciona R(+)-N-metilpropargil-aminoindan o o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una composición que contiene R(+)-N-propargil1(R)-aminoindano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto de R(+)-N-metil-propargil-aminoindano o una sal del mismo. También se describen métodos de validación de un lote de rasagilina para uso en una formulación farmacéutica y un método de validación de una formulación de rasagilina para distribución, con base en el contenido de R(+)-N-metil-propargil-aminoindano o una sal del mismo.
Description
R(+) -N-METIL-PROPARGIL-AMINOINDANO
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las Patentes de Estados Unidos de América 5,532,415, 5, 387, 612, 5, 453, 446, 5, 457, 133, 5, 599,991, 5, 744,500, 5, 891, 923, 5, 668, 181, 5, 576,353, 5, 519,061, 5,786,390, 6,316,504, 6,630,514, 7,750,051, y 7,855,233 describen R(+)-N-propargil-l-aminoindano ("R-PAI"), también conocido como rasagilina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Estas patentes de E.U.A. también describen que la rasagilina es un inhibidor selectivo de la forma B de la enzima mcnoamina oxidasa ("MAO-B") y es útil en tratar el mal de Parkinson y diversas otras afecciones por inhibición de MAO-B en el cerebro.
Las Patentes de Estados Unidos de América Nos.
6,126,968, 7,572,834, y 7,598,420, solicitudes de Patente de Estados Unidos de América 12/283,022, y 12/283,107 y publicaciones PCT WO 95/11016 y WO 2006/014973, se incorporan en la presente como referencia, describen composiciones farmacéuticas que comprenden rasagilina y procesos para su preparación.
El AZILECT® es una formulación de liberación inmediata de mesilato de rasagilina comércialmente disponible indicada para el tratamiento de los signos y síntomas de mal de
Parkinson idiopática como monoterapia. inicial y como terapia adyuvante a la levodopa. La formulación comercializada actual de rasagilina (Azilect®) · se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración de plasma máxima (tmax) en aproximadamente 1 hora. La biodisponibilidad absoluta de rasagilina es alrededor de 36%. (Etiqueta del Producto AZILECT®, Mayo 2006) .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
El. objetivo de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, ácido cítrico, R(+)-N-metil-propargil-aminoindano o una sal del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, en donde R(+)-N-metil-propargil-aminoindano se presenta en la composición en una cantidad mayor que alrededor de 0.03%, en peso, en relación con la cantidad de rasagilina, con base en una determinación por un método HPLC.
El objetivo de la invención también proporciona una composición farmacéutica descrita en la presente en forma de comprimido .
El objetivo de la invención además proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende rasagilina o una sal. farmacéuticamente aceptable de
la misma, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende:
a) obtener un lote de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) analizar el lote para la presencia de R (+) -N-metil-propargil-aminoindano por un aparato adecuado; y
c) preparar . la composición farmacéutica del lote únicamente si la cantidad de R (+) -N-metil-propargil-aminoindano no es más de alrededor de 1.0% en peso en relación con la cantidad de rasagilina.
El objetivo de la invención aún proporciona además un proceso para preparar una composición farmacéutica envasada que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
a) obtener una composición farmacéutica de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) analizar la composición farmacéutica para la presencia de R (+) -N-metil-propargil-aminoindano por un aparato adecuado; y
c) envasar la composición farmacéutica únicamente si la cantidad de R (+) -N-metil-propargil-aminoindano no es más de alrededor de 1.0% en peso en relación con la cantidad de rasagilina.
El objetivo de la invención aún proporciona además un
proceso para distribuir un lote validado de una composición farmacéutica que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende:
a) obtener un lote de la composición farmacéutica;
b) realizar pruebas de estabilidad con una muestra del lote;
c) determinar la cantidad total de R (+) -N-metil-propargil-aminoindano en la muestra del lote por un aparato adecuado después de las pruebas de estabilidad;
d) validar el lote para distribución únicamente si la muestra del lote después de las pruebas de estabilidad se determina para tener no más de alrededor de 1.0% en peso de R ( + ) -N-metil-propargil-aminoindano en relación con la cantidad de rasagilina; y
e) distribuir el lote validado.
El objetivo de la invención aún proporciona además R(+)-N-metil-propargil-aminoindano o una sal del mismo para usar, como un estándar de : referencia para detectar cantidades residuales de R ('+) -N-metil-propargil-aminoindano en una composición farmacéutica que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de rasagilina.
El objetivo de la invención aún proporciona además un método para el tratamiento del mal de Parkinson en un
paciente que comprende administrar al paciente una cantidad de las composiciones farmacéuticas descrita en la presente efectiva para tratar, mal de Parkinson en el paciente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La R (+) -N-propargil^l-aminoindano ("R-PAI") , también conocida como rasagilina, es una molécula pequeña que tiene la siguiente estructura química:
Rasagilina
La rasagilina se ha reportado que es un inhibidor selectivo de la forma B de la enzima monoamina oxidasa ("MAO-B") y es útil en el tratamiento del mal de Parkinson y diversas otras afecciones por inhibición de MAO-B en el cerebro.
Una sal farmacéuticamente aceptable de rasagilina, citrato de rasagilina, · y el proceso de preparar el mismo se ha descrito en la Patente de Estados Unidos de América No. 7,855,233, el contenido completo de la cual se incorpora en la presente como referencia.
La rasagilina cristalina, y el proceso de preparar la
misma se ha descrito en las Patentes de Estados Unidos de América Nos. 7,750/051, 7,968,749, los contenidos completos de las cuales se incorporan en la presente como referencia.
Las formulaciones de rasagilina de liberación retardada se han descrito en las' Publicaciones de Solicitud de Estados Unidos de América Nos. 2009/0181086, 2010/0189790, 2010/0189788, 2010/0189787, y 2010/0189791, el contenido completo de cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia.
Se ha encontrado que cuando la sustancia del fármaco rasagilina o producto de fármaco se expone a ciertas condiciones aceleradas/ se forma una impureza. Esta impureza se identificó para ser R (·+) -N-metil-propargil-aminoindan, que tiene l siguiente estructura:
R (+) -N-metil-propargil-aminoindan
Otras impurezas en formulaciones de rasagilina deben evitarse, tal como citramida de rasagilina y R (+) -N-formil-propargil-aminoindan .
El objetivo de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, ácido cítrico, R(+)-
N-metil-propargil-aminoindano o una sal del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, en donde R(+)-N-metil-propargil-aminoindano se presenta en la composición en una cantidad mayor que alrededor de 0.03%, en peso, en relación con la cantidad de rasagilina, con base en una determinación por un método HPLC.
En una modalidad de la composición farmacéutica, la cantidad de R (+) -N-metil-propargil-aminoindano es mayor que alrededor de 0.1%, en peso, en relación con la cantidad de rasagilina, con base en una determinación por un método HPLC.
En otra modalidad de la composición farmacéutica, la R (+) -N-metil-propargil-aminoindano se presenta en la composición farmacéutica en una cantidad no más de alrededor de 1.0%, en peso, .en relación con la cantidad de rasagilina, con base en una determinación por un método HPLC.
En aún otra modalidad de la composición farmacéutica, la composición farmacéutica es menor de una semana de elaboración, y la temperatura durante la menos de una semana no excedió la temperatura ambiente.
En aún otra modalidad de la composición farmacéutica, la composición farmacéutica comprende rasagilina como base libre.
En aún otra modalidad de la composición farmacéutica, la composición farmacéutica comprende la sal farmacéuticamente
aceptable de rasagilina, y cuya sal es citrato de rasagilina.
En aún otra modalidad de la composición farmacéutica, la composición farmacéutica es una . composición farmacéutica sólida.
En aún otra modalidad de la composición farmacéutica, la composición farmacéutica está en forma de comprimido.
En una modalidad de la composición farmacéutica en forma de comprimido, el comprimido tiene un núcleo y un recubrimiento, en donde el núcleo del comprimido comprende una cantidad de rasagilina como base libre, ácido cítrico y manitol.
En otra modalidad de la composición farmacéutica en forma de comprimido, en el núcleo del comprimido la relación de peso de manitol a ácido' cítrico es entre 45 a 1 y 10 a 1.
En aún otra modalidad de la composición farmacéutica en forma de comprimido, en el núcleo del comprimido la relación de peso de manitol a ácido cítrico es entre 30 hasta 1 y 25 a 1.
En aún otra modalidad de la composición farmacéutica en forma de comprimido, el comprimido tiene un núcleo y un recubrimiento, en donde el núcleo del comprimido comprende una cantidad de rasagilina y ácido cítrico, alrededor de 59.9% de manitol, alrededor de 0.53% de aerosil, alrededor de 6.6% de almidón NF, alrededor de 26.3% de almidón
pregelatinizado, alrededor de 2.0% de ácido esteárico, y alrededor de 2.0% de talco, en peso, en relación con el peso del núcleo del comprimido.
En aún otra modalidad de la composición farmacéutica en forma de comprimido, el comprimido comprende una cantidad de rasagilina y ácido cítrico, 45.5 mg de manitol, 0.4 mg de aerosil, 5.0 mg de almidón NF, 20.0 mg de almidón pregelatinizado, 1.5 mg de ácido esteárico, 1.5 mg de talco, y el recubrimiento del comprimido comprende dos capas de recubrimiento, de las cuales el interior de las dos capas de recubrimiento comprende 3.5 mg de hipromelosa y el exterior de las dos capas de recubrimiento comprende 4.0 mg de copolimero de etil acrilato del ácido metacrilico, 0.8 mg de citrato de trietilo, y 1.9 mg de talco extra fino.
En aún otra modalidad de la composición farmacéutica en forma de comprimido, la cantidad de rasagilina en el núcleo es 0.5 mg.
. En aún otra modalidad de la composición farmacéutica en forma de comprimido, el. comprimido tiene un núcleo y un recubrimiento, en donde el núcleo del comprimido comprende una cantidad de rasagilina y ácido cítrico, alrededor de 59.2% de manitol, alrededor de 0.53% de aerosil, alrededor de 6.6% de almidón NF, alrededor de 26.3%. de almidón pregelatinizado, alrededor de 2.0% de ácido esteárico, y
alrededor de 2.0% de talco, en peso, en relación con el peso del núcleo del comprimido.
En aún otra modalidad de la composición farmacéutica en forma de comprimido, el núcleo del comprimido comprende una cantidad de rasagilina y ácido cítrico, 45.0 mg de manitol, 0.4 mg de aerosil, .5.0 mg de almidón F, 20.0 mg de almidón pregelatinizado, 1.5 mg de ácido esteárico, 1.5 mg de talco, y el recubrimiento del comprimido comprende dos capas de recubrimiento, de las cuales el interior de las dos capas de recubrimiento comprende 3.5 mg de hipromelosa y el exterior de las dos capas de recubrimiento comprende 4.0 mg de copolimero de etil acrilato del ácido metacrílico, 0.8 mg de citrato de trietilo, y 1.9 mg de talco extra fino.
En aún otra modalidad de la composición farmacéutica en forma de comprimido, la cantidad .de rasagilina en el núcleo es 1.0 mg .
En. aún otra modalidad del farmacéutico, no más de 1.0% en peso de citramida de rasagilina o una .sal del mismo está en la composición farmacéutica en relación con la cantidad de rasagilina.
En aún otra modalidad de la composición farmacéutica, no más de alrededor de 1.0% en peso de R ( + ) -N-formil-propargil-aminoindano o una sal del mismo está en la composición farmacéutica en relación con la cantidad de rasagilina.
En aún otra modalidad de la composición farmacéutica, no más de alrededor de 0.5% en peso de R (+) -N-formil-propargil-aminoindano o una sal del mismo está en la composición farmacéutica en relación con la cantidad de rasagilina.
El objetivo de la invención además proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende:
a) obtener un lote de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) analizar el lote para la presencia de R (+) -N-metil-propargil-aminoindano por un aparato adecuado; y
c) preparar la composición farmacéutica del lote únicamente si la cantidad de R ( +) -N-metil-propargil-aminoindano no es más de alrededor de 1.0% en peso en relación con la cantidad de rasagilina.
El objetivo de la invención aún proporciona además un proceso para preparar una composición farmacéutica envasada que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
a) obtener una composición farmacéutica de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) analizar la composición farmacéutica para la
presencia de R (+) -N-metil-propargil-aminoindano por un aparato adecuado; y
c) envasar la composición farmacéutica únicamente si la cantidad de R (+) -N-metil-propargil-aminoindano no es más de alrededor de 1.0% en peso en relación con la cantidad de rasagilina.
El objetivo de la invención aún proporciona además un proceso para distribuir un lote validado de una composición farmacéutica que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende:
a) obtener un lote de la composición farmacéutica;
b) realizar pruebas de estabilidad con una muestra del lote;
c) determinar la cantidad total de R (+) -N-metil-propargil-aminoindano en la muestra del lote por un aparato adecuado después de pruebas de estabilidad;
d) validar el lote para distribución únicamente si la muestra del lote después .de pruebas de estabilidad se determina para tener no más de alrededor de 1.0% en peso de R (+) -N-metil-propargil-aminoindano en relación con la cantidad de rasagilina; y
e) distribuir él lote validado.
En una modalidad de cualquiera de los procesos descritos
en la presente, la composición farmacéutica comprende base libre de rasagilina.
En una modalidad de cualquiera de los procesos descritos en la presente, la composición farmacéutica comprende citrato de rasagilina.
El objetivo de la invención aún proporciona además el uso de R ( + ) -N-metil-propargil-aminoindano o una sal del mismo, como un estándar de referencia para, detectar cantidades residuales de R (+) -N-metil-propargil-aminoindano en una composición, farmacéutica que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de rasagilina.
El objetivo de la invención aún proporciona además un método para tratar el mal de Parkinson en un paciente que comprende administrar . al paciente una cantidad de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente efectiva para tratar el mal de Parkinson en el paciente.
Cada modalidad descrita en la presente se puede combinar con cada otra modalidad del objetivo de la invención, a menos que se especifique de otra manera.
Por cualquier intervalo descrito en la presente, significa que todas las cantidades en unidad de centésima, décima y entera dentro del intervalo se describen específicamente como parte de la invención. Por lo tanto, por ejemplo, 0.01 mg hasta 50 mg significa que 0.02, 0.03 ...
0.09; 0.1, 0.2 ... 0.9; y 1, 2 ... 49 mg cantidades de unidad se incluyen como modalidades de esta invención.
Se observará que la estructura, de los compuestos de esta invención incluye un átomo de carbono asimétrico y de esta manera los compuestos se presentan como racematos, mezclas racémicas, y enantiómeros simples aislados. Todas de tales formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en esta invención. Cada carbono estereogénico puede ser de la configuración R o S. Se ha de entender en consecuencia que los isómeros que surgen de tal asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros y diastereómeros) se incluyen dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique de otra manera. Tales isómeros se pueden obtener en forma substancialmente pura por técnicas de separación clásicas y por síntesis estereoquímicamente controlada, tal como aquellos descritos en "Enantiomers, Racemates and Resolutions" por J. Jacques, A. Collet and S. Wilen, Pub. John Wiley & Sons,. NY, 1981. Por ejemplo, la resolución se puede llevar a cabo por cromatografía preparativa en una columna quiral.
El objetivo de la invención también se pretende que incluya todos los isótopos de átomos que se presentan en los compuestos descritos en la presente. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el ¦ mismo número atómico pero
diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Se observará que cualquier notación de un carbono en estructuras a lo largo de esta solicitud, cuando se usa sin la notación adicional, se pretende que represente todos los isótopos de carbono, tal como 12C, 13C, o 1 C. Además, cualquiera de los compuestos que contienen 13C o 14C pueden específicamente tener la estructura de cualquiera de los compuestos descritos en la presente.
También se observará que cualquier notación de un hidrógeno en estructuras a lo largo de esta solicitud, cuando se usa sin notación adicional, se pretende que represente todos los isótopos, de hidrógeno, tal como 1H, 2H, o 3H. Además, cualquiera de los compuestos que contienen 2H o 3H puede específicamente tener la estructura de cualquiera de los compuestos . descritos en la presente.
Los compuestos etiquetados isotópicamente se pueden preparar generalmente por técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica o por procesos análogos a aquellos descritos en -los Ejemplos descritos en la presente usando reactivos isotópicamente etiquetados apropiados en lugar de los reactivos no etiquetados empleados.
Una característica de un compuesto se refiere a
cualquier calidad que un compuesto exhibe, por ejemplo, picos o tiempos de retención, como se determina por espectroscopia magnética nuclear ' 1H, espectroscopia de masa, espectrofotometria infrarroja, ultravioleta o de fluorescencia, cromatografía de gas, cromatografía de capa delgada, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, por sus siglas en inglés), análisis elemental, prueba de Ames, disolución, estabilidad y cualquier otra calidad que se puede determinar por un método analítico. Una vez que las características de un compuesto se conocen, la información se puede usar para, por ejemplo, proyectar o probar la presencia del compuesto en una muestra. La calidad o porcentaje en peso de un compuesto presente en una muestra se puede determinar por un aparato adecuado, por ejemplo, HPLC.
Como se usa en la presente, una "sal farmacéuticamente aceptable" de rasagilina incluye sales de citrato, tanato, malato, mesilato, maleato, fumarato, tartrato, esilato, p-toluensulfonato, benzoato, acetato, fosfato y sulfato. Para la preparación de sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención, la base libre puede hacerse reaccionar con los ácidos deseados en la presencia de un solvente adecuado por métodos convencionales .
La rasagilina también se puede usar en su forma de base libre. Un proceso de fabricación de la base libre de
rasagilina se describe en las Patentes de E.U.A. Nos. 7,750,051 y 7,968,749, los contenidos de los cuales se incorporan en la presente- como referencia.
Como se usa en la. presente, "sustancia fármaco" se refiere al ingrediente activo en un producto de fármaco, que proporciona actividad . farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura,, mitigación, tratamiento, o prevención de la enfermedad, o para afectar la estructura o cualquier función del cuerpo del hombre o animales.
Como se usa en la presente, "producto de fármaco" se refiere a la forma de dosificación terminada que contiene la sustancia fármaco asi como al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en la presente, un compuesto "aislado" es un compuesto aislado de la mezcla de reacción cruda después de un acto afirmativo de aislamiento. El acto de aislamiento necesariamente implica separar el compuesto desde los otros componentes conocidos de la mezcla de reacción cruda, con algunas impurezas, productos secundarios desconocidos y cantidades residuales de los otros componentes conocidos de la mezcla de reacción cruda permitida para permanecer. La purificación es un ejemplo de un acto afirmativo de aislamiento.
Como se usa en la presente, una composición . que está
"libre" de una entidad química significa que la composición contiene, en todo caso, una cantidad de la entidad química que no se puede evitar después de un acto afirmativo pretendido para purificar la composición al separar la entidad química de la composición.
Como se usa en la presente, las "pruebas de estabilidad" se refieren a pruebas llevadas a cabo en intervalos de tiempo específicos y diversas condiciones ambientales (por ejemplo, temperatura y humedad) para ver si y en qué medida un producto de fármaco se degrada durante su tiempo de vida útil designado. Las condiciones específicas y el tiempo de las pruebas son tales que aceleran las condiciones del producto de fármaco se espera, encontrar sobre su vida útil. Por ejemplo, los requisitos detallados de pruebas de estabilidad para farmacéuticos terminados se codifican en 21 C.F.R §211.166, el contenido completo del cual se incorpora en la presente como referencia.
Como se usa en la presente, una composición farmacéutica que es "X semanas de elaboración" se refiere al periodo de tiempo, es este caso una semana, desde que la composición farmacéutica se hizo.
Como se usa en la presente, "temperatura ambiente" se refiere a temperatura desde alrededor de 20°C hasta' alrededor de 30°C.
Un "límite de detección" para un método analítico usado en la separación por exclusión o pruebas para la presencia de un compuesto en una muestra es¦ un umbral bajo el cual el compuesto en una muestra no se puede detectar por el método analítico, por ejemplo,' un método HPLC, MS, RMN, o FT-IR.
Como se usa en la presente, "alrededor de" en el contexto de un valor; numérico medible significa el valor numérico dentro del error estándar del método analítico usado para medir.
Una unidad de dosificación puede comprender un compuesto sencillo o mezclas de compuestos del mismo. Una unidad de dosificación se puede preparar por formas de dosificación oral, tal como comprimidos, capsulas, pildoras, polvos, y gránulos.
Como se usa en la presente, un portador o excipiente
"farmacéuticamente aceptable" es uno que es adecuado para usar con humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (tal como toxicidad, irritación, y respuesta alérgica) proporcional con una relación riesgo/beneficio razonable.
Los ejemplos específicos de portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para formular formas de dosificación oral se describen, por ejemplo, en la Pat. de E.U.A. No. 6,126,968 para Peskin et al., expedida el
3 de octubre de 2000. Las técnicas y composiciones para hacer formas de dosificación útiles en la presente invención se describen en las siguientes referencias: 7 Modern Pharmaceutics , Capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, Editores, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Intróduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2a Edición ( 1976) ; Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa . , .1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds . , 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995) ; Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological .Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.).
Los comprimidos pueden contener aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes , agentes inductores de flujo, agentes de
fusión, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes, antioxidantes, agente' amortiguador, agentes quelantes, llenadores y plastificantes . Por ejemplo, para administración oral en la forma de dosificación unitaria de un comprimido o capsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un portador oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, inerte tal como gelatina, agar, almidón, metil celulosa, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tal como almidón de maíz, gomas naturales y sintéticas tal como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, povidona, carboximetilcelulosa, polietilen glicol, ceras, y similares. Los antioxidantes incluyen ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido gálico, y sus sales y ésteres, hidroxianisol butilado, ácido edítico. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, ácido esteárico, sodio estearil fumarato, talco y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano, sodio de croscarmelosa, sodio almidón glicolato y similares, los plastificantes adecuados incluyen triacetin, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, polietilen glicol y similares.
Esta invención se entenderá mejor por referencia a los Detalles Experimentales que siguen, pero aquellos expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son únicamente ilustrativos de la invención como se describe más completamente en las reivindicaciones que siguen después de eso.
Detalles Experimentales :
Ejemplo 1 - Estudio de Estabilidad de Sustancia fármaco de Base Rasagilina:
La sustancia fármaco de base rasagilina se sometió a pruebas de estabilidad bajo diversas condiciones de almacenamiento. La sustancia fármaco de base rasagilina se preparó de acuerdo a procedimientos descritos en los Ejemplos 1-3 de la Patente de Estados Unidos de América No. 7,968,749.
El punto de fusión observado de base Rasagilina es 38-41 °C lo que aparece como una fusión líquida en temperaturas elevadas. Esta es la razón para realizar el estudio de degradación de base rasagilina a 78°C - 90°C en fase de fusión.
Las muestras de base Rasagilina se introdujeron en viales, de vidrio ámbar, cerrados con tapones y cubiertos con papel aluminio para protección de luz. Las muestras destinadas a degradarse bajo una atmosfera inerte se mojaron
con un chorro con nitrógeno por 5 minutos antes de cerrar con un tapón.
Las muestras se introdujeron en un horno previamente calentado y mantuvieron a una temperatura constante de 78 y 90°C por 24, 72 o 137 hrs. Después de la terminación del tratamiento, las muestras se refrigeraron y analizaron. Los resultados se resumen en la Tabla 1. abajo lo que demuestra que ningún R (+) -N-metil-PAI se formó.
Tabla 1. Degradación de base Rasagilina en fase de fusión
no se detecta
no disponible
El R (+) -N-metil-PAI se vigiló , en los productos de fármaco durante el estudio de estabilidad y se encontró en los lotes de validación después de 6 meses de almacenamiento
en condiciones aceleradas ( ? °C/7'5%RH) en el 0.1% (Nivel de Cuantificación) por la formulación 0.5 mg y en niveles de hasta 0.3% para la formulación 1 mg. No se observó en ningún lote después de 12 meses bajo condiciones de almacenamiento en tiempo real (25°C/60%RH) .
Ejemplo. 2 : Preparación de R (+) -N-metil-propargil-aminoindan
El R (+) -N-metil-PAI HC1 se puede sintetizar por metilación de R(+)-PAI y se puede aislar como sal de clorhidrato cristalina.
Por ejemplo, un método para preparar sal de clorhidrato de R (+) -N-metil-PAI se ha descrito en la Patente de E.U.A. No. 5,744,500, el contenido completo del cual se incorpora por referencia. ·
Como se describe en la Patente de E.U.A. No. 5, 744,500,
1.2 g de base libre de R( + )-PAI, 0.97 g de carbonato de potasio y 1 g . de yoduro de metilo se agregaron a 15 mi de acetona y la suspensión resultante se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno por 8 horas. Los volátiles se removieron luego bajo presión reducida y el residuo se dividió entre hidróxido de sodio acuoso al 10% (30 mi) y cloruro de metileno (30 mi). La fase orgánica se secó al remover el solvente in vacuo. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo al 40%/hexano al 60%. Las fracciones que contienen base libre de R (+ ) -N-metil-PAI se combinaron y el solvente se reemplazó por éter de dietilo. La solución etérea se trató luego con HCl gaseoso y- los volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo recristalizado de isopropanol para producir 400 mg de HCl R (+) -N-metil-PAI como un sólido cristalino blanco, p.f. 134-136°C, [a]D+31.40 (etanol) . RMN d (CDC13) : 2.55 (2H, m) ; 2.7 (1H, br.s); 2.8 (3H, s); 3.0 (1H, m) ; 3.4 (1H, m) ; 3.9 (2H, br.s); 5.05 (1H, m) ; 7.7 (4H, m) ppm.
El HCl R (+) -N-metil-PAI se caracterizó por análisis elemental, HPLC, XH-RMN, 13C-RMN, ATR y MS .
Análisis Elemental
El análisis para C, H y N se realizó usando un analizador Perkin-Elmer 2400 serie II. El análisis para Cl se realizó usando el método de combustión de matraz de oxigeno (aplicación Schoniger) y valoración potenciométrica posterior por el 835 Titrando Metrohm Tiroprocessor .
Resultados de Análisis de Elemento para HCl R (+) -N-Metil-PAI
Los resultados del análisis elemental corresponden a la fórmula molecular.
Cromatograma HPLC
El R (+) -N-metil-PAI preparado eluye en buena pureza cromatográfica (99.67% área en un cromatograma HPLC) .
Espectroscopia RMN
El 1H-RMN y espectro .13C-RMN de clorhidrato R ( + ) -N.-metilPAI se registraron en un instrumento de RMN Bruker 300 MHz a 300.1 y 75.5 MHz respectivamente. Los espectros se corrieron a temperatura ambiente (T = 300K) en DMSO-D6 como un solvente con TMS como referencia interna. Las asignaciones de desplazamiento se resumen en la Tabla 2. Los espectros son completamente compatibles con la estructura esperada.
ESTRUCTURA DE HCL R (+) -N-Me-PAI CON . DESIGNACIONES USADAS PARA LA ATRIBUCIÓN DE DESPLAZAMIENTO 1H-RMN Y 13C-RM
ci
Tabla 2. Desplazamientos químicos ^H-RMN y 13C-RMN de HC1 N-Me-PAI en DMS0-D6 a T=300K
C (ppm) XH (ppm) Multiplicidad1
C#l 67.56 y 68.00 1H 5.06, 5.11 2 brm
C#2 24.07 y 24.57 2H 2.30-2.60 brs (con DMSO)
C#3 30.14 1H 2.90 rm
1H 3.14 rm
C#4 145.31 y 146.13
C#5 129.74
C#6 125.17 3H 7.25-7.45 brm
C#7 126.70
C#8 127.12 1H 81, 7.91 2 brm
C#9 134.58 y 135.46
C#10 40.95 y 42.96 2H 4.08 brm
C#ll 80.99
C#12 73.73 1H 2.51, 2.66 Brm (con DMSO)
C#13 34.14 y 36.62 3H 3.41, 3.86 brs
NH 1H 12.08 brs
brs= singlete amplio; brm = multipleto amp ío
Espectro ATR
El espectro FT-IR (usando ATR) de clorhidrato R(+)-N-
metil-PAI se midió con un aparato Thermo Scientific Nicolet 6700 FT-IR. El espectro de IR .exhibe bandas de absorción típicas de vibración de acetileno en 2120 y 3201.
Espectroscopia de Masa (MS)
El espectro de . masa de clorhidrato R ( + ) -N-metil-PAI se realizó en sistema AB Applied Biosystems Sciex API 4000 LC/MS/MS.
El espectro de masa exhibe iones cuasi-moleculares en m/z 18.1 [M+H+] y iones d fragmentación en 39; 70; 91 y 117. El espectro está de acuerdo con la fórmula molecular de R( +)-N-metil-PAI.
Claims (27)
1. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, ácido cítrico, R (+) -N-metil-propargil-aminoindano o una sal del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, en donde R (+) -N-metil-propargil-aminoindano se presenta en la composición en una cantidad mayor que alrededor de 0.03%, en peso, en relación con la cantidad de rasagilina, con base en una determinación por un método HPLC.
2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad de R(+)-N-metil-propargil-aminoindano es mayor que alrededor de 0.1%, en peso, en relación con la cantidad de rasagilina, con base en una determinación por un método HPLC.
3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el R (+) -N-metil-propargil-aminoindano se presenta en la composición farmacéutica en una cantidad de no más de alrededor de 1.0%, en peso, en relación con la cantidad de rasagilina, con base en una determinación pqr un método HPLC.
4. La composición farmacéutica de conformidad con una de cualesquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque la composición farmacéutica es menor de una semana de edad, y la temperatura durante menos de una semana no excedió la temperatura ambiente.
5. La composición farmacéutica de conformidad con una de cualesquiera de las . reivindicaciones 1-4, caracterizada porque comprende rasagilina como base libre.
6. La composición farmacéutica de conformidad con una de cualesquiera de- las . reivindicaciones 1-4, caracterizada porque comprende la sal farmacéuticamente aceptable de rasagilina, y cuya sal es citrato de rasagilina.
7. La composición farmacéutica de conformidad con una de cualesquiera de las. reivindicaciones 1-6, caracterizada porque la composición farmacéutica es una composición farmacéutica sólida.
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque está en forma de comprimido .
9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque tiene un núcleo y un recubrimiento, en donde el núcleo del comprimido comprende una cantidad de base libre de rasagilina, ácido cítrico y manitol.
10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9 caracterizada porque en el núcleo del comprimido la relación de peso de manitol a ácido cítrico está entre 45 hasta 1 y 10 hasta 1.
11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque en el núcleo del comprimido la relación de peso de manitol a ácido cítrico está entre 30 hasta 1 y 25 hasta 1..
12. La composición farmacéutica de conformidad con una de cualesquiera de las reivindicaciones 8-11, caracterizada porque tiene un núcleo y un recubrimiento, en donde el núcleo del comprimido comprende una cantidad de rasag.ilina y ácido cítrico, alrededor de 59.9% de manitol, alrededor de 0.53% de aerosil, alrededor de 5.6% de almidón NF, alrededor de 26.3% de almidón pregelatinizado, alrededor de 2.0% de ácido esteárico, y alrededor de 2.0% de talco, en peso, en relación con el peso del núcleo del comprimido.
13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el núcleo del comprimido comprende una cantidad de rasagilína y ácido cítrico, 45.5 mg de manitol, 0.4 mg de aerosil, 5.0 mg de almidón NF, 20.0 mg de almidón pregelatinizado, 1.5 mg de ácido esteárico, 1.5 mg de talco, y el recubrimiento del comprimido comprende dos capas de recubrimiento, de las cuales el interior de las dos capas de recubrimiento comprende 3.5 mg de hipromelosa y el exterior de las dos capas de recubrimiento comprende .0 mg de copolimero de etil acrilato del ácido metacrílico, 0.8 mg de citrato de trietilo, y 1.9 mg de talco extra fino.
14. La composición farmacéutica de conformidad con una de cualesquiera de las reivindicaciones 9-13, caracterizada porque la cantidad de rasagilina en el núcleo es 0.5 mg.
15. La composición farmacéutica de conformidad con una de cualesquiera de las reivindicaciones 8-11, caracterizada porque tiene un núcleo y un recubrimiento, en donde el núcleo del comprimido comprende una cantidad de rasagilina y ácido cítrico, alrededor. de 59.2% de manitol, alrededor de 0.53% de aerosil, alrededor de .6.6% de almidón NF, alrededor de 26.3% de almidón pregelatinizado, alrededor de 2.0% de ácido esteárico, y alrededor de 2.0% de talco, en peso, en relación con el peso del núcleo del comprimido.
16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el núcleo del comprimido comprende .una cantidad de rasagilina y ácido cítrico, 45.0 mg de manitol, 0.4 mg de aerosil, 5.0 mg de almidón NF, 20.0 mg de almidón pregelatinizado, 1.5 mg de ácido esteárico, 1.5¦ mg' de talco, y el recubrimiento del comprimido comprende dos capas- de recubrimiento, de las cuales el interior de . las dos capas de recubrimiento comprende 3.5 mg de hipromelosa y el exterior de las dos capas de recubrimiento comprende 4.0 mg de copolimero de etil acrilato del ácido metacrilico, 0.8 mg de citrato de trietilo, y 1.9 mg. de talco extra fino.
17. La composición farmacéutica de conformidad con una de cualesquiera de las reivindicaciones 9-11, 15 o 16, caracterizada porque la cantidad de rasagilina en el núcleo es 1.0 mg.
18. La composición farmacéutica de conformidad con una de cualesquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizada porque no más de 1.0% en peso de citramida de rasagilina o una sal de la misma está en la composición farmacéutica en relación con la cantidad de rasagilina.
19. La composición farmacéutica de conformidad con una de cualesquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizada porque no más de alrededor de 1.0% en peso de R ( + ) -N-formil-propargil-aminoindano o una sal del mismo está en la composición farmacéutica en relación con la cantidad de rasagilina.
20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque no más de alrededor de 0.5% en peso de R ( + ) -N-formil-propargil-aminoindano o una sal del mismo está en la composición farmacéutica en relación con la cantidad de rasagilina.
21. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque comprende : a) obtener un · lote de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) analizar el lote para la presencia de R ( + ) -N-metil-propargil-aminoindano por un aparato adecuado; y c) preparar la composición farmacéutica del lote únicamente si la cantidad de R (+) -N-metil-propargil-aminoindano no es más de alrededor de 1.0% en peso en relación con la cantidad de rasagilina.
22. Un proceso para preparar una composición farmacéutica envasada que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, caracterizado porque comprende : a) obtener una composición farmacéutica de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) analizar la composición farmacéutica para la presencia de R (+) -N-metil-propargil-aminoindano por un aparato adecuado; y ' c) envasar la composición farmacéutica únicamente si la cantidad de R (+) -N-metil-propargil-aminoindano no es más de alrededor de 1.0% n peso en relación con la cantidad de rasagilina.
23. Un proceso para distribuir un lote validado de una composición farmacéutica que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque comprende: a) obtener un lote de la composición farmacéutica; b) realizar pruebas de estabilidad con una muestra del lote; c) determinar la cantidad total de R (+) -N-metil-propargil-aminoindano en la muestra del lote por un aparato adecuado después de pruebas de estabilidad; d) validar el lote para distribución únicamente si la muestra del lote después de pruebas de estabilidad se determina para tener no más de alrededor de 1.0% en peso de R (+) -N-metil-propargil-aminoindano en relación con la cantidad de rasagilina; y e) distribuir el lote validado.
24.. El proceso de conformidad con una de cualesquiera de las reivindicaciones 21-23, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende base libre de rasagilina.
25. El proceso de conformidad con una de cualesquiera de las reivindicaciones 21-23, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende citrato de rasagilina.
26. R ( + ) -N-metil-propargil-aminoindano o una sal del mismo, caracterizado porque es para usar como un estándar de referencia para detectar cantidades residuales de R(+)-N-metil-propargil-aminoindano en una composición farmacéutica que comprende rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de rasagilina.
27. Un método para' tratar el mal de Parkinson en un paciente, caracterizado . porque comprende administrar al paciente una cantidad de la composición farmacéutica de conformidad con una de cualesquiera de las reivindicaciones 1-20, efectiva para tratar el mal de Parkinson en el paciente.
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Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5744500A (en) | 1990-01-03 | 1998-04-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof |
IL92952A (en) | 1990-01-03 | 1994-06-24 | Teva Pharma | R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
IL99759A (en) | 1991-10-16 | 1997-06-10 | Teva Pharma | Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
IL115357A (en) | 1995-09-20 | 2000-01-31 | Teva Pharma | Stable compositions containing N-propargyl-1-aminoindan and polyhydric alcohols |
IL118836A (en) | 1996-07-11 | 2001-01-11 | Teva Pharma | Pharmaceutical compositions comprising s-(-)-n-propargyl-1-aminoindan |
DE69738275T2 (de) | 1996-12-18 | 2008-08-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Aminoindanderivate |
US7396860B2 (en) | 2002-11-15 | 2008-07-08 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of rasagiline with or without riluzole to treat amyotrophic lateral sclerosis |
AU2005269416B2 (en) | 2004-07-26 | 2011-07-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pharmaceutical dosage forms including rasagiline |
US20090111892A1 (en) | 2004-11-24 | 2009-04-30 | Shulamit Patashnik | Rasagiline Orally Disintegrating Compositions |
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CA2630037C (en) | 2005-11-17 | 2015-03-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for isolating propargylated aminoindans |
US7572834B1 (en) | 2005-12-06 | 2009-08-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rasagiline formulations and processes for their preparation |
US8809310B2 (en) * | 2006-02-21 | 2014-08-19 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of rasagiline for the treatment of multiple system atrophy |
US8946300B2 (en) | 2006-04-03 | 2015-02-03 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of rasagilline for the treatment of restless legs syndrome |
EP1892233A1 (de) | 2006-08-18 | 2008-02-27 | Ratiopharm GmbH | Neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin |
UA97502C2 (ru) | 2006-12-14 | 2012-02-27 | Тева Фармасьютікл Індастріз, Лтд. | Кристаллическая твердая основа разагилина |
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EP1987816A1 (de) | 2007-04-30 | 2008-11-05 | Ratiopharm GmbH | Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff |
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US8188149B2 (en) | 2007-09-17 | 2012-05-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of R(+)-N-propargy1-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss |
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