CN103930100A - R(+)-n-甲基-炔丙基-氨基茚满 - Google Patents
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Abstract
本发明提供R(+)-N-甲基-炔丙基氨基茚满或其药学上可接受的盐，和包含R(+)-N-炔丙基-1(R)-氨基茚满或其药学上可接受的盐和R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满化合物或其盐的组合物。本发明还公开了根据R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满或其盐的含量，验证雷沙吉兰批次用于药物制剂的方法，和验证雷沙吉兰制剂用于分发的方法。
Description
本申请要求2011年10月10日提交的美国临时申请号61/545,426的优先权，其全部内容在此通过引用并入。
贯穿本申请，引用了各种出版物、公开的专利申请和专利。这些文件的公开内容以其全部在此通过引用并入，以便更详细地描述本发明所属的领域的状态。
背景技术
美国专利5,532,415、5,387,612、5,453,446、5,457,133、5,599,991、5,744,500、5,891,923、5,668,181、5,576,353、5,519,061、5,786,390、6,316,504、6,630,514、7,750,051和7,855,233公开了R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚满(“R-PAI”)，也称雷沙吉兰，和其药学上可接受的盐。这些美国专利还公开了雷沙吉兰是B-形式酶单胺氧化酶(B-form of the enzyme monoamine oxidase)(“MAO-B”)的选择性抑制剂，并且通过在大脑内抑制MAO-B对治疗帕金森氏病和各种其它症状是有用的。
在此通过引用并入的美国专利号6,126,968、7,572,834和7,598,420，美国专利申请案12/283,022和12/283,107和PCT公开案WO 95/11016和WO 2006/014973 公开了包括雷沙吉兰的药物组合物和它们的制备方法。
是市场上可购买到的雷沙吉兰甲磺酸盐速释制剂，作为最初的单一疗法和作为左旋多巴(levodopa)的辅助疗法适于治疗先天的帕金森氏病症状。当前市售的雷沙吉兰制剂被迅速地吸收，在大约1小时内达到最大血浆浓度(tmax)。雷沙吉兰的绝对生物利用度是大约36％(产品标签，2006年5月)。
发明内容
本发明提供药物组合物，其包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐、柠檬酸、R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满(R(+)-N-methyl-propargyl-aminoindan)或其盐和至少一种药学上可接受的载体，其中根据HPLC方法测定，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满以大于约0.03％的量出现在该药物组合物中。
本发明还提供在此公开的药物组合物呈片剂形式。
本发明进一步提供一种制备药物组合物的方法，该药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，该方法包括：
a)获得一批次雷沙吉兰或其药学上可接受的盐；
b)用合适的设备分析该批次中存在的R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满；和
c)只有当按重量计，相对于雷沙吉兰的量，R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满的量不大于约1.0％时，制备该批次的药物组合物。
本发明还进一步提供一种制备包装的药物组合物的方法，该药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，该方法包括：
a)获得雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的药物组合物；
b)用合适的设备分析该药物组合物中存在的R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满；
c)只有当按重量计，相对于雷沙吉兰的量，R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满的量不大于约1.0％时，包装该药物组合物。
本发明还进一步提供一种分发经过验证批次的药物组合物的方法，该药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，该方法包括：
a)获得一批次该药物组合物；
b)用该批次的样品进行稳定性测试；
c)在稳定性测试之后，用合适的设备测定该批次的该样品中R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满的总量；
d)只有当该批次的该样品在稳定性测试之后被测定相对于雷沙吉兰的量，具有按重量计不大于约1.0％的R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满时，验证该批次用于分发；和
e)分发该经过验证的批次。
本发明还进一步提供R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满或其盐作为参考标准，用以检测包括雷沙吉兰或雷沙吉兰药学上可接受的盐的药物组合物中微量的R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满。
本发明还进一步提供一种治疗患者的帕金森氏病的方法，该方法包括给予该患者一定量的在此公开的有效治疗该患者的帕金森氏病的药物组合物。
具体实施方式
R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚满(“R-PAI”)，也称为雷沙吉兰，是具有下面的化学结构的小分子：
雷沙吉兰已被报道是B-形式酶单胺氧化酶(“MAO-B”)的选择性抑制剂，并且通过在大脑内抑制MAO-B对治疗帕金森氏病和各种其它症状是有用的。
美国专利号7,855,233公开了雷沙吉兰的药学上可接受的盐，雷沙吉兰柠檬酸盐和它们的制备方法，其全部内容在此通过引用并入。
美国专利号7,750,051和7,968,749公开了结晶的雷沙吉兰和其制备方法，其全部内容在此通过引用并入。
美国申请公开号2009/0181086、2010/0189790、2010/0189788、2010/0189787和2010/0189791公开了缓释雷沙吉兰制剂，其全部内容在此通过引用并入。
已经发现当雷沙吉兰药品或药物产品暴露于某种加速条件(accelerated condition)下时，杂质形成了。这种杂质被认为是R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满，其具有下面的结构：
雷沙吉兰制剂中的其它杂质应当避免，例如雷沙吉兰柠檬酰胺(rasagiline citramide)和R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满(R(+)-N-formyl-propargyl-aminoindan)。
本发明提供药物组合物，其包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐、柠檬酸、R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满或其盐，和至少一种药学上可接受的载体，其中，根据HPLC方法测定，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满以大于约0.03％的量出现在该组合物中。
在该药物组合物的一个具体实施方式中，根据HPLC方法测定，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满的量大于约0.1％。
在该药物组合物的另一个具体实施方式中，根据HPLC方法测定，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满以不大于约1.0％的量出现在该药物组合物。
在该药物组合物的另一个具体实施方式中，该药物组合物储存少于一周的时间，在该少于一周的时间期间，温度不超过环境温度。
在该药物组合物的另一个具体实施方式中，该药物组合物包括雷沙吉兰作为游离碱。
在该药物组合物的另一个具体实施方式中，该药物组合物包括雷沙吉兰药学上可接受的盐，该盐是雷沙吉兰柠檬酸盐。
在该药物组合物的另一个具体实施方式中，该药物组合物是固体药物组合物。
在该药物组合物的另一个具体实施方式中，该药物组合物是片剂形式。
在呈片剂形式的该药物组合物的一个具体实施方式中，该片剂其包括芯和包衣，其中该片剂的芯包括一定量的作为游离碱的雷沙吉兰、柠檬酸和甘露醇。
在呈片剂形式的该药物组合物的另一个具体实施方式中，该片剂的芯中，甘露醇比柠檬酸的重量比在45:1和10:1之间。
在呈片剂形式的该药物组合物的另一个具体实施方式中，该片剂的芯中，甘露醇比柠檬酸的重量比在30:1和25:1之间。
在呈片剂形式的该药物组合物的另一个具体实施方式中，该片剂具有芯和包衣，其中该片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，按重量计，相对于该片剂的芯的重量，约59.9％甘露醇、约0.53％气相二氧化硅(aerosil)、约6.6％淀粉NF、约26.3％预胶凝淀粉(pregelatinized starch)、约2.0％硬脂酸和约2.0％滑石(talc)。
在呈片剂形式的该药物组合物的另一个具体实施方式中，该片剂包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，45.5mg甘露醇、0.4mg气相二氧化硅、5.0mg淀粉NF、20.0mg预胶凝淀粉、1.5mg硬脂酸、1.5mg滑石，该片剂的包衣包括两个包衣层，其中该两个包衣层的内层包括3.5mg羟丙甲纤维素，该两个包衣层的外层包括4.0mg甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物(methacrylic acidethyl acrylate copolymer)、0.8mg柠檬酸三乙酯和1.9mg滑石超细粉(talc extra fine)。
在呈片剂形式的该药物组合物的另一个具体实施方式中，该芯中的雷沙吉兰的量是0.5mg。
在呈片剂形式的该药物组合物的另一个具体实施方式中，该片剂具有芯和包衣，其中该片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，按重量计，相对于该片剂的芯的重量，约59.2％甘露醇、约0.53％气相二氧化硅、约6.6％淀粉NF、约26.3％预胶凝淀粉、约2.0％硬脂酸和约2.0％滑石。
在呈片剂形式的该药物组合物的另一个具体实施方式中，该片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，45.0mg甘露醇、0.4mg气相二氧化硅、5.0mg淀粉NF、20.0mg预胶凝淀粉、1.5mg硬脂酸、1.5mg滑石，该片剂的包衣包括两个包衣层，其中该两个包衣层的内层包括3.5mg羟丙甲纤维素，该两个包衣层的外层包括4.0mg甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物、0.8mg柠檬酸三乙酯和1.9mg滑石超细粉。
在呈片剂形式的该药物组合物的另一个具体实施方式中，该芯中的雷沙吉兰的量是1.0mg。
在该药物组合物的另一个具体实施方式中，相对于雷沙吉兰的量，该药物组合物中有按重量计不大于1.0％的雷沙吉兰柠檬酰胺或其盐。
在该药物组合物的另一个具体实施方式中，相对于雷沙吉兰的量，该药物组合物中有按重量计不大于约1.0％的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满或其盐。
在该药物组合物的另一个具体实施方式中，相对于雷沙吉兰的量，该药物组合物中有按重量计不大于约0.5％的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满或其盐。
本发明进一步提供一种制备药物组合物的方法，该药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体，该方法包括：
a)获得一批次雷沙吉兰或其药学上可接受的盐；
b)用合适的设备分析该批次中存在的R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满；和
c)只有当按重量计，相对于雷沙吉兰的量，R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满的量不大于约1.0％时，制备该批次的药物组合物。
本发明还进一步提供一种制备包装的药物组合物的方法，该药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，该方法包括：
a)获得雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的药物组合物；
b)用合适的设备分析该药物组合物中存在的R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满；
c)只有当按重量计，相对于雷沙吉兰的量，R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满的量不大于约1.0％时，包装该药物组合物。
本发明还进一步提供一种分发经过验证批次的药物组合物的方法，该药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，该方法包括：
a)获得一批次该药物组合物；
b)用该批次的样品进行稳定性测试；
c)在稳定性测试之后，用合适的设备测定该批次的该样品中R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满的总量；
d)只有当该批次的该样品在稳定性测试之后被测定相对于雷沙吉兰的量，具有按重量计不大于约1.0％的R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满时，验证该批次用于分发；和
e)分发该经过验证的批次。
在在此公开的任一方法的一个具体实施方式中，该药物组合物包括雷沙吉兰游离碱。
在在此公开的任一方法的一个具体实施方式中，该药物组合物包括雷沙吉兰柠檬酸盐。
本发明还进一步提供R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满或其盐作为参考标准，用以检测包括雷沙吉兰或雷沙吉兰药学上可接受的盐的药物组合物中微量的R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满。
本发明还进一步提供一种治疗患者的帕金森氏病的方法，该方法包括给予该患者一定量的在此公开的有效治疗该患者的帕金森氏病的药物组合物。
在此公开的每一个具体实施方式都可以和本发明的每一个另外具体实施方式结合，除非有特别说明。
按在此公开的任一范围，意味着在该范围内的所有百分之一，十分之一和整数单位量都被具体地公开作为本发明的一部分。因此，例如0.01mg到50mg意味着0.02,0.03...0.09；0.1,0.2...0.9和1,2...49mg单位量被包括作为本发明的具体实施方式。
应当指出本发明的化合物的结构包括不对称碳原子，因此该化合物以外消旋物、外消旋混合物和分离的单个对映体形式出现。这些化合物的所有这样的同分异构形式都明确地包括在本发明中。每个立体异构碳(stereogenic carbon)可能是R或S构型。因此应该理解为由此不对称(即，所有的对映体和非对映体)引起的该同分异构体包括在本发明范围内，除非特别指明。通过经典的分离技术和通过立体化学控制合成可以得到实质上纯形式的这样的异构体，例如《对映体、外消旋体和拆分》(“Enantiomers,Racemates and Resolutions”)，其作者为J·雅克(J.Jacques)、A·科利特(A.Collet)和S·威伦(S.Wilen)，由纽约(NY)的John Wiley&Sons公司1981年出版，所描述的内容。例如，该拆分可以通过手性柱制备色谱(preparativechromatography on a chiral column)进行。
本发明还意在包括在此公开的化合物中的原子全部被同位素替代的情形。同位素包括那些具有相同原子序数，但不同质量数的原子。借助普通的例子，但不限制于此，氢同位素包括氚和氘。碳同位素包括C-13和C-14。
应当指出的是贯穿本申请的结构中任何碳符号，当被使用，但没有进一步标注时，用于代表碳的所有同位素，例如12C、13C、或14C。此外，包含13C或14C的任何化合物可具体地具有在此公开的任何化合物的结构。
还应当指出的是贯穿本申请的结构中的任何氢符号，当被使用，但没有进一步标注时，用于代表氢的所有同位素，例如1H、2H、或3H。此外，包含2H或3H的任何化合物可具体地具有在此公开的任何化合物的结构。
同位素标记的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或类似于在此公开的使用合适的同位素标记的试剂代替用到的非标记的试剂的实施例中描述的方法来制备。
化合物的特征是指化合物显示出的任何特性，例如，由1H核磁光谱法、质谱法、红外法、紫外法或荧光分光光度法、气相色谱法、薄层色谱法、高效液相色谱法(HPLC)、元素分析法测定的峰或保留时间、埃姆斯试验(Ames test)、溶解度、稳定性和能被分析方法测定的任何其它特性。一旦知道化合物的特征，该信息能被用于，例如筛选或测试样品中存在的化合物。样品中的化合物的特性和重量百分数能通过合适的设备，例如HPLC测定。
如在此所使用的雷沙吉兰的“药学上可接受的盐”包括柠檬酸盐、单宁酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、乙磺酸盐(esylate)、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、醋酸盐、磷酸盐和硫酸盐。为制备本发明的化合物的药学上可接受的酸加成盐(acid additionsalts)，游离碱可以通过常规的方法在适合的溶剂存在下与想要的酸反应。
雷沙吉兰还可以以其游离碱的形式使用。美国专利号7,750,051和7,968,749中描述了雷沙吉兰游离碱的制造方法，其内容在此通过引用并入。
如在此所使用的“药物物质”是指药物产品中的活性成分，其提供药物活性或疾病的诊断、治愈、减轻、治疗或预防中的其它直接效果，或用于影响人或动物体的结构或任何功能。
如在此所使用的“药物产品”是指完成的剂型，其包含药品和至少一种药学上可接受的载体。
如在此所使用的“分离的”化合物是按照积极的分离行为从粗反应混合物中分离的化合物。该分离行为必然地包括从粗反应混合物的其它已知成分和一些杂质、未知副产品和残留量的允许剩余的粗反应混合物的其它已知成分中分离该化合物。纯化是积极的分离行为的一个实施例。
如在此所使用的“不含”化学个体的组合物意思是该组合物包含，如果有的话，一定量的化学个体，该化学个体，按照积极的意在通过从该组合物中分离该化学个体对该组合物进行纯化的行为，是不能避免的。
如在此所使用的“稳定性测试”是指在特定时间间隔和不同的环境条件下(即，温度和湿度)进行的测试，以看看在整个其指定的贮存期药物产品是否降解和降解到什么程度。该测试的特定条件和时间是这种加速药物产品在整个其贮存期预计遇到的条件。例如，对完成的药物的稳定性测试的详细要求编纂在21C.F.R§211.166，其全部内容在此通过引用并入。
如在此所使用的“储存X周时间”的药物组合物是指一段时间，在这种情况下一周是自从该药物组合物被制备。
如在此所使用的“环境温度”是指从约20℃到约30℃的温度
用于筛选或测试样品中存在的化合物的分析方法的“检测极限”是一临界值，在其以下，样品中的化合物不能通过该分析方法，例如HPLC、MS、NMR或FT-IR方法检测。
如在此所使用的在可测量的数值环境中的“约”是指在用于测量的分析方法的标准误差之内的数值。
剂量单位可包括单一化合物或其化合物的混合物。剂量单位可被制备用于口服剂型，例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂和颗粒剂。
如在此使用的“药学上可接受的”载体或赋形剂是一个适合人和/或动物使用没有过度的不良副作用(例如毒性、刺激和过敏反应)，与合理的收益/风险比相称的载体或赋形剂。
授权给佩斯金(Peskin)等人，2000年10月3日公开的美国专利号6,126,968中描述了可用于配制口服剂型的药学可接受载体和赋形剂的具体例子。用于制备本发明中有用的剂型的技术和组合物在下列参考中有描述：7现代药剂学(7Modern Pharmaceutics)第9和10章(班克(Banker)和罗得兹(Rhodes)编辑，1979)；药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)(利伯曼(Lieberman)，等人1981)；安塞尔(Ansel)，药物剂型介绍(Introduction toPharmaceutical Dosage)第2版(1976)；雷明顿制药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)第17次编辑，(马克出版公司(Mack Publishing Company),伊斯顿(Easton)，宾夕法尼亚州(Pa.)，1985)；药物科学进展(Advances in Pharmaceutical Sciences)(大卫·安德森(David Ganderton)、崔佛·琼斯(Trevor Jones)编辑，1992)；药物科学进展(Advances in Pharmaceutical Sciences)第7卷，(大卫·安德森(David Ganderton)、崔佛·琼斯(Trevor Jones)、詹姆斯·麦吉尼蒂(JamesMcGinity)编辑，1995)；药物剂型的水溶性聚合物包衣(Aqueous Polymeric Coatings forPharmaceutical Dosage Forms)，(药物和制药科学(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)，系列丛书36)(詹姆斯·麦吉尼蒂(James McGinity)编辑，1989)；药物微粒载体：治疗应用：药物和制药科学(Pharmaceutical Particulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugs and thePharmaceutical Sciences)，第61卷(阿兰·罗兰(Alain Rolland)编辑，1993)；胃肠道的药物递送(Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract)(生物科学中的埃利斯·霍伍德丛书：制药技术系列(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology)；J·G·哈迪(J.G.Hardy)、S·S·戴维斯(S.S.Davis)、克莱夫·G·威尔逊(Clive G.Wilson)编辑)；现代制剂药物和制药科学(Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences)第40卷，(吉尔伯特·S·班克(Gilbert S.Banker)，克里斯多夫·T·罗得兹(Christopher T.Rhodes)编辑)。
片剂可包括合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流激剂(flow-inducing agent)、融化剂、稳定剂、增溶剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、填充剂和增塑剂。例如，对以剂量单位形式口服给药的片剂和胶囊来说，活性药物成分可与口服的、无毒性的、药学上可接受的、惰性载体，例如，明胶、琼脂、淀粉、甲基纤维素、磷酸氢钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等结合。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，例如玉米淀粉、天然的和合成的树胶，例如***树胶、黄芪胶或海藻酸钠、聚维酮、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡状物等。抗氧化剂包括抗坏血酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、没食子酸及其盐和酯、叔丁基羟基茴香醚、乙二胺四乙酸(editic acid)。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸纳、硬脂酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠(sodium stearyl fumarate)、滑石等。崩解剂包括，但不局限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶(xanthan guim)、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、羧甲基淀粉钠等。合适的塑化剂包括甘油醋酸酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇等。
通过参考随后的实验详述可更好的理解本发明，但是本领域技术人员很容易知道详述的具体实验仅仅用于说明如随其后的权利要求书中更清楚地描述的发明。
实验详情：
实施例1：雷沙吉兰碱药品的稳定性研究：
在不同的储存条件下对雷沙吉兰碱药品进行稳定性测试。该雷沙吉兰碱药品是根据美国专利号7,968,749的实施例1-3描述的过程制备的。
雷沙吉兰碱的观察到的熔点是38-41℃，所以在高温下它呈现为熔融物。这是为什么在78℃-90℃熔融相下，进行雷沙吉兰碱降解研究的原因。
将雷沙吉兰碱样品引入琥珀玻璃瓶中，用塞子密封，并用铝箔包覆，以避光。用于在惰性气氛降解的样品在用塞子密封之前，用氮气吹5分钟。
将该样品引入预加热的炉中，在78℃和90℃的恒温处保持24,72或137小时。处理完成后，冷却和分析该样品。结果总结在下表1中，该结果表明没有R(+)-N-甲基-PAI形成。
表1.熔融相下雷沙吉兰碱降解
N.D.–未检测到
N.A.–无法使用
稳定性研究期间，在药物产品中观察R(+)-N-甲基-PAI，发现在验证批次中6个月的加速条件(40℃/75％RH)下储存后，对于0.5mg的制剂来说，在0.1％(定量水平)，对1mg的制剂来说，在多达0.3％的水平。在12个月的实时储存条件(25℃/60％RH)后，任何批次中都没有看到R(+)-N-甲基-PAI。
实施例2：R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满的制备
R(+)-N-甲基-PAI HCl可通过甲基化R(+)-PAI合成，并可以结晶盐酸盐被分离。
例如，美国专利号5,744,500描述了一种制备R(+)-N-甲基-PAI盐酸盐的方法，其全部内容通过引用并入。
如美国专利号5,744,500所描述的，将1.2g R(+)-PAI游离碱，0.97g碳酸钾和1g碘甲烷加入到15ml丙酮中，加热得到的悬浮液在氮气气氛中回流8小时。在减压下除去挥发成分，所得残留物在10％氢氧化钠水溶液(30ml)和二氯甲烷(30ml)之间分配。通过在真空下除去溶剂干燥有机相。残留物在硅胶上进行快速色谱分离，用40％乙酸乙酯/60％己烷洗脱。合并含有R(+)-N-甲基-PAI游离碱的级分，溶剂用***替代。醚溶液然后用HCl气体处理，挥发成分在真空下除去。残留物从异丙醇中重结晶得到400mg R(+)-N-甲基-PAI HCl，为白色结晶固体。m.p.134-136℃,[α]D+31.40(乙醇).NMRδ(CDCl3):2.55(2H,m)；2.7(1H,br.s)；2.8(3H,s)；3.0(1H,m)；3.4(1H,m)；3.9(2H,br.s)；5.05(1H,m)；7.7(4H,m)ppm.
R(+)-N-甲基-PAI HCl用元素分析、HPLC、1H-NMR、13C-NMR、ATR和MS表征。
元素分析
用Perkin-Elmer2400系列II分析仪对C、H和N进行分析。对Cl进行分析使用的是氧瓶燃烧方法(Schoniger应用)和随后的电位滴定，电位滴定使用的是835Titrando MetrohmTiroprocessor。
R(+)-N-甲基-PAI HCl的元素分析结果
| 元素 | ％C | ％H | ％N | ％Cl |
| 理论值 | 70.42 | 7.27 | 6.32 | 15.99 |
| 实验值 | 70.27 | 7.20 | 6.29 | 16.38 |
元素分析结果与分子式对应。
HPLC色谱
制备得到的R(+)-N-甲基-PAI以良好的色谱纯度洗脱出(在HPLC色谱图中的面积是99.67％)。
NMR光谱
R(+)-N-甲基-PAI盐酸盐的1H-NMR和13C-NMR光谱用Bruker300MHz NMR仪器，分别在300.1和75.5MHz记录。该光谱是在室温(T＝300K)下，在作为溶剂的DMSO-D6中，用TMS作为内标物(internal reference)进行的。位移归属总结在表2中。该光谱与期望的结构完全一致。
具有编号的R(+)-N-Me-PAI HCl的结构用于1H-NMR和13C-NMR位移的分配
表2.N-Me-PAI HCl在DMSO-D6中，在T＝300K下的1H-NMR和13C-NMR化学位移
1brs＝宽的单峰；brm＝宽的多重峰
ATR光谱
用Thermo Scientific Nicolet6700FT-IR仪器测量R(+)-N-甲基-PAI盐酸盐的FT-IR(使用ATR)光谱。IR光谱显示出典型的炔基振动的吸收谱带，在2120和3201处。
质谱(MS)
R(+)-N-甲基-PAI盐酸盐的质谱在AB Applied Biosystems Sciex API4000LC/MS/MS***上进行。
质谱显示出在m/z181[M+H+]处的准分子离子和在39、70、91和117处的碎片离子。该图谱与R(+)-N-甲基-PAI的分子式一致。
Claims (27)
1.药物组合物，其包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐、柠檬酸、R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满或其盐，和至少一种药学上可接受的载体，
其中根据HPLC方法测定，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满以大于约0.03％的量出现在所述组合物中。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中根据HPLC方法测定，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满的量大于约0.1％。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中根据HPLC方法测定，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满以不大于约1.0％的量出现在所述药物组合物。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物储存少于一周的时间，在所述少于一周的时间期间，温度不超过环境温度。
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其包括雷沙吉兰作为游离碱。
6.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其包括雷沙吉兰药学上可接受的盐，所述盐是雷沙吉兰柠檬酸盐。
7.根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是固体药物组合物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其呈片剂形式。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其具有芯和包衣，其中所述片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰游离碱、柠檬酸和甘露醇。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述片剂的芯中，甘露醇比柠檬酸的重量比在45:1和10:1之间。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述片剂的芯中，甘露醇比柠檬酸的重量比在30:1和25:1之间。
12.根据权利要求8-11任一项所述的药物组合物，其具有芯和包衣，其中所述片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，按重量计，相对于所述片剂的芯的重量，约59.9％甘露醇、约0.53％气相二氧化硅、约6.6％淀粉NF、约26.3％预胶凝淀粉、约2.0％硬脂酸和约2.0％滑石。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，45.5mg甘露醇、0.4mg气相二氧化硅、5.0mg淀粉NF、20.0mg预胶凝淀粉、1.5mg硬脂酸、1.5mg滑石，所述片剂的包衣包括两个包衣层，其中所述两个包衣层的内层包括3.5mg羟丙甲纤维素，所述两个包衣层的外层包括4.0mg甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物、0.8mg柠檬酸三乙酯和1.9mg滑石超细粉。
14.根据权利要求9-13任一项所述的药物组合物，其中所述芯中的雷沙吉兰的量是0.5mg。
15.根据权利要求8-11任一项所述的药物组合物，其具有芯和包衣，其中所述片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，按重量计，相对于所述片剂的芯的重量，约59.2％甘露醇、约0.53％气相二氧化硅、约6.6％淀粉NF、约26.3％预胶凝淀粉、约2.0％硬脂酸和约2.0％滑石。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，45.0mg甘露醇、0.4mg气相二氧化硅、5.0mg淀粉NF、20.0mg预胶凝淀粉、1.5mg硬脂酸、1.5mg滑石，所述片剂的包衣包括两个包衣层，其中所述两个包衣层的内层包括3.5mg羟丙甲纤维素，所述两个包衣层的外层包括4.0mg甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物、0.8mg柠檬酸三乙酯和1.9mg滑石超细粉。
17.根据权利要求9-11，15或16任一项所述的药物组合物，其中所述芯中的雷沙吉兰的量是1.0mg。
18.根据权利要求1-17任一项所述的药物组合物，其中相对于雷沙吉兰的量，所述药物组合物中具有按重量计不大于1.0％的雷沙吉兰柠檬酰胺或其盐。
19.根据权利要求1-18任一项所述的药物组合物，其中相对于雷沙吉兰的量，所述药物组合物中有按重量计不多于约1.0％的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满或其盐。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中相对于雷沙吉兰的量，所述药物组合物中有按重量计不大于约0.5％的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满或其盐。
21.一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体，该方法包括：
a)获得一批次雷沙吉兰或其药学上可接受的盐；
b)用合适的设备分析所述批次中存在的R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满；和
c)只有当按重量计，相对于雷沙吉兰的量，R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满的量不大于约1.0％时，制备所述批次的药物组合物。
22.一种制备包装的药物组合物的方法，所述药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，该方法包括：
a)获得雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的药物组合物；
b)用合适的设备分析所述药物组合物中存在的R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满；
c)只有当按重量计，相对于雷沙吉兰的量，R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满的量不大于约1.0％时，包装所述药物组合物。
23.一种分发经过验证批次的药物组合物的方法，所述药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，该方法包括：
a)获得一批次所述药物组合物；
b)用所述批次的样品进行稳定性测试；
c)在稳定性测试之后，用合适的设备测定所述批次的样品中R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满的总量；
d)只有当所述批次的样品在稳定性测试之后被测定相对于雷沙吉兰的量，具有按重量计不大于约1.0％的R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满时，验证所述批次用于分发；和
e)分发所述经过验证的批次。
24.根据权利要求21-23任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括雷沙吉兰游离碱。
25.根据权利要求21-23任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括雷沙吉兰柠檬酸盐。
26.R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满或其盐作为参考标准，用以检测包括雷沙吉兰或雷沙吉兰药学上可接受的盐的药物组合物中微量的R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满。
27.一种治疗患者的帕金森氏病的方法，其包括给予所述患者一定量的有效治疗所述患者的帕金森氏病的权利要求1-20任一项所述的药物组合物。
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