CN103845333A

CN103845333A - 阿伐那非新用途

Info

Publication number: CN103845333A
Application number: CN201210522263.XA
Authority: CN
Inventors: 严洁; 李轩
Original assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2012-12-07
Filing date: 2012-12-07
Publication date: 2014-06-11

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及阿伐那非及其成盐化合物在治疗更年期综合征方面的新用途，具有的优点：阿伐那非对更年期妇女的焦虑症状、抑郁症状及身体体能方面均有显著改善作用。

Description

阿伐那非新用途

技术领域

本发明涉及阿伐那非或其盐或其溶剂化物在制备用于治疗人更年期综合症或疾病的药物中用途。

背景技术

阿伐那非是一种化学合成物质，该化合物最初公开于欧洲专利申请WO 00119802, 2012年经美国食品药品管理局（FDA)批准用于治疗性功能障碍(ED)。

更年期是从壮年向老年过渡的时期，可始于40岁或50岁前后。病程短者历时数月至3年，长者历时5~6年至20年左右。男性女性都存在更年期，不过女性症状表现明显、普遍，而男性症状出现较晚、较少，并且比较隐蔽。更年期可诱发多种疾病。

女性更年期综合症是指妇女在围绝经期或其后，以植物神经功能紊乱代谢障碍为主的一系列症候群。更年期综合症多发生于45-55岁期间。一般在绝经过度期***时，这些症状已经开始出现，可持续至绝经后2~3年，仅少数人到绝经5~10年后症状才能减轻或消失。更年期是每个妇女必然要经历的阶段，但每人所表现的症状轻重不等，时间久暂不一，轻的可以安然无恙，重的可以严重影响工作和生活，甚至会发展成为更年期疾病。例如由于大脑皮质及植物神经***功能失调，可出现头晕、头痛、耳鸣、多梦、焦虑、抑郁、潮热多汗、肌肉疼痛，关节酸痛等症状（The Menonause Ed. R. J. Beard, University of Park Press, 1976，Chapterll)。另外，也曾经描述过以抑郁为特征的梵经期或更年期综合症：尽管对它是否为真正的精神病综合在还有某些争议，但更年期确是起作用的因素（"Harrison’s Principles of Internal medicine " Ed. k. J. Isselbacher, etal, 9th ed, mcgraw-Hill Book Co, 1980，PP. 1782 —1783)。

男子更年期综合症是近年才提出的新名词，它是指男性在由中年到老年过渡期间所导致身体的很多不适症状，如焦虑、抑郁等。但男性更年期症状没有女性那样明显。

发明内容

本发明人现已出人意料发现阿伐那非具有显著改善和减弱更年期症状如焦虑和/或抑郁的作用。

因此，本发明涉及阿伐那非或其盐或其溶剂化物在制备用于治疗人更年期综合症的药物中用途。

根据本发明，术语更年期综合症是指人更年期综合症，包括男性和女性更年期综合症。所述综合症举例中有焦虑，抑郁等。

本发明中所用的阿伐那非盐指阿伐那非与许多种有机和无机酸和碱形成药学上可接受的酸和碱加成盐，并包括制药工业上常用的生理上可接受的盐。这类盐也是本发明的一部分。这类药物可接受的盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氯乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基本甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、异丁酸盐、苯基丁酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲用酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、三邻笨二甲酸盐（tera的thalate)、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、统由酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦碗酸盐、亚硫酸盐、亚破酸氢盐、硫酸盐、苯破酸盐、氯苯硝酸盐、酒石酸盐等，优选的盐为柠檬酸盐。

本发明的化合物一阿伐那非用普通的赋形剂、稀释剂或栽体配制，并压制成片，或舡制成便于口服或肌肉或静脉内给药的药剂或溶液剂。还可经皮施用，并可以配成援释剂型等，如口服给药剂型、注射给药剂型、枯膜给药剂型或经皮给药剂型，更具体讲，如片剂、胶嚢剂、颗粒剂、口服液、注射液、贴剂或凝胶剂形式。

可以通过本领域已知的方法制备药物制剂。例如，本发明化合物可用普通赋形剂、稀释剂或载体配制，并制成片剂、胶嚢剂、悬液剂、粉剂等。适于这些配方的試形剂、稀释剂和载体包括下列物质：填充剂和增量剂如淀粉、蔗糖、甘露醇以及硅衍生物；粘合剂如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、和聚乙烯吡咯烷鲷；湿润剂如甘油；崩解剂如羧甲基淀粉钠、聚乙缔聚吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素等；溶解抑制剂如石蜡；助溶促进剂如季胺化合物；表面活性剂如十六烷醇、单硬脂酸甘油酯、吸附载体如高岭土和膨润土；以及润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁和微粉硅胶。

本发明的化合物也可配制成便于口服的醒剂或溶液剂或者配成适于胸外施用的溶液剂，例如适于肌肉、皮下或静脉内途径施用的溶液剂。此外，本发明的化合物非常适于作为缓释剂型。这些制剂可以适当组成，以使它们能在一段时间内只释放活性成分或者优选在肠道特定部分释放活性成分。

根据本发明，治疗更年期综合症所需阿伐那非的具体剂量，将依据病情的严重程度、施药途径和相关因素决定，这由主治医生确定。一般，可接受的和有效的每日剂量从约10至200mg/天，且更常见的是从30至120mg/天。将上述剂量给需要治疗的患者每天施用一次至三次或者按需要采用缓控释制剂以有效地治疗更年期综合症。

具体实施方式

实施例1

阿伐那非对女性更年期综合症的改善作用

选出一组42名年龄为45—55岁的带有更年期症状的女性患者作为试验组。对这些患者治疗前后进行Green更年期量表测定，按以下3大方面进行症状评分：

1)焦虑症状：心悸，感到紧张，难以睡眠，激动，容易惊慌,难以集中注意力。

2)抑郁症状：感到孤独，对大多数事情缺乏兴趣，感到抑郁和烦闷，易抽泣,易怒。

3)身体体能方面症状：感到疲倦、乏力、眩晕，头部或身体有膨胀感，头痛，局部麻木或刺痛,肌肉和骨骼疼痛，呼吸困难。

症状评分标准：持续3分；经常2分；有时1分；没有0分。

将上述患者以50mg/天的剂量给予阿伐那非，持续给药1周，治疗前后进行症状的测定，全部数据以x±s表示，采用t检验进行统计学检检查，结果见下表。

症状	治疗前	治疗后	治疗前后统计学差异（P )
				焦虑症状	12.30±3.13	5.80±2.42	P<0.01
抑郁症状	11.30±2.03	5.10±2.49	P<0.01
				躯体体能症状	12.80±5.02	7.80±2.78	P<0.05

实施例2

阿伐那非对女性更年期综合症的改善作用

进行与试验1同样的试验，给药的时间为3周，治疗前后进行症状的测定，全部数据以x±s表示，采用t检验进行统计学检检查，结果见下表。

症状	治疗前	治疗后	治疗前后统计学差异（P）
				焦虑症状	12.30±3.13	4.50±1.72	P<0.01
抑郁症状	11.30±2.03	5.50±2.01	P<0.01
				躯体体能症状	12.80±5.02	4.80±2.38	P<0.01

实施例3

阿伐那非对女性更年期综合症的改善作用

进行与试验1同样的试验，给药的时间为6周，治疗前后进行症状的测定，全部数据以x±s表示，采用t检验进行统计学检检查，结果见下表。

症状	治疗前	治疗后	治疗前后统计学差异（P）
				焦虑症状	12.30±3.13	4.40±2.12	P<0.01
抑郁症状	11.30±2.03	4.89±1.68	P<0.01
				躯体体能症状	12.80±5.02	6.80±2.48	P<0.05

将有活性定义为患者的一种或多种症状完全消失，或者其严重程度或发生率降低。

上述任何测定中的结果表明阿伐那非可用于治疗更年期综合征。

从上述中，本领域技术人员可容易地弄清本发明制剂的必要技术特征，并且可在不超出本发明的精神和范围情况下，改变及修饰本发明，以适应各种用途和条件。

Claims

1.阿伐那非或其盐或其溶剂化物在制备用于治疗人更年期综合症的药物中用途。

2.根据权利要求1的用途，其中阿伐那非的盐为4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲磺酰胺枸橼酸盐。

3.根据权利要求1或2的用途，其中药物为口服给药剂型、注射给药剂型、粘膜给药剂型或经皮给药剂型。

4.根据权利要求1或2的用途，其中所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射液、贴剂或凝胶剂形式。