CN103827093B - 5-羟基-1h-咪唑-4-甲酰胺水合物的晶体和5-羟基-1h-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的晶体及其制造方法 - Google Patents
5-羟基-1h-咪唑-4-甲酰胺水合物的晶体和5-羟基-1h-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的晶体及其制造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103827093B CN103827093B CN201280047308.0A CN201280047308A CN103827093B CN 103827093 B CN103827093 B CN 103827093B CN 201280047308 A CN201280047308 A CN 201280047308A CN 103827093 B CN103827093 B CN 103827093B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- imidazoles
- hydroxyl
- methanamide
- acid
- hydrate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 108
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 86
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 190
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 76
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- -1 2-aminopropan diamides Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 230000004907 flux Effects 0.000 claims abstract description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 28
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 28
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 230000004075 alteration Effects 0.000 claims description 26
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 18
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 17
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 10
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 10
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 claims description 10
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 10
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- RYDFXSRVZBYYJV-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)\C=C\C(O)=O RYDFXSRVZBYYJV-TYYBGVCCSA-N 0.000 claims description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- XKPJKVVZOOEMPK-UHFFFAOYSA-M lithium;formate Chemical compound [Li+].[O-]C=O XKPJKVVZOOEMPK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 claims description 5
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 56
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 141
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 37
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 36
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 27
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 5
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005612 types of electricity Effects 0.000 description 3
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222065 Lycoperdon Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000768494 Polymorphum Species 0.000 description 2
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical class CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NTJPVVKEZMOHNU-UHFFFAOYSA-N 6-(oxan-4-yl)-1h-indazole Chemical compound C1COCCC1C1=CC=C(C=NN2)C2=C1 NTJPVVKEZMOHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- CSUNRMNYVMIRCY-UHFFFAOYSA-M [Na+].[O-]C=O.OC(=O)C(O)=O Chemical compound [Na+].[O-]C=O.OC(=O)C(O)=O CSUNRMNYVMIRCY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007516 brønsted-lowry acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007528 brønsted-lowry bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016337 monopotassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019321 monosodium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L potassium L-tartrate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 229940086065 potassium hydrogentartrate Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940119126 sodium bitartrate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- VRVKOZSIJXBAJG-ODZAUARKSA-M sodium;(z)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound [Na+].OC(=O)\C=C/C([O-])=O VRVKOZSIJXBAJG-ODZAUARKSA-M 0.000 description 1
- KBIRPLIFGSYYBA-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfonate;carbonic acid Chemical compound [Na+].OC(O)=O.[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KBIRPLIFGSYYBA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
一种5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的制造方法，其包括下述工序：使2-氨基丙二酰胺在羧酸类的存在下与由通式[1]表示的化合物反应、得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺的工序；使所得到的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺与酸性化合物反应、得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺的酸性盐或其水合物的工序；和使所得到的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺的酸性盐或其水合物在酸性溶剂的存在下与盐反应的工序。通式[1]中，R分别独立地表示C1-3烷基。
Description
技术领域
本发明涉及5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺水合物的晶体。
本发明还涉及5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的晶体及其制造方法。
背景技术
5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺(以下也称为“化合物A”)是作为抗癌剂有用的化合物(例如参照专利文献1)。
化合物A由例如2-氨基丙二酰胺制造(例如参照非专利文献1以及专利文献1、2)。
非专利文献1中记载了通过使2-氨基丙二酰胺与甲亚胺乙酯反应而得到化合物A。但是，该制造方法的收率低，无法令人满意。
专利文献1中记载了通过使2-氨基丙二酰胺的苯磺酸盐在苯磺酸的存在下与原甲酸三甲酯反应而得到化合物A的苯磺酸盐。另外记载了通过将化合物A的苯磺酸盐用碳酸氢钠中和而得到化合物A。
但是，该制造方法存在下述等缺点：生成具有遗传毒性的苯磺酸酯、需要大量过量的原甲酸三甲酯。因此，该制造方法很难说是工业上优良的制造方法。另外，所得到的化合物A发生着色，保存稳定性差。专利文献1的试验例1以及试验例2中记载了化合物A的磺酸盐以及化合物A的盐酸盐是稳定的，但化合物A变色成蓝色或青色。另外，专利文献1中记载了为了得到保存稳定性优良的化合物A，化合物A中需要含有微量的酸。另外，实施例6中记载了含有约2.5%的苯甲酸的化合物A。但是，没有关于稳定性的具体记载。
专利文献2中记载了通过在硫酸的存在下使2-氨基丙二酰胺与原甲酸三乙酯反应而得到化合物A的粗晶体。但是，该制造方法存在需要大量过量的原甲酸三乙酯、需要大量的活性炭等缺点。因此，该制造方法很难说是工业上优良的制造方法。另外，专利文献2中记载了通过使化合物A的粗晶体与酸反应后用氨中和而得到化合物A。但是，没有关于稳定性的具体记载。
已知在化合物A的制剂化时通过含有酸性物质，能够防止青色的着色(例如参照专利文献3)。专利文献3中记载了，“本化合物具有通过其自身、氧、热、光等而表现出着色的性状，例如应用于经口剂的情况下，受到共存的赋形剂的相互作用，观察到通过更加复杂的反应途径表现出更加显著的着色的倾向”。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2009/035168号小册子
专利文献2：日本特开昭58-24569号公报
专利文献3：日本特开昭60-185727号公报
非专利文献
非专利文献1：JournalofAmericanChemicalSociety(J.Am.Chem.Soc.)、第74卷、第2892～2894页、1952年
发明内容
发明要解决的问题
迄今为止，化合物A会着色为青色，在保存稳定性方面存在问题。另外，为了得到保存稳定性优良的化合物A，需要(1)制造化合物A的酸性盐、(2)使酸性物质共存、或(3)含有微量的酸性物质。另外，即使没有并用添加物保存稳定性也优良的化合物A迄今为止完全是未知的。另一方面，强烈要求医药的原药不是混合物而是稳定、单一的化合物。
本发明的课题在于提供保存稳定性优良的化合物A的水合物的晶体。
本发明的课题还在于提供杂质少、保存前与保存后的晶体的色差小、保存稳定性优良的化合物A的晶体及其制造方法。
用于解决问题的手段
在这样的情况下，本发明者们进行了深入的研究，结果发现以下的[1]～[24]，从而完成了本发明。用于解决上述课题的具体方法如下。
[1]一种化合物A的水合物的制造方法，其包括下述工序：使2-氨基丙二酰胺在羧酸类的存在下与由通式[1]表示的化合物反应、得到化合物A的工序；使所得到的化合物A与酸性化合物反应、得到化合物A的酸性盐或其水合物的工序；和使所得到的化合物A的酸性盐或其水合物在酸性溶剂的存在下与盐反应、得到化合物A的水合物的工序，
(式中，R分别独立地表示C1-3烷基)。
[2]一种化合物A的水合物的制造方法，其包括下述工序：在不存在无机酸类并且不存在磺酸类的情况下使2-氨基丙二酰胺与由通式[1]表示的化合物反应、得到化合物A的工序；使所得到的化合物A与酸性化合物反应、得到化合物A的酸性盐或其水合物的工序；和使所得到的化合物A的酸性盐或其水合物在酸性溶剂的存在下与盐反应、得到化合物A的水合物的工序，
(式中，R分别独立地表示C1-3烷基)。
[3]如[2]所述的化合物A的水合物的制造方法，其中，得到化合物A的工序是在羧酸类的存在下进行的。
[4]如[1]或[3]所述的化合物A的水合物的制造方法，其中，羧酸类为甲酸或草酸。
[5]如[1]、[3]和[4]中任一项所述的化合物A的水合物的制造方法，其中，羧酸类为草酸。
[6]如[1]和[3]～[5]中任一项所述的化合物A的水合物的制造方法，其中，羧酸类的使用量相对于2-氨基丙二酰胺为0.001倍摩尔～0.05倍摩尔。
[7]如[1]～[6]中任一项所述的化合物A的水合物的制造方法，其中，酸性化合物为盐酸，酸性盐为盐酸盐。
[8]如[1]～[7]中任一项所述的化合物A的水合物的制造方法，其中，酸性溶剂为盐酸。
[9]如[1]～[8]中任一项所述的化合物A的水合物的制造方法，其中，酸性溶剂为0.3mol/L～0.8mol/L的盐酸。
[10]如[1]～[9]中任一项所述的化合物A的水合物的制造方法，其中，盐为羧酸的盐。
[11]如[1]～[10]中任一项所述的化合物A的水合物的制造方法，其中，盐为羧酸的碱金属盐。
[12]如[1]～[11]中任一项所述的化合物A的水合物的制造方法，其中，盐是第一酸解离常数(pKa1)为2～4的羧酸的碱金属盐。
[13]如[1]～[12]中任一项所述的化合物A的水合物的制造方法，其中，盐是第一酸解离常数(pKa1)为3～4的羧酸的碱金属盐。
[14]5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物(以下也称为“化合物A的水合物”)的晶体，其中，在温度为40℃、相对湿度为75%的条件下保存2周后与保存前的晶体的色差(ΔE)为6以下，酸性化合物的含有率为0.1质量%以下。
[15]如[14]所述的化合物A的水合物的晶体，其中，色差(ΔE)为3以下。
[16]如[14]所述的化合物A的水合物的晶体，其中，色差(ΔE)为3以下，酸性化合物的含有率为0.05质量%以下。
[17]如[14]～[16]中任一项所述的化合物A的水合物的晶体，其中，在温度为40℃、相对湿度为75%的条件下保存2周前的化合物A的水合物的晶体为无色、淡黄色或黄色。
[18]如[14]～[16]中任一项所述的化合物A的水合物的晶体，其中，在温度为40℃、相对湿度为75%的条件下保存2周前的化合物A的水合物的晶体为无色或孟塞尔表色***中的色相(H)为1Y～6Y。
[19]一种化合物A的水合物，其是通过[1]～[13]中任一项所述的制造方法得到的。
[20]一种化合物A的水合物的晶体，其是通过[1]～[13]中任一项所述的制造方法得到的，在温度为40℃、相对湿度为75%的条件下保存2周后与保存前的晶体的色差(ΔE)为6以下，酸性化合物的含有率为0.1质量%以下。
[21]如[20]所述的化合物A的水合物的晶体，其中，色差(ΔE)为3以下。
[22]如[20]所述的化合物A的水合物的晶体，其中，色差(ΔE)为3以下，酸性化合物的含有率为0.05质量%以下。
[23]一种化合物A的水合物的晶体(以下也称为“β型晶体”)，其在粉末X射线衍射图形中在由2θ表示的8.1、12.6、17.1、19.3、20.3以及21.6°的衍射角度具有衍射峰。
[24]一种医药组合物，其含有化合物A的水合物的晶体，该晶体在粉末X射线衍射图形中在由2θ表示的8.1、12.6、17.1、19.3、20.3以及21.6°的衍射角度具有衍射峰。
发明效果
根据本发明，可以提供保存稳定性优良的化合物A的水合物的晶体。
根据本发明，还可以提供杂质少、保存前与保存后的晶体的色差小、保存稳定性优良的化合物A的晶体及其制造方法。
附图说明
图1是表示β型晶体的红外吸收光谱(ATR法)的一个例子的图。
图2是表示β型晶体的粉末X射线衍射图形的一个例子的图。
图3是表示比较例1中得到的化合物A的晶体的粉末X射线衍射图形的一个例子的图。
图4是表示β型晶体的一个例子的照片。
图5是表示在温度为60℃、相对湿度为75%的条件下保存1周后的β型晶体的状态的照片。
图6是表示比较例1中得到的化合物A的晶体的一个例子的照片。
图7是表示在温度为60℃、相对湿度为75%的条件下保存1周后的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺的晶体的状态的照片。
图8是表示化合物A的水合物的粉末X射线衍射图形的一个例子的图。
图9是表示化合物A的水合物的红外吸收光谱(ATR法)的一个例子的图。
图10是化合物A的水合物的照片。
图11是表示在温度为60℃、相对湿度为75%的条件下保存2周后的化合物A的水合物的状态的照片。
图12是表示参考例2中的反应结束时的反应液的状态的照片。
图13是表示参考例3的反应结束时的反应液的状态的照片。
图14是表示参考例4的反应结束时的反应液的状态的照片。
图15是表示比较例2的反应结束时的反应液的状态的照片。
图16是表示比较例3的反应结束时的反应液的状态的照片。
具体实施方式
以下对本发明详细进行说明。本说明书中，使用“A～B”示出的数值范围表示分别包含数值A和B作为最小值或最大值的范围。另外，本说明书中，关于组合物中的各成分的量，在组合物中与各成分相当的物质存在多个的情况下，只要没有特别说明，则是指组合物中存在的该多个物质的总量。
需要说明的是，本说明书中，以下的用语只要没有特别说明，则定义为如下。
C1-3烷基是指甲基、乙基、丙基或异丙基。
卤代烃类是指二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。
醇类是指甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或2-甲基-2-丙醇。
醚类是指***、二异丙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、茴香醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或二乙二醇***。
酮类是指丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮。
酯类是指乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。
酰胺类是指N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮。
碱金属盐是指锂盐、钠盐或钾盐。
孟塞尔表色***为AlbertHenryMunsell创立的表色***，将颜色通过色相、亮度以及色度这3个属性来表示。色相(H)表示颜色的种类，孟塞尔表色***中，用红(R)、黄(Y)、绿(G)、青(B)、紫(P)这5个基本色相、黄红(YR)、黄绿(YG)、青绿(BG)、青紫(PB)、红紫(RP)这5个中间色相合计10个色相来表示，另外，在10个色相的各色相内以最大为10的方式用等幅度表示等级。色相(H)可以通过比色计或色差计等测定装置来测定。
<化合物A的水合物的晶体-第一方案->
本发明的化合物A的水合物的晶体的特征在于，在粉末X射线衍射图形中，在由2θ表示的8.1、12.6、17.1、19.3、20.3以及21.6°的衍射角度具有衍射峰。
另外，本发明的晶体具有下述特征中的至少一个：(1)不含有添加物；(2)即使在高温、高湿条件下着色等也不会劣化，能够长期保存；(3)杂质少；(4)处理容易；(5)使用对人体安全的溶剂来制造；(6)能够以环境负荷少的条件制造；(7)能够大量制造；本发明的晶体作为医药的原药是有用的。
上述β型晶体迄今为止还是完全未知的，是国际公开第2009/035168号小册子等中也没有完全记载的新型的晶体。需要说明的是，通过粉末X射线衍射得到的特征峰有时根据测定条件的不同而发生变动。通常，2θ在±0.2°的范围内产生误差。因此，“由2θ表示的X°的衍射角度”是指“由2θ表示的((X-0.2)～(X+0.2))°的衍射角度”。
X射线衍射能够基于日本工业标准JISK0131等测定。
将上述β型晶体的粉末X射线衍射的测定结果的一个例子示于图2。另外，以下示出粉末X射线衍射的测定条件。
(测定条件)
对阴极：Cu
管电压：40kV
管电流：40mA
扫描坐标：2θ
另外，上述β型晶体通过在以下的条件下测定的红外吸收光谱中的吸收波长也被赋予特征。
将β型晶体的红外吸收光谱测定结果的一个例子示于图1。需要说明的是，红外吸收光谱是根据日本药典、一般试验法、红外吸收光谱全反射测定法(ATR法)进行测定。
如图1所示，上述β型晶体在1614cm-1、1576cm-1、1550cm-1具有特征峰。
接着，对上述β型晶体的制造方法进行说明。β型晶体例如可以通过如下制造方法来制造。
[制造方法]
上述β型晶体可以通过将化合物A在酸的水溶液中加热溶解后缓慢冷却而发生晶析来制造。其中，化合物A例如可以通过国际公开第2009/035168号小册子中记载的方法来制造。
作为酸，可以列举出：乙酸和草酸等有机酸、以及盐酸等无机酸。它们可以单独使用1种，也可以混合使用2种以上。作为优选的酸，可以列举出：乙酸和草酸等有机酸，更优选为乙酸。
酸的水溶液中的酸的浓度没有特别限定，可以根据使用的酸的种类等来适当选择。酸的浓度优选为例如1质量%～10质量%，更优选为3质量%～7质量%。
在酸的水溶液中加热溶解化合物A的温度没有特别限定，可以根据使用的酸的水溶液的种类和量来适当选择。例如可以设为50℃～100℃，优选为75℃～100℃，更优选为80℃～98℃。
晶析温度没有特别限定。优选为50℃～100℃，更优选为50℃～80℃，进一步优选为60℃～80℃。
溶解化合物A的酸的水溶液的使用量没有特别限定。例如相对于化合物A优选为10倍量(v/w)～50倍量(v/w)，更优选为15倍量(v/w)～40倍量(v/w)。
上述制造方法中，优选在晶析时使盐共存。通过在盐的存在下缓慢冷却，能够高效地得到保存稳定性更优良的晶体。
作为根据期望而使用的盐，可以列举出羧酸的碱金属盐。具体而言，优选为选自乙酸钠、乙酸钾、甲酸钠、甲酸钾、苯甲酸钠、柠檬酸钠、苹果酸钠、富马酸钠以及琥珀酸钠等中的至少1种，更优选为选自甲酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、苹果酸钠、富马酸钠以及琥珀酸钠中的至少1种，进一步优选为选自甲酸钠以及乙酸钠中的至少1种。
上述制造方法中，晶析所需要的时间没有特别限定。例如优选为0.5小时～48小时，更优选为0.5小时～6小时。
另外，在β型晶体的晶析时，优选使用晶种。由此，能够更均匀地控制晶体形态。
需要说明的是，晶种可以使用之前制造时得到的晶种，也可以将晶析出的晶体的一部分预先滤取作为晶种。
滤取晶析出的β型晶体的温度没有特别限定，但优选与晶析温度相同。
另外，晶析的气氛没有特别限定，但优选在不活泼气体气氛下进行。作为不活泼气体气氛，可以列举出：氩气气氛、氮气气氛等。
<医药组合物>
本发明的医药组合物包含上述β型晶体，根据需要还可以包含其他成分来构成。上述医药组合物通过包含上述β型晶体，从而保存稳定性优良。
将上述β型晶体作为医药组合物使用的情况下，通常，可以适当混合用于制剂化的赋形剂、载体以及稀释剂等制剂辅助剂。它们可以根据常规方法以片剂、胶囊剂、散剂、糖浆、颗粒剂、丸剂、混悬剂、乳剂、液剂、粉体制剂、栓剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、贴剂、软膏剂或注射剂等形式经口或非经口给药。另外，给药方法、给药量以及给药次数可以根据患者的年龄、体重以及症状来适当选择。通常，对成人通过经口或非经口(例如，注射、点滴以及向直肠部位的给药等)给药，1天将0.01mg/kg～1000mg/kg分成1次或数次给药即可。
<化合物A的水合物的晶体-第二方案->
本发明的化合物A的水合物的晶体在温度为40℃、相对湿度为75%的条件下保存2周后与保存前的晶体的色差(ΔE)为6以下，酸性化合物的含有率为0.1质量%以下。
化合物A的水合物的晶体在温度为40℃、相对湿度为75%的条件下保存2周后与保存前的晶体的色差(ΔE)为6以下，但从保存稳定性的观点出发，优选为3以下。其中，晶体的色差使用分光色差计通过反射法测定。
化合物A的水合物的晶体在温度为40℃、相对湿度为75%的条件下保存2周前优选为无色、淡黄色或黄色，更优选为无色或淡黄色。
化合物A的水合物的晶体优选在温度为40℃、相对湿度为75%的条件下保存2周前为无色或孟塞尔表色***中的色相(H)为1Y～6Y。
化合物A的水合物的晶体中含有的酸性化合物的含有率优选为0.1质量%以下，更优选为0.05质量%以下。需要说明的是，化合物A的水合物的晶体中含有的酸性化合物的含有率通过根据酸性化合物的种类来适当选择的通常使用的分析方法来测定。例如，可以通过高效液相色谱法(HPLC)、离子色谱法以及气相色谱法来测定。例如通过离子色谱法测定实施例9的水合物的晶体中含有的酸性化合物的含有率，结果酸性化合物的含有率为0.05质量%以下(测定范围以下（定量界限以下）)。
作为化合物A的水合物的晶体中含有的酸性化合物，可以列举出：后述的无机酸类、磺酸类以及羧酸类。在化合物A的水合物的晶体中含有酸性化合物的情况下，优选为磺酸类以及羧酸类。
<化合物A的水合物的制造方法>
本发明的第一制造方法包括：使2-氨基丙二酰胺在羧酸类的存在下与由通式[1]表示的化合物反应、得到化合物A的工序；使所得到的化合物A与酸性化合物反应、得到化合物A的酸性盐或其水合物的工序；使所得到的化合物A的酸性盐或其水合物在酸性溶剂的存在下与盐反应、得到化合物A的水合物的工序，根据需要还可以包括其他工序来构成，
(式中，R分别独立地表示C1-3烷基)。
另外，本发明的第二制造方法包括：在不存在无机酸类并且不存在磺酸类的情况下使2-氨基丙二酰胺与由通式[1]表示的化合物反应、得到化合物A的工序；使所得到的化合物A与酸性化合物反应、得到化合物A的酸性盐或其水合物的工序；使所得到的化合物A的酸性盐或其水合物在酸性溶剂的存在下与盐反应、得到化合物A的水合物的工序，根据需要还可以包括其他工序来构成，
(式中，R分别独立地表示C1-3烷基)。
通过本发明的制造方法得到的化合物A的水合物具有下述特征：(1)不含有添加物；(2)保存前与保存后的晶体的色差小；(3)保存稳定性优良；(4)杂质少等。另外，无需为了提高稳定性而含有微量的酸，因此化合物A的水合物为高纯度。另外，无需将酸的混入量控制恒定，因此能够以优良的生产率大量制造化合物A的水合物。
另外，本发明的化合物A的水合物的制造方法还具有下述特征：(5)没有生成具有遗传毒性的苯磺酸酯；(6)无需大量过量的原甲酸三酯等。
即，本发明的制造方法作为化合物A的水合物的工业上的制造方法是有用的。
另外，就其他的方案而言，本发明的化合物A的水合物的制造方法也具有在更低的温度下能够控制成均匀的晶体形态的特征。
通过本发明的制造方法，能够首次制造(1)不含有添加物、(2)保存前与保存后的晶体的色差小、(3)保存稳定性优良、(4)杂质少的化合物A的水合物。
即，本发明的制造方法作为化合物A的水合物的工业上的制造方法是有用的。
通过本发明的制造方法得到的化合物A的水合物优选为无色、淡黄色或黄色，更优选为无色或淡黄色。
通过本发明的制造方法得到的化合物A的水合物优选为无色或孟塞尔表色***中的色相(H)为1Y～6Y。
(第一工序)
化合物A可以通过(A)使2-氨基丙二酰胺在羧酸类的存在下与由通式[1]表示的化合物反应、或(B)在不存在无机酸类并且不存在磺酸类的情况下使2-氨基丙二酰胺与由通式[1]表示的化合物反应来制造。需要说明的是，式中，R具有与上述同样的含义。
作为由通式[1]表示的化合物，已知例如原甲酸三甲酯以及原甲酸三乙酯等。
市售的由通式[1]表示的化合物有时含有三嗪等碱性化合物作为杂质。该情况下，优选在羧酸类的存在下进行反应。
在由通式[1]表示的化合物不含有三嗪等碱性化合物的情况下，该反应可以不使用羧酸类来实施。
该反应优选在溶剂的存在下实施。使用的溶剂只要是作为通常溶剂使用的溶剂就行，没有特别限定。例如，可以列举出：卤代烃类；醇类；醚类；酮类；酯类；酰胺类；乙腈以及二甲亚砜等。它们可以单独使用1种，也可以混合使用2种以上。另外，也可以使用由通式[1]表示的化合物作为溶剂。
作为优选的溶剂，可以列举出：醇类，更优选为乙醇以及2-丙醇，进一步优选为2-丙醇。
溶剂的使用量没有特别限定。优选是相对于2-氨基丙二酰胺为1倍量～100倍量(v/w)，更优选为10倍量～30倍量(v/w)，进一步优选为15倍量～25倍量(v/w)。
在第一工序中，优选使用R为甲基或乙基的化合物，更优选使用R为乙基的化合物。
由通式[1]表示的化合物的使用量优选是相对于2-氨基丙二酰胺为1倍摩尔～10倍摩尔，更优选为1倍摩尔～5倍摩尔，进一步优选为2倍摩尔～3倍摩尔。
作为无机酸类，例如可以列举出：盐酸、硝酸、磷酸以及硫酸。另外，作为磺酸类，例如可以列举出：甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸以及甲苯磺酸等有机磺酸。
作为羧酸类，可以列举出：甲酸以及乙酸等脂肪族羧酸；乳酸、苹果酸、柠檬酸以及酒石酸等羟基酸；苯甲酸以及富马酸等芳香族羧酸；以及草酸、富马酸以及马来酸等二羧酸等。优选为甲酸或草酸，更优选为草酸。
羧酸类的使用量优选是相对于2-氨基丙二酰胺为0.001倍摩尔～0.05倍摩尔，更优选为0.001倍摩尔～0.01倍摩尔，进一步优选为0.002倍摩尔～0.01倍摩尔。
反应温度优选为0℃～150℃，更优选为70℃～100℃，进一步优选为75℃～85℃。
反应时间优选为5小时～50小时，更优选为5小时～10小时。
另外，反应气氛没有特别限定，但优选在不活泼气体气氛下进行。作为不活泼气体气氛，可以列举出氩气气氛、氮气气氛等。
第一工序中得到的化合物A也可以进行分离后用于之后的工序，但优选不进行分离而直接用于之后的工序。
在第一工序中得到的化合物A中存在溶剂合物、水合物以及各种形状的晶体的情况下，本发明包括这些在内。
化合物A的制造方法已经是已知的。例如，在日本特开昭58-24569号公报中记载了通过在硫酸的存在下使2-氨基丙二酰胺与原甲酸三乙酯反应而得到化合物A的粗晶体。
本发明者们基于日本特开昭58-24569号公报中记载的制造方法，尝试化合物A的制造。但是，该反应液着色成深青色。另外，使用对甲苯磺酸代替硫酸来进行反应。但是，此时，反应液也着色成深青色。
另一方面，在利用第一工序进行的化合物A的制造方法中，反应液的着色得到抑制。
(第二工序)
通过使第一工序中得到的化合物A与酸性化合物反应，可以制造化合物A的酸性盐或其水合物。
使化合物A与酸性化合物反应的方法没有特别限定，可以从通常使用的方法中适当选择。具体而言，例如，通过在包含化合物A的溶液或混悬液中添加含有酸性化合物的溶液，可以使化合物A与酸性化合物反应。
作为酸性化合物，没有特别限制，可以列举出：盐酸以及硫酸等无机酸；甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸以及甲苯磺酸等有机磺酸；以及草酸。优选为无机酸，更优选为盐酸。
作为酸性盐，可以列举出：盐酸以及硫酸等无机酸的盐；甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸以及甲苯磺酸等有机磺酸的盐；以及草酸的盐。优选为无机酸的盐，更优选为盐酸盐。
第二工序中的反应温度、反应时间没有特别限定，可以根据使用的酸性化合物的种类等适当选择。
另外，反应气氛没有特别限定，但优选在不活泼气体气氛下进行。作为不活泼气体气氛，可以列举出氩气气氛、氮气气氛等。
第二工序中得到的化合物A的酸性盐可以不进行分离而直接用于之后的工序，但优选进行分离。
在第二工序中得到的化合物A的酸性盐中存在溶剂合物、水合物以及各种形状的晶体的情况下，本发明包括这些在内。
(第三工序)
通过使第二工序中得到的化合物A的酸性盐或其水合物在酸性溶剂的存在下与盐反应，可以制造化合物A的水合物。
作为酸性溶剂，例如可以列举出无机酸的水溶液。具体而言，可以列举出盐酸、硫酸以及硝酸，优选为盐酸。通过使用盐酸，可以在更低温度条件下制造均匀的化合物A的水合物的晶体。
酸性溶剂的使用量没有特别限定，但相对于化合物A的酸性盐为5倍量(v/w)～50倍量(v/w)即可。
酸性溶剂的浓度没有特别限定。例如在使用盐酸的情况下，盐酸的浓度优选为0.3mol/L～0.8mol/L，更优选为0.4mol/L～0.5mol/L。
作为盐，优选使用有机酸盐。作为有机酸盐，可以列举出羧酸的盐，优选为羧酸的碱金属盐，更优选为第一酸解离常数(pKa1)为2～4的羧酸的碱金属盐，进一步优选为第一酸解离常数(pKa1)为3～4的羧酸的碱金属盐。
作为羧酸的碱金属盐，可以列举出：乙酸钠、乙酸钾、甲酸锂、甲酸钠、甲酸钾、苯甲酸钠、柠檬酸钠、苹果酸钠、富马酸钠以及琥珀酸钠。优选为选自甲酸钠、甲酸钾、柠檬酸钠、苹果酸钠以及富马酸钠中的至少1种，更优选为选自甲酸钠、苹果酸钠以及柠檬酸钠中的至少1种，进一步优选为甲酸钠。
作为第一酸解离常数(pKa1)为2～4的羧酸的碱金属盐，可以列举出：马来酸钠、酒石酸钠、酒石酸钾、酒石酸氢钾、酒石酸氢钠、甲酸锂、甲酸钠、甲酸钾、柠檬酸钠、苹果酸钠以及富马酸钠。
作为第一酸解离常数(pKa1)为3～4的羧酸的碱金属盐，可以列举出甲酸锂、甲酸钠、甲酸钾、柠檬酸钠、苹果酸钠以及富马酸钠。优选为选自甲酸钠、苹果酸钠以及柠檬酸钠中的至少1种，更优选为甲酸钠。
盐的使用量可以根据化合物A的酸性盐的种类、盐的种类以及酸性溶剂的种类以及浓度来适当选择。优选以例如添加盐后的化合物A的混悬液或溶液的pH达到1～4的方式调节盐的使用量，更优选以pH达到1.5～2.5的方式调节盐的使用量。
具体而言，在于0.4mol/L～0.5mol/L的盐酸中使化合物A的盐酸盐溶解后与甲酸钠反应的情况下，优选的甲酸钠的使用量相对于化合物A的盐酸盐为1.8倍摩尔～3.0倍摩尔。
第三工序也可以通过在化合物A的酸性盐的混悬液或溶液中添加盐来进行，优选在化合物A的酸性盐溶液中添加盐的方法。
具体而言，通过将化合物A的酸性盐加入酸性溶剂中，根据需要进行加热，制备化合物A的酸性盐溶液，向其中添加盐，由此来进行第三工序。
也可以将构成第三工序中使用的盐的酸和碱以酸、碱的顺序分别向化合物A的酸性盐的混悬液或溶液中添加。
例如，也可以在向化合物A的酸性盐的混悬液或溶液中添加甲酸后添加氢氧化钠等来代替使用甲酸钠作为盐。
第三工序中的反应温度优选为室温～60℃，更优选为40℃～50℃。
反应时间可以设定为例如1分钟～24小时。
另外，反应气氛没有特别限定，但优选在不活泼气体气氛下进行。作为不活泼气体气氛，可以列举出氩气气氛、氮气气氛等。
化合物A的水合物的制造方法已经是已知的。例如，在国际公开第2009/035168号小册子中记载了通过使化合物A的苯磺酸盐与碳酸氢钠反应，可以制造化合物A的水合物。另外，在日本特开昭58-24569号公报中记载了使用氨水的方法。
本发明者们尝试通过这些制造方法来制造化合物A的水合物。但是，在碳酸氢钠或氨水的添加量略微超过当量点时，所得到的化合物A的水合物着色成青色。另一方面，添加量即使大幅超过当量点，使用羧酸的盐得到的化合物A的水合物也不会着色。
在使用通过本发明的制造方法得到的化合物A的水合物作为医药的情况下，通常，可以适当混合用于制剂化的赋形剂、载体以及稀释剂等制剂辅助剂。它们可以按照常规方法以片剂、胶囊剂、散剂、糖浆、颗粒剂、丸剂、混悬剂、乳剂、液剂、粉体制剂、栓剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、贴剂、软膏剂或注射剂等形式通过经口或非经口给药。另外，给药方法、给药量以及给药次数可以根据患者的年龄、体重以及症状来适当选择。通常，对成人通过经口或非经口(例如，注射、点滴以及向直肠部位的给药等)给药，1天将0.01mg/kg～1000mg/kg分成1次或数次给药即可。
通过以下的实施例说明本发明的有用性。
实施例
接着，举出参考例、实施例以及比较例对本发明进行说明，但本发明不限于这些。需要说明的是，只要没有特别说明，“%”是指“质量%”。
以下，示出本发明的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺水合物的晶体所涉及的实施例。
(实施例1)
在氮气气氛下向5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺5.0g中加入5%乙酸水溶液150mL，在82℃下加热溶解后，缓慢冷却。50℃下确认晶体析出后，加热至内温75℃，在该温度下搅拌15分钟。缓慢冷却溶液，过滤在50℃下析出的晶体，用丙酮10mL清洗3次，进行风干，由此得到β型晶体1.7g。
将所得到的β型晶体的红外吸收光谱(ATR法)示于图1。
IR(ATR)1614cm-1、1576cm-1、1550cm-1
另外，所得到的β型晶体的粉末X线的衍射图形与后述的实施例2同样。
(实施例2)
在氮气气氛下，向5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺10.0g以及草酸7.04g中加入水200mL，在95℃下加热溶解。向混合物中添加乙酸钠5.54g，缓慢冷却，在85℃下添加实施例1中得到的晶体0.1g。在65℃下搅拌40分钟，过滤在该温度下析出的晶体，用5%乙酸水溶液30mL、接着用丙酮30mL清洗2次，进行风干，由此得到β型晶体4.65g。
将所得到的β型晶体的粉末X射线衍射的图形示于图2以及表1。
另外，红外吸收光谱(ATR法)与实施例1同样。
表1
(实施例3)
在氮气气氛下，向5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺5.0g中加入5%乙酸水溶液150mL，在85℃下加热溶解后，缓慢冷却至晶体开始析出。晶体析出后，将溶液加热至83℃，再次冷却，使溶液温度为50℃。过滤析出的晶体，用丙酮5mL清洗3次，进行风干，由此得到β型晶体2.3g。
所得到的β型晶体的粉末X射线衍射的图形与实施例2同样，红外吸收光谱(ATR法)与实施例1同样。
(比较例1)
基于国际公开第2009/035168号小册子的实施例6中记载的方法，作为淡黄色粉末得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺。
通过高效液相色谱法进行分析，其结果是，所得到的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺含有约0.15%的苯甲酸。
将粉末X射线衍射的图形示于图3以及表2。
表2
(试验例1)高温、高湿条件下的保存稳定性试验
作为试验物质，选择实施例3以及比较例1中得到的晶体。
将试验物质约0.2g分别装入玻璃瓶中，在温度为60℃、相对湿度为75%的条件下保存1周。
将试验开始前的实施例3的晶体的状态示于图4，将试验结束后的实施例3的晶体的状态示于图5。另外，将试验开始前的比较例1的晶体的状态示于图6，将试验结束后的比较例1的晶体的状态示于图7。
实施例3中得到的β型晶体与比较例1的化合物进行比较可知，着色的程度明显小，保存稳定性优良。
以下，示出本发明的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的制造所涉及的实施例。
粉末X射线衍射的测定条件
对阴极：Cu
管电压：40kV
管电流：40mA
扫描坐标：2θ
需要说明的是，通过粉末X射线衍射得到的特征峰有时根据测定条件发生变动。通常，2θ在±0.2°的范围内产生误差。因此，“由2θ表示的X°的衍射角度”是指“由2θ表示的((X-0.2)～(X+0.2))°的衍射角度”。
使用以下的试剂。
2-氨基丙二酰胺：立山化成(LotNo.091026)
原甲酸三乙酯：日宝化学(LotNo.0J1401、纯度：99.5%、含有三嗪等碱性化合物作为杂质)(参考例1、2和4、实施例9和10、以及比较例2、3、6和7)
原甲酸三乙酯：和光纯药工业(LotNo.CDM1714)(参考例3以及实施例11)
参考例1
在氮气气氛下，向2-丙醇200mL中加入2-氨基丙二酰胺10g以及甲酸19.7mg，加热至80℃后，用5分钟滴加原甲酸三乙酯35.4mL。接着，将反应混合物在80℃下搅拌8小时。反应结束时的反应液的颜色为淡青色。接着，冷却至56℃后，向反应混合物中添加水10mL、接着添加浓盐酸8mL。水冷后，过滤晶体，接着用丙酮40mL清洗，作为淡黄绿色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物16g。
参考例2
在氮气气氛下，向2-丙醇200mL中加入2-氨基丙二酰胺10g以及草酸38.4mg，加热至80℃后，用5分钟滴加原甲酸三乙酯35.4mL。接着，将反应混合物在80℃下搅拌8小时。反应结束时的反应液的颜色为淡黄色。接着，冷却至53℃后，向反应混合物中添加水10mL、接着添加浓盐酸8mL。水冷后，过滤晶体，接着用丙酮40mL清洗，作为淡黄色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物16g。
参考例3
在氮气气氛下，向2-丙醇200mL中加入2-氨基丙二酰胺10g以及原甲酸三乙酯35.4mL，加热至80℃后，在该温度下搅拌8小时。反应结束时的反应液的颜色为淡黄色。接着，冷却至57℃后，向反应混合物中添加水10mL、接着添加浓盐酸8mL。水冷后，过滤晶体，接着用丙酮40mL清洗，作为淡黄色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物16g。
参考例4
在氮气气氛下，向2-丙醇200mL中加入2-氨基丙二酰胺10g以及原甲酸三乙酯35.4mL，加热至80℃后，在该温度下搅拌13小时。反应结束时的反应液的颜色为淡青色。将反应混合物冷却至58℃，依次添加水10mL以及浓盐酸8mL。将反应混合物冷却至5℃，过滤晶体，用丙酮40mL清洗，作为绿色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物16g。
实施例4
在氮气气氛下，向0.45mol/L的盐酸240mL中加入按照参考例2中记载的方法制造的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物20.0g，加热至50℃，使其溶解。50℃下用35分钟向该溶液中滴加甲酸钠14.3g的水40mL溶液。将反应混合物冷却，在内温为5℃下搅拌90分钟。过滤晶体，用丙酮20mL以及水40mL的混合液清洗，接着用丙酮60mL清洗，作为淡黄色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物12.6g。
含水率：8.6%(卡费雪水分侧定法)
IR(ATR)1655,1619,1584,1551cm-1
将粉末X射线衍射的图形示于图8以及表3，将红外吸收光谱(ATR法)示于图9。
表3
实施例5
在氮气气氛下，向0.45mol/L的盐酸240mL中加入按照参考例2中记载的方法制造的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物20.0g，加热至50℃，使其溶解。50℃下用33分钟向该溶液中滴加甲酸钠14.3g的水40mL溶液。将反应混合物冷却。过滤晶体，用丙酮20mL以及水40mL的混合液清洗，接着用丙酮60mL清洗，作为淡黄色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物12.8g。红外吸收光谱(ATR法)与实施例4一致。
实施例6
在氮气气氛下，向0.45mol/L的盐酸18mL中加入按照参考例2中记载的方法制造的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物1.5g，加热至50℃，使其溶解。50℃下向该溶液中滴加甲酸钾1.9g的水6mL溶液。反应混合物的pH为3.1。将反应混合物冷却至室温。过滤晶体，用丙酮1.5mL以及水3.0mL的混合液清洗，接着用丙酮4.5mL清洗，作为淡黄色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物0.90g。红外吸收光谱(ATR法)与实施例4一致。
实施例7
在氮气气氛下，向0.45mol/L的盐酸120mL中加入按照参考例2中记载的方法制造的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物10.0g，加热至40～50℃，使其溶解。50℃下向该溶液中滴加乙酸钠10.3g的水25mL溶液。反应混合物的pH为4.0。滴加结束后，将反应溶液冷却至室温，搅拌1小时。过滤晶体，用丙酮10mL以及水20mL的混合液清洗，接着用丙酮30mL清洗，作为灰色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物6.1g。红外吸收光谱(ATR法)与实施例4一致。
实施例8
在氮气气氛下，向0.45mol/L的盐酸18mL中加入按照参考例2中记载的方法制造的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物1.5g，加热至50℃，使其溶解。50℃下向该溶液中滴加苹果酸钠3.5g的水6mL溶液。反应混合物的pH为2.6。将反应混合物冷却至室温。过滤晶体，用丙酮1.5mL以及水3.0mL的混合液清洗，接着用丙酮4.5mL清洗，作为淡黄色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物0.89g。红外吸收光谱(ATR法)与实施例4一致。
实施例9
(1)在氮气气氛下，向2-丙醇600mL中加入2-氨基丙二酰胺30g以及草酸115mg，加热至82℃后，用10分钟滴加原甲酸三乙酯106mL。接着，将反应混合物在84℃下搅拌7小时30分钟。冷却至57℃后，向反应混合物中依次添加水30mL和浓盐酸24mL。将反应混合物冷却至5℃，过滤晶体，用丙酮120mL清洗，作为淡黄色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物49g。
(2)在氮气气氛下，向0.45mol/L的盐酸240mL中加入上述得到的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物20.0g，加热至50℃，使其溶解。向该溶液中用33分钟滴加甲酸钠14.3g的水40mL溶液。将反应混合物冷却至5℃，过滤晶体，用丙酮20mL以及水40mL的混合液清洗，接着用丙酮60mL清洗，作为淡黄色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物12.8g。红外吸收光谱(ATR法)与实施例4一致。
实施例10
(1)在氮气气氛下，向2-丙醇80mL中加入2-氨基丙二酰胺5.00g以及甲酸20mg，加热至81℃后，用14分钟添加原甲酸三乙酯17.7mL。接着，将反应混合物在83℃下搅拌6小时33分钟。冷却至58℃后，向反应混合物中滴加水5mL、接着滴加浓盐酸4mL。冷却至20℃后，过滤晶体，接着用丙酮20mL清洗，作为黄色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物8.05g。
(2)在氮气气氛下，向0.45mol/L的盐酸22mL中加入上述得到的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物2.00g，加热至46～48℃，使其溶解。加热至65℃后，添加0.45mol/L的盐酸2mL。将该溶液冷却至50℃后，滴加由甲酸钠1.43g和水4mL制备的水溶液。将反应混合物冷却至5℃，过滤晶体，用丙酮2mL和水4mL的混合液清洗，接着用丙酮6mL清洗。进行减压干燥，作为褐色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物1.23g。红外吸收光谱(ATR法)与实施例4一致。
实施例11
(1)在氮气气氛下，向2-氨基丙二酰胺5.00g中加入2-丙醇100mL，加热至80℃后，用30分钟滴加原甲酸三乙酯17.7mL。接着，将反应混合物在83～84℃下搅拌7小时50分钟。冷却至50～60℃后，向反应混合物中添加由浓盐酸4mL和水5mL制备的水溶液。冷却至20～30℃后，过滤晶体，接着用丙酮25mL清洗，作为淡黄色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物8.04g。
(2)在氮气气氛下，向0.5mol/L的盐酸50mL中加入上述得到的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物5.00g，加热至48～49℃，使其溶解。向该溶液中用18分钟滴加由乙酸钠4.11g和水10mL制备的水溶液。将反应混合物冷却，过滤晶体，用丙酮5mL与水10mL的混合液清洗，接着用丙酮15mL清洗。进行减压干燥，作为淡黄色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物3.21g。红外吸收光谱(ATR法)与实施例4一致。
实施例12
(1)在氮气气氛下，将根据实施例9(1)中记载的方法制造的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物400g加入0.45mol/L的盐酸4.40L中。加热至57℃，使其溶解后，添加活性炭(日本EnviroChemicals制特制白鹭)20.0g，搅拌45分钟。通过过滤除去活性炭后，用0.45mol/L的盐酸400mL清洗活性炭，使洗液与滤液合并。将该滤液冷却至15℃，加入浓盐酸400mL，搅拌1小时。过滤析出的晶体，用2.4mol/L的盐酸1.6L清洗，接着用丙酮1.60L清洗。进行减压干燥，作为淡黄色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物364g。
(2)在氮气气氛下，向0.45mol/L的盐酸3.52L中加入上述得到的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物320g，加热至57℃，使其溶解。过滤该反应溶液，用0.45mol/L的盐酸320mL清洗残渣，使洗液与反应溶液合并，调节至50℃。在50℃下用66分钟滴加由甲酸钠229g和水1.14L制备的水溶液。将反应混合物冷却至10℃以下，静置一整夜后，过滤析出的晶体。将晶体用丙酮320mL和水640mL的混合液清洗，接着用丙酮960mL清洗。进行减压干燥，作为淡黄色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物198g。红外吸收光谱(ATR法)与实施例4一致。
实施例13
(1)在氮气气氛下，将根据实施例10(1)中记载的方法制造的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物7.00g加入0.45mol/L的盐酸77mL中，加热至60℃，使其溶解。向该溶液中添加活性炭(日本EnviroChemicals制特制白鹭)350mg，在60℃下搅拌30分钟。通过过滤除去活性炭后，利用0.45mol/L的盐酸7mL清洗活性炭，使洗液与滤液合并。将该滤液冷却至5～10℃，加入浓盐酸7mL，在5～10℃下搅拌1小时。过滤析出的晶体，用1.5mol/L的盐酸28mL清洗，接着用丙酮28mL清洗。进行减压干燥，作为淡黄色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物6.44g。
(2)在氮气气氛下，向0.45mol/L的盐酸60mL中加入上述得到的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物5.00g，加热至50℃，使其溶解。向该溶液中滴加由甲酸钠3.58g和水20mL制备的水溶液。将反应混合物在冰浴中冷却至5℃，搅拌30分钟后，过滤析出的晶体。将晶体用丙酮5mL与水10mL的混合液清洗，接着用丙酮15mL清洗。进行减压干燥，作为淡黄色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物3.17g。红外吸收光谱(ATR法)与实施例4一致。
实施例14
(1)在氮气气氛下，将根据参考例3中记载的方法制造的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物7.00g加入0.45mol/L的盐酸77mL中，加热至60℃，使其溶解。向该溶液中添加活性炭(日本EnviroChemicals制特制白鹭)350mg，在60℃下搅拌30分钟。通过过滤除去活性炭后，利用0.45mol/L的盐酸7mL清洗活性炭，使洗液与滤液合并。将该滤液冷却至5～10℃，加入浓盐酸7mL，在5～10℃下搅拌1小时。过滤析出的晶体，用1.5mol/L的盐酸28mL清洗，接着用丙酮28mL清洗。进行减压干燥，作为淡黄色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物6.44g。
(2)在氮气气氛下，向0.45mol/L的盐酸60mL中加入上述得到的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物5.00g，加热至50℃，使其溶解。向该溶液中滴加由甲酸钠3.58g和水20mL制备的水溶液。将反应混合物冷却至5℃，搅拌30分钟后，过滤析出的晶体。将晶体用丙酮5mL与水10mL的混合液清洗，接着用丙酮15mL清洗。进行减压干燥，作为淡黄色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物3.22g。红外吸收光谱(ATR法)与实施例4一致。
比较例2
在氮气气氛下，向2-丙醇200mL中加入2-氨基丙二酰胺10.0g以及对甲苯磺酸一水合物81.2mg，加热至82℃后，用5分钟滴加原甲酸三乙酯35.4mL。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。反应结束时的反应液的颜色为深青色。将反应混合物冷却至57℃，依次添加水10mL以及浓盐酸8mL。将反应混合物冷却至5℃，过滤晶体，用丙酮40mL清洗，作为绿色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物15.6g。
比较例3
在氮气气氛下，向2-丙醇200mL中加入2-氨基丙二酰胺10.0g以及硫酸44mg，加热至80℃后，用10分钟滴加原甲酸三乙酯35.4mL。将反应混合物在80℃下搅拌7小时。反应结束时的反应液的颜色为深青色。将反应混合物冷却至58℃，依次添加水10mL以及浓盐酸8mL。将反应混合物冷却至5℃，过滤晶体，用丙酮40mL清洗，作为绿色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物15.6g。
比较例4
(1)将根据专利文献1(国际公开第2009/035168)的实施例9中记载的方法制造的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺100g加入7%盐酸1456g中，加热至75℃，使其溶解。向该溶液中添加活性炭(日本EnviroChemicals制特制白鹭)4.6g以及7%盐酸14g，在75℃下搅拌10分钟。通过过滤除去活性炭后，利用7%盐酸211g清洗活性炭，使洗液与滤液合并。将该滤液冷却至20～25℃，搅拌1小时。过滤析出的晶体，用2-丙醇314mL清洗2次。进行减压干燥，作为无色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物133g。
(2)在氮气气氛下，向0.45mol/L的盐酸18mL中加入上述得到的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物1.5g，加热至40～50℃，使其溶解。向该溶液中用10分钟滴加氢氧化钠0.63g的水6mL溶液。反应混合物的pH为6.6。滴加结束后，将反应溶液冷却至室温，搅拌1小时。过滤晶体，用丙酮1.5mL以及水3.0mL的混合液清洗，接着用丙酮4.5mL清洗，作为青色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物0.52g。
比较例5
在氮气气氛下，向0.45mol/L的盐酸60mL中加入比较例4(1)中得到的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物5.0g，加热至40～50℃，使其溶解。向该溶液中用10分钟滴加25%氨水3.9mL。反应混合物的pH为6.6。滴加结束后，将反应溶液冷却至室温，搅拌1小时。过滤晶体，用丙酮5mL以及水10mL的混合液清洗，接着用丙酮15mL清洗，作为青色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物0.54g。
比较例6
基于专利文献1(国际公开第2009/035168)的实施例9中记载的方法，得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺作为淡黄色的固体。
通过1H-NMR进行分析，其结果是，得到的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺含有约0.15%的苯甲酸。
比较例7
(1)在氮气气氛下，向2-丙醇400mL中加入2-氨基丙二酰胺20g以及对甲苯磺酸一水合物325mg，加热至82℃后，用4小时8分钟分次添加原甲酸三乙酯56.7mL。接着，将反应混合物在79℃下搅拌3小时21分钟。冷却至51℃后，向反应混合物中滴加水20mL、接着滴加浓盐酸15.7mL。冷却至室温后，过滤晶体，接着用丙酮100mL清洗，作为灰色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物30.56g。
(2)在氮气气氛下，向0.45mol/L的盐酸11mL中加入上述得到的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物1g，加热至46～48℃，使其溶解。加热至65℃后，添加0.45mol/L的盐酸1mL。将该溶液冷却至50℃后，滴加由甲酸钠0.72g和水2mL制备的水溶液。将反应混合物冷却，过滤晶体，用丙酮1mL和水2mL的混合液清洗，接着用丙酮3mL清洗。进行减压干燥，作为褐色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物0.63g。红外吸收光谱(ATR法)与实施例4一致。
比较例8
(1)在氮气气氛下，将根据比较例7(1)中记载的方法制造的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物7.00g加入0.45mol/L的盐酸77mL中，加热至60℃，使其溶解。向该溶液中添加活性炭(日本EnviroChemicals制特制白鹭)350mg，在60℃下搅拌30分钟。通过过滤除去活性炭后，利用0.45mol/L的盐酸7mL清洗活性炭，使洗液与滤液合并。将该滤液冷却至5～10℃，加入浓盐酸7mL，在5～10℃下搅拌1小时。过滤析出的晶体，用1.5mol/L的盐酸28mL清洗，接着用丙酮28mL清洗。进行减压干燥，作为淡黄色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物6.44g。
(2)在氮气气氛下，将所得到的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物5.00g加入0.45mol/L的盐酸60mL中，加热至50℃，使其溶解。向该溶液中滴加由甲酸钠3.58g和水20mL制备的水溶液。将反应混合物冷却至5℃，搅拌30分钟后，过滤析出的晶体。将晶体用丙酮5mL与水10mL的混合液清洗，接着用丙酮15mL清洗。进行减压干燥，作为淡黄色的晶体得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物3.21g。红外吸收光谱(ATR法)与实施例4一致。
通过以下的试验例说明本发明的有用性。
需要说明的是，各试验例中使用各参考例、实施例或比较例中得到的最终化合物。
试验例2
观察参考例2～4以及比较例2和3的反应液的颜色。将反应结束时的反应液示于图12～16，将结果示于表4。
表4
| 酸性化合物 | 反应液的颜色 | |
| 参考例2 | 草酸 | 淡黄色 |
| 参考例3 | － | 淡黄色 |
| 参考例4 | － | 淡青色 |
| 比较例2 | 对甲苯磺酸 | 深青色 |
| 比较例3 | 硫酸 | 深青色 |
参考例2和3的反应液的颜色为淡黄色。另一方面，参考例4的反应液的颜色为淡青色，比较例2和3的反应液的颜色为深青色。
通过在不存在无机酸类并且不存在磺酸类的情况下进行化合物A的制造，反应液的青色的着色得到抑制。
试验例3
观察实施例5和及8以及比较例4和5中得到的晶体的颜色。将结果示于表5。
表5
| 盐 | 晶体的颜色 | |
| 实施例5 | 甲酸钠 | 淡黄色 |
| 实施例8 | 苹果酸钠 | 淡黄色 |
| 比较例4 | 氢氧化钠 | 青色 |
| 比较例5 | 氨水 | 青色 |
实施例5和8的晶体的颜色为淡黄色。另一方面，比较例4和5的晶体的颜色为青色。
实施例5和8的晶体的青色着色得到抑制。
试验例4
作为试验物质，使用实施例9、11和13以及比较例6和7的化合物。
将试验物质约1g装入由二片厚度为0.04mm的聚乙烯制袋层叠而成的保存袋中，对各个聚乙烯制袋密封，在空气气氛下，在温度为40℃、相对湿度为75%的条件下保存2周。通过色差评价试验前后的晶体的颜色的变化。将结果示于表6。
测色计：日本电色工业株式会社制的分光色差计SE2000型
测定法：反射法
表6
比较例7的化合物与比较例6的化合物相比，色差小。
实施例9、11和13的化合物与比较例6以及7的化合物相比，色差小。
另外，在实施例9的化合物在温度为60℃、相对湿度为75%的条件下保存2周的情况下，肉眼没有观察到青色的着色。
将试验开始前的实施例9的化合物示于图10。
将在温度为60℃、相对湿度为75%的条件下保存2周后的实施例9的化合物示于图11。
通过本发明的制造方法得到的化合物A的水合物在保存前与保存后的晶体的色差小，保存稳定性优良。
试验例5
作为试验物质，使用实施例12以及比较例8的化合物。
将试验物质约1g装入由二片厚度为0.04mm的聚乙烯制袋层叠而成的保存袋中，对各个聚乙烯制袋密封，在空气气氛下，在温度为40℃、相对湿度为75%的条件下保存2周。通过色差评价试验前后的晶体的颜色的变化。将结果示于表7。
测色计：日本电色工业株式会社制的分光色差计SE2000型
测定法：反射法
表7
| 酸性化合物 | 盐 | 色差(ΔE) | |
| 实施例12 | 草酸 | 甲酸钠 | 1.3 |
| 比较例8 | 对甲苯磺酸 | 甲酸钠 | 6.5 |
比较例8的化合物使用活性炭来制造。但是，色差大，比较例8的化合物与实施例12的化合物相比，保存稳定性差。另一方面，实施例12的化合物的色差小。
通过本发明的制造方法得到的化合物A的水合物在保存前与保存后的晶体的色差小，保存稳定性优良。
试验例6
测定实施例9和11～14的晶体的孟塞尔表色***中的色相(H)。将结果示于表8。
测色计：日本电色工业株式会社制的分光色差计SE2000型
测定法：反射法
表8
| 色相（H） | |
| 实施例9 | 3.1Y |
| 实施例11 | 3.8Y |
| 实施例12 | 4.4Y |
| 实施例13 | 5.9Y |
| 实施例14 | 5.9Y |
产业上的可利用性
本发明的晶体具有下述特征中的至少一个：(1)不含有添加物；(2)即使在高温、高湿条件下着色等也不会劣化，能够长期保存；(3)杂质少；(4)处理容易；(5)使用对人体安全的溶剂来制造；(6)能够以环境负荷少的条件制造；(7)能够大量制造；本发明的晶体作为医药的原药是有用的。
本发明的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的制造方法作为(1)不含有添加物、(2)保存前与保存后的晶体的色差小、(3)保存稳定性优良、(4)杂质少的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的工业上的制造方法是有用的。
2011年9月28日申请的日本特许申请第2011-213500号说明书的全部内容、以及2011年9月28日申请的日本特愿2011-213501号说明书的全部内容，通过参考而被引入本说明书中。
Claims (16)
1.一种5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的制造方法，其包括下述工序：
使2-氨基丙二酰胺在羧酸类的存在下与由通式[1]表示的化合物反应、得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺的工序，其中，羧酸类为甲酸或草酸；
使所得到的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺与酸性化合物反应、得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺的盐酸盐或其水合物的工序，其中，酸性化合物为盐酸；和
使所得到的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺的盐酸盐或其水合物在酸性溶剂的存在下与羧酸的碱金属盐反应、得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的工序，其中，酸性溶剂为盐酸，所述羧酸的碱金属盐为选自乙酸钠、乙酸钾、甲酸锂、甲酸钠、甲酸钾、苯甲酸钠、柠檬酸钠、苹果酸钠、富马酸钠以及琥珀酸钠之中的至少一种，
通式[1]中，R分别独立地表示C1-3烷基。
2.一种5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的制造方法，其包括下述工序：
在不存在硫酸并且不存在甲苯磺酸的情况下使2-氨基丙二酰胺与由通式[1]表示的化合物反应、得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺的工序；
使所得到的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺与盐酸反应、得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺的盐酸盐或其水合物的工序；和
使所得到的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺的盐酸盐或其水合物在酸性溶剂的存在下与羧酸的碱金属盐反应、得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的工序，其中，酸性溶剂为盐酸，所述羧酸的碱金属盐为选自乙酸钠、乙酸钾、甲酸锂、甲酸钠、甲酸钾、苯甲酸钠、柠檬酸钠、苹果酸钠、富马酸钠以及琥珀酸钠之中的至少一种，
通式[1]中，R分别独立地表示C1-3烷基。
3.根据权利要求2所述的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的制造方法，其中，得到5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺的工序是在羧酸类的存在下进行的，其中，羧酸类为甲酸或草酸。
4.根据权利要求1所述的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的制造方法，其中，羧酸类为草酸。
5.根据权利要求3所述的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的制造方法，其中，羧酸类为草酸。
6.根据权利要求1所述的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的制造方法，其中，羧酸类的使用量相对于2-氨基丙二酰胺为0.001倍摩尔～0.05倍摩尔。
7.根据权利要求3所述的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的制造方法，其中，羧酸类的使用量相对于2-氨基丙二酰胺为0.001倍摩尔～0.05倍摩尔。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的制造方法，其中，酸性溶剂为0.3mol/L～0.8mol/L的盐酸。
9.根据权利要求1～7中任一项所述的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的制造方法，其中，羧酸的碱金属盐是乙酸钠、甲酸钠、甲酸钾或苹果酸钠。
10.一种5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的晶体，其中，在温度为40℃、相对湿度为75％的条件下保存2周后与保存前的晶体的使用分光色差计通过反射法测定的色差ΔE为6以下，酸性化合物的含有率为0.1质量％以下，该晶体在粉末X射线衍射图形中在由2θ表示的9.5°、10.8°、19.1°、21.5°、27.2°、28.4°以及28.8°的衍射角度具有衍射峰。
11.根据权利要求10所述的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的晶体，其中，色差ΔE为3以下。
12.根据权利要求10所述的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的晶体，其中，色差ΔE为3以下，酸性化合物的含有率为0.05质量％以下。
13.根据权利要求10～12中任一项所述的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的晶体，其中，在温度为40℃、相对湿度为75％的条件下保存2周前的晶体为无色、淡黄色或黄色。
14.根据权利要求10～12中任一项所述的5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的晶体，其中，在温度为40℃、相对湿度为75％的条件下保存2周前的晶体为无色或孟塞尔表色***中的色相H为1Y～6Y。
15.一种5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺水合物的晶体，其在粉末X射线衍射图形中在由2θ表示的8.1°、12.6°、17.1°、19.3°、20.3°以及21.6°的衍射角度具有衍射峰。
16.一种医药组合物，其含有5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺水合物的晶体，该晶体在粉末X射线衍射图形中在由2θ表示的8.1°、12.6°、17.1°、19.3°、20.3°以及21.6°的衍射角度具有衍射峰。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2011213501 | 2011-09-28 | ||
| JP2011213500 | 2011-09-28 | ||
| JP2011-213500 | 2011-09-28 | ||
| JP2011-213501 | 2011-09-28 | ||
| PCT/JP2012/075106 WO2013047758A1 (ja) | 2011-09-28 | 2012-09-28 | ５－ヒドロキシ－１ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド水和物の結晶及び５－ヒドロキシ－１ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド・３／４水和物の結晶及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103827093A CN103827093A (zh) | 2014-05-28 |
| CN103827093B true CN103827093B (zh) | 2016-06-15 |
Family
ID=47995783
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201280047308.0A Expired - Fee Related CN103827093B (zh) | 2011-09-28 | 2012-09-28 | 5-羟基-1h-咪唑-4-甲酰胺水合物的晶体和5-羟基-1h-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的晶体及其制造方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9108928B2 (zh) |
| EP (1) | EP2762469B1 (zh) |
| KR (1) | KR101970509B1 (zh) |
| CN (1) | CN103827093B (zh) |
| AU (1) | AU2012317424B2 (zh) |
| BR (1) | BR112014007436A2 (zh) |
| CA (1) | CA2850196A1 (zh) |
| HK (1) | HK1197406A1 (zh) |
| IL (2) | IL231677A (zh) |
| IN (1) | IN2014CN02346A (zh) |
| MX (1) | MX354498B (zh) |
| RU (2) | RU2672560C1 (zh) |
| SG (1) | SG11201400974VA (zh) |
| WO (1) | WO2013047758A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2762469B1 (en) | 2011-09-28 | 2016-11-23 | FUJIFILM Corporation | Crystal of 5-hydroxy-1h-imidazole-4-carboxamide hydrate, crystal of 5-hydroxy-1h-imidazole-4-carboxamide 3/4 hydrate, and method for producing same |
| JP6001684B2 (ja) * | 2013-01-15 | 2016-10-05 | 富士フイルム株式会社 | ５−ヒドロキシ−１ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの硫酸塩 |
| CA2935905C (en) * | 2014-01-10 | 2019-02-05 | Fujifilm Corporation | Method and apparatus for predicting effective dose or sensitivity of 5-hydroxy-1h-imidazole-4-carboxamide, method for determining amount of xanthosine monophosphate, and treatmentagent and method for treating myelodysplastic syndrome |
| WO2018051971A1 (ja) * | 2016-09-13 | 2018-03-22 | 富士フイルム株式会社 | Ｍｌｌ関連白血病の予防または治療のための医薬、方法、使用及び化合物 |
| EP3686189B1 (en) * | 2017-10-27 | 2021-09-01 | FUJIFILM Corporation | Production method for 5-hydroxy-1h-imidazole-4-carboxamide-3/4hydrate |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0159777A1 (en) * | 1984-03-05 | 1985-10-30 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Stabilized 4-carbamoyl-imidazolium-5-olate |
| CN101395141A (zh) * | 2006-02-24 | 2009-03-25 | 莱西肯医药有限公司 | 咪唑基化合物，包含其的组合物和它们的使用方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4181731A (en) * | 1976-09-07 | 1980-01-01 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Novel therapeutic application of 4-carbamoyl-5-hydroxyimidazole |
| JPS5625165A (en) * | 1979-08-08 | 1981-03-10 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel imidazole derivative |
| JPS5824569A (ja) | 1981-08-05 | 1983-02-14 | Sumitomo Chem Co Ltd | イミダゾ−ル誘導体の精製方法 |
| US4503235A (en) | 1983-03-11 | 1985-03-05 | Warner-Lambert Company | Process for producing 4-carbamoyl-1H-imidazolium-5-olate |
| CA2152863A1 (en) | 1994-07-26 | 1996-01-27 | Yeun-Kwei Han | Preparation of acyclovir |
| US5567816A (en) | 1994-07-26 | 1996-10-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preparation of acyclovir using 1,3 dioxolane |
| EP1320527B1 (de) | 2000-09-29 | 2008-08-13 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von 1-substituierten 5-chlor-4methylpyrazolen |
| JP2002265601A (ja) | 2001-03-07 | 2002-09-18 | Rikogaku Shinkokai | イミド樹脂 |
| CA2597896A1 (en) * | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 1h-imidazole derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators |
| JP5266010B2 (ja) | 2007-09-14 | 2013-08-21 | 富士フイルム株式会社 | ４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−イミダゾール誘導体のスルホン酸塩化合物 |
| KR100982720B1 (ko) * | 2008-02-04 | 2010-09-17 | 주식회사 파마코스텍 | 4-카르바모일-1-β-Ｄ-리보푸라노실이미다졸륨-5-올레이트의 생산을 위한 중간체로서의 2-아미노말론아미드의제조방법 |
| JP5726830B2 (ja) | 2011-09-28 | 2015-06-03 | 富士フイルム株式会社 | ５−ヒドロキシ−１ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の結晶及びその製造方法 |
| EP2762469B1 (en) | 2011-09-28 | 2016-11-23 | FUJIFILM Corporation | Crystal of 5-hydroxy-1h-imidazole-4-carboxamide hydrate, crystal of 5-hydroxy-1h-imidazole-4-carboxamide 3/4 hydrate, and method for producing same |
-
2012
- 2012-09-28 EP EP12835728.2A patent/EP2762469B1/en active Active
- 2012-09-28 IN IN2346CHN2014 patent/IN2014CN02346A/en unknown
- 2012-09-28 BR BR112014007436A patent/BR112014007436A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-09-28 KR KR1020147008200A patent/KR101970509B1/ko active IP Right Grant
- 2012-09-28 RU RU2017125796A patent/RU2672560C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-09-28 MX MX2014003638A patent/MX354498B/es active IP Right Grant
- 2012-09-28 CN CN201280047308.0A patent/CN103827093B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-09-28 CA CA2850196A patent/CA2850196A1/en active Pending
- 2012-09-28 SG SG11201400974VA patent/SG11201400974VA/en unknown
- 2012-09-28 AU AU2012317424A patent/AU2012317424B2/en not_active Ceased
- 2012-09-28 WO PCT/JP2012/075106 patent/WO2013047758A1/ja active Application Filing
- 2012-09-28 RU RU2014111810A patent/RU2630682C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-03-24 IL IL231677A patent/IL231677A/en active IP Right Grant
- 2014-03-26 US US14/226,364 patent/US9108928B2/en active Active
- 2014-10-30 HK HK14110905.7A patent/HK1197406A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-07-10 US US14/796,602 patent/US9567303B2/en active Active
-
2016
- 2016-07-13 IL IL246754A patent/IL246754A/en active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0159777A1 (en) * | 1984-03-05 | 1985-10-30 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Stabilized 4-carbamoyl-imidazolium-5-olate |
| CN101395141A (zh) * | 2006-02-24 | 2009-03-25 | 莱西肯医药有限公司 | 咪唑基化合物，包含其的组合物和它们的使用方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2012317424A1 (en) | 2014-04-17 |
| EP2762469A1 (en) | 2014-08-06 |
| CA2850196A1 (en) | 2013-04-04 |
| RU2672560C1 (ru) | 2018-11-16 |
| US9567303B2 (en) | 2017-02-14 |
| EP2762469A4 (en) | 2015-01-14 |
| US9108928B2 (en) | 2015-08-18 |
| IL246754A (en) | 2017-08-31 |
| BR112014007436A2 (pt) | 2017-04-04 |
| RU2014111810A (ru) | 2015-11-10 |
| EP2762469B1 (en) | 2016-11-23 |
| RU2630682C2 (ru) | 2017-09-12 |
| IL231677A (en) | 2017-01-31 |
| NZ622928A (en) | 2015-04-24 |
| MX354498B (es) | 2018-03-08 |
| WO2013047758A1 (ja) | 2013-04-04 |
| KR20140069052A (ko) | 2014-06-09 |
| CN103827093A (zh) | 2014-05-28 |
| IN2014CN02346A (zh) | 2015-06-19 |
| US20140275568A1 (en) | 2014-09-18 |
| SG11201400974VA (en) | 2014-09-26 |
| US20150315156A1 (en) | 2015-11-05 |
| HK1197406A1 (zh) | 2015-01-16 |
| AU2012317424B2 (en) | 2017-05-18 |
| AU2012317424A8 (en) | 2014-07-03 |
| IL231677A0 (en) | 2014-05-28 |
| MX2014003638A (es) | 2014-05-21 |
| KR101970509B1 (ko) | 2019-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103827093B (zh) | 5-羟基-1h-咪唑-4-甲酰胺水合物的晶体和5-羟基-1h-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的晶体及其制造方法 | |
| ES2555263T3 (es) | Sales de Nilotinib y formas cristalinas de las mismas | |
| JP7146741B2 (ja) | Ｅｇｆｒ阻害剤の薬学的な塩及びその結晶形、製造方法並びに使用 | |
| RU2615509C2 (ru) | Кристаллическая 7-{ (3s,4s)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил} -6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота | |
| JP2012518623A (ja) | Ｃｏｐｄの処置に有用な５−ピラゾリル−２−ピリドン誘導体のトシル酸塩 | |
| AU2013276138A1 (en) | Multicomponent crystals comprising Dasatinib and selected cocrystal formers | |
| ES2806604T3 (es) | Formas cristalinas de monofumarato de tenofovir alafenamida | |
| CN104736540B (zh) | 培美曲塞及其赖氨酸盐的制备方法 | |
| US20200338051A1 (en) | Non-clinical liquid formulations of pan-jak inhibitor | |
| CN112538124B (zh) | 一种舒更葡糖钠晶型 | |
| CN112538123B (zh) | 一种舒更葡糖钠晶型m | |
| ES2716420T3 (es) | Clorhidrato de eliglustat cristalino | |
| US20210284611A1 (en) | Highly stable crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d1 | |
| TWI573791B (zh) | ５－羥基－１ｈ－咪唑－４－甲醯胺．３／４水合物及其結晶之製造方法 | |
| WO2013132314A1 (en) | Tenofovir phosphate, processes for the preparation and pharmaceutical composition thereof | |
| JP2023544775A (ja) | ７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンのアトロプ異性体をラセミ化及び単離するためのプロセス | |
| US20210380557A1 (en) | Crystalline form of nilotinib hydrochloride, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same | |
| WO2011154586A2 (es) | Procedimientos mejorados para la preparación de derivados de quinoxalina | |
| WO2020043144A1 (zh) | 一种铂类化合物磷酸盐及其制备方法 | |
| CN104693180A (zh) | 一种雷贝拉唑钠单水合物晶型及其制备方法 | |
| CN104903299B (zh) | 5-羟基-1h-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐 | |
| CN105820153A (zh) | 一种苯甲酸阿格列汀新晶型 | |
| NZ622928B2 (en) | Crystal of 5-hydroxy-1h-imidazole-4-carboxamide·3/4 hydrate, method for producing the same and crystal of 5-hydroxy-1 h-imidazole-4-carboxamide hydrate | |
| SI23950A (sl) | Kristalne oblike ksanturinske kisline in postopki za njihovo pripravo | |
| JP2013082706A (ja) | ５−ヒドロキシ−１ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド水和物の結晶 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1197406 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1197406 Country of ref document: HK |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160615 Termination date: 20200928 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |