JP5726830B2 - 5−ヒドロキシ−1h−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物の結晶及びその製造方法 - Google Patents
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Description
化合物Aは、例えば、2−アミノマロンアミドから製造される(例えば、非特許文献1及び特許文献1、2参照)。
非特許文献1には、2−アミノマロンアミドをエチルホルムイミダートと反応させることによって化合物Aが得られることが記載されている。しかし、この製造方法は、収率が低く、満足できるものではない。
しかし、この製造方法は、遺伝毒性を有するベンゼンスルホン酸エステルが生成すること、大過剰のオルトギ酸トリメチルが必要であること、等の欠点を有する。従ってこの製造方法は、工業的に優れた製造方法とは言い難い。また、得られた化合物Aは、着色し、保存安定性に劣るものである。特許文献1の試験例1及び試験例2には、化合物Aのスルホン酸塩及び化合物Aの塩酸塩は安定であったが、化合物Aは藍色又は青色に変色したことが記載されている。さらに、特許文献1には、保存安定性に優れる化合物Aを得るためには、化合物Aに微量の酸を含有させることが必要であると記載されている。そして、実施例6には、約2.5%の安息香酸を含有する化合物Aが記載されている。しかし、安定性についての具体的な記載はない。
C1−3アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を意味する。
ハロゲン化炭化水素類とは、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタンを意味する。
アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール又は2−メチル−2−プロパノールを意味する。
エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
ケトン類とは、アセトン、2−ブタノン又は4−メチル−2−ペンタノンを意味する。
エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルを意味する。
アミド類とは、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド又は1−メチル−2−ピロリドンを意味する。
アルカリ金属塩とは、リチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩を意味する。
本発明の化合物Aの水和物の結晶は、40℃、相対湿度75%の条件で2週間保存した後における保存前との色差(ΔE)が6以下であり、酸性化合物の含有率が0.1質量%以下であることを特徴とする。
化合物Aの水和物の結晶に含まれる酸性化合物としては、後述する鉱酸類、スルホン酸類及びカルボン酸類を挙げることができる。スルホン酸類及びカルボン酸類であることが好ましい。
本発明の第一の製造方法は、2−アミノマロンアミドを、カルボン酸類の存在下、一般式[1]
さらに本発明の化合物Aの水和物の製造方法は、(5)遺伝毒性を有するベンゼンスルホン酸エステルが生成しない、(6)大過剰のオルトギ酸トリエステルを必要としない、等の特徴を有している。
すなわち、本発明の製造方法は、化合物Aの水和物の工業的な製造方法として有用である。
本発明の製造方法によって、(1)添加物を含有しない、(2)保存前と保存後との色差が小さい、(3)保存安定性に優れる、(4)不純物が少ない、化合物Aの水和物を製造することが初めて可能になった。
すなわち、本発明の製造方法は、化合物Aの水和物の工業的な製造方法として有用である。
化合物Aは、(A)2−アミノマロンアミドに、カルボン酸類の存在下、一般式[1]で表される化合物を反応させること又は(B)2−アミノマロンアミドに、鉱酸類の不存在下、かつ、スルホン酸類の不存在下、一般式[1]で表される化合物を反応させることで製造することができる。なお、式中、Rは前記と同様の意味を有する。
一般式[1]で表される化合物が、トリアジン等の塩基性化合物を含有しない場合、この反応は、カルボン酸類を使用せずに実施することができる。
好ましい溶媒としては、アルコール類が挙げられ、エタノール及び2−プロパノールがより好ましく、2−プロパノールがさらに好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されない。2−アミノマロンアミドに対して、1倍量〜100倍量(v/w)が好ましく、10倍量〜30倍量(v/w)がより好ましく、15倍量〜25倍量(v/w)がさらに好ましい。
一般式[1]で表される化合物の使用量は、2−アミノマロンアミドに対して、1倍モル〜10倍モルが好ましく、1倍モル〜5倍モルがより好ましく、2倍モル〜3倍モルがさらに好ましい。
カルボン酸類の使用量は、2−アミノマロンアミドに対して0.001倍モル〜0.05倍モルが好ましく、0.001倍モル〜0.01倍モルがより好ましく、0.002倍モル〜0.01倍モルがさらに好ましい。
反応時間は、5時間〜50時間が好ましく、5時間〜10時間がより好ましい。
また反応雰囲気は特に制限されないが、不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。不活性ガス雰囲気としては、アルゴン雰囲気、窒素雰囲気等を挙げることができる。
第一の工程で得られる化合物Aにおいて、溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶が存在する場合、本発明は、これらを包含する。
本発明者らは、特開昭58−24569号公報に記載の製造方法に準じて、化合物Aの製造を試みた。しかし、この反応液は濃青色に着色した。また硫酸に代えて、p−トルエンスルホン酸を用いて反応を行った。しかし、この場合も反応液は濃青色に着色した。
一方、第一の工程による化合物Aの製造方法においては、反応液の着色が抑制された。
第一の工程で得られた化合物Aを、酸性化合物と反応させることによって、化合物Aの酸性塩又はその水和物を製造することができる。
酸性化合物としては特に制限されず、塩酸及び硫酸等の鉱酸;メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸等の有機スルホン酸;並びにシュウ酸が挙げられる。鉱酸が好ましく、塩酸がより好ましい。
酸性塩としては、塩酸及び硫酸等の鉱酸との塩;メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩;並びにシュウ酸との塩が挙げられる。鉱酸との塩が好ましく、塩酸塩がより好ましい。
また反応雰囲気は特に制限されないが、不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。不活性ガス雰囲気としては、アルゴン雰囲気、窒素雰囲気等を挙げることができる。
第二の工程で得られる化合物Aの酸性塩において、溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶が存在する場合、本発明は、これらを包含する。
第二の工程で得られた化合物Aの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、塩と反応させることによって、化合物Aの水和物を製造することができる。
酸性溶媒の使用量は、特に限定されないが、化合物Aの酸性塩に対し、5倍量(v/w)〜50倍量(v/w)であればよい。
酸性溶媒の濃度は、特に限定されない。例えば塩酸を用いる場合、塩酸の濃度は、0.3mol/L〜0.8mol/Lが好ましく、0.4mol/L〜0.5mol/Lがより好ましい。
カルボン酸のアルカリ金属塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム及びコハク酸ナトリウムが挙げられる。ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム及びフマル酸ナトリウムから選ばれる少なくとも1種が好ましく、ギ酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウムから選ばれる少なくとも1種がより好ましく、ギ酸ナトリウムがさらに好ましい。
第一酸解離定数(pKa1)が2〜4であるカルボン酸のアルカリ金属塩としては、マレイン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウム、ギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム及びフマル酸ナトリウムが挙げられる。
第一酸解離定数(pKa1)が3〜4であるカルボン酸のアルカリ金属塩としては、ギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム及びフマル酸ナトリウムが挙げられる。ギ酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウムから選ばれる少なくとも1種が好ましく、ギ酸ナトリウムがより好ましい。
具体的には、0.4mol/L〜0.5mol/L塩酸に化合物Aの塩酸塩を溶解させた後、ギ酸ナトリウムと反応させる場合、好ましいギ酸ナトリウムの使用量は、化合物Aの塩酸塩に対して、1.8倍モル〜3.0倍モルである。
具体的には、化合物Aの酸性塩を酸性溶媒に加え、必要に応じて加熱して化合物Aの酸性塩溶液を調製し、これに塩を添加することで行うことができる。
例えば、塩としてギ酸ナトリウムを用いる代わりに、化合物Aの酸性塩の懸濁液又は溶液にギ酸を添加した後に水酸化ナトリウム等を添加してもよい。
反応時間は、例えば1分間〜24時間とすることができる。
また反応雰囲気は特に制限されないが、不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。不活性ガス雰囲気としては、アルゴン雰囲気、窒素雰囲気等を挙げることができる。
本発明者らは、これらの製造方法によって、化合物Aの水和物の製造を試みた。しかし、得られた化合物Aの水和物は、炭酸水素ナトリウムやアンモニア水の添加量が等量点をわずかに超えたところで青色に着色した。一方、カルボン酸の塩を用いて得られた化合物Aの水和物は、添加量が等量点を大幅に超えても着色しなかった。
本発明の有用性を以下の実施例で説明する。
対陰極:Cu
管電圧:40kV
管電流:40mA
走査軸:2θ
なお、粉末X線回折による特徴的なピークは、測定条件により変動することがある。一般に、2θは、±0.2°の範囲内で誤差が生じる。従って、「2θで表されるX°の回折角度」は、「2θで表される((X−0.2)〜(X+0.2))°の回折角度」を意味する。
2−アミノマロンアミド:立山化成(Lot No. 091026)
オルトギ酸トリエチル:日宝化学(Lot No. OJ1401、純度:99.5%、不純物としてトリアジン等の塩基性化合物を含む。)(参考例1、2及び4、実施例6及び7、並びに比較例1、2、5及び6)
オルトギ酸トリエチル:和光純薬工業(Lot No. CDM1714)(参考例3及び実施例8)
窒素雰囲気下、2−プロパノール200mLに2−アミノマロンアミド10g及びギ酸19.7mgを加え、80℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル35.4mLを5分かけて滴下した。次いで、反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応終了時の反応液の色は、淡青色であった。次いで、56℃まで冷却後、水10mL次いで濃塩酸8mLを反応混合物に添加した。水冷後、結晶を濾取し、次いでアセトン40mLで洗浄し、淡黄緑色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物16gを得た。
窒素雰囲気下、2−プロパノール200mLに2−アミノマロンアミド10g及びシュウ酸38.4mgを加え、80℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル35.4mLを5分かけて滴下した。次いで、反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応終了時の反応液の色は、淡黄色であった。次いで、53℃まで冷却後、水10mL次いで濃塩酸8mLを反応混合物に添加した。水冷後、結晶を濾取し、次いでアセトン40mLで洗浄し、淡黄色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物16gを得た。
窒素雰囲気下、2−プロパノール200mLに2−アミノマロンアミド10g及びオルトギ酸トリエチル35.4mLを加え、80℃に加熱した後、同温度で8時間撹拌した。反応終了時の反応液の色は、淡黄色であった。次いで、57℃まで冷却後、水10mL次いで濃塩酸8mLを反応混合物に添加した。水冷後、結晶を濾取し、次いでアセトン40mLで洗浄し、淡黄色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物16gを得た。
窒素雰囲気下、2−プロパノール200mLに2−アミノマロンアミド10g及びオルトギ酸トリエチル35.4mLを加え、80℃に加熱した後、同温度で13時間撹拌した。反応終了時の反応液の色は、淡青色であった。反応混合物を58℃まで冷却し、水10mL及び濃塩酸8mLを順次添加した。反応混合物を5℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン40mLで洗浄し、緑色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物16gを得た。
窒素雰囲気下、0.45mol/L塩酸240mLに参考例2に記載の方法に従い製造した5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物20.0gを加え、50℃に加熱して溶解させた。この溶液に50℃でギ酸ナトリウム14.3gの水40mL溶液を35分かけて滴下した。反応混合物を冷却し、内温5℃で90分間攪拌した。結晶を濾取し、アセトン20mL及び水40mLの混合液で洗浄し、次いでアセトン60mLで洗浄し、淡黄色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物12.6gを得た。
含水率:8.6%(カール・フィッシャー法)
IR(ATR)1655, 1619, 1584, 1551cm−1
粉末X線回折のパターンを図1及び表1に、赤外吸収スペクトル(ATR法)を図2に示す。
窒素雰囲気下、0.45mol/L塩酸240mLに参考例2に記載の方法に従い製造した5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物20.0gを加え、50℃に加熱して溶解させた。この溶液に50℃でギ酸ナトリウム14.3gの水40mL溶液を33分かけて滴下した。反応混合物を冷却した。結晶を濾取し、アセトン20mL及び水40mLの混合液で洗浄し、次いでアセトン60mLで洗浄し、淡黄色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物12.8gを得た。赤外吸収スペクトル(ATR法)は、実施例1と一致した。
窒素雰囲気下、0.45mol/L塩酸18mLに参考例2に記載の方法に従い製造した5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物1.5gを加え、50℃に加熱して溶解させた。この溶液に50℃でギ酸カリウム1.9gの水6mL溶液を滴下した。反応混合物のpHは3.1であった。反応混合物を室温に冷却した。結晶を濾取し、アセトン1.5mL及び水3.0mLの混合液で洗浄し、次いでアセトン4.5mLで洗浄し、淡黄色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物0.90gを得た。赤外吸収スペクトル(ATR法)は、実施例1と一致した。
窒素雰囲気下、0.45mol/L塩酸120mLに参考例2に記載の方法に従い製造した5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物10.0gを加え、40〜50℃に加熱して溶解させた。この溶液に50℃で酢酸ナトリウム10.3gの水25mL溶液を滴下した。反応混合物のpHは4.0であった。滴下終了後、反応溶液を室温に冷却して1時間撹拌した。結晶を濾取し、アセトン10mL及び水20mLの混合液で洗浄し、次いでアセトン30mLで洗浄し、灰色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物6.1gを得た。赤外吸収スペクトル(ATR法)は、実施例1と一致した。
窒素雰囲気下、0.45mol/L塩酸18mLに参考例2に記載の方法に従い製造した5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物1.5gを加え、50℃に加熱して溶解させた。この溶液に50℃でリンゴ酸ナトリウム3.5gの水6mL溶液を滴下した。反応混合物のpHは2.6であった。反応混合物を室温に冷却した。結晶を濾取し、アセトン1.5mL及び水3.0mLの混合液で洗浄し、次いでアセトン4.5mLで洗浄し、淡黄色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物0.89gを得た。赤外吸収スペクトル(ATR法)は、実施例1と一致した。
(1)窒素雰囲気下、2−プロパノール600mLに2−アミノマロンアミド30g及びシュウ酸115mgを加え、82℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル106mLを10分かけて滴下した。次いで、反応混合物を84℃で7時間30分間撹拌した。57℃まで冷却後、反応混合物に水30mL及び濃塩酸24mLを順次添加した。反応混合物を5℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン120mLで洗浄し、淡黄色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物49gを得た。
(2)窒素雰囲気下、0.45mol/L塩酸240mLに得られた5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物20.0gを加え、50℃に加熱して溶解させた。この溶液にギ酸ナトリウム14.3gの水40mL溶液を33分かけて滴下した。反応混合物を5℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン20mL及び水40mLの混合液で洗浄し、次いでアセトン60mLで洗浄し、淡黄色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物12.8gを得た。赤外吸収スペクトル(ATR法)は、実施例1と一致した。
(1)窒素雰囲気下、2−プロパノール80mLに2−アミノマロンアミド5.00g及びギ酸20mgを加え、81℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル17.7mLを14分間かけて添加した。次いで、反応混合物を83℃で6時間33分間撹拌した。58℃まで冷却後、水5mL次いで濃塩酸4mLを反応混合物に滴下した。20℃まで冷却後、結晶を濾取し、次いでアセトン20mLで洗浄し、黄色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物8.05gを得た。
(2)窒素雰囲気下、0.45mol/L塩酸22mLに得られた5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物2.00gを加え、46〜48℃に加熱して溶解させた。65℃まで加熱後、0.45mol/L塩酸2mLを添加した。この溶液を50℃まで冷却後、ギ酸ナトリウム1.43gと水4mLから調製した水溶液を滴下した。反応混合物を5℃まで冷却して結晶を濾取し、アセトン2mLと水4mLの混合液で洗浄し、次いでアセトン6mLで洗浄した。減圧乾燥を行い、褐色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物1.23gを得た。赤外吸収スペクトル(ATR法)は、実施例1と一致した。
(1)窒素雰囲気下、2−アミノマロンアミド5.00gに2−プロパノール100mLを加え、80℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル17.7mLを30分かけて滴下した。次いで、反応混合物を83〜84℃で7時間50分間撹拌した。50〜60℃まで冷却後、濃塩酸4mLと水5mLから調製した水溶液を反応混合物に添加した。20〜30℃まで冷却後、結晶を濾取し、次いでアセトン25mLで洗浄し、淡黄色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物8.04gを得た。
(2)窒素雰囲気下、0.5mol/L塩酸50mLに得られた5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物5.00gを加え、48〜49℃に加熱して溶解させた。この溶液に、酢酸ナトリウム4.11gと水10mLから調製した水溶液を18分かけて滴下した。反応混合物を冷却して結晶を濾取し、アセトン5mLと水10mLの混合液で洗浄し、次いでアセトン15mLで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物3.21gを得た。赤外吸収スペクトル(ATR法)は、実施例1と一致した。
(1)窒素雰囲気下、実施例6(1)に記載の方法に従い製造した5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物400gを0.45mol/L塩酸4.40Lに加えた。57℃に加熱して溶解させた後、活性炭(日本エンバイロケミカルズ製特製白鷺)20.0gを添加し45分間撹拌した。濾過により活性炭を除去した後、0.45mol/L塩酸400mLによって活性炭を洗浄し、洗液を濾液に合わせた。この濾液を15℃に冷却し、濃塩酸400mLを加え1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、2.4mol/L塩酸1.6Lで洗浄し、次いでアセトン1.60Lで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物364gを得た。
(2)窒素雰囲気下、0.45mol/L塩酸3.52Lに得られた5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物320gを加え、57℃に加熱して溶解させた。この反応溶液を濾過し、0.45mol/L塩酸320mLで残渣を洗浄し、洗液を反応溶液に合わせ50℃に調整した。ギ酸ナトリウム229gと水1.14Lから調製した水溶液を50℃で66分間かけて滴下した。反応混合物を10℃以下に冷却して終夜で静置した後、析出した結晶を濾取した。結晶をアセトン320mLと水640mLの混合液で洗浄し、次いでアセトン960mLで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物198gを得た。赤外吸収スペクトル(ATR法)は、実施例1と一致した。
(1)窒素雰囲気下、実施例7(1)に記載の方法に従い製造した5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物7.00gを0.45mol/L塩酸77mLに加え、60℃に加熱して溶解させた。この溶液に対して活性炭(日本エンバイロケミカルズ製特製白鷺)350mgを添加し、60℃で30分間撹拌した。濾過により活性炭を除去した後、0.45mol/L塩酸7mLによって活性炭を洗浄し、洗液を濾液に合わせた。この濾液を5〜10℃に冷却し、濃塩酸7mLを加え5〜10℃で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、1.5mol/L塩酸28mLで洗浄し、次いでアセトン28mLで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物6.44gを得た。
(2)窒素雰囲気下、0.45mol/L塩酸60mLに得られた5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物5.00gを加え、50℃に加熱して溶解させた。この溶液に対して、ギ酸ナトリウム3.58gと水20mLから調製した水溶液を滴下した。反応混合物を氷浴上で5℃に冷却して30分間撹拌した後、析出した結晶を濾取した。結晶をアセトン5mLと水10mLの混合液で洗浄し、次いでアセトン15mLで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物3.17gを得た。赤外吸収スペクトル(ATR法)は、実施例1と一致した。
(1)窒素雰囲気下、参考例3に記載の方法に従い製造した5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物7.00gを0.45mol/L塩酸77mLに加え、60℃に加熱して溶解させた。この溶液に対して活性炭(日本エンバイロケミカルズ製特製白鷺)350mgを添加し、60℃で30分間撹拌した。濾過により活性炭を除去した後、0.45mol/L塩酸7mLによって活性炭を洗浄し、洗液を濾液に合わせた。この濾液を5〜10℃に冷却し、濃塩酸7mLを加え5〜10℃で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、1.5mol/L塩酸28mLで洗浄し、次いでアセトン28mLで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物6.44gを得た。
(2)窒素雰囲気下、0.45mol/L塩酸60mLに得られた5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物5.00gを加え、50℃に加熱して溶解させた。この溶液に対して、ギ酸ナトリウム3.58gと水20mLから調製した水溶液を滴下した。反応混合物を5℃に冷却して30分間撹拌した後、析出した結晶を濾取した。結晶をアセトン5mLと水10mLの混合液で洗浄し、次いでアセトン15mLで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物3.22gを得た。赤外吸収スペクトル(ATR法)は、実施例1と一致した。
窒素雰囲気下、2−プロパノール200mLに2−アミノマロンアミド10.0g及びp−トルエンスルホン酸一水和物81.2mgを加え、82℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル35.4mLを5分間かけて滴下した。反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応終了時の反応液の色は、濃青色であった。反応混合物を57℃まで冷却し、水10mL及び濃塩酸8mLを順次添加した。反応混合物を5℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン40mLで洗浄し、緑色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物15.6gを得た。
窒素雰囲気下、2−プロパノール200mLに2−アミノマロンアミド10.0g及び硫酸44mgを加え、80℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル35.4mLを10分間かけて滴下した。反応混合物を80℃で7時間撹拌した。反応終了時の反応液の色は、濃青色であった。反応混合物を58℃まで冷却し、水10mL及び濃塩酸8mLを順次添加した。反応混合物を5℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン40mLで洗浄し、緑色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物15.6gを得た。
(1)特許文献1(国際公開第2009/035168)の実施例6に記載の方法に従い製造した5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド100gを7%塩酸1456gに加え、75℃に加熱して溶解させた。この溶液に対して活性炭(日本エンバイロケミカルズ製特製白鷺)4.6g及び7%塩酸14gを添加し、75℃で10分間撹拌した。濾過により活性炭を除去した後、7%塩酸211gによって活性炭を洗浄し、洗液を濾液に合わせた。この濾液を20〜25℃に冷却し、1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、2−プロパノール314mLで2回洗浄した。減圧乾燥を行い、無色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物133gを得た。
(2)窒素雰囲気下、0.45mol/L塩酸18mLに得られた5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物1.5gを加え、40〜50℃に加熱して溶解させた。この溶液に水酸化ナトリウム0.63gの水6mL溶液を10分間かけて滴下した。反応混合物のpHは6.6であった。滴下終了後、反応溶液を室温に冷却して1時間撹拌した。結晶を濾取し、アセトン1.5mL及び水3.0mLの混合液で洗浄し、次いでアセトン4.5mLで洗浄し、青色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物0.52gを得た。
窒素雰囲気下、0.45mol/L塩酸60mLに比較例3(1)で得られた5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物5.0gを加え、40〜50℃に加熱して溶解させた。この溶液に25%アンモニア水3.9mLを10分間かけて滴下した。反応混合物のpHは6.6であった。滴下終了後、反応溶液を室温に冷却して1時間撹拌した。結晶を濾取し、アセトン5mL及び水10mLの混合液で洗浄し、次いでアセトン15mLで洗浄し、青色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物0.54gを得た。
特許文献1(国際公開第2009/035168)の実施例6に記載の方法に準じて、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドを淡黄色の固体として得た。
1H−NMRによって分析した結果、得られた5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドは、約0.15%の安息香酸を含有していた。
(1)窒素雰囲気下、2−プロパノール400mLに2−アミノマロンアミド20g及びp−トルエンスルホン酸一水和物325mgを加え、82℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル56.7mLを4時間8分間かけて分割添加した。次いで、反応混合物を79℃で3時間21分間撹拌した。51℃まで冷却後、水20mL次いで濃塩酸15.7mLを反応混合物に滴下した。室温まで冷却後、結晶を濾取し、次いでアセトン100mLで洗浄し、灰色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物30.56gを得た。
(2)窒素雰囲気下、0.45mol/L塩酸11mLに得られた5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物1gを加え、46〜48℃に加熱して溶解させた。65℃まで加熱後、0.45mol/L塩酸1mLを添加した。この溶液を50℃まで冷却後、ギ酸ナトリウム0.72gと水2mLから調製した水溶液を滴下した。反応混合物を冷却して結晶を濾取し、アセトン1mLと水2mLの混合液で洗浄し、次いでアセトン3mLで洗浄した。減圧乾燥を行い、褐色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物0.63gを得た。赤外吸収スペクトル(ATR法)は、実施例1と一致した。
(1)窒素雰囲気下、比較例6(1)に記載の方法に従い製造した5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物7.00gを0.45mol/L塩酸77mLに加え、60℃に加熱して溶解させた。この溶液に対して活性炭(日本エンバイロケミカルズ製特製白鷺)350mgを添加し、60℃で30分間撹拌した。濾過により活性炭を除去した後、0.45mol/L塩酸7mLによって活性炭を洗浄し、洗液を濾液に合わせた。この濾液を5〜10℃に冷却し、濃塩酸7mLを加え5〜10℃で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、1.5mol/L塩酸28mLで洗浄し、次いでアセトン28mLで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物6.44gを得た。
(2)得られた5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物5.00gを、窒素雰囲気下、0.45mol/L塩酸60mLに加え、50℃に加熱して溶解させた。この溶液に対して、ギ酸ナトリウム3.58gと水20mLから調製した水溶液を滴下した。反応混合物を5℃に冷却して30分間撹拌した後、析出した結晶を濾取した。結晶をアセトン5mLと水10mLの混合液で洗浄し、次いでアセトン15mLで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物3.21gを得た。赤外吸収スペクトル(ATR法)は、実施例1と一致した。
なお、各試験例においては、各参考例、実施例又は比較例で得られた最終化合物を使用した。
参考例2〜4並びに比較例1及び2の反応液の色を観察した。反応終了時の反応液を図5〜9に、結果を表2に示す。
化合物Aの製造を鉱酸類の不存在下、かつ、スルホン酸類の不存在下に行うことで反応液の青色の着色が抑制された。
実施例2及び5並びに比較例3及び4で得られた結晶の色を観察した。結果を表3に示す。
実施例2及び5の結晶は青色の着色が抑制された。
試験物質として、実施例6、8及び10並びに比較例5及び6の化合物を使用した。
試験物質約1gを厚さが0.04mmのポリエチレン製袋を二枚に重ねた保存袋に入れ、それぞれのポリエチレン製袋に封をして、空気雰囲気下、40℃、相対湿度75%の条件で2週間保存した。試験前後の結晶の色の変化を、色差によって評価した。結果を表4に示す。
測定法:反射法
実施例6、8及び10の化合物は、比較例5及び6の化合物に比べて、色差が小さかった。
さらに実施例6の化合物は、60℃、相対湿度75%の条件で2週間保存した場合にも肉眼で青色の着色は見られなかった。
試験開始前の実施例6の化合物を図3に示す。
60℃、相対湿度75%の条件で2週間保存した後の実施例6の化合物を図4に示す。
本発明の製造方法で得られた化合物Aの水和物は、保存前と保存後との色差が小さく、保存安定性に優れていた。
試験物質として、実施例9及び比較例7の化合物を使用した。
試験物質約1gを厚さが0.04mmのポリエチレン製袋を二枚に重ねた保存袋に入れ、それぞれのポリエチレン製袋に封をして、空気雰囲気下、40℃、相対湿度75%の条件で2週間保存した。試験前後の結晶の色の変化を、色差によって評価した。結果を表5に示す。
測定法:反射法
本発明の製造方法で得られた化合物Aの水和物は、保存前と保存後との色差が小さく、保存安定性に優れていた。
実施例6及び8〜11の結晶のマンセル表色系における色相(H)を測定した。結果を表6に示す。
測定法:反射法
Claims (12)
- 2−アミノマロンアミドを、カルボン酸類の存在下、一般式[1]
(式中、Rはそれぞれ独立にC1−3アルキル基を示す)で表される化合物と反応させて、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドを得る工程と、
得られた5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドを酸性化合物と反応させて、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドの酸性塩又はその水和物を得る工程と、
得られた5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、塩と反応させて、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物を得る工程と、
を含み、カルボン酸類が、ギ酸又はシュウ酸であり、酸性化合物が、塩酸であり、酸性塩が、塩酸塩であり、塩が、カルボン酸のアルカリ金属塩である5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物の製造方法。 - カルボン酸類が、シュウ酸である請求項1に記載の5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物の製造方法。
- カルボン酸類の使用量が、2−アミノマロンアミドに対して0.001倍モル〜0.05倍モルである請求項1又は請求項2に記載の5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物の製造方法。
- 酸性溶媒が、塩酸である請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物の製造方法。
- 酸性溶媒が、0.3mol/L〜0.8mol/L塩酸である請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物の製造方法。
- 塩が、酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム又はリンゴ酸ナトリウムである請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載の5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物の製造方法。
- 塩が、第一酸解離定数(pKa1)が2〜4のカルボン酸のアルカリ金属塩である請求項1〜請求項6のいずれか1項に記載の5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物の製造方法。
- 塩が、第一酸解離定数(pKa1)が3〜4のカルボン酸のアルカリ金属塩である請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載の5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物の製造方法。
- 請求項1〜請求項8のいずれか1項に記載の製造方法で得られる5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物。
- 請求項1〜請求項8のいずれか1項に記載の製造方法で得られ、40℃、相対湿度75%の条件で2週間保存した後における保存前との色差(ΔE)が6以下であり、酸性化合物の含有率が0.1質量%以下である5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物の結晶。
- 色差(ΔE)が3以下である請求項10に記載の5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物の結晶。
- 色差(ΔE)が3以下であり、酸性化合物の含有率が0.05質量%以下である請求項10に記載の5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物の結晶。
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