CN103813785A - 新的治疗阿片样物质依赖的抗滥用药物组合物 - Google Patents

新的治疗阿片样物质依赖的抗滥用药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103813785A
CN103813785A CN201280045350.9A CN201280045350A CN103813785A CN 103813785 A CN103813785 A CN 103813785A CN 201280045350 A CN201280045350 A CN 201280045350A CN 103813785 A CN103813785 A CN 103813785A
Authority
CN
China
Prior art keywords
buprenorphine
compositions
tablet
naloxone
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201280045350.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103813785B (zh
Inventor
安德烈亚斯·菲舍尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Orexo AB
Original Assignee
Orexo AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47046639&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103813785(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Orexo AB filed Critical Orexo AB
Publication of CN103813785A publication Critical patent/CN103813785A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103813785B publication Critical patent/CN103813785B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供用于治疗如阿片样物质依赖的药物组合物，其包括药理学有效量的丁丙诺啡或其药用盐的微粒，所述微粒与包含弱酸的颗粒或包含弱酸缓冲液形成物质的颗粒关联混合。所述组合物可以进一步包括崩解剂和/或药理学有效量的纳洛酮或其药用盐的颗粒。所述组合物在治疗阿片样物质依赖/成瘾和/或疼痛中有用。

Description

新的治疗阿片样物质依赖的抗滥用药物组合物
本发明涉及新的药物组合物，包括用于治疗阿片样物质/***剂依赖和/或疼痛的阿片样物质，所述组合物可以是抗滥用的，并且可以跨粘膜给药，尤其舌下给药。
阿片样物质广泛用作镇痛药物。的确，目前接受的是，在减轻更严重的疼痛方面，没有更有效的治疗剂存在。
阿片激动剂镇痛药常与非甾类抗炎药物（NSAIDs）联合用于治疗中等到严重的慢性的癌症疼痛，以及急性疼痛（如在从手术和穿透的疼痛的恢复过程中）。此外，它们在慢性的，非恶性的疼痛的处理中的使用正在增长。
然而，有效的阿片激动剂一个长期的问题是药瘾者的一种滥用。药物成瘾是全世界范围的问题，其中阿片样物质的依赖，特别是***，是主要的成分。世界卫生组织（WHO）估计全球有约430万阿片样物质成瘾者，其中约70万在欧洲，30万在美国和加拿大。
阿片样物质依赖是一个重大的健康问题并且长期使用***与相当大增长的服药过量导致的早死风险，暴力和***相关。此外，成瘾者之间共用针头促成可能致命的血液感染如HIV，和丙型肝炎的传播。此外，阿片样物质依赖常导致社会关系困难，不能从事正常工作和增加的对于资金成瘾的犯罪行为，对依赖阿片样物质的人及他/她的家庭的严重影响。
阿片样物质成瘾不仅由直接从“街边”购买阿片样物质满足其嗜好，代表性的是以基于阿片样物质的粉末形式（如***），而且还可能获得用来治疗如疼痛的药物制剂。于是，这些人在滥用这些制剂时，经常使用创新的技术，如从该制剂中提取大量的活性成分，形成溶液，再静脉注射。使用大多数市售的药物制剂，上述方法相对简单即可实现，致使其不安全或“可滥用”。这样，有一种一般性的对不可滥用的包含阿片激动剂的药物制剂的需要。
阿片成瘾者经常使用“替代”疗法的方法进行治疗，其中，强度和纯度均不清楚的主要的“街边”阿片样物质用作用时间更长的药用级的阿片样物质，如丁丙诺啡代替。
此外，一个新的阿片样物质依赖的人组成的群体在上个十年开始出现，尤其在美国，也就是所谓的“白领”成瘾者，其典型的是由对疼痛的治疗开始变得对处方阿片样物质依赖。此类增长的患者群体也需要替代疗法。
阿片样物质拮抗剂用于逆转阿片样物质的药理效果。因此选择的阿片样物质拮抗剂如纳洛酮可能用于治疗麻醉剂药物过量或用于诊断可疑的阿片样物质成瘾。尤其纳洛酮在跨粘膜给药时生物利用度差，但注射给药时变得完全可以生物利用。
可以获得用于舌下给药的以4:1的比例包含阿片样物质部分激动剂丁丙诺啡和纳洛酮的简单混合物组合片剂，商标为
Figure BDA0000478326100000021
。（这和其它抗滥用含阿片样物质制剂由Fudula和Johnson在Drug and AlcoholDependence,83S,S40(2006)中综述。同样参见美国专利申请US2003/0124061和US2003/0191147）。
由于纳洛酮差的跨粘膜生物利用度，所以如果Suboxone根据指导经舌下给药，吸收的少量的纳洛酮将不能干涉需要的丁丙诺啡的效果。
另一方面，当Suboxone溶解并被成瘾者注射以获得“高潮”为目的时，通过肠胃外途径增加的纳洛酮的利用度应当用作与丁丙诺啡的效果对抗，同时，用作使身体依赖于阿片样物质的个体的不愉快的阿片样物质禁戒症状急剧下降。
尽管如此，当经肠胃外给药时，纳洛酮对丁丙诺啡作用的功能阻断也仅仅是部分的，并且实质上很短暂。鉴于此，对Suboxone转用和不正当使用常有报道，尤其在隐蔽人群中，如监禁的活跃的药物滥用者（参见如Alho et al,Drug and Alcohol Dependence,88,75(2007),Monte et al,Journalof Addictive Diseases,28,226(2009),Stimmel,同前,26,1(2007)和Smith etal,同前,26,107,2007）。的确，芬兰最近的有关未治疗的静脉滥用者的研究表明有68%的被报告滥用Suboxone。此外，曾经滥用该药物的人中的66%承认此后他们至少滥用过一次，或甚至之后定期使用（参见Ahlo et al,上文）。
此外，也已报道Suboxone有一些其它的明显限制。如片剂大，崩解缓慢。丁丙诺啡的生物利用度也显著低于作为舌下给药的溶液（见Comptonet al,Drug and Alcohol Dependence,82,25(2006)）。此外，不是所有病人都可以很好得忍受其味道，且片剂有一种令人不快的砂质口感。最近已开发基于膜的产品以解决这些问题，但膜剂制剂同样不能特别快速溶解。此外，仅可以最多同时施用两个膜剂（剂量为2mg和8mg的丁丙诺啡）。这样，超过10mg或16mg的丁丙诺啡的（一般给药）剂量需要分别顺序给药。
因此，目前有一种未满足的对于抗滥用产品的临床需要，所述抗滥用产品用于阿片样物质成瘾的替代性疗法，但其不具有上述限制。特别的，如果可能设计出一种能显著增加丁丙诺啡的生物利用度的制剂，则可能可以减少该活性药物成分的量，引起制剂中阿片样物质量的减少，并且从而减少如果转向用于静脉滥用的方式时的注射可用量。
国际专利申请WO00/16751,WO2004/067004,WO2006/103418和WO2008/068471全部公开了使用交互混合物原理的用于通过舌下给药治疗如剧痛的药物递送***，其中以微粒形式存在的活性成分在生物粘着剂和/或粘膜粘着剂促进剂存在的情况下粘附在更大的载体颗粒表面。尤其是，WO2008/068471公开了一种制剂，包含在载体颗粒表面的阿片样物质激动剂药物颗粒，所述载体颗粒含有一种阿片类物质拮抗剂，如纳洛酮。
现有技术文献，包括国际专利申请WO03/005944,WO02/067903,WO2007/141328,WO2010/132605,WO01/30288和美国专利申请US2009/0263476A1使用pH调节剂以促进活性成分的溶解和/或吸收。
现在，我们发现，通过将一种特殊的制剂原理应用于特定活性成分-丁丙诺啡和纳洛酮-的组合，我们提供了一种具有出人意料的显著改善的药学和临床性质的产品。
根据本发明的第一方面，提供一种药物组合物，包含药理学有效量的丁丙诺啡或其药用盐的微粒，所述微粒与含有弱酸的颗粒或含有弱酸性缓冲液形成物质的颗粒关联混合(associative admixture)。在下文中，此种混合物指“本发明的组合物”。
优选的，药物组合物包含丁丙诺啡，或其药用盐，其存在于与崩解剂的混合物（如简单混合物）中。
在这一点上，进一步提供一种药物组合物，其包括：
（i）本发明中上述定义的组合物（“组分（i）”）；和
（ii）崩解剂（以下称为“组分（ii）”）。
含有组分（i）和（ii）的组合物在下文中也一起称为本发明组合物。
进一步优选的，所述药物组合物包含丁丙诺啡，或其药用盐，其存在于与崩解剂和纳洛酮的混合物（如简单混合物）中。
这一方面，进一步提供一种药物组合物，其包含：
（a）本发明组合物，包含如前定义的组分（i）和/或组分（ii）；和
（b）药理学有效量的纳洛酮或其药用盐的颗粒（以下称为“组分（iii）”）。
与组分（i）和/或组分（ii）一起配制的包含组分（iii）的组合物在下文中也一起称为本发明的组合物。
丁丙诺啡及其药用盐以微粒的形式存在于本发明的组合物中。纳洛酮及其药用盐可以同样（如优选）以微粒的形式存在于本发明的组合物中。微粒优选具有的重均直径(weight based mean diameter)，数均直径和/或体积平均直径为约0.5μm到约15μm，如约1μm和约10μm。本文所使用的术语“重均直径”，熟练技术人员将理解为包含平均粒径由粒径重量分布表征和定义，所述粒径重量分布即通过例如筛分（如湿法筛分）获得的其中每个大小等级的存在分数(相对量)的分布。本文所使用的术语“数均直径”，熟练技术人员将理解为包含平均粒径由粒径数量分布表征和定义，所述粒径数量分布即通过例如显微镜法测量的其中每个大小等级的存在分数(相对量)的分布。本文所使用的术语“体积平均直径”，熟练技术人员将理解为包含平均粒径由粒径体积分布表征和定义，所述粒径体积分布即通过例如激光衍射测量的其中每个大小等级的存在分数(相对量)的分布。
活性成分微粒可以用标准的微粉化技术制备，如研磨，喷射研磨，干磨，湿磨，沉淀，等。如果需要，可以随后使用空气淘析工艺制备特定大小的级分。
优选的丁丙诺啡和纳洛酮盐包括盐酸盐。
因此，丁丙诺啡及其药用盐与一种弱酸颗粒或弱酸缓冲液形成物颗粒关联混合配制，产生本发明的组合物（或本发明组合物的组分（i））。
可能提到的弱酸物质包括以下物质，其用于本发明组合物中，能够在组合物溶解入水和/或唾液（如在施用本发明组合物的位点）中时提供pH介于约4.0和约6.5之间（如约6.25），并且以充足的量存在以能够在一个合适的时间段内（如约30秒，如约1分钟）到约3分钟（如约2分钟，如约1.5分钟）维持在该pH范围内，以利于尤其是丁丙诺啡微粒的溶解和/或此后丁丙诺啡跨舌下粘膜的吸收。基于本发明的该目的，该术语包含用于哺乳动物是安全的物质，并且包括弱酸、弱酸衍生物和其它在体内转化为弱酸的化学物质（如通过如根据局部环境性质顺序激活从而体内转化为酸的前体）。代表性的弱酸的pKas在约-1.5（如约-1.74）和约16（如约15.74）范围内（如参见Vollhardt,Organic Chemistry(1987)）。优选的范围是在约1到约10的范围内。更为优选的，弱酸物质包括对于人食用安全的弱酸，例如食品酸，如苹果酸，富马酸，己二酸，琥珀酸，乳酸，醋酸，草酸，马来酸，氯化铵，优选酒石酸，更优选柠檬酸或这些酸的组合。熟练技术人员将理解，当使用在室温或大约室温和大气压下非固体的（因此不是颗粒的）弱酸时，其可能被颗粒载体物质（如胶态二氧化硅）吸收，以产生包含弱酸物质的颗粒。
弱酸缓冲液形成物质包括以下物质，其用于本发明的组合物中，当组合物溶解于水和/或唾液（如在施用本发明组合物的位点）时，提供一个弱酸缓冲体系，能够提供pH介于约4.0和约6.5之间（如约6.25），并且以充足的量存在使能够在一个合适的时间段内（如30秒，如约1分钟）到约3分钟（如约2分钟，如约1.5分钟）将pH维持在该范围内，以利于尤其是丁丙诺啡微粒的溶解和/或此后丁丙诺啡跨舌下粘膜的吸收。缓冲液形成物质因此包含弱酸和弱酸盐的组合，如前述酸与这些酸的碱盐的组合，所述碱盐包括柠檬酸钠，柠檬酸钾，酒石酸钠，酒石酸钾或类似物。优选的缓冲液形成物质是柠檬酸和柠檬酸钠。熟练技术人员将理解，当使用在室温或大约室温和大气压下非固体的（因此不是颗粒的）物质时，其可能被颗粒载体物质（如胶态二氧化硅）吸收，从而产生包含弱酸缓冲液形成物质的颗粒。
合适的弱酸或弱酸缓冲液形成物质的颗粒大小范围是在约1μm和约1000μm之间（如约800μm，如约750μm），和优选介于约40（如约50μm）和约600μm之间。在本文在前所述经口给药后能够使pH维持在前述范围内的弱酸物质的合适量占制剂总重量的至少约1%到约10%。在本文在前所述经口给药后能够使维pH持在前述范围内的弱酸缓冲液形成物质的合适总量占制剂总重量的至少约1%到约15%。
可能作为本发明组合物组分（ii）或作为本发明组合物组分（ii）的部分使用的崩解剂（disintegrants）或“崩解剂(disintegrating agent)”可以定义为：任何能够加速本发明组合物至可测量程度的崩解/分散的物质。如根据标准美国药典（USP）崩解测试方法（见FDA Guidance for Industry:OrallyDisintegrating Tablets;2008年12月）所测量的，崩解剂因此可以提供约30秒或更少的体外崩解时间。这可以通过例如如下方式实现，当与水和/或粘液（如唾液）相接触时，物质能够通过膨胀，毛细作用和/或形变，从而导致片剂制剂当足够潮湿后崩解。
合适的崩解剂（例如在Rowe et al,Handbook of PharmaceuticalExcipients,6th ed.(2009)中所定义的）包括纤维素衍生物如羟丙基纤维素（HPC），低取代HPC，甲基纤维素，乙基羟乙基纤维素，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，微晶纤维素，改性纤维素胶；淀粉衍生物如中度交联淀粉，改性淀粉，羟丙基淀粉和预胶化淀粉；和其它崩解剂如藻酸钙，藻酸钠，藻酸，壳聚糖，胶体二氧化硅，多库酯钠（docusate sodium），瓜尔胶，硅酸镁铝，波拉克林钾（polacrilin potassium）和聚乙烯吡咯烷酮。可以使用两种或更多种崩解剂的组合。
优选的崩解剂包括所谓的“超级崩解剂（superdisintegrant）”（在如Mohanachandran et al,International Journal of Pharmaceutical SciencesReview and Research,6,105(2011)中所定义的），如交联聚乙烯吡咯烷酮，羟乙酸淀粉钠（sodium starch glycolate）和交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)。可能使用两种或多种超级崩解剂的组合。
在本发明的组合物中，崩解剂还可以与超级崩解剂联合。
崩解剂和/或超级崩解剂优选（如合计）用量为基于组合物总重量的介于0.5重量%到15重量%之间。优选的范围是按重量计1到8%，如约2%到约7%（例如，约5%，如约4%）
本发明组合物可以用标准的简单混合技术或制粒方式配制在一起（与其它任何可能存在的物质一起）。
颗粒可以通过干法制粒，湿法制粒，融解制粒，热塑制粒，喷射制粒或挤出/滚圆的工艺制备。
本领域技术人员公知湿法制粒技术，其包括任何包含以下工艺的技术：任选地在粘合剂（binder）或粘合剂（binder agent）存在下，使用制粒液将干原始粉末颗粒混合物块化，所述液体包含挥发性的惰性溶剂，如水，乙醇或异丙醇，它们是单独一个或组合的。所述技术可以包括挤压湿物质通过筛子产生湿粒料，然后干燥所述料粒，优选至干燥损失低于约3%重量。
本领域技术人员同样公知干法制粒技术，其包括任何以下技术：其中，原始粉末颗粒在高压下聚集，包括压制（slugging）和碾压（rollercompaction），如下文描述的。
本领域技术人员将知晓融解制粒包括任何以下技术：其中，通过加入融化的粘合剂，或在过程中融化的固体粘合剂获得粒料。制粒后，粘合剂在室温凝固。本领域技术人员将知晓热塑制粒与融解制粒类似，但其中使用了粘合剂的可塑性质。在以上两种工艺中，获得的聚集体（粒料）包含矩阵结构。
本领域技术人员将知晓喷射制粒包括任何包含以下工艺的技术：干燥液体（溶液，悬液，熔融物）的同时，粒料在流动床上产生。该术语因此包括以下工艺，其中，提供外源种子（源），在其上粒料形成，和其中由于磨损和/或断裂在流动床上形成内源种子（源）的那些，再加上任何常用的喷射涂布制粒技术（spary coating granulation technique）。喷射的液体涂布种子，进一步协助形成颗粒的团块。然后干燥形成矩阵形式的粒料。
本领域技术人员将公知挤出/滚圆方法包括任何包含以下步骤的工艺：干混各组分，与粘合剂一起湿法块化，挤出，滚圆挤出物，形成尺寸均一的椭球体，和干燥。
特别的，丁丙诺啡或其盐的微粒和弱酸、弱酸缓冲液形成物的颗粒在本发明的组合物中用于彼此关联混合（associative admixture）。我们用“关联混合”表示不论组分（i）随后是否与组分（ii）和（iii）如之前定义的进行配制，丁丙诺啡/盐微粒和弱酸、弱酸缓冲液形成物颗粒之间发生某种形式的混合步骤（如前所述的简单混合、制粒或其它），使它们彼此密切接触。
为了避免疑惑，我们用的“密切接触”包括丁丙诺啡或其盐的微粒和弱酸、弱酸缓冲液形成物质的微粒以任意形式提供在本发明的组合物中，其中它们彼此之间至少部分密切接触。这包括一组或另一组或两组的颗粒上包含快速溶解涂层的可能性。
在这一点，组分（i）优选以相互作用的混合物形式作为本发明的组合物或其一部分，所述相互作用混合物包括至少一群载体颗粒，在其表面有（如粘附）丁丙诺啡或其药用盐的微粒。
本领域技术人员将理解术语“相互作用”混合物包括术语“有序的”混合物，并且表示混合物，其中微粒并不以如随机混合物中的单个单位出现，而是其中更小的颗粒（例如：如丁丙诺啡微粒）结合于（即粘附于或缔合在）更大的载体颗粒的表面。这样的混合物通过载体和表面缔合颗粒间的相互作用力（如范德华力，静电吸附或库仑力，和/或氢键）表征（参见，如Staniforth,Powder Technol.,45,75(1985)）。在最终的混合物和包含该混合物的组合物中，相互作用力需要足够大以保持粘附颗粒在载体表面。
当相互作用混合物用于制剂原理，通过其颗粒组分（i）用于本发明的组合物时，这些优选用具有如下尺寸的载体颗粒制备，所述尺寸（重均直径和/或体积平均直径，参见上文）介于约30μm和约1000μm（例如约800μm，如约750μm）之间而实现，优选介于约40（如约50μm）和约600μm之间。
载体颗粒可以包括可溶于水的药学可接受的物质，如碳水化合物，如糖，如乳糖，和糖醇，如甘露糖醇，山梨糖醇和木糖醇；药学可接受的无机盐，如氯化钠。水溶性载体颗粒还可以包括前述的弱酸，和/或弱酸缓冲液形成物质（如柠檬酸和/或柠檬酸钠）。可选择的，载体颗粒可以包括不溶或微溶于水的药学可接受的物质，如无水磷酸二钙，二水合磷酸二钙，磷酸三钙，碳酸钙和硫酸钡；淀粉和预胶化淀粉；生物粘合剂和粘膜粘合剂材料，如交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠；和其它聚合物，如微晶纤维素，纤维素和；或其混合物。
我们用“可溶于水”包括大气压（如1巴）和室温（如21℃）在水中溶解度大于33.3mg/mL的物质。在另一方面，术语“微溶或不溶于水”包括在相同条件下在水中的溶解度小于33.3mg/mL的物质。优选的可溶载体颗粒物质包括糖醇，如山梨醇，木糖醇，优选甘露醇。优选的微溶或不溶于水的载体颗粒材料包括纤维素和淀粉，如微晶纤维素。
优选丁丙诺啡或其药用盐在水溶性载体颗粒的表面上。
在这一方面，如前所述，弱酸物质，和/或弱酸缓冲液形成物质可以作为水溶性载体颗粒物质行使功能。因此，此类物质与丁丙诺啡/其盐的关联混合物可以表示前者包含载体颗粒，在其上有后者的微粒。在此种情况下，此类物质至少作为进一步的水溶性的载体颗粒使用，再加上其它水溶性载体颗粒，它们两者表面都附有丁丙诺啡微粒。
当载体颗粒包含此种弱酸/缓冲液形成物质时，可以提供这种材料与其它水溶性载体颗粒材料（如在前描述的那些）的组合物。此种材料可以通过例如直接压片或制粒方式制备。可选择的，载体颗粒可以基本上由弱酸物质和/或一种或更多种当溶于唾液时产生弱酸缓冲体系的物质组成。我们通过“基本上”由这种物质“组成”表示，除了可能存在的水（见下文），所述载体颗粒包含至少约95%，如至少约98%，更优选高于约99%，和特别优选至少约99.5%重量（基于载体颗粒的总重量）的这种物质。这些百分数排除了可能存在于这些物质中的痕量水（如结晶水或结合在物质外表面的水），和/或任何杂质，所述杂质可以由制备本发明组合物的商业或非商业的第三方供应商或本领域技术人员在生产这些物质后产生。
可选择的（和/或另外），在组分（i）中，弱酸物质微粒和/或弱酸缓冲液形成物质可以存在于，至少部分存在于载体颗粒表面上和/或载体颗粒之间。在此种情况下，此类物质合适的载体颗粒大小如本文所提到的用于活性成分和/或崩解剂。
当用于本发明组合物时，在与组分（i）混合前，组分（ii）和（iii）优选配制在一起，如形成包含纳洛酮或其盐和崩解剂的颗粒。可选择的，弱酸物质颗粒和/或弱酸缓冲液形成物质，可以在与丁丙诺啡微粒混合前，与组分（ii）和/或（iii）配制在一起，所述丁丙诺啡微粒可以与本文前述的载体颗粒以相互作用混合物的形式提供。弱酸和/或弱酸缓冲液形成物质因此可以与丁丙诺啡微粒（如前定义的）通过此种方式关联混合而配制。
此外，在组分（iii）中，纳洛酮或其药用盐的颗粒还可存在于本发明组合物中载体颗粒表面上和/或载体颗粒之间，但这不是必须的。此种载体颗粒可以是水溶性的（如前所定义的），或可以（优选）微溶于水的/不溶于水的载体颗粒。
崩解剂和/或超级崩解剂材料，也可以作为或至少部分作为载体颗粒表面上和/或载体颗粒之间的颗粒，所述载体颗粒可以载有或可以不载有纳洛酮或其盐。如果以微粒形式使用，崩解剂和/或超级崩解剂的颗粒可以使用颗粒大小（重均直径和/或体积平均直径，如前所述）介于约0.1和约100μm（如约1和约50μm）之间。
可选择的，崩解剂和/或超级崩解剂可以同样作为复合赋形剂的构成成分。复合赋形剂可以定义为共处理的赋形剂混合物。包括超级崩解剂的复合赋形剂的例子有
Figure BDA0000478326100000101
ODT,
Figure BDA0000478326100000102
和EASYtab。
生物/粘膜粘着剂材料可以同样用于本发明组合物。当本发明组合物的组分以相互作用混合物的形式使用时，此类物质可以存在于（例如粘附于）载体颗粒表面。
本发明组合物可以用于治疗如本文前述的阿片样物质依赖和/或成瘾，如在替代性疗法计划中。阿片样物质依赖性和/或成瘾可以以多种形式定义（见，如www.who.int/substance_abuse/terminology/definition1），但是可以由例如以下方式表征：身体的，行为的，和认知现象，其中，对于特定的个体，要比（曾经更有价值的）其它行为以高得多的优先级使用一种物质或一类物质，和/或期望（经常是强烈的，并且有时难以抗拒的）服用阿片样物质和/或***剂（其可以获自或可以不获自医学处方）。特别优选的，本发明组合物包含用于治疗阿片样物质依赖和/或成瘾的纳洛酮。
丁丙诺啡是一种μ-阿片样物质受体的部分激动剂和κ-阿片样物质受体的拮抗剂。其对于两种受体都具有高的亲和力，并和其它激动剂如***，***(二乙酰***)和***在μ-阿片样物质受体处竞争。丁丙诺啡阿片样物质激动效果低于其它“完全”阿片样物质激动剂（如***）的最大效果，并且被限定在“上限”效应内。该药物因此产生一个相比其它阿片样物质激动剂（如***，***或***）更低程度的身体依赖性，因此在替代性疗法中特别有用。
术语“药理学有效量”是指一定量的活性成分，其是不论单独或与其它活性成分联合施用，都能够给予被治疗的患者需要的治疗效果。这种效果可以是客观的（即通过某些测试或标记可测量的）或主观的（即被试者给出效果的指示或感觉）。
这样，合适的药理学有效量的丁丙诺啡（或其盐）包括当跨粘膜给药时，能够产生和/或促使产生需要的疗效，即降低的阿片样物质和/或***剂需求和/或降低的药物违法使用的那些，而使用时合适的药理学有效量的纳洛酮（或其盐）必须是充足的以免不与上述的本发明组合物中存在的丁丙诺啡经跨粘膜给药后的药理学效果相竞争，但如果阿片样物质成瘾的个体尝试注射本发明的组合物时，可以对抗丁丙诺啡的效果和急剧降低禁戒症状（withdrawal symptoms）。
可以使用在本发明组合物中的活性成分的量因此可以由熟练技术人员确定，涉及什么是最适合患者个体的。这可能随给药途径，所治疗的病症的类型和严重程度以及特定被治疗患者的年龄，体重，性别，肾功能，肝功能和反应而变化。
可以使用在本发明组合物中的丁丙诺啡/其盐的总量基于组合物总重量按重量计可以在以下范围内：约0.1%，如约1%，到约20%，如约10%之间。活性组分的量同样可以以单位剂型（如片剂）中的量表示。在此种情况下，可以存在的丁丙诺啡/盐的量可以是每个单位剂型足够提供一剂丁丙诺啡（以游离碱计算），所述单位剂型的范围在约0.1mg，如约1mg，和约50，如约30，如约20mg之间（如约15mg，如约12mg，如约10mg）。优选的治疗疼痛的范围在约0.1mg到约4mg。优选的替代疗法的范围在约0.5mg到约50mg，如约0.75mg，（如约1mg）到约12mg，如约10mg（如约7mg）。可能提到的每片剂中单独的丁丙诺啡的剂量包括约11.4mg，约8.6mg，约5.7mg，约2.9mg和约1.4mg。
在使用时，可以用于本发明组合物中纳洛酮/其盐的总量基于组合物总重量按重量计范围可以在约0.125%，如约0.25%到约5%，如约2.5%。活性成分的量同样可以用单位剂型（如片剂）的量表示。在这种情况下，可以存在的纳洛酮/盐的量可以是每个单位剂型足够提供一剂纳洛酮（以游离碱计算），所述单位剂型的范围在约0.125mg和约12.5mg之间，如约0.19mg（如约0.25mg）到约3mg，如约2.5mg（如约1.75mg）。可能提到的每片剂中单独的纳洛酮的剂量包括约2.9mg，约2.2mg，约1.4mg，约0.7mg和约0.4mg。
尽管本发明组合物中含有纳洛酮，优选丁丙诺啡：纳洛酮的剂量比维持在约4：1，上述的剂量是大多情况下的代表性值；但是当然能够有个案，其中或高或低的剂量范围是有益的，这些也在本发明的保护范围内。
本发明的组合物，一旦制备，优选直接压制/压缩为单位剂型（如片剂），以用于给药于哺乳动物（如人）患者，例如如以下所述的。
本发明的组合物可以是粉末或更优选片剂的形式，用于如舌下给药。片剂也可以包括粘合剂。粘合剂可以定义为能够发挥键形成促进剂作用，从而利于粉末物质压缩为粘合压块的物质。合适的粘合剂包括纤维素胶和微晶纤维素。如果存在，粘合剂用量优选基于片剂制剂总重量的0.5到20%的重量。优选的范围是重量介于1到15%，如约2.0到约12%（如约10%）。
可以用于本发明组合物中合适的进一步的添加剂和/或赋形剂，特别是用于如舌下给药的片剂形式的那些，可以包括：
（a）润滑剂（如硬脂酸镁或优选硬酯酰富马酸钠）；
（b）调味料（如柠檬，薄荷粉或，优选薄荷醇），增甜剂（如：新桔皮苷，乙酰舒泛钾或优选三氯蔗糖）和染料；
（c）抗氧化剂，其可以是天然存在的或其它（如：丁羟甲苯（BHT），维生素C，维生素E,β-胡萝卜素，尿酸，uniquion，超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽过氧化物酶或过氧化物酶过氧化氢酶）；和/或
（d）其它成分，如载体试剂，防腐剂和润滑剂（如胶态二氧化硅）。
本发明组合物可以通过熟练技术人员知晓的标准工艺，和使用标准设备来制备。
当以相互作用混合物的形式存在时，如丁丙诺啡/盐的颗粒可以与相关载体颗粒干混一段时间，所述时间足够长以使能够将合适量的各活性成分粘附于载体颗粒表面。这也可适用于如前所定义的其它活性成分和/或赋形剂剂。
熟练技术人员将理解，为了获得相互作用混合物形式的干粉制剂，更大的载体颗粒必须能够施与足够的压力以将团块破碎为较小的颗粒。这种能力主要取决于颗粒密度，表面粗度，形状，流动性和尤其是相对颗粒大小。
标准的混合设备可以用于这一点。混合时限根据所使用的设备可能变化，并且熟练技术人员通过常规试验为给定活性成分和载体颗粒材料的组合物确定合适的混合时间将没有难度。
相互作用混合物还可以是使用除了干混外的其它技术提供，这些技术将被本领域技术人员公知。
其它成分可以通过标准的混合或其它配制原理备选地加入。
本发明组合物可以通过熟练技术人员知晓的合适的给药方式进行跨粘膜给药，如口腔的，直肠的，鼻的或优选舌下的。舌下片剂可以置于舌下，并且活性成分通过周围的粘膜吸收。
在这一方面，使用标准技术（参见如Lachman et al,“The Theory andPractice of Industrial Pharmacy”,Lea&Febiger,第3版(1986)和“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,Gennaro(ed.),Philadelphia College of Pharmacy&Sciences,第19版(1995)）将本发明的组合物加入各种意欲用于跨粘膜（如舌下）给药的药物制剂中。
舌下给药的药物制剂可以通过组合本发明组合物和本领域用于此种制剂的常规药物添加剂和/或赋形剂而获得，然后优选直接的压制/压缩为单位剂型（如:片剂）。（参见，如Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets.卷1,第2版,Lieberman et al(eds.),Marcel Dekker,New York和Basel(1989)p.354-356和其中引用的文献）。合适的压缩设备包括标准压片机，如KilianSP300,Korsch EK0,Korsch XP1,Korsch XL100或Korsch PharmaPress800。
合适的最终舌下片剂重量范围在约30到约400mg之间，如约40（如约50）到约300mg（如约250mg，如约200mg），如约50（如约60）到180mg，更优选的介于约60（如约70）和约160mg之间。合适的最终片剂直径范围在约3到约12mm之间，如约4到约10mm，更优选的约5到约9mm。合适的最终片剂厚度范围在0.5mm到约4mm之间，如约1.5mm到约3mm。各种片剂形状是可能的（如圆形，三角形，正方形，菱形，多边形或椭圆形）。合适的片剂硬度包括破碎强度范围在约10N到约100N，如约15N到约50N（依赖于片剂的大小和/或重量），依照美国药典的方法<1217>。
不考虑上文所述，本发明组合物包括崩解剂（或其它通过膨胀来实现功能的赋形剂）应该基本上是无水的（如基于制剂总重量少于20重量%）。对于熟练技术人员来讲，显然，“过早的”水合会严重得降低使用中片剂制剂的性能，并且可能导致活性成分过早溶出。
无论何时，在尺寸（如片剂大小和重量，颗粒大小等），表面覆盖度（如载体颗粒被活性成分颗粒的覆盖度），数量（如组合物或组合物中一个组分个体组成成分的相对量和活性成分的绝对剂量（包括比例）），温度，压力，时间，pH值，浓度的本文上下文中使用的措词“约”，将理解的是，这种变量是近似的，并且因此可以在文中指定的数值基础上有±10%，如±5%和优选±2%（如±1%）的变化。无论何时，在本文药代动力学性质（Cmax,tmax,AUCs）等的上下文中，使用措词“约”，将理解的是，该变量是近似的，并且因此可以有±15%，如±10%的变化。
本发明组合物可以用熟练技术人员知晓的合适的剂量给药方法给药。如，舌下片剂可以置于舌下，且活性成分通过周围的粘膜吸收。
我们发现本发明组合物相比现有技术（市售制剂），意外得导致显著改善了的丁丙诺啡生物利用度。这表明可以用更低单剂量的丁丙诺啡制剂通过本发明的组合物进行给药，因此，当其包含本发明组合物时，可以降低单个片剂的“街头价格”，当肠胃外非法施用时，需要多于一片的此种片剂达到相同的效果（即：“街头”术语中，相同“注射(fix)”）。这表明本发明的组合物被滥用的可能性比现有技术（市售制剂）要低（参见Comer et al,Addiction,105,709–718(2010)）。
此外，我们发现，与现有技术（市售制剂）相比，包含纳洛酮的本发明组合物同样意外得导致显著（与丁丙诺啡同时）改善的纳洛酮的生物利用度。
包含纳洛酮的本发明组合物因此意外得导致类似的，几乎平行程度的丁丙诺啡和纳洛酮两者的生物利用度的改善，其表明可以维持“最优”的丁丙诺啡和纳洛酮的比例，其已用以减少滥用的可能性（参见，如Mendelson和Jones,Drug and Alcohol Dependence,70,829(2003)），两种活性成分的剂量因此都以相同程度下调以保持相同的比例。
基于本发明的一个进一步的方面，提供一种治疗人阿片样物质依赖和/或成瘾的方法，
-所述方法包括对遭受阿片样物质依赖和/或成瘾患者舌下给药
-至少一个单位剂量的药物组合物（如一片剂），所述药物组合物包含以约4：1的丁丙诺啡：纳洛酮剂量比（以游离碱计算）组合的丁丙诺啡或其药用盐与纳洛酮或其药用盐，
-其中，所述单位剂量组合物包含一个剂量丁丙诺啡，所述一个剂量丁丙诺啡是包含丁丙诺啡的随机混合压缩（RMC）片剂的丁丙诺啡剂量的约75%，和
-所述方法在任何给定疗程中的起始剂量后，获得的丁丙诺啡（和/或纳洛酮）的血浆-浓度时间曲线与所述RMC片剂展示出的基本上对等。
“RMC片剂”包括但不限于市售的片剂产品
Figure BDA0000478326100000151
(NDA No.20-733，批准日期2002年10月8日；丁丙诺啡强度2mg（产品编号001;实际重量约100mg）和8mg（产品编号002;实际重量约400mg））。8mg片剂（至少）的平均破碎强度（美国药典方法<1217>）为约127N。RMC片剂的强度因此在约80到约180N的范围内。RMC片剂通过压缩随机混合物形成，所述随机混合物通过对标准混合物湿法制粒获得，所述标准混合物包含盐酸丁丙诺啡，二水合盐酸纳洛酮，一水合乳糖，甘露醇，玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮K30，柠檬酸（无水颗粒），柠檬酸钠，天然柠檬和酸橙调味剂，乙酰舒泛钾和硬脂酸镁。
我们用“丁丙诺啡和/或纳洛酮的血浆-浓度时间曲线与所述RMC片剂展示出的基本上对等”包含：在任何给定疗程中的起始剂量后，以下中一个或多个：
（i）最大血浆浓度（Cmax）；和/或
（ii）到最大血浆浓度的时间（tmax）；和/或
（iii）从时间0到最后测量血浆浓度的时间的血浆浓度-时间曲线下的总面积（AUCt）；和/或
（iv）从时间0到基于消除速率常数外推到无穷大的最终浓度的血浆浓度-时间曲线下的面积(AUCinf)，
其通过标准的药代动力学监测方法测量，如在以下实施例2中描述的，对于纳洛酮和/或，更优选得，对于丁丙诺啡，介于从前述RMC片剂获得的相应值的约80%和约125%之间。
这样，在任何给定疗程中的起始剂量后，对于包含丁丙诺啡剂量为包含8mg丁丙诺啡的RMC片剂的约75%的片剂，可以呈现出：
（i）Cmax介于约3.0ng/mL和约5.6（如约4.5）ng/mL之间；和/或
（ii）tmax低于约3小时，优选低于约2小时；和/或
（iii）对于丁丙诺啡，AUCinf在约25ng.h/mL到约40ng.h/mL之间，如约28ng.h/mL到约36ng.h/mL；和/或
（a）Cmax介于150pg/mL和约300（如约250）pg/mL之间；和/或
（b）对于纳洛酮tmax小于约1小时。
根据本发明的一个进一步的方面，提供了一种治疗人的阿片样物质依赖和/或成瘾的方法，
-所述方法包括对患有阿片样物质依赖和/或成瘾人患者舌下给药
-至少一个单位剂量的药物组合物（如一片剂），所述药物组合物包含以约4：1的丁丙诺啡：纳洛酮剂量比（以游离碱计算）组合的丁丙诺啡或其药用盐与纳洛酮或其药用盐，
-其中，所述单位剂量组合物包含一个丁丙诺啡剂量，其是本文如前定义的RMC片剂的丁丙诺啡剂量的约75%，和
-在任何给定疗程中的起始剂量后，所述方法获得与此种RMC片剂相比较的平均相对生物利用度，其是
（A）对于丁丙诺啡约1.2到约1.6；和/或
（B）对于纳洛酮约1.2到约2.0。
根据本发明的一个进一步的方面，提供了一种治疗人阿片样物质依赖和/或成瘾的方法，所述方法包括对患有阿片样物质依赖和/或成瘾的人患者舌下给药至少一个单位剂量的药物组合物（如一片剂），所述药物组合物包含与纳洛酮或其药用盐组合的丁丙诺啡或其药用盐，其中所述片剂包含丁丙诺啡或其盐的剂量为约6mg或约1.5mg，且丁丙诺啡：纳洛酮的剂量比为约4：1（根据游离碱计算）。
本发明的组合物还可以导致血浆中与现有技术（市售制剂）相比更低的去甲丁丙诺啡：丁丙诺啡比。与片剂制剂相比，乙醇溶液通过舌下给药后，也可以看到随剂量增加的更低的去甲丁丙诺啡：丁丙诺啡比（见Harriset al,Clin.Pharmacokinet.,43,329(2004)），提示吞下了更少量的丁丙诺啡。此外，与舌下给药相比，在肠胃外给药后在血浆中发现更少的去甲丁丙诺啡(Sigmon et al,Addiction,101,420(2005))，进一步支持以下观点：去甲丁丙诺啡在吞下丁丙诺啡后在通过肝脏的首过代谢中产生。因此，本文所报道的更低的去甲丁丙诺啡：丁丙诺啡比可以反映出以下事实：相比现有技术（市售制剂（例如RMC片剂）），更多的丁丙诺啡在舌下粘膜中吸收（因此吞咽的更少）。可以同样从降低的去甲丁丙诺啡：丁丙诺啡比本身获得益处，如减少呼吸抑制（见Megarbane et al,Toxicology and AppliedPhamacology,212,256(2006)）。
在本发明一个进一步的方面，进一步提供了一种治疗人阿片样物质依赖和/或成瘾的方法，所述方法包括对患有阿片样物质依赖和/或成瘾的人患者舌下施用药物组合物，所述药物组合物包含以约4：1的丁丙诺啡：纳洛酮剂量比（由游离碱计算）组合的丁丙诺啡或其药用盐与纳洛酮或其药用盐，其中，所述组合物包含的丁丙诺啡剂量是本文如前定义的RMC片剂的约75%，其中在任何给定疗程中的起始剂量后所述制剂导致基于AUC24，血浆中去甲丁丙诺啡/丁丙诺啡浓度的比例少于约0.8。
所述方法可以包括施用本文定义的本发明组合物。
我们用“任何给定疗程”，表示用本发明组合物对患者的任何治疗过程。
没有理论限制，可以理解本发明组合物相比现有技术（市售制剂），如RMC片剂，如Suboxone，导致这种意外的增加的生物利用度，这是由于pH的定时效应，其中，经舌下给药后，pH如前述降低一个短时间（如在约1到3分钟之间），导致改善的和/或更快速的丁丙诺啡微粒的溶出。尽管此类溶出可以预期通过降低pH的方式进行改善，但完全没有想到的是，通过舌下粘膜的吸收程度并没有降低。人们可能会预期降低局部pH将导致更多的丁丙诺啡以离子化的状态存在于吸收部位，相应得预期会降低通过舌下粘膜的吸收程度。本发明组合物中每单位剂量丁丙诺啡的生物利用度高于现有技术的组合物的事实的确是显著的。
根据本发明一个进一步的方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物含有丁丙诺啡或其药用盐的微粒和弱酸颗粒或弱酸缓冲液形成物质颗粒，其特征在于：所述组合物，在体外小体积漏斗溶出方法（small volumfunnel dissolution）中，如在后实施例5所描述的，展现出：
a)pH降低约0.5到5个pH单位；
b)该方法开始时约1分钟内的最大pH降低；和
c)在约3分钟内回复到初始pH（±0.5）。
根据本发明另一个进一步的方面，提供一种药物组合物，所述组合物含有丁丙诺啡或其药用盐的微粒和弱酸颗粒或弱酸缓冲液形成物质颗粒，其特征在于：所述组合物能够提供（在施用位点）介于约4.0和约6.5之间（如低于约6.25）的pH，和在一个合适的时间段内（如约30秒，如约1分钟）到约3分钟（如约2分钟，如约1.5分钟）维持该pH在这个范围内以利于特别是丁丙诺啡微粒的溶出和/或之后的丁丙诺啡的跨粘膜吸收。
包含纳洛酮的本发明组合物意外得导致类似的，几乎平行程度的丁丙诺啡和纳洛酮二者生物利用度的改善，其意味着可以维持丁丙诺啡对纳洛酮的“最适”比例，其已用以减少滥用的可能性（参见，如Mendelson和Jones,Drug and Alcohol Dependence,70,829(2003)），并且两种活性成分的剂量因此以相当的程度降低以维持同样的比例。
本发明的组合物在治疗阿片样物质依赖性和/或成瘾方面是有用的。本发明组合物对于治疗疼痛（如轻微的，中等的和严重的疼痛）可能也是有用的。
根据本发明的三个进一步的方面，提供：
（i）治疗阿片样物质依赖性和/或成瘾的方法；
（ii）治疗疼痛的方法；和
（iii）对疼痛和阿片样物质依赖性和/或成瘾都治疗的方法，
所述方法包括向患有相关疾病的人或易感相关疾病的人施用本发明的组合物。
本发明的组合物还可以用于丁丙诺啡治疗的诱导期（即起始期），其中丁丙诺啡在阿片样物质成瘾个体在戒除使用阿片样物质约12-24小时时给药，并在戒阿片样物质脱瘾的早期使用。
根据本发明的一个进一步的方面，提供一种治疗阿片样物质依赖和/或成瘾的方法，所述方法包括：在向戒除使用阿片样物质至少约12小时和/或在戒阿片样物质脱瘾的早期的个体施用本发明组合物。
我们用“治疗”疼痛，包括治疗性治疗（therapeutic treatment）和对病症的症状性和缓解性治疗。然而，我们用“治疗”阿片样物质依赖和/或成瘾，除治疗性、症状性和缓解性治疗外进一步包括预防或诊断相关病症。这是因为，在用丁丙诺啡治疗疼痛时，本发明组合物可阻断对阿片样物质依赖和/或成瘾的发展。
本发明的组合物能够使单位剂型的生产，制造简便和便宜，并且，其能够使通过粘膜，如口腔粘膜使用的有效成分快速释放和/或快速吸收，这样使能够快速缓解症状，如在前所描述的那些。
本发明的组合物的优点还在于，当由阿片样物质成瘾者注射时，他们不产生成瘾者所寻找的精神愉悦的反应，并且确实引起阿片样物质的脱瘾症状。
本发明的组合物的优点还可以在于：可以用已经建立的制药工艺方法进行制备，并使用批准用于食物或药物或类似规章状态的材料。
本发明的组合物的优点还可以在于，不论是用于治疗阿片样物质成瘾或疼痛或其它，其比现有技术中已知的药物组合物更有效，更低毒性，更长作用时间，更有潜力，产生更小的副作用，更易吸收，有更好的患者接受度，更好的药代动力学曲线，和/或有其它有用的药学的、物理学的或化学的性质。
本发明用以下实施例的方式进行举例说明并以附图作为参考，其中，包含本发明组合物的片剂（菱形）和市售的比较物
Figure BDA0000478326100000191
(方形)在舌下给药后，对丁丙诺啡（图1），去甲丁丙诺啡（图2）和纳洛酮（图3）分析物的浓度-时间血浆曲线用线性刻度图表示；图4显示对于安慰剂组合物（根据本发明的一种制备物的类似物）获得的体内舌下pH曲线；图5显示小体积漏斗溶出试验中本发明组合物相对Suboxone和其它比较物的体外pH曲线比较；图6和图7显示从图5中的提到的组合物中丁丙诺啡和纳洛酮各自的释放；图8显示小体积漏斗溶出试验中本发明组合物相对Suboxone和其它比较物的体外pH曲线比较；和图9显示从图8提到的组合物中丁丙诺啡的释放。
实施例1
丁丙诺啡/纳洛酮舌下片剂I
二水合盐酸纳洛酮（Macfarlan Smith,Edinburgh,UK）和盐酸丁丙诺啡(Macfarlan Smith,Edinburgh,UK)用空气喷射粉碎机（air jet mill）(Pilotmill-1/Food and Pharma Systems,意大利)微粉化。丁丙诺啡基于体积的平均粒径（直径）为3.4μm，纳洛酮的为4.6μm。
9.15g微粉化的二水合盐酸纳洛酮与微晶纤维素（47.50g；AvicelTMPH102（平均粒径100μm），FMC Biopolymer,Cork,爱尔兰）和交联羧甲基纤维素钠（18.00g；AcDiSolTM,FMC Biopolymer）在滚筒混合器（tumbleblender）（Turbula,WAG,瑞士）中混合40小时。
32.40g微粉化的盐酸丁丙诺啡与甘露糖醇（314.20g；PearlitolTM200SD,Roquette,Lestrem,法国），过筛的柠檬酸（15.00g；精制颗粒16/40级，DSM,瑞士,巴塞尔）和过筛的（避免团块）柠檬酸钠（48.75g）EmproveTMcryst.,Merck,Darmstadt,德国）一起在滚筒混合器中混合40小时。
薄荷醇（5.00g；EmproveTM cryst.,Merck）研磨至形成精细的粉末。这还与乙酰舒泛钾（5.00g；Sunett Pharma D,Nutrinova,Kelsterbach,德国）和无水的胶态二氧化硅（5.00g；AerosilTM200Pharma,Evonik Degussa,Hanau-Wolfgang,德国）过筛后与纳洛酮的预混和物一起加入丁丙诺啡的预混和物，再将所有在滚筒混合器中混合1小时。
然后将硬脂酰醇富马酸钠（10.00g；PruvTM,JRS Pharma,Polanco,西班牙）过筛后加入到该混合物，在滚筒混合器中继续混合5分钟。
最终的粉末混合物然后用装配有7mm滚轮的平面的圆弧边缘冲床的压片机（Korsch XP1)）压制成片剂，片剂重量102mg，并且片剂的破碎强度为35N。
实施例2
临床试验
实施例1中的片剂在开放式的(open-label)、二期交叉研究中进行舌下给药，治疗顺序随机。
该研究包括在第一次治疗前28天内进行的筛查访问，每个4天长度（第-1天至第3天）的两个治疗期和治疗期之间至少10天的冲洗期。在治疗期，受试者在第一次给药（第-1天）前的早晨允许进入临床单位，并且留在单位中直到第3天程序结束。在结束第二次待研究医药产品（IMP）给药完成后5-10天进行随访。
IMPs为根据实施例1制备的舌下用片剂（6mg丁丙诺啡/1.5mg纳洛酮；以下称为“本发明的制剂”）和作为对照的产品Suboxone舌下用片剂（8mg丁丙诺啡/2mg纳洛酮；Reckitt Benckiser Healthcare Ltd,Hull,UK）。用本发明制剂或Suboxone（1片剂）在交替的时期进行的治疗是开放的并且在每个治疗期的第1天给药。
纳屈酮片剂（50mg,Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd;Uxbridge,UK）在-24到-16小时，-1小时（±5分钟）和+24小时（±1小时）通过口腔给药（一片50mg片剂），其与IMP的给药相关联，并作为研究中的纳屈酮阻断（用以减轻研究中阿片样物质的副作用）。
招募了18个健康的年龄在18-50岁的男性志愿者。他们不仅接受治疗而且进行评估。平均年龄是29.8岁，年龄介于19到49岁之间。所有的受试者是男性高加索人种。平均体重是78.16kg，体重范围在63.0到93.5kg。受试者的平均的体重指数是25.05kg/m2，范围在20.7到28.9kg/m2之间。
所有的受试者（除了一个）报告目前的酒精使用量是每周1-20个单位。没有受试者目前仍在吸烟。所有受试者报告目前的咖啡因的用量是每天1-5杯或听。没有受试者在筛选前1年内使用过阿片样物质治疗。
没有受试者报告任何研究前的药物治疗（发生在筛选前2周内）。一个受试者报告正在***性地使用口服片剂或胶囊抗组胺药以治疗季节性的变应性鼻炎。
试验用药在临床人员的监督下进行临床给药。
本研究所有招募的受试者和接受至少一个剂量的试验给药的人。所有接受至少一次治疗的随机的受试者具有至少一次可评估的血浆曲线，并且其中没有可以实质影响丁丙诺啡，去甲丁丙诺啡或纳洛酮血浆浓度曲线的主要方案偏离，如：
·吞咽研究药品（本发明的制剂和Suboxone都适用）
·对于任一类型片剂给药后4小时内发生呕吐
·给药之前的可定量浓度>5%的受试者的Cmax
所有随机受试者接受至少一次治疗，并且对于至少一次治疗获得崩解或接受性数据。
药代动力学（PK）变量是基于丁丙诺啡，去甲丁丙诺啡（丁丙诺啡的一种代谢物）和纳洛酮的血浆浓度，并用标准的非房室方法（non-compartmental method）进行计算。PK非房室分析用WinNonlinTM专业版5.2进行。数据允许，测定以下参数：
·tlag     吸收开始前的滞后时间
·Cmax     最大血浆浓度
·tmax     到达最大血浆浓度的时间
·AUC0-t   从时间0到最后可量化血浆浓度的时间的血浆浓度-时间曲线下面积
·AUC0-48  从时间0到给药后48小时血浆浓度-时间曲线下面积
·MR       代谢比例
此外，本发明制剂相对Suboxone的相对生物利用度（Frel）是基于根据剂量调整的PK数据获得。
在检测受试者的PK曲线并考虑关于如上所列出的那些的任何偏差后，由药代动力学家根据PK评估将受试者分为可评估型和不可评估型。基于PK群体的PK分析仅包含有可评估的PK数据的那些受试者。
丁丙诺啡，去甲丁丙诺啡和纳洛酮的实际血液取样时间转换为从给药开始计的时间（逝去时间）。对于受试者，每次治疗，逝去时间与个体的丁丙诺啡，去甲丁丙诺啡和纳洛酮的浓度一起列表。逝去时间用于PK分析。
丁丙诺啡，去甲丁丙诺啡和纳洛酮的浓度用丢失样品数量，低于最低可量化极限（<LOQ）的样品数量，n，算数平均，SD，CV(%)，几何平均数，算数平均的95%置信区间（CI）、中位数、最小值、最大值的描述统计（descriptive statistics）进行总结。所有<LOQ的丁丙诺啡，去甲丁丙诺啡和纳洛酮的浓度设置为0，其目的是计算描述统计。如果在任何时间点，1/3或更多的受试者的值<LOQ，则不计算描述统计。
丁丙诺啡，去甲丁丙诺啡和纳洛酮的PK参数Cmax,AUC0-t和AUC0-48在使用混合的效果方差分析（ANOVA）程序的处理中进行比较。
对于每个分析物，算数平均（+SEM）分析物浓度-时间血浆曲线通过线性刻度图在图1（丁丙诺啡），2（去甲丁丙诺啡）和3（纳洛酮）中表示，在每个图中都包含两种治疗。从这些图中可以看出，在用本发明制剂（菱形）和Suboxone（方形）给药后，对于丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡二者，所有三种分析物的血浆浓度以两阶段的方式（biphasic manner）先增加到最大值再降低。
关于其它PK参数：
（i）平均起来，用本发明制剂治疗后的滞后时间相比Suboxone，稍短，对于丁丙诺啡15%，对于去甲丁丙诺啡29%和对于纳洛酮34%；
（ii）达到最大浓度的时间范围（tmax）在所有分析物的治疗之间是相似的。对于丁丙诺啡和纳洛酮tmax值的中位数小于或等于1h，表示在用本发明制剂和Suboxone给药后的快速舌下吸收。对于去甲丁丙诺啡，tmax在两种治疗中与丁丙诺啡大体相似，表示丁丙诺啡到去甲丁丙诺啡的代谢是快速的；
（iii）平均代谢物比例超过0.5表示，相比Suboxone，本发明制剂经给药后丁丙诺啡到去甲丁丙诺啡的代谢转化是深入的，转化达31%。这一结果是显著的，因为其表明用本发明的制剂时，更多的丁丙诺啡被舌下吸收；
（iv）本发明制剂中丁丙诺啡和纳洛酮两者的剂量都更低，但根据Cmax和AUC，丁丙诺啡和纳洛酮平均***暴露相比Suboxone更高，并且如上所述，去甲丁丙诺啡的值也更低；并且
（v）本发明制剂相比Suboxone的平均的相对生物利用度关于丁丙诺啡和纳洛酮分别是1.659和2.056，表明本发明制剂给药后，剂量标准化的***暴露更高。对于去甲丁丙诺啡，各治疗之间剂量标准化的***暴露相似，平均相对生物利用度为1.084。丁丙诺啡的结果令人惊讶。已报道的舌下给药的包含丁丙诺啡的乙醇溶液相比Suboxone的相对生物利用度（其中，条件关于舌下粘膜的快速吸收进行理论优化）报道为1.5（见Compton et al,Drug and Alcohol Dependence,82,25(2006)）。本研究中报道的对于固体舌下片剂的相对数值甚至高于关于溶液报道的数值，该事实是引人注目的。
片剂的崩解时间由护士或医生通过口腔检查进行评估，也可以由受试者报告，所述受试者在两种治疗期的第1天给药前给予给药过程的全面说明，包括对于观察者的步骤和崩解的受试者评估。受试者报告任何过早吞咽。
检查舌下空间和片剂以确定崩解时间。片剂残留表征为‘完整’，‘碎片’，‘糊样残留’或’溶解’。每两分钟进行检测并记录结果，直到片剂完全崩解。此外，受试者被告知在其认为IMP已经溶解时便举其手示意，或示意是否他们在片剂溶解之前吞咽了片剂。记录溶解时间或吞咽时间。
不完整片剂的中位数时间，对于本发明制剂为2分钟，对于Suboxone为8分钟。
总结和结论
以上报道的参数比例提示本发明制剂相比比较物导致略高的血浆丁丙诺啡和纳洛酮浓度和略低的血浆去甲丁丙诺啡浓度。尽管前一结果起始剂量更低，表明可能可以进一步降低剂量。包含本发明制剂的片剂相比比较物还崩解得更快。
实施例3
丁丙诺啡/纳洛酮舌下片剂II
3.97g微粉化的二水合盐酸纳洛酮与微晶纤维素（20.00g;AvicelTMPH102（平均粒径100μm），FMC Biopolymer）和交联羧甲基纤维素钠（7.20g;AcDiSolTM,FMC Biopolymer）在滚筒混合器（Turbula,WAG,瑞士）中一起混合40小时。
14.04g微粉化的盐酸丁丙诺啡与甘露糖醇(130.30g;PearlitolTM200SD,Roquette,Lestrem,法国)，过筛的柠檬酸(6.00g;精制粒16/40级,DSM,瑞士,巴塞尔)和过筛的（以避免团块）柠檬酸钠(19.50g)EmproveTM cryst.,Merck,Darmstadt,德国)一起混合，并在滚筒混合器中混合42小时。
薄荷醇(2.00g;EmproveTM cryst.,Merck KGaA,Darmstadt,德国)研磨至形成精细粉末再与胶态二氧化硅(0.20g;AerosilTM200Pharma)混合，（1：1体积比）。
三氯蔗糖(6.00g,Merck KGaA,Darmstadt,德国)加入丁丙诺啡预混合物中。纳洛酮预混合物和其余胶态二氧化硅（2.80g）共同过筛加入丁丙诺啡预混合物。薄荷醇-二氧化硅混合物过筛加入丁丙诺啡预混合物，并且所有成分混合1小时。
硬酯酰富马酸钠(8.00g;PruvTM,JRS Pharma,Polanco,西班牙)然后过筛加入该混合物并继续在滚筒混合器中混合10分钟。
然后将最终的粉末混合物利用装配有7mm滚轮的，平面的，圆弧边缘冲床的压片机(Korsch EK0)压制成片剂，片剂重量为110mg，片剂的破碎强度为30-35N。
实施例4
体内试验
通过以上在实施例1中描述的工艺制备的安慰剂片剂（不含有丁丙诺啡，但是含纳洛酮）首先舌下给药。
舌下唾液的pH用附于Schott FlatrodeTM电极(pH0-14,0-60℃)的SchottCG842P pH计进行体内测量。FlatrodeTM有一个非常平的膜用于表面测量，并有一个牢固的塑料轴，其含有一个环形隔膜，所述隔膜保证通过样品和参照之间加强接触后的快速反应。电极的平面直径是6.0mm，提供0.28cm2的测量表面。
Flatrode轻轻置于下牙后（口腔开起角度45°），正好在口中片剂的旁边。使用非常轻的压力以检测唾液的pH，而不是静脉血pH（代表性的pH7.4）
以0,30,60和90秒的时间间隔测定pH（超过5秒直到观察到稳定的读值）。注意避免电极意外带走溶解的粉末。在测量间隔闭上嘴，不进行主动吞咽。
进行一式三份测量以保证可信的pH曲线。在几次测量之间，用水彻底清洗口腔，并在给药前测量pH以获得新的0值。
结果表明pH降低在约35-40秒达到峰值。从图4可以看出身体快速得对改变的pH进行补偿，同时还稍微过量补偿，因此增加丁丙诺啡可溶性的机会窗口（即相比剩余pH，0.5个pH单位的降低（至少）的时间范围）只有约80秒，从10秒后开始（n=4）。
实施例5
比较体外小体积漏斗溶出试验I
除了在上述实施例3描述的舌下片剂外，两个其它相同批次的舌下片剂用同样的方法制备，不同之处在于，在一个情形下，盐酸丁丙诺啡未微粉化，并且在另一个情形下，没有包含柠檬酸和柠檬酸钠（作为替代，包含进一步的每片12.75mg的甘露醇）。
源自上述三个片剂批次的片剂和Suboxone片剂（丁丙诺啡8mg/纳洛酮2mg；Reckitt Benckiser Healthcare Ltd,Hull,UK）置于55mm（上口内径）玻璃漏斗的直径为20mm的多孔1（Porosity1）二氧化硅过滤器的顶部。
让模拟唾液的pH6.8（USP/NF）磷酸钾缓冲液通过内径3mm的软PVC塑料管，以用蠕动泵(Flocon1003)调节的每分钟2mL的速率滴在片剂上。塑料管的终端和漏斗中二氧化硅过滤器的距离设置为约7.5cm，由此，伴随滴速相应产生类似舌下的压力的力。其中包括的少量的水试图模拟体内人舌下可获得的少量水。
pH随时间利用附于标准Mettler Toledo340pH计的Mettler ToledoInLab Expert Pro电极(pH0-14;0-100°)进行测量，所述标准Mettler Toledo340pH计位于玻璃漏斗的出口。
为了测量活性药学成分随时间从片剂中的释放，含有490mL磷酸钾缓冲液pH6.8（USP/NF）的装配有磁力搅拌子的玻璃烧杯收集来自漏斗的滴液。
以0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5,5.0,10.0,15.0和20.0分钟的间隔从烧杯中用校准的微量移液器吸取800μL样品。这些样品注入已含有200μL稀释的磷酸的1mL小管中。不再向收集烧杯中加入其它缓冲液用于补偿。体积起始为490mL，并且最终体积520mL（20分钟内加入烧杯40mL，并总共吸走10.4mL（13x0.8mL），差值为29.6mL（即约30mL））。决定以490mL代替485mL作为起始以尽可能长时间地更接近500mL。对每个样品当然要计算准确的个体体积。
从试验中的四个片剂表批次中的每一个中，三个片剂作为释放测验样品进行分析。丁丙诺啡和纳洛酮的量用HPLC（Agilent1000;二极管阵列检测器,梯度泵,自动进样器,柱式加热器）测量，用梯度的方法，并在210nm UV检测。
对下述四个片剂批次pH随时间作图，结果在图5中显示（根据实施例3制备的片剂（方块）；未微粉化的丁丙诺啡等价物（十字）；没有柠檬酸/柠檬酸钠的等价物（菱形）；和Suboxone（三角形））。图5中虚线是图4体内曲线的叠加。
丁丙诺啡和纳洛酮在开始5分钟内的药物释放曲线分别示于图6和图7。尽管Suboxone具有比所有其它片剂高23%的药物载量，但其在20分钟后通过漏斗的丁丙诺啡的释放只是根据本发明片剂的75%。这种差异在第一个5分钟内最显著。
实施例6
丁丙诺啡/纳洛酮舌下片剂III
336.0g微粉化的二水合盐酸纳洛酮与微晶纤维素（2000.00g;AvicelTMPH102（平均粒径100μm），FMC Biopolymer,Wallington,Little Island,Co.Cork,爱尔兰）和交联羧甲基纤维素钠（720.0g;AcDiSolTM,FMCBiopolymer，Wallington,Little Island,Co.Cork,爱尔兰）在一个12L的双锥混合器（Sewin,Zickert systems,Kungsbacka,瑞典）中混合3小时。
柠檬酸（600.0g;精细制粒16/40级,DSM,瑞士,巴塞尔），柠檬酸钠（1950.0g EmproveTM cryst.,Merck,Darmstadt,德国）和胶态二氧化硅(480.0g AerosilTM200Pharma,Evonik Degussa GmbH,Rheinfelden,德国)用Quadro comil装置(Quadro Engineering,Ontario,加拿大)一起去团块化，并且与三分之二预测量量的甘露醇(8737.3g;PearlitolTM200SD,Roquette,Lestrem,法国)在60L的双锥混合器预混和器(Sewin,Zickertsystems,Kungsbacka,瑞典)中混合5分钟。
1188.0g微粉化的盐酸丁丙诺啡加入预混和物，并且将另三分之一的甘露醇(4368.7g)加入到盐酸丁丙诺啡的上面，所有成分混合3小时。
薄荷醇(200.0g;EmproveTM cryst.,Merck KGaA,Darmstadt,德国)用Quadro comill研磨。胶态二氧化硅(20.0g)和研磨的薄荷醇（1：1体积比）用Quadro comill处理以使二氧化硅（胶状的）去团块化。
将三氯蔗糖(600.0g,Merck KGaA,Darmstadt,德国),纳洛酮预混合物和薄荷醇-二氧化硅混合物加入丁丙诺啡预混和物，然后所有成分混合1小时。
硬脂酰醇富马酸钠(800.0g;PruvTM,JRS Pharma,Polanco,西班牙)用Quadro comil去团块化，然后加入双锥混合器中，混合10分钟。
然后将最终的粉末混合物利用装配有7mm滚轮的，平面的，圆弧边缘冲床的压片机(Korsch XL100,Korsch AG,Berlin,德国)压制成片剂，片剂重量为110mg，片剂的破碎强度为30-35N。
实施例7
丁丙诺啡/纳洛酮舌下片剂IV
200,000片包含1.4mg丁丙诺啡剂量（用游离碱计算）的100mg丁丙诺啡/纳洛酮（4：1剂量比）的片剂用与实施例6描述的基本上相同的工艺进行制备。
实施例8
丁丙诺啡/纳洛酮舌下片剂V
200,000片包含5.7mg丁丙诺啡剂量（用游离碱计算）的110mg丁丙诺啡/纳洛酮（4：1剂量比）的片剂用与实施例6描述的基本上相同的工艺进行制备。
实施例9
比较体外小体积漏斗溶出试验II
使用实施例5中描述的体外小体积漏斗溶出工艺，获得关于以下的pH曲线（pH随时间的测量）:
(a)如实施例8所描述制备的丁丙诺啡/纳洛酮舌下片剂；
(b)主要如实施例8所描述制备的丁丙诺啡/纳洛酮舌下片剂，不同之处在于在混合步骤过程中包括柠檬酸和柠檬酸钠，其中两种APIs混合在一起；
(c)主要如实施例8所描述制备的丁丙诺啡/纳洛酮舌下片剂，但没有柠檬酸（即只有柠檬酸钠）；
(d)主要如实施例8所描述制备的丁丙诺啡/纳洛酮舌下片剂，但没有柠檬酸钠（即只有柠檬酸）；
(e)主要如实施例8所描述制备的丁丙诺啡/纳洛酮舌下片剂，不同之处在于使用酒石酸（Sigma-Aldrich）代替柠檬酸和柠檬酸钠；和
(f)
Figure BDA0000478326100000291
膜剂（8mg丁丙诺啡/2mg纳洛酮；Reckitt BenckiserHealthcare Ltd,Hull,UK）
在片剂（c）和（d）的情况中，使用相当量的甘露醇分别替代排除的柠檬酸和柠檬酸钠。在片剂（e）的情况中，使用2mg（每片）的酒石酸和另外的10.75mg（每片）甘露醇。
结果在图8中显示（片剂（a）-菱形；片剂（b）-黑色三角形；片剂（c）-白色三角形；片剂（d）-黑方形；片剂（e）-白色方形；Suboxone膜剂（f）-圆圈）。同样在图8中叠加的有：
（i）来自图4的体内曲线（虚线）；和
（ii）事先获得的
Figure BDA0000478326100000292
片剂的体外pH曲线（实线；最初在图5中显示）。
丁丙诺啡在开始5分钟内的药物释放/溶出曲线在图9中显示。将图8和9联系在一起，从中可以明显看出，药物的溶出强烈地与试验开始后（与体内舌下给药对应）的第1至2分钟内pH下降多少相关。还可以看出，在单独使用柠檬酸时，获得最大的pH下降和最高的溶出率。

Claims (23)

1.一种药物组合物，其包含药理学有效量的丁丙诺啡或其药用盐的微粒，该微粒与包含弱酸的颗粒或包含弱酸缓冲液形成物质的颗粒关联混合。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中丁丙诺啡微粒的重均直径小于约15μm。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中，弱酸物质包括柠檬酸，酒石酸，苹果酸，富马酸，己二酸，琥珀酸，乳酸，乙酸，草酸，马来酸，氯化铵或其组合。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述缓冲液形成物质包括弱酸物质和弱酸物质的盐的组合。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述弱酸物质如权利要求3中所定义。
6.根据权利要求4或权利要求5所述的组合物，其中所述盐是柠檬酸钠，柠檬酸钾，酒石酸钠或酒石酸钾。
7.根据在前任一项权利要求所述的组合物，其中，缓冲体系是柠檬酸/柠檬酸钠。
8.根据在前任一项权利要求所述的组合物，其以相互作用混合物呈现，所述相互作用混合物包含存在于载体颗粒表面上的丁丙诺啡或其药用盐的微粒。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述载体颗粒的大小在约100到约800μm之间。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的组合物，其中所述载体颗粒是水溶性的。
11.根据权利要求8-10任一项所述的组合物，其中，所述载体颗粒包含甘露醇。
12.根据权利要求8-11任一项所述的组合物，其中所述弱酸的颗粒或弱酸缓冲液形成物质的颗粒被提供并用作载体颗粒。
13.根据在前任一项权利要求所述的药物组合物，其进一步包括崩解剂。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述崩解剂是选自交联羧甲基纤维素钠，羟乙酸淀粉钠，交联聚乙烯吡咯烷酮或其混合物的超级崩解剂。
15.根据在前任一项权利要求所述的药物组合物，其进一步包括药理学有效量的纳洛酮或其药用盐。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述组合物包括含有纳洛酮或其盐和崩解剂的颗粒。
17.根据在前任一项权利要求所述的组合物，其是适于舌下给药的片剂形式。
18.一种制备如权利要求8-17任一项所定义的组合物的方法，其包括将载体颗粒与丁丙诺啡或其盐干混。
19.一种制备如权利要求15-17任一项所定义的组合物的方法，其包括根据权利要求18所述的方法，然后与含有纳洛酮或其盐和崩解剂的颗粒混合。
20.一种制备如权利要求17所定义的舌下片剂的方法，其包括直接压缩或压实如权利要求1-16任一项所定义的组合物。
21.一种治疗阿片样物质依赖和/或成瘾和/或疼痛的方法，所述方法包括向患有相关疾病或易感相关疾病的人施用如权利要求1-17任一项所定义的组合物。
22.根据权利要求1-17任一项所定义的组合物，其用于治疗阿片样物质依赖和/或成瘾和/或疼痛的方法。
23.根据权利要求1-17任一项所定义的组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗阿片样物质依赖和/或成瘾和/或疼痛的方法。
CN201280045350.9A 2011-09-19 2012-09-18 新的治疗阿片样物质依赖的抗滥用药物组合物 Active CN103813785B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161536180P 2011-09-19 2011-09-19
US61/536,180 2011-09-19
PCT/GB2012/052303 WO2013041851A1 (en) 2011-09-19 2012-09-18 New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103813785A true CN103813785A (zh) 2014-05-21
CN103813785B CN103813785B (zh) 2017-02-15

Family

ID=47046639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280045350.9A Active CN103813785B (zh) 2011-09-19 2012-09-18 新的治疗阿片样物质依赖的抗滥用药物组合物

Country Status (31)

Country Link
US (15) US8940330B2 (zh)
EP (3) EP2706986B1 (zh)
JP (2) JP6210988B2 (zh)
KR (1) KR102078044B1 (zh)
CN (1) CN103813785B (zh)
AU (1) AU2012311293B2 (zh)
BR (1) BR112014006356B1 (zh)
CA (1) CA2834327C (zh)
CL (1) CL2014000575A1 (zh)
CO (1) CO6960541A2 (zh)
CY (2) CY1116270T1 (zh)
DK (2) DK2915525T3 (zh)
EA (1) EA029507B1 (zh)
ES (2) ES2887104T3 (zh)
HK (2) HK1193568A1 (zh)
HR (2) HRP20211539T1 (zh)
HU (1) HUE056309T2 (zh)
IL (1) IL230528B (zh)
LT (1) LT2915525T (zh)
ME (1) ME02153B (zh)
MX (1) MX361757B (zh)
MY (1) MY185284A (zh)
PE (1) PE20141198A1 (zh)
PL (2) PL2706986T3 (zh)
PT (2) PT2706986E (zh)
RS (2) RS62505B1 (zh)
SG (1) SG2014009401A (zh)
SI (2) SI2706986T1 (zh)
SM (1) SMT201500126B (zh)
WO (1) WO2013041851A1 (zh)
ZA (1) ZA201400501B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111479592A (zh) * 2017-11-15 2020-07-31 加利福尼亚大学董事会 阿片样物质使用障碍、阿片样物质戒断症状和慢性疼痛的治疗

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012311293B2 (en) 2011-09-19 2014-02-20 Orexo Ab New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence
US20140280531A1 (en) * 2013-03-13 2014-09-18 Xin Liu Object ranking and recommendations within a social network
EP2983668A4 (en) * 2013-04-08 2017-01-11 Virginia Commonwealth University Compositions to alleviate presystemic metabolism of opioids
EP2886103A1 (en) * 2013-12-23 2015-06-24 Hexal AG Pharmaceutical orodispersible film comprising buprenorphine particles with a particular size
US10617686B2 (en) * 2014-07-08 2020-04-14 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
US10722510B2 (en) 2014-07-08 2020-07-28 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
EP3177146A4 (en) * 2014-07-08 2018-01-03 Insys Pharma, Inc. Sublingual naloxone spray
US11135155B2 (en) 2014-07-08 2021-10-05 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
NZ731309A (en) 2014-11-07 2022-02-25 Indivior Uk Ltd Buprenorphine dosing regimens
WO2018034920A1 (en) * 2016-08-17 2018-02-22 Insys Development Company, Inc. Liquid naloxone spray
CN110325178B (zh) * 2016-12-26 2022-05-13 盐野义制药株式会社 改善含量均一性的制剂的制造方法
US10646484B2 (en) 2017-06-16 2020-05-12 Indivior Uk Limited Methods to treat opioid use disorder
WO2019064026A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Orexo Ab NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
BR112020007808A2 (pt) * 2017-10-20 2020-10-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. formulações farmacêuticas que compreendem um agonista de receptor de opioide como ingrediente ativo, métodos de fabricação e usos terapêuticos destas
AU2019236389A1 (en) 2018-03-11 2020-07-30 Nanologica Ab Porous silica particles for use in compressed pharmaceutical dosage form
GB201904767D0 (en) 2019-04-04 2019-05-22 Orexo Ab New pharmaceutical compositions
KR20220003541A (ko) * 2019-04-18 2022-01-10 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 신생아 오피오이드 금단 증후군 치료를 위한 방법
US11571414B2 (en) 2019-09-06 2023-02-07 Eric Dwayne Ford Methods of treating respiratory illnesses, alleviating inflammation and visceral pain, and alleviating opioid addiction while suppressing withdrawal symptoms
MX2022010800A (es) * 2020-03-11 2022-09-27 Purdue Pharma Lp Composiciones y metodos para la administracion de naloxona.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005117838A1 (en) * 2004-06-02 2005-12-15 Galephar M/F Stable oral pharmaceutical compositions of buprenorphine and derivatives
WO2008068471A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Orexo Ab New non-abusable pharmaceutical composition comprising opioids

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1428361A (en) 1972-02-15 1976-03-17 Grant A Safeguarded medicinal compositions
JPS5138412A (en) 1974-09-24 1976-03-31 Nippon Kayaku Kk Kokoseizai no seiho
US4175119A (en) 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
AU8533582A (en) 1981-07-10 1984-01-12 Reckitt & Colman Products Limited Stable solutions of buprenorphine
US4459278A (en) 1983-03-07 1984-07-10 Clear Lake Development Group Composition and method of immobilizing emetics and method of treating human beings with emetics
US4529583A (en) 1983-03-07 1985-07-16 Clear Lake Development Group Composition and method of immobilizing emetics and method of treating human beings with emetics
GB8332556D0 (en) 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
FR2562313B1 (fr) 1984-04-03 1989-04-07 Cogema Procede de decontamination en uranium et en radium de solutions uraniferes acides par addition d'un sel d'aluminium
GB2162061B (en) 1984-05-03 1988-11-16 Bibhuti B Bardhan Controlled time release therapeutic composition having means for counteracting overdosage
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US4885173A (en) 1985-05-01 1989-12-05 University Of Utah Methods and compositions for noninvasive dose-to-effect administration of drugs with cardiovascular or renal vascular activities
US5288497A (en) 1985-05-01 1994-02-22 The University Of Utah Compositions of oral dissolvable medicaments
FR2582513B1 (fr) 1985-05-28 1988-08-05 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de l'alfuzosine
US4755386A (en) 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US4769372A (en) 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
SE8800080L (sv) 1988-01-13 1989-07-14 Kabivitrum Ab Laekemedelskomposition
US4981468A (en) 1989-02-17 1991-01-01 Eli Lilly And Company Delivery device for orally administered therapeutic agents
US5069909A (en) 1990-06-20 1991-12-03 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of buprenorphine
CA2070061C (en) 1991-06-07 2004-02-10 Shigeyuki Takama Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition
US5192802A (en) 1991-09-25 1993-03-09 Mcneil-Ppc, Inc. Bioadhesive pharmaceutical carrier
US5362496A (en) 1993-08-04 1994-11-08 Pharmetrix Corporation Method and therapeutic system for smoking cessation
US5547878A (en) 1993-11-02 1996-08-20 Kell; Michael Method of monitoring patient compliance with medications prescriptions
US5856493A (en) 1995-02-06 1999-01-05 Smithkline Beecham Corporation Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
US5888534A (en) 1995-06-13 1999-03-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
PT914097E (pt) 1996-03-12 2002-06-28 Alza Corp Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
JP2000505090A (ja) 1996-07-11 2000-04-25 ファーマーク、ニーダーランド、ベスローテン、フェンノートシャップ インドール選択的セロトニンアゴニストを含む包接錯体
US6217000B1 (en) 1996-10-25 2001-04-17 The Boeing Company Composite fabrication method and tooling to improve part consolidation
GB9710726D0 (en) 1997-05-23 1997-07-16 Nycomed Imaging As Compound
WO1998053802A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Laboratorios Phoenix U.S.A., Inc. Multi-layered osmotic device
WO1999032120A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Euro-Celtique, S.A. A method of preventing abuse of opioid dosage forms
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
ES2138937B1 (es) 1998-07-07 2000-10-01 Medichem Sa Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen.
SE9803239D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
IT1302682B1 (it) 1998-10-16 2000-09-29 Formenti Farmaceutici Spa Composizioni farmaceutiche orali contenenti buprenorfina
US6228469B1 (en) 1999-09-07 2001-05-08 Corning Incorporated Protective coating on metal
US6264981B1 (en) 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
AR031682A1 (es) 1999-11-19 2003-10-01 Reckitt Benckiser Helthcare Uk Composiciones farmaceuticas
US6716449B2 (en) 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
BRPI0108380B8 (pt) 2000-02-08 2021-05-25 Euro Celtique S/A fórmulas de opióides agonistas resistentes à adulteração, método para diminuir o abuso de um opióide agonista numa fórmula de dosagem oral, método de preparação de uma fórmula de dosagem oral e método de tratamento da dor
EP1274444B1 (en) 2000-03-16 2013-05-15 THE McLEAN HOSPITAL CORPORATION Cdp-choline and uridine for the treatment of alcohol abuse
GB0026137D0 (en) 2000-10-25 2000-12-13 Euro Celtique Sa Transdermal dosage form
US20020160043A1 (en) 2001-02-27 2002-10-31 Dennis Coleman Compositions and method of manufacture for oral dissolvable dosage forms
US6897123B2 (en) 2001-03-05 2005-05-24 Agityne Corporation Bonding of parts with dissimilar thermal expansion coefficients
WO2002092060A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
US20030004177A1 (en) 2001-05-11 2003-01-02 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
US20030035839A1 (en) 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration
US20030068356A1 (en) 2001-07-10 2003-04-10 Pather S. Indiran Sequential drug delivery systems
DK1416842T3 (da) 2001-07-18 2009-03-16 Euro Celtique Sa Farmaceutiske kombinationer af oxycodon og naloxon
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
WO2003013433A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20110033542A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
CA2464528A1 (en) 2001-11-02 2003-05-15 Elan Corporation, Plc Pharmaceutical composition
US6472563B1 (en) 2001-11-09 2002-10-29 Sepracor Inc. Formoterol tartrate process and polymorph
US6974818B2 (en) 2002-03-01 2005-12-13 Euro-Celtique S.A. 1,2,5-thiadiazol-3-YL-piperazine therapeutic agents useful for treating pain
US20030191147A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
WO2004054511A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 The Regents Of The University Of California Analgesic combination comprising nalbuphine
US7524515B2 (en) 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
AU2004208644B2 (en) 2003-01-31 2009-07-23 Orexo Ab A rapid-acting pharmaceutical composition
US8512727B2 (en) * 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
US20050042281A1 (en) 2003-08-21 2005-02-24 Singh Nikhilesh N. Compositions for delivering therapeutic agents across the oral mucosa
US20060051413A1 (en) 2004-09-08 2006-03-09 Chow Sing S M Method of enhancing absorptions of transmucosal administration formulations
FR2883179B1 (fr) 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
MX2007011977A (es) 2005-03-28 2007-12-07 Orexo Ab Composiciones farmaceuticas novedosas utiles en el tratamiento del dolor.
US8021638B2 (en) 2005-03-31 2011-09-20 Touchstone Research Laboratory, Ltd Carbon foam and high density carbon foam composite tooling
US8252328B2 (en) 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
JP2007321063A (ja) * 2006-06-01 2007-12-13 Sumitomo Chemical Co Ltd 樹脂粒子の分離方法
US20100233257A1 (en) * 2006-06-09 2010-09-16 Ethypharm Low dose sublingual tablets of opioid analgesics and preparation process
US20070286900A1 (en) 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
RS54764B1 (sr) 2006-07-21 2016-10-31 Biodelivery Sciences Int Inc Sredstvo za transmukozalnu isporuku sa povećanim nakupljanjem
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
CN1943575A (zh) 2006-10-24 2007-04-11 岳振江 滥用潜力低的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片
GB2447016A (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Buprenorphine/naloxone compositions
GB2447015A (en) 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone
US20100098757A1 (en) 2007-03-15 2010-04-22 Toyo Boseki Kabushiki Kaisha Process for production of buprenorphine pharmaceutical preparation to be applied to mouth mucosa
GB2450117A (en) * 2007-06-13 2008-12-17 Reckitt Benckiser Healthcare A water- and oxygen-occlusive blister tablet pack
GB0712535D0 (en) 2007-06-28 2007-08-08 Airbus Uk Ltd Method for forming composite components and tool for use therein
US7968021B2 (en) 2007-07-31 2011-06-28 The Boeing Company Coefficient of thermal expansion control structure
US20090263476A1 (en) 2008-04-16 2009-10-22 Jobdevairakkam Christopher N Composition of Rapid Disintegrating Direct Compression Buccal Tablet
US20090266870A1 (en) 2008-04-23 2009-10-29 The Boeing Company Joined composite structures with a graded coefficient of thermal expansion for extreme environment applications
JP2010043236A (ja) * 2008-07-17 2010-02-25 Sekisui Chem Co Ltd タンニン系接着剤、及びそれを用いた木質系複合材料
JP2012526840A (ja) 2009-05-13 2012-11-01 プロテイン デリヴァリー ソリューションズ エルエルシー 膜貫通送達のための製剤系
US8475832B2 (en) * 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
US8269514B2 (en) 2009-08-25 2012-09-18 Formfactor, Inc. Method and apparatus for multilayer support substrate
JP5371050B2 (ja) * 2009-11-06 2013-12-18 住友精化株式会社 ジボランの製造方法
AU2012311293B2 (en) 2011-09-19 2014-02-20 Orexo Ab New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence
AU2013255640B2 (en) 2012-05-02 2017-06-15 Orexo Ab New alfentanil composition for the treatment of acute pain

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005117838A1 (en) * 2004-06-02 2005-12-15 Galephar M/F Stable oral pharmaceutical compositions of buprenorphine and derivatives
WO2008068471A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Orexo Ab New non-abusable pharmaceutical composition comprising opioids

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111479592A (zh) * 2017-11-15 2020-07-31 加利福尼亚大学董事会 阿片样物质使用障碍、阿片样物质戒断症状和慢性疼痛的治疗
CN111479592B (zh) * 2017-11-15 2023-05-26 加利福尼亚大学董事会 阿片样物质使用障碍、阿片样物质戒断症状和慢性疼痛的治疗

Also Published As

Publication number Publication date
US20210008061A1 (en) 2021-01-14
SI2915525T1 (sl) 2022-01-31
NZ618120A (en) 2015-10-30
EP3939569A1 (en) 2022-01-19
EP2706986A1 (en) 2014-03-19
ME02153B (me) 2015-10-20
LT2915525T (lt) 2021-09-27
SMT201500126B (it) 2015-07-09
MY185284A (en) 2021-04-30
NZ709502A (en) 2017-01-27
DK2915525T3 (en) 2021-08-23
US20150238482A1 (en) 2015-08-27
CA2834327A1 (en) 2013-03-28
US11020387B2 (en) 2021-06-01
US20210030748A1 (en) 2021-02-04
EP2915525B1 (en) 2021-08-11
DK2706986T3 (en) 2015-06-01
US11433066B2 (en) 2022-09-06
US11020388B2 (en) 2021-06-01
PL2706986T3 (pl) 2015-08-31
US20180104235A1 (en) 2018-04-19
MX2014002556A (es) 2014-10-06
CN103813785B (zh) 2017-02-15
US20210008062A1 (en) 2021-01-14
IL230528B (en) 2019-06-30
CO6960541A2 (es) 2014-05-30
PL2915525T3 (pl) 2022-01-17
JP6210988B2 (ja) 2017-10-11
CY1116270T1 (el) 2017-02-08
AU2012311293A1 (en) 2013-05-02
US20170246161A1 (en) 2017-08-31
US9259421B2 (en) 2016-02-16
JP2014526496A (ja) 2014-10-06
SI2706986T1 (sl) 2015-05-29
HK1193568A1 (zh) 2014-09-26
HRP20150369T1 (hr) 2015-05-08
AU2012311293B2 (en) 2014-02-20
ES2538460T3 (es) 2015-06-22
US20140023704A1 (en) 2014-01-23
US20140212496A1 (en) 2014-07-31
EP2706986B1 (en) 2015-03-04
US10874661B2 (en) 2020-12-29
BR112014006356B1 (pt) 2022-01-18
WO2013041851A1 (en) 2013-03-28
CL2014000575A1 (es) 2014-08-01
US20150297583A1 (en) 2015-10-22
KR20140075682A (ko) 2014-06-19
PT2706986E (pt) 2015-07-07
KR102078044B1 (ko) 2020-02-17
EP2915525A1 (en) 2015-09-09
EA201400246A1 (ru) 2014-05-30
CA2834327C (en) 2017-05-30
US20200397780A1 (en) 2020-12-24
CY1124764T1 (el) 2022-07-22
BR112014006356A2 (pt) 2017-04-04
ZA201400501B (en) 2017-06-28
US20150196492A1 (en) 2015-07-16
US10946010B2 (en) 2021-03-16
ES2887104T3 (es) 2021-12-21
US8940330B2 (en) 2015-01-27
JP2017171687A (ja) 2017-09-28
HUE056309T2 (hu) 2022-02-28
RS62505B1 (sr) 2021-11-30
EA029507B1 (ru) 2018-04-30
PE20141198A1 (es) 2014-10-05
US20190054080A1 (en) 2019-02-21
HK1210438A1 (zh) 2016-04-22
PT2915525T (pt) 2021-09-15
HRP20211539T1 (hr) 2021-12-24
MX361757B (es) 2018-12-13
IL230528A0 (en) 2014-03-31
US9439900B2 (en) 2016-09-13
SG2014009401A (en) 2014-05-29
US20180042920A1 (en) 2018-02-15
US20160375010A1 (en) 2016-12-29
RS53995B1 (en) 2015-10-30
US20130071477A1 (en) 2013-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11020387B2 (en) Abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence
AU2013245546B2 (en) New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence
NZ709502B2 (en) New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence
NZ618120B2 (en) New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant