BR112020007808A2 - formulações farmacêuticas que compreendem um agonista de receptor de opioide como ingrediente ativo, métodos de fabricação e usos terapêuticos destas - Google Patents

Abstract

A presente invenção se refere a uma formulação farmacêutica na forma de solução aquosa para administração sublingual e bucal para tratamento de síndrome de abstinência neonatal, com tal formulação compreendendo buprenorfina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta como único ingrediente ativo, um intensificador de viscosidade e um agente tamponante em uma quantidade para proporcionar um pH de 5,0 a 7,0

Description

FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS QUE COMPREENDEM UM AGONISTA DE RECEPTOR DE OPIOIDE COMO INGREDIENTE ATIVO, MÉTODOS DE FABRICAÇÃO E USOS TERAPÊUTICOS DESTAS CAMPO DA INVENÇÃO

[001]. A presente invenção se refere a formulações farmacêuticas que compreendem um agonista de receptor de opioide como ingrediente ativo, métodos de fabricação e usos terapêuticos destas.

[002]. A invenção se refere mais particularmente a uma formulação de buprenorfina para administração bucal/sublingual que proporciona uma dosagem terapeuticamente efetiva para tratamento de síndrome de abstinência neonatal.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003]. A síndrome de abstinência neonatal (NAS) é um complexo de sinais e sintomas no período neonatal associados à retirada repentina de opioides transferidos pela mãe.

[004]. As principais manifestações incluem aumento do tônus muscular, instabilidade nervosa autônoma, irritabilidade, reflexo de sucção deficiente e comprometimento do aumento de peso.

[005]. Em estudos epidemiológicos, um abuso de opioides pela mãe é comum, com evidências toxicológicas de uso em cerca de 1% dos nascimentos (Vega WA et al N Engl J] Med 1993, 16:329(12), 850-854).

[006], Além disso, de acordo com o Comitê sobre Fármacos da American Academy of Pediatrics (Academia Americana de Pediatria), a NAS ocorre em 55 a 94% dos lactentes que nascem de mães dependentes de opioides.

[007]. O tratamento ideal da NAS ainda não foi estabelecido.

[008]. Os agentes opioides específicos que são utilizados incluem sulfato de morfina, morfina na forma de solução de ópio neonatal, tintura desodorizada de ópio e metadona.

[009]. Tem-se descrito que a administração de composições baseadas em morfina possui durações de tratamento de 8 a 79 dias, com uma duração consensual de cerca de 30 dias.

[0010]. Tal duração de hospitalização é subideal, por causa da interferência da ligação materna, do potencial para infecção nosocomial e do uso de recursos.

[0011]. Portanto, há necessidade de agentes terapêuticos aprimorados que reduzissem seguramente a duração da hospitalização.

[0012]. A buprenorfina é um agonista de receptor de u-opioide parcial que tem encontrado uso crescente para tratar a adicção de opioides em altas dosagens, controlar dor aguda moderada em indivíduos não tolerantes a opioides em dosagens mais baixas e controlar dor crônica moderada em doses ainda menores.

[0013]. O fármaco possui um metabolismo de primeira passagem grande em adultos e, depois, é administrado através das vias sublingual e bucal.

[0014]. A buprenorfina possui várias características que a tornariam um agente atrativo no tratamento da NAS. Por exemplo, suas meia-vida e duração de ação longas impedem a rápida alteração na ocupação de receptores que pode precipitar sintomas da retirada.

[0015]. No entanto, tem havido pouca experiência com o uso da buprenorfina em populações neonatais ou pediátricas e informações limitadas sobre o uso da formulação sublingual em recém-nascidos.

[0016]. Além disso, a dosagem terapeuticamente efetiva nos recém- nascidos seria dependente de seu peso e da gravidade do abuso materno; portanto, formulações com filme de dose fixa para administração sublingual e bucal (tais como as comercialmente disponíveis ou a revelada em EP2461795) poderiam não ser adequadas, pois não seria possível ajustar imediatamente a quantidade necessária do fármaco.

[0017]. Kraft W et al. relataram os resultados de estudos clínicos abertos em recém-nascidos para tratamento de retirada de opiáceos (Pediatrics 2008, 122(3), e601-607; Addiction 2010, 106, 574-580; N Engl J] Med 2017, 376:2341-2348).

[0018]. Os autores concluíram que a buprenorfina sublingual era segura, com uma vantagem de eficácia substancial com relação ao padrão de terapia com morfina oral.

[0019]. No entanto, usou-se uma formulação de solução extemporânea ao misturar cloridrato de buprenorfina para injeção em etanol a 30% e um xarope de sacarose simples. A concentração final foi de 0,075 mg/mL como base livre de buprenorfina.

[0020]. Devido à presença do etanol, tal formulação poderá não ser adequada para administração repetida em neonatos humanos.

[0021]. Além disso, se forem desprovidas da viscosidade apropriada, as formas de dosagem sublinguais/bucais na forma de solução podem fornecer quantidades variáveis do fármaco, pois terão uma retenção deficiente no local de aplicação.

[0022]. Particularmente, considerando-se os volumes prováveis de serem administrados, a posição em decúbito do neonato após a dosagem e o uso de chupeta, há riscos de o fármaco ser engolido e absorvido pelo trato gastrointestinal em vez de através da via sublingual.

[0023]. Outros documentos de conhecimento anterior (ou seja, EPOO69600, US2007/117828, US2016/175295 e WOO3/080022) revelam formulações baseadas em buprenorfina, mas sem características que as tornem adequadas para administração a neonatos pela via sublingual.

[0024]. Diante das considerações acima, há ainda a necessidade de desenvolver uma formulação mais segura e efetiva para administração sublingual em neonatos que possua uma vida de prateleira adequada para armazenamento e uso.

[0025]. Também seria vantajoso proporcionar uma formulação com viscosidade adequada para ficar retida sob a língua do neonato ou do indivíduo em necessidade de tratamento e em contato íntimo com a membrana mucosa, evitando a engolição e a absorção através do trato gastrointestinal.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[0026]. Em um primeiro aspecto, a presente invenção é direcionada para uma formulação farmacêutica pronta para uso na forma de uma solução aquosa para administração sublingual e bucal, com tal formulação compreendendo: [RB de 0,005 a 0,02% p/v de buprenorfina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta como ingrediente ativo único; li. de 0,5 a 10% p/v de um agente espessante; e li. um agente tamponante em uma quantidade que proporcione um pH de 5,0-7,0.

[0027]. Sua viscosidade deve ficar compreendida entre 500 e 2.300 mpPas, preferivelmente entre 700 e 2.100 mPas, a 25 + 2ºC.

[0028]. Em uma apresentação preferida da invenção, o agente espessante é um derivado da celulose, mais preferivelmente hidroxietilcelulose (HEC) ou carboximetilcelulose sódica (NaCMC), e ainda mais preferivelmente hidroexietilcelulose.

[0029]. Em um segundo aspecto, a invenção é direcionada para a formulação farmacêutica pronta para uso já mencionada para uso no tratamento da síndrome de abstinência de opioide, preferivelmente a síndrome de abstinência de opioide neonatal.

[0030]. Em um terceiro aspecto, a invenção é direcionada para a formulação farmacêutica pronta para uso acima na fabricação de um medicamento para tratamento de síndrome de abstinência de opioide, preferivelmente a síndrome de abstinência de opioide neonatal.

[0031]. Um quarto aspecto se refere a um método de tratamento da síndrome de abstinência de opioide em um paciente em necessidade disso, por meio da administração de uma formulação da invenção pronta para uso por um período de 1 a 90 dias, preferivelmente 3 a 70 dias.

[0032]. Preferivelmente, o paciente é um neonato afetado pela síndrome de abstinência de opioide neonatal.

[0033]. Um quinto aspecto se refere a um processo para preparar a formulação pronta para uso da invenção.

[0034]. Um sexto aspecto se refere a uma seringa pré-preenchida com a formulação pronta para uso da invenção.

[0035]. Um sétimo aspecto se refere a uma embalagem que compreende a formulação farmacêutica da invenção na forma de solução aquosa pronta para uso ou pó a ser reconstituído em um veículo aquoso adequado, em combinação com uma seringa, e instruções para administrar oralmente tal formulação farmacêutica em um paciente afetado pela síndrome de abstinência de opioide.

DEFINIÇÕES

[0036]. Com referência à buprenorfina, usam-se intercambiavelmente os termos "fármaco", "ingrediente ativo" e "substância ativa".

[0037]. Usam-se intercambiavelmente os termos "neonatos", "recém- nascidos" e "lactentes".

[0038]. O termo "seguro" significa uma formulação farmacêutica adequada para administração sublingual, bem tolerada por neonatos e desprovida de excipientes que possam ser perigosos, antigênicos ou tóxicos para tal população de pacientes.

[0039]. O termo "administração bucal e sublingual" engloba as regiões de mucosa, ou seja, a via de administração farmacológica pela qual as substâncias se difundem no sangue através dos tecidos sob a língua, através da mucosa oral (tecido que reveste a boca), sendo a via mais comumente usada para administração de fármacos sistêmicos. As vias bucal/sublingual desviam do trato gastrointestinal e, com isso, os fármacos absorvidos dessa maneira desviam do fígado e do metabolismo de primeira passagem e têm acesso direto à circulação sistêmica.

[0040]. O termo "microambiente de pH" se refere ao pH da região bucal do paciente que circunda imediatamente a formulação.

[0041]. No caso de uma formulação pronta para uso, a expressão "fisicamente estável" se refere a uma formulação que, sob condições de longo prazo (25 + 2ºC, umidade relativa de 60 + 2%), não exibe substancialmente nenhuma precipitação do ingrediente ativo e/ou do excipiente durante o armazenamento por pelo menos um mês.

[0042]. Devido às dificuldades analíticas relacionadas à determinação de um ingrediente ativo em baixa concentração, a expressão "quimicamente estável" se refere a uma formulação que, após armazenamento, exibe uma alteração no teor de buprenorfina de não menos que +15% e nenhum produto de degradação relacionado ao fármaco em uma quantidade maior que 5% após armazenamento por pelo menos um mês.

[0043]. O termo "bioequivalente" significa que obtém 80 a 125% dos valores de Cmax € AUC quanto a certo ingrediente ativo em um produto diferente.

[0044]. O termo "quantidade terapeuticamente ativa" significa a quantidade do ingrediente ativo que proporciona o efeito biológico desejado quando administrada em neonatos.

[0045]. O termo "tratamento" se refere ao uso terapêutico para uma terapia paliativa, curativa, de alívio de sintomas, de redução de sintomas e de indução de regressão da doença.

[0046]. Usa-se o termo "que consiste essencialmente de" para indicar uma formulação que compreende apenas um agente espessante e um agente tamponante como excipientes essenciais. Por exemplo, a formulação poderia compreender um adoçante e/ou um flavorizante, mas nenhum excipiente tal como um intensificador de permeação.

FIGURAS

[0047]. Figura 1 - Perfil de PK após uma administração da formulação 1 do

Exemplo 1 em comparação com a formulação de referência

[0048]. Figura 2 - Perfil de PK após uma administração da formulação 2 do Exemplo 1 em comparação com a formulação de referência

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0049]. Graças à sua atividade nos receptores de opioide, a buprenorfina pode ser usada com sucesso para o tratamento de síndrome de abstinência, particularmente da síndrome de abstinência neonatal.

[0050]. Portanto, o objetivo da presente invenção é proporcionar uma formulação farmacêutica segura para um tratamento eficaz por meio de administração sublingual aos pacientes afetados pela síndrome de abstinência de opiáceos (OWS), preferivelmente os neonatos afetados pela OWS neonatal (doravante chamada de NOWS).

[0051]. Tal formulação segura compreenderá buprenorfina dissolvida em um veículo aquoso.

[0052]. As formulações da invenção podem ser administradas em neonatos, bem como em crianças ou adolescentes.

[0053]. A formulação da invenção pode estar na forma de um pó seco a ser dissolvido extemporaneamente antes do uso ou na forma de uma formulação pronta para uso.

[0054]. No caso de ser fornecida como pó seco para ser redissolvido, pode-se prepará-la de acordo com os métodos conhecidos e pode-se fornecê-la como um Kkit que compreende: a) a formulação farmacêutica em pó; b) um veículo aquoso farmaceuticamente aceitável; c) uma seringa; d) um recipiente para conter a formulação farmacêutica, o veículo aquoso e a seringa.

[0055]. Usa-se preferivelmente uma formulação pronta para uso.

[0056]. A buprenorfina será utilizada como base ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável formado por um ácido inorgânico ou orgânico (tal como os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, acético, glicólico, láctico, pirúvico, malônico, succínico, glutárico, fumárico, málico, mandélico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinâmico, salicílico, metanossulfônico, benzenossulfônico e toluenossulfônico.

[0057]. Preferivelmente, a buprenorfina se apresenta como sal de cloridrato.

[0058]. Vantajosamente, a concentração do ingrediente ativo ficará compreendida entre 0,005 e 0,02% p/v, preferivelmente entre 0,006 e 0,01% p/v, expressa como base livre.

[0059]. Em uma apresentação particular da invenção, a concentração de cloridrato de buprenorfina é de 0,0075% p/v, expressa como base livre.

[0060]. A concentração do agente espessante ficará compreendida entre 0,5 e 10% p/v, preferivelmente entre 0,6 e 8.0% p/v. O tipo e a quantidade do agente espessante serão selecionados apropriadamente para atingir uma viscosidade adequada para reter a formulação tanto quanto possível sob a língua do paciente, para minimizar a absorção através do trato gastrointestinal.

[0061]. Ao mesmo tempo, a viscosidade não deve ser demasiadamente alta para retardar a liberação do ingrediente ativo a partir da matriz e, com isso, sua absorção local.

[0062]. Mais preferivelmente, a concentração do agente espessante pode ficar entre 1,0 e 6,0% p/v.

[0063]. Em apresentações particulares, tal concentração é de 1,0, 1,5, 2,0 ou 6,0% p/v.

[0064]. Vantajosamente, pode-se selecionar o agente espessante a partir de polissacarídeos hidrossolúveis, tais como alginatos, carrageninas, pectina e derivados — hidrossolúveis da celulose, alquilcelulose, hidroxialguilceluloses e hidroxialquilalquilceluloses, tais como metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxibutilmetilcelulose, ésteres de celulose e ésteres de hidroxialquilcelulose, tais como acetato-ftalato de celulose (CAP), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboxialquilceluloses, carboxialquilalquilceluloses e ésteres de carboxialquilcelulose tais como carboximetilcelulose e seus sais metálicos de álcalis; polímeros sintéticos hidrossolúveis tais como ácidos poliacrílicos e ésteres de ácidos poliacrílicos, ácidos polimetacrílicos e ésteres de ácidos polimetacrílicos, polivinilacetatos, polivinilálcoois, polivinilacetatoftalatos (PVAP), polivinilpirrolidona (PVP) e ácidos policrotônicos; estes também podem ser adequados: gelatina ftalatada, succinato de gelatina, gelatina de ligação cruzada, laca, derivados químicos hidrossolúveis do amido, acrilatos cationicamente modificados e metacrilatos que possuem, por exemplo, um grupo amínico terciário ou quaternário (tal como o grupo dietilaminoetílico), que pode ser quaternizado caso se deseje.

[0065]. Preferivelmente, o agente espessante é um derivado hidrossolúvel da celulose selecionado a partir de um grupo que consiste de hidroxietilcelulose (HEC) ou um sal metálico alcalino da carboximetilcelulose (CMC), tal como o sal sódico.

[0066]. De fato, os agentes espessantes pertencentes a tais classes podem proporcionar a viscosidade adequada, enquanto, com outros agentes da classe das gomas (tais como a goma xantana), a viscosidade da formulação se revela demasiadamente alta.

[0067]. Vantajosamente, a viscosidade da formulação a 25 + 2ºC ficará compreendida entre 500 e 2.300 mPas (1 mPas corresponde a 1 centipoise), preferivelmente entre 700 e 2.100 mPas. Pode-se determinar a viscosidade por qualquer método conhecido (por exemplo, utilizando um reômetro).

[0068]. Vantajosamente, o pH da formulação da invenção pode ficar compreendido entre 5,0 e 7,0, mais vantajosamente entre 5,2 e 6,8, preferivelmente entre 5,5 e 6,5.

[0069]. De fato, verificou-se que, em pH acima de 7,0, as formulações da invenção podem exibir uma estabilidade química e física inferior.

[0070]. Contrariamente ao que foi relatado em EP2461795, verificou-se que tal intervalo de pH favorece sua absorção ao evitar a precipitação do ingrediente ativo na saliva.

[0071]. Sem se ficar limitado pela teoria, isso pode se dever ao fato de não ocorrer desvio com relação ao microambiente de pH (interface de saliva/mucosa).

[0072]. Os resultados de um teste de mucoadesão também têm demonstrado que as formulações da invenção são dotadas de propriedade ideal em termos de viscosidade para permitir sua retenção sob a língua do paciente sem retardar a liberação do ingrediente ativo a partir da matriz, particularmente quando se usa um derivado da celulose hidrossolúvel como agente espessante.

[0073]. Além disso, de acordo com os experimentos de permeação in vitro, quando se usa um derivado de celulose hidrossolúvel, as formulações preferidas de acordo com a invenção possuem pH entre 5,5 e 6,5 e uma quantidade de agente espessante compreendida entre 1,0 e 2,0% p/v, ainda mais preferivelmente 1,5% p/v. O agente espessante preferido dessa classe pode ser a hidroxietilcelulose. Tal excipiente se encontra comercialmente disponível como Natrosol 250 HX".

[0074]. Os testes de permeação in vitro simulam a passagem do fármaco pela mucosa oral e permitem determinar sua velocidade de liberação.

[0075]. Pode-se utilizar qualquer agente tamponante capaz de proporcionar o pH já mencionado (por exemplo, tampões de fosfato ou citrato como sais sódicos ou potássicos). Um técnico no assunto determinará a quantidade apropriada.

[0076]. Em uma apresentação preferida da invenção, usam-se ácido cítrico anidro e citrato de sódio anidro como agentes tamponantes.

[0077]. A formulação da invenção também pode conter outros excipientes, tais como flavorizantes e/ou adoçantes.

[0078]. Os flavorizantes podem ser escolhidos a partir de líquidos flavorizantes naturais e sintéticos. Uma lista ilustrativa de tais agentes inclui óleos voláteis, óleos de sabores sintéticos, aromáticos flavorizantes, óleos, líquidos, oleorresinas ou extratos derivados de plantas, folhas, flores, frutas, caules e combinações destes. Uma lista representativa dos exemplos inclui óleos de menta, cacau e óleos de cítricos (tais como limão, laranja, uva, lima e grapefruit), além de essências de frutas (incluindo maçã, pera, pêssego, uva, morango, framboesa, cereja, ameixa, abacaxi, damasco ou outros sabores de frutas).

[0079]. Outros flavorizantes incluem aldeídos e ésteres tais como benzaldeído (cereja, amêndoa), citral (ou seja, alfa-citral (limão, lima)), neral (ou seja, beta-citral (limão, lima)), decanal (laranja, limão), aldeído C-8 (frutas cítricas), aldeído C- 9 (frutas cítricas), aldeído C-12 (frutas cítricas), tolil-aldeído (cereja, amêndoa), 2,6- dimetiloctano!l (frutas verdes) e 2-dodecenal (cítricos, tangerina), combinações destes e afins.

[0080]. Os adoçantes podem ser escolhidos a partir da seguinte lista não limitante: glicose (xarope de milho), dextrose, açúcar invertido, frutose e combinações destes; sacarina e seus vários sais, tais como o sal sódico; adoçantes dipeptídicos, tal como o aspartame; compostos de di-hidrocalcona e gliciorrizina; Stevia rebaudiana (esteviosida); cloroderivados de sacarose, tais como a sucralose; e álcoois do açúcar, tais como sorbitol, manitol, xilitol e afins. Também estão incluídos hidrolisados do amido hidrogenados e o adoçante sintético 3,6-di-hidro-6-metil-1-1-1,2,3-oxatiazin-4-0na-2,2- dióxido, particularmente o sal potássico (acessulfame-K) e sais sódicos e cálcicos deste. Também se podem usar outros adoçantes.

[0081]. Tipicamente, um técnico no assunto selecionará o adoçante e/ou flavorizante entre aqueles considerados seguros para administração neonatal.

[0082]. Embora não sejam preferidas, as formulações de acordo com a invenção também podem conter intensificadores de permeação, tais como propilenoglico| e derivados do óleo de rícino hidrogenados e polioxílicos (por exemplo, o Óleo de rícino hidrogenado polioxílico 40 (comercialmente disponível como Kolliphor RH 40%).

[0083]. Na apresentação preferida da invenção, a formulação possui a seguinte composição: 0,05-0,01% p/v de cloridrato de buprenorfina expresso como base; 1,5% p/v de hidroxietilcelulose; 0,12% p/v de ácido cítrico anidro; 1,13% p/v de citrato de sódio anidro e água para injeção; seu pH é de 6,0 + 0,3.

[0084]. Em uma apresentação preferida alternativa da invenção, a formulação pode ter a seguinte composição: 0,05-0,01% p/v de cloridrato de buprenorfina, expresso como base; 6,0% p/v de carboximetilcelulose de sódio; 0,12% p/v de ácido cítrico anidro; 1,13% p/v de citrato de sódio anidro e água para injeção; seu pH é de 6,0 + 0,3.

[0085]. Como está descrito em mais detalhes nos Exemplos abaixo, em um modelo animal de administração sublingual, as formulações aquosas que possuem as composições já mencionadas revelaram ser bioequivalentes à formulação alcoólica revelada em Kraft et al., Pediatrics 2008, 122(3), e601-607.

[0086]. Sem se limitar pela teoria, isso parece ser mais surpreendente, pois o etanol favoreceria normalmente a absorção.

[0087]. Portanto, de acordo com uma apresentação preferida da invenção, a formulação consistirá apenas de um sal farmaceuticamente aceitável da buprenorfina como único ingrediente ativo, um agente espessante, um agente tamponante em uma quantidade apropriada para proporcionar um pH de 5 a 7,0 e, opcionalmente, um flavorizante e/ou adoçante.

[0088]. A formulação de acordo com a invenção pode ser preparada de acordo com os métodos conhecidos.

[0089]. Em uma apresentação particular, as formulações da invenção são preparadas de acordo com as seguintes etapas: h dissolução de uma quantidade adequada de buprenorfina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta (preferivelmente seu sal de cloridrato) em água em um recipiente apropriado para obter uma solução límpida concentrada;

li. opcionalmente, esterilização da solução obtida na etapa i) por meio de filtração; li. em paralelo, dissolução da quantidade apropriada de um agente tamponante na água em um recipiente volumétrico adequado até se obter uma solução límpida; iv. opcionalmente, esterilização da solução obtida na etapa iii) por meio de aquecimento; v. adição do volume apropriado da solução concentrada de buprenorfina à solução de agente tamponante para obter a concentração desejada final de buprenorfina, preferivelmente 0,05-0,01 mg/mL (como base livre) enquanto se mistura sob movimento contínuo; vi. adição lenta da quantidade apropriada do agente espessante à solução da etapa iii) sob movimento contínuo, até o agente espessante ficar completamente dissolvido e se obter uma solução límpida e homogênea.

[0090]. Preferivelmente, a água é água para injeção (WFI).

[0091]. Na etapa i), a concentração pode variar entre 0,1 e 0,5 mg/mL, preferivelmente entre 0,2 e 0,4 mg/mL, mais preferivelmente de 0,324 mg/mL.

[0092]. Vantajosamente, o recipiente nas etapas i) e iii) pode ser fabricado com qualquer material adequado, tal como plástico ou vidro.

[0093]. Os procedimentos de esterilização das etapas ii) e iv) podem ser realizados de acordo com os métodos conhecidos no assunto.

[0094]. Particularmente, um técnico no assunto pode ajustar adequadamente a porosidade do filtro na etapa ii) e a temperatura do aquecimento na etapa iv).

[0095]. A formulação final pode ser distribuída nos recipientes adequados, sob condições assépticas.

[0096]. Vantajosamente, pode-se usar a formulação de acordo com a invenção para tratamento de síndrome de abstinência neonatal de qualquer gravidade.

[0097]. Preferivelmente, pode-se utilizar a formulação da invenção para tratamento de pacientes afetados pela síndrome de abstinência de opioide (OWS) com ou sem exposição a outros fármacos, mais preferivelmente para tratamento de neonatos afetados por NOWS.

[0098]. Tipicamente, a dosagem de buprenorfina pode variar entre 10 e

80 microgramas/kg por dia, preferivelmente entre 15 e 60 microgramas/kg por dia, e pode ser administrada dividida em duas ou mais doses, preferivelmente três doses, por um período que varia de 1 a 90 dias, preferivelmente 3 a 70 dias.

[0099]. A dose e a duração do tratamento serão ajustadas de qualquer forma pelo médico, dependendo do peso do neonato e da gravidade da síndrome de abstinência neonatal.

[00100]. Tipicamente, se for utilizada para tratamento de NOWS, aplica-se a formulação sob a língua com uma seringa, seguida pela inserção de uma chupeta na boca do neonato para reduzir a engolição.

[00101]. Pode-se usar qualquer seringa disponível no mercado com um volume compreendido entre 0,1 e 2,5 mL, mais vantajosamente entre 0,5 e 2,0 mL.

[00102]. Podem-se usar preferivelmente seringas de 0,5 ou 1,0 mL.

[00103]. A seringa pode ser fabricada com plástico, vidro ou qualquer material adequado, preferivelmente plástico, mais preferivelmente polímero ciclo olefínico (COP).

[00104]. Por exemplo, seringas da Becton Dickinson (Nova Jersey, EUA) podem ser adequadas.

[00105]. Em uma apresentação preferida da invenção, a formulação pronta para uso pode ser fornecida pré-preenchida em uma seringa, preferivelmente fabricada com COP, e sem um Luer Lock.

[00106]. Por exemplo, encontra-se comercialmente disponível uma seringa pré-preenchível adequada a partir da Gerresheimer AG (Dusseldorf, Alemanha).

[00107]. Quando for utilizada em neonatos, tal seringa pré-preenchível deverá estar desprovida de agulha e ter uma tampa adequada, preferivelmente grande o suficiente para evitar o engasgamento do neonato em caso de sua ingestão acidental.

[00108]. Em uma apresentação alternativa, pode-se fornecer uma embalagem que compreende a formulação farmacêutica da invenção na forma de uma solução aquosa pronta para uso ou pó para ser reconstituído em um veículo aquoso adequado, em combinação com uma seringa adequada.

[00109]. Ilustra-se a invenção com referência aos seguintes exemplos:

EXEMPLOS Exemplo 1

[00110]. Destinou-se um primeiro conjunto de experimentos a avaliar a possibilidade de preparar formulações de solução aquosa de buprenorfina com viscosidade e pH adequados de modo tal que pudessem se revelar física e quimicamente estáveis enquanto mantinham um bom perfil de absorção.

[00111]. Preparam-se as seguintes formulações: Carboximetilcelulose Agente espessante fa E Fosfato de potássio | 2,28 Agente tamponante Jana A EE Fosfato de potássio | 5,79 Agente tamponante rent ss Fosfato de potássio | 2,28 Agente tamponante Jana a E Fosfato de potássio | 5,79 Agente tamponante raras [Sra Reese

Fe DS Óleo de rícino hidrogenado | 10,0 Intensificador de (Asa t o mãe Fosfato de potássio | 2,28 Agente tamponante ami ss Fosfato de potássio | 5,79 Agente tamponante [mantas E * expresso como base.

[00112]. Foram preparadas formulações análogas à formulação 1 utilizando 0,5, 1,0 e 2,0% p/v de hidroxietilcelulose (formulações 1', 1" e 1", respectivamente).

[00113]. Foram preparadas formulações correspondente na concentração de 0,01 mg/mL de cloridrato de buprenorfina expresso como base.

[00114]. Além disso, preparou-se uma formulação de referência em etanol de acordo com o ensinamento de Kraft W et al Pediatrics 2008, 122(3), e601-607.

[00115]. As formulações 1, 2, 3, 4 e 5 exibem viscosidade a 25 + 2ºC na faixa de 700-2.100 mPas (cP), enquanto a formulação 6 exibe viscosidade mais alta (ou seja, 2.500 mPas (cP)). Em solução aquosa, a última formulação forma um tipo de "gel mole", que persiste enquanto o sistema não for perturbado.

[00116]. Não foi possível determinar a viscosidade da formulação de referência de acordo com Kraft, pois o reômetro usado para determinar a viscosidade das formulações 1, 2, 3, 4, 5 e 6 não é apropriado para um líquido que possui viscosidade comparável à de um fluido newtoniano. Exemplo 2

[00117]. As formulações 1, 2, 3 e 4 do Exemplo 1, em uma concentração de buprenorfina de 0,01% p/v, foram armazenadas por um mês sob condições de longo prazo (ou seja, 25 + 2ºC e umidade relativa de 60%) e sob condições aceleradas (ou seja, a 50 + 2ºC), a fim de avaliar sua estabilidade física e química.

[00118]. Também se testou a estabilidade sob condições refrigeradas.

[00119]. O ensaio da buprenorfina e de suas impurezas foi realizado por meio de HPLC. Também se testaram os seguintes parâmetros: pH, viscosidade e aparência.

[00120]. A Tabela 1 mostra os resultados sob condições de longo prazo. Tabela 1 - Estabilidade das formulações 1, 2, 3 e 4, de acordo com o Exemplo 1, sob condições de longo prazo. B , Produtos de , - Viscosidade - Ensaio de % Formulação 1º | pH degradação Aparência (mPas) contra Inicial total (%) Inicial Solução límpida

2.067 0,63 100 (t= O) e incolor Solução límpida t=2semanas |6,1 |1.849 1,39 91,4 e incolor Solução límpida t=1mês 1.607 0,89 92,6 , e incolor Produtos de - Viscosidade - Ensaio de % o Formulação 2 degradação o Aparência (mPas) contra Inicial total (%) Inicial Solução límpida 5,8 |1.035 0,50 100 (t= O) e incolor Solução límpida t=2semanas |5,8 1.058 1,94 89,6 , e incolor Solução límpida t=1mês 5,8 |1.011 0,43 92,8 e incolor

Produtos de Viscosidade Ensaio de % An Formulação 3 degradação o Aparência (mPas) contra Inicial total (%) Inicial Solução incolor e 7,1 [1814 100 (t= O) levemente turva Solução incolor e t=2semanas |7,3 1.798 1,58 92,3 levemente turva Solução incolor e t=1mês 7,2 1.869 1,53 92,1 levemente turva B , Produtos de , - Viscosidade - Ensaio de % A. Formulação 4 degradação Aparência (mPas) contra Inicial total (%) o Solução límpida Inicial 787 0,70 100 e incolor a (t=0O) amarelo-pálida Solução límpida t=2semanas |7,0 774 1,35 86,4 e incolor a amarelo-pálida Solução límpida t=1mês 7,0 715 0,98 86,5 e incolor a amarelo-pálida

[00121]. A Tabela 2 mostra os resultados a 50 + 2ºC. Tabela 2 - Estabilidade das formulações 1, 2, 3 e 4, de acordo com o Exemplo 1, a 50 +2ºC, Produtos de - Viscosidade - Ensaio de % . Formulação 1 degradação Aparência (mPas) contra Inicial total (%) Inicial Solução límpida 6,0 2.067 0,63 100 (t= O) e incolor Solução límpida t=2 semanas 1.754 1,71 89,7 e incolor

. Solução límpida t=1mês 5,9 [1671 2,11 92,1 e incolor Produtos de - Viscosidade - Ensaio de % . Formulação 2 pH degradação Aparência (mPas) contra Inicial total (%) Solução límpida Inicial (t=0) 5,8 | 1.035 0,50 100 e incolor a amarelo-pálida Solução límpida t=2semanas |5,9 |814 3,08 87,9 e incolor a amarelo-pálida Solução límpida t=1mês 5,8 769 1,0 93,5 e incolor a amarelo-pálida B , Produtos de , - Viscosidade - Ensaio de % o Formulação 3 degradação Aparência (mPas) contra Inicial total (%) Inicial Solução incolor e 7,1 | 1814 100 (t= O) levemente turva Solução incolor e t=2semanas |7,3 |1.785 1,51 91,3 levemente turva Produtos de - Viscosidade - Ensaio de % À Formulação 1 pH degradação Aparência (mPas) contra Inicial total (%) Solução incolor e t=1mês 7,2 | 1.583 2,03 91,6 levemente turva . . Produtos de , - Viscosidade - Ensaio de % A.

Formulação 4 degradação Aparência (mPas) contra Inicial total (%) Solução límpida Inicial 787 0,70 100 e incolor a (t=0O) amarelo-pálida

Solução límpida t=2 semanas 444 1,60 99,2 e incolor a amarelo-pálida Solução límpida t=1mês 360 3,71 52,6 º incolor 9 amarelo-pálida com precipitado

[00122]. Os resultados relatados nas Tabelas 1 e 2 mostram que não se observa nenhum aumento significativo dos produtos de degradação totais nas formulações 1 e 2 em pH = 6,0, e que sua quantidade permanece bem abaixo do limite de 5,0%.

[00123]. Notavelmente, os produtos de degradação aumentam após 4 semanas a 50ºC na formulação 4, enquanto a formulação 3 parece ficar turva, indicando que um pH mais alto que 7 poderia não ser ideal para estabilidade química e física.

Exemplo 3

[00124]. Administraram-se as formulações 1 e 2 (em uma concentração de buprenorfina de 0,075 mg/mL expressa como base) e a formulação de referência em cães por meio de administração sublingual.

[00125]. Foram usados três cães beagle machos, que receberam todos os tratamentos com um período de resguardo de uma semana. As formulações foram administradas dispensando-se a dose (máximo de 2,5 mL) sob a língua, na região sublingual, e depois mantendo-se a boca fechada por cerca de 45 s. Repetiu-se esse procedimento até se ter administrado o volume total da dose (0,4 mL/Kkg).

[00126]. As concentrações de buprenorfina no plasma canino foram determinadas por meio de um método bioanalítico de HPLC-MS/MS validado e utilizadas para comparar a exposição sistêmica obtida pelas três formulações diferentes.

[00127]. Como mostrado na Figura 1, a formulação 1 e a referência mostraram a concentração máxima ao mesmo tempo e, após a normalização da dose, tiveram concentração máxima e AUC quase iguais.

[00128]. Na Figura 2, comparam-se a formulação 2 e a formulação de referência, o tempo da concentração máxima foi observado em média ligeiramente mais tarde no caso da formulação 2 (0,75 contra 0,5 horas), e a concentração máxima e a AUC ficaram ligeiramente mais baixas do que na formulação de referência. Em comparação com a referência, as biodisponibilidades relativas médias das formulações 1 e 2 foram de 110 e 102%, respectivamente.

Exemplo 4

[00129]. Este estudo foi desenhado para triar os desempenhos in vitro das formulações 1, 2, 3, 4 e 5 em comparação com a formulação de referência de Kraft.

Procedimento experimental

[00130]. A membrana Cuprophan (membrana baseada em celulose) contém glicerina como umectante (para evitar secagem e rachadura). Este foi removido através de um embebimento prolongado em água destilada. As membranas (foram preparados círculos pré-recortados de 22 mm de diâmetro) foram colocadas em um frasco Duran de 500 mL para embebimento, e os conteúdos foram misturados através de rotação (20 rpm). Foram realizadas duas trocas de água completas adicionais para eliminar a glicerina. O tempo de embebimento/enxágue total foi de -46 horas antes do estudo de liberação.

[00131]. As membranas Cuprophan foram montadas como uma barreira entre as metades de células de difusão do tipo Franz horizontais individualmente numeradas e levemente engorduradas (graxa de alto vácuo, Dow Corning, EUA), com o estrato córneo voltado para a câmara doadora. A área disponível para difusão foi de cerca de 1,2 cm?, com a área e o volume exatos (média de -3,4 mL) tendo sido previamente medidos no caso de cada célula de difusão individual.

[00132]. As câmaras receptoras das células de difusão foram preenchidas com um volume conhecido de Brij 020 a 1% (p/v) com temperatura equilibrada em solução salina tamponada com fosfato (BPBS) em pH 7,4 e tampadas. As células de difusão foram mergulhadas em banho-maria com temperatura constante, de forma que as câmaras receptoras foram mantidas a 37,0 + 0,5ºC por todo o experimento. Os conteúdos das câmaras receptoras foram agitados continuamente pelos seguidores magnéticos revestidos por PTFE pequenos impulsionados por movimentadores magnéticos submersíveis. Deixou-se que as células se equilibrassem antes da dosagem (2 75 minutos).

[00133]. As formulações de teste foram aplicadas na superfície da membrana em uma dose de 500 ul/cm?, utilizando uma pipeta de deslocamento positivo Microman M1000. Tomou-se cuidado para assegurar que a cobertura superficial completa não obtivesse bolhas de ar. As câmaras doadoras foram fechadas utilizando Parafilm (Nesco) imediatamente após a dosagem. Foram realizadas três réplicas para cada formulação ativa, e houve seis células de controle, cada uma dosada com uma formulação de placebo separada. Observou-se o momento exato da aplicação e esse momento representou o momento zero para cada célula. Os momentos de dosagem foram monitorados muito proximamente devido aos pontos de checagem de amostragem rápida.

[00134]. As doses de formulação aplicadas foram igualadas a 37,5 ug/cm? de cloridrato de buprenorfina no caso de todas as células ativas.

[00135]. Foram coletadas amostras de 100 ulL (utilizando uma pipeta digital) a partir de cada câmara receptora 15 e 30 minutos após a dosagem. O líquido removido só foi trocado após a amostra de 30 minutos. Depois, foram coletadas amostras de fase receptora de 200 ul 60 e 120 minutos após a dosagem. Colocou-se cada amostra em um frasco de vidro afilado de 200 uL pré-rotulado (Agilent, Cheadle, Reino Unido) e uma tampa (septo revestido por PTFE) aplicada imediatamente antes do congelamento do frasco (-20ºC) no aguardo da análise.

[00136]. Após a remoção das amostras de fase receptora de 200 ul coletadas após 120 minutos, retiraram-se as fases receptoras restantes, que foram colocadas em frascos de vidro de 20 mL (Chromacol, Reino Unido), que foram depois tampados e congelados (-20ºC) para propósitos de validação de ensaio.

[00137]. Utilizou-se um ensaio de cromatografia líquida de eficiência ultra- alta (UHPLC) com detecção por UV para analisar as amostras quanto ao teor de buprenorfina.

[00138]. Prepararam-se amostras de fase receptora (em frascos de 200 ul e armazenados a -20ºC) para análise, como segue. Deixou-se que os frascos descongelassem na temperatura ambiente antes de uma aplicação completa de vórtice. Depois, os frascos foram centrifugados (3 minutos, a 10.000 rpm) e transferidos para o autoamostrador.

[00139]. Avaliou-se a recuperação da buprenorfina a partir das amostras de fase receptora de 2 h através de estudos de contaminação utilizando a fase receptora a granel (armazenada em frascos de 20 mL), em que tais amostras (uma célula de cada grupo ativo e controle) foram contaminadas por meio da adição de uma alíquota pequena da solução de calibração (concentração de contaminação de 2,00 ug/mL). Após a análise das amostras contaminadas e não contaminadas, calculou-se a recuperação da buprenorfina após uma subtração da contribuição a partir da fase receptora. A recuperação de contaminação média foi de 100,2% (0,79% de RSD, n = 17), e obteve-se um valor similar a partir do BPBS contaminante sozinho.

[00140]. A Tabela 3 relata os resultados.

Tabela 3 - Dados de permeação do cloridrato de buprenorfina (ug/cm?, média + EP, n=3) eo E Tm Tem Bom

[00141]. Como se pode avaliar, as taxas de liberação foram melhores a partir das formulações 1 e 3 do que a partir das formulações 2 e 4, apresentando um pH mais alto que 7,0.

[00142]. A liberação a partir da formulação 1 (que compreendia HEC) foi mais rápida do que tanto a formulação 3 (que compreendia NaCMC) quanto a formulação de referência de Kraft.

[00143]. A inclusão do intensificador de permeação reduziu enormemente a liberação.

Exemplo 5 - Avaliação das propriedades de mucoadesão

[00144]. As propriedades de mucoadesão das formulações da invenção foram testadas por meio do aparato "de plano inclinado", conforme relatado em Pescina, S., et al., Drug Dev Ind Pharm, 2017, 43(9): p.1472-1479.

[00145]. Utilizaram-se as formulações 1, 1', 1" e 1" do Exemplo 1 para o experimento.

[00146]. Aplicou-se cerca de 30 mg de cada formulação (exatamente pesados) no epitélio esofágico (1,13 cm?) previamente grudada em uma placa de Petri (9 cm2) inclinada a 45ºC. Aplicou-se um jato de fluido salivar simulado (SSF, NaCl em 8 £/L, Na2HPO, em 2,38 g/L, KH2POs em 0,19 g/L, pH 6,8) sobre a formulação em uma taxa de fluxo de 1 mL/min, utilizando uma bomba de seringa.

[00147]. Manteve-se a temperatura a 25 + 2ºC.

[00148]. Coletou-se a solução em pontos de checagem predeterminados, injetando-se em HPLC para avaliação do fármaco removido por lavagem.

[00149]. Os resultados estão relatados na Tabela 4, em que se relata o efeito da viscosidade (expresso como % de agente espessante) na % de buprenorfina removida por lavagem a partir da mucosa.

[00150]. A viscosidade da formulação parece ser crítica apenas em 0,5% (quando se remove 60% da formulação com lavagem a partir da mucosa após 1 min), enquanto as formulações que compreendiam 1, 1,5 e 2,0% de espessante apresentam boas propriedades de mucoadesão.

Tabela 4 Tempo (min) 0,5% 1% 1,5% 2% 2 15,2 23,5 17,5 24,8 Es Ee e e 1,6 11,9 5,2

FLA E E Fo TE 1

FEET

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES

1. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA pronta para uso na forma de solução aquosa para administração sublingual e bucal, caracterizada pelo fato de que compreende: i) de 0,005 a 0,02% p/v de buprenorfina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta como ingrediente ativo único; ii) de 0,5 a 10% p/v de um agente espessante; e iii) um agente tamponante em uma quantidade que proporcione um pH de 5,0- 7,0.

2. FORMULAÇÃO de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a buprenorfina está na forma de seu sal de cloridrato.

3. FORMULAÇÃO de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o pH fica compreendido entre 5.2 e 6,8.

4, FORMULAÇÃO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o pH fica compreendido entre 5,5 e 6,5.

5. FORMULAÇÃO de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que possui uma viscosidade compreendida entre 500 e 2.300 mPas a 25 + 2ºC.

6. FORMULAÇÃO de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a viscosidade fica compreendida entre 700 e 2.100 mPas a 25 + 2ºC.

7. Uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o agente espessante é um derivado da celulose.

8. FORMULAÇÃO de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o agente espessante é hidroxietilcelulose ou carboximetilcelulose sódica.

9. FORMULAÇÃO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o agente tamponante é composto por ácido cítrico e citrato de sódio.

10. FORMULAÇÃO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um adoçante e/ou um flavorizante.

11. FORMULAÇÃO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizada pelo fato de consiste essencialmente de 0,05-0,01% p/v de cloridrato de buprenorfina expresso como base, 1,5% p/v de hidroxietilcelulose ou 6,0% p/v de carboximetilcelulose sódica, 0,12% p/v de ácido cítrico anidro, 1,13% p/v de citrato de sódio anidro e água para injeção.

12. PROCESSO PARA PREPARAR A FORMULAÇÃO pronta para uso tal como definida por uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: i) dissolução de uma quantidade adequada de buprenorfina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta (preferivelmente seu sal de cloridrato) em água em um recipiente apropriado para obter uma solução límpida concentrada; ii) opcionalmente, esterilização da solução obtida na etapa i) por meio de filtração; iii) em paralelo, dissolução da quantidade apropriada de um agente tamponante na água em um recipiente volumétrico adequado até se obter uma solução límpida; iv) adição do volume apropriado da solução concentrada de buprenorfina à solução de agente tamponante para obter a concentração desejada final de buprenorfina, enquanto se mistura sob movimento contínuo; v) opcionalmente, esterilização da solução obtida na etapa iii) por meio de aquecimento; vi) adição lenta da quantidade apropriada do agente espessante à solução da etapa iii) sob movimento contínuo, até o agente espessante ficar completamente dissolvido e se obter uma solução límpida e homogênea.

13. USO DE UMA FORMULAÇÃO conforme definida por uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de síndrome de abstinência de opioide.

14. USO de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a síndrome é a síndrome de abstinência de opioide neonatal.

15. SERINGA caracterizada pelo fato de que é pré-preenchida com a formulação conforme definida por uma das reivindicações de 1 a 11.

16. EMBALAGEM caracterizado pelo fato de que compreende a formulação conforme definida por uma das reivindicações de 1 a 11 na forma de solução aquosa pronta para uso ou pó para ser reconstituído em um veículo aquoso adequado em combinação com uma seringa, e instruções para administrar oralmente tal formulação farmacêutica a um paciente afetado pela síndrome de abstinência de opioide.

17. EMBALAGEM de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o paciente é um neonato afetado pela síndrome de abstinência de opioide neonatal.