KR20220003541A

KR20220003541A - 신생아 오피오이드 금단 증후군 치료를 위한 방법

Info

Publication number: KR20220003541A
Application number: KR1020217036996A
Authority: KR
Inventors: 마시모 셀라; 메란 앤 톰슨; 월터 칼 크래프트
Original assignee: 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date: 2019-04-18
Filing date: 2020-04-17
Publication date: 2022-01-10
Also published as: CA3136028A1; MA55719A; CN114007587A; JP2022529773A; MX2021012577A; AU2020259128A1; EP3955888A1; BR112021019901A2; US20200330455A1; WO2020212549A1

Abstract

부프레노르핀을 포함하는 제제는 오피오이드 금단 증후군(opioid withdrawal syndrome)을 치료하는데 유용하다.

Description

신생아 오피오이드 금단 증후군 치료를 위한 방법

본 발명은 신생아 금단 증후군(neonatal abstinence syndrome)의 치료에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신생아 오피오이드 금단 증후군(neonatal opioid withdrawal syndrome)을 가지고 있는 유아들을 치료하는 방법에 관한 것이다.

신생아 금단 증후군(neonatal abstinence syndrome, NAS)은 모계 전이(maternally transferred) 오피오이드의 갑작스런 금단과 관련된 생후 기간 동안 일어나는 징후와 증상의 복합체이다. 주요 증상으로는 증가된 근긴장(increased muscle tone), 자율신경 불안증, 과민성(irritability), 약한 흡입 반사(poor sucking reflex), 몸무게 증가 장애가 포함된다.

신생아 오피오이드 금단 증후군(neonatal opioid withdrawal syndrome, NOWS)은 신생아 금단 증후군(NAS)의 하위 집합(subset)이고, 신생아의 오피오이드 약물로부터의 금단을 가리키며, 다른 약물 금단 증후군이 있는 경우 발생할 수 있다. 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS)은 주로 중추 및 자율 신경계와 위장관과 연관된 일반화된 다기관 질병이다. 미국에서는 자궁 내 오피오이드 노출에 따른 신생아 금단이 일반적으로 임신기간 동안 장기적인 산모의 사용(maternal use) 및/또는 불법 오피오이드 또는 처방받은 오피오이드 남용의 결과이다. 출생은 태아의 물질 노출로부터의 갑작스러운 중단으로 이어지고, 이는 장기 회복과 장기 입원을 필요로하는 심각한 건강상의 합병증을 초래하는 급성 금단 증상을 촉발할 수 있다. 금단은 심각하고 강도가 높을 수 있으며, 노출된 신생아 중 추정 60% 내지 80% 정도가 증상을 제어하기 위한 약리학적 개입을 필요로 한다 (이하 전체가 본 명세서에 참조로 포함되어 있으며, Kraft, Walter K.; Stover, Megan W.; Davis, Jonathan M. Neonatal abstinence syndrome: Pharmacologic strategies for the mother and infant Seminars in Perinatology 40.3 (Apr 1, 2016): 203-212, 및 Tolia VN, Patrick SW, Bennett MM, et al. Increasing incidence of the neonatal abstinence syndrome in U.S. neonatal ICUs. N Engl J Med. 2015;372(22): 2118- 2126 참고).

신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS)의 징후와 증상은 급성 오피에이트(opiate, 아편 제제) 금단을 겪고 있는 성인들에게서 나타나는 징후 및 증상과 비슷한 반면, 웰빙의 모든 측면에 관한 다른 것들에 대한 유아의 의존성 때문에 이는 신생아에게는 더 높은 위험성을 보여준다.

신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS)이 보여주는 징후는 중추 신경계 과다흥분성 (떨림, 초조, 과민성, 과활성 근육 반사 및 과도한 고음의 외침), 자율 신경계 조절 완화 및 불안정성 (호흡빈삭, 코벌렁임, 과식, 체온 불안정, 불면증, 발한, 피부 반점, 하품 및 재채기), 소화기관 증상(설사, 구토 및 영양공급 부족)을 포함한다 (이하 전체가 본 명세서에 참조로 포함되어 있으며, Hudak ML, Tan RC. The Committee on Drugs and the Committee on Fetus and Newborn. Neonatal Drug Withdrawal. Pediatrics. 2012;129; e540, 및 Kocheriakota P. Neonatal Abstinence Syndrome. Pediatrics. 2014;134(2): e547-561 참고). 비록 심각한 오피오이드 금단의 초기 단계에 있는 신생아 사례 중 2% 내지 11%에서, 특히 의학적 치료가 지연되었을 때에, 발작이 일어났다고 보고되었지만, 발작은 일반적으로 드물다 (이하 전체가 본 명세서에 참조로 포함되어 있으며, Doberczak TM, Kandall SR, Wilets I. Neonatal opiate abstinence syndrome in term and preterm infants. J Pediatr 1991; 118: 933-7 참고). 최근 미국의 46개 주의 저소득층 의료 보장 제도(Medicaid) 아기들에 관한 대규모의 관찰 집단 연구는 신생아 금단 증후군(NAS)의 1705개 관찰 사례 중 발작의 발생률이 2.7%라고 보고했다 (이하 전체가 본 명세서에 참조로 포함되어 있으며, Desai, R.J., Hernandez-Diaz, S., Bateman, B.T. & Huybrechts, K.F. Increase in prescription opioid use during pregnancy among Medicaid-enrolled women. Obstet. Gynecol. 123, 997-1002 (2014) 참고). 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS)을 가지고 있는 신생아들은 또한 몸무게 감소나 성장장애를 겪을 수 있으며, 이는 종종 영양부족, 구토, 메스꺼움 및 설사의 조합으로 인해 발생한다 (이하 전체가 본 명세서에 참조로 포함되어 있으며, Kocheriakota P. Neonatal Abstinence Syndrome. Pediatrics. 2014;134(2): e547-561 참고). 만약 치료되지 않은 채 방치된다면, 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS)의 몇몇 경우 사망에 이를 수도 있다 (Sutter 2014). 오피에이트 금단의 몇몇 덜 심각한 징후와 증상은 수개월 동안 지속될 수 있다 (이하 전체가 본 명세서에 참조로 포함되어 있으며, Hudak ML, Tan RC. The Committee on Drugs and the Committee on Fetus and Newborn. Neonatal Drug Withdrawal. Pediatrics. 2012;129; e540 참고).

신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS)의 발병, 지속 기간 및 중증도는 몇몇 요인들에 의존한다: 오피에이트 노출의 유형, 산모-태아 약물 전달성, 다중 의약품 노출, 오피에이트 노출의 시간과 지속 기간, 태반 및 태아 약물 농도, 배설률(rate of excretion), 오피에이트 수용체의 밀도 및 공간적 표현(spatial representation), 그리고 임신 연령(gestational age)이다 (이하 전체가 본 명세서에 참조로 포함되어 있으며, Hudak ML, Tan RC. The Committee on Drugs and the Committee on Fetus and Newborn. Neonatal Drug Withdrawal. Pediatrics. 2012;129; e540, 및 Kraft, Walter K.; Stover, Megan W.; Davis, Jonathan M. Neonatal abstinence syndrome: Pharmacologic strategies for the mother and infant Seminars in Perinatology 40.3 (Apr 1, 2016): 203-212 참고).

이 금단 증후군의 위험에 처한 신생아의 관리는 다음을 기반으로 한다:

위험군에 처한 신생아의 식별, 바람직하게는 임신 중 산모의 물질 노출을 식별하여;

비약리학적 케어(care)의 조기 개시 (이 일선(first-line)의 치료는 산모와 아기 모두에게 적절하고 지원적인 환경을 제공하며, 이는 스트레스 노출을 최소화하고 적절한 경우 모유 수유를 장려한다);

금단의 증상 및 징후 모니터링(monitoring); 그리고

금단의 증상 및 징후가 너무 심각하여 비약리학적 케어로 관리되지 않을 때 시행되는 약리학적 케어 (이하 전체가 본 명세서에 참조로 포함되어 있으며, Patrick SW, Schumacher RE, Horbar JD, et al. Improving Care for Neonatal Abstinence Syndrome. Pediatrics. 2016;137(5):e20153835 참고).

다른 수반되는 약물 금단 증후군이 있는 또는 없는 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS) 치료를 위해 FDA가 승인한 약물은 없다; 그러나, 오피오이드 대체(replacement)가 일선의 약물 요법 치료가 되어야 한다는 신생아학계 내의 합의된 의견은 있다 (이하 전체가 본 명세서에 참조로 포함되어 있으며, Hudak ML, Tan RC. The Committee on Drugs and the Committee on Fetus and Newborn. Neonatal Drug Withdrawal. Pediatrics. 2012;129; e540, Kocheriakota P. Neonatal Abstinence Syndrome. Pediatrics. 2014;134(2): e547-561, 및 Jansson LM, Velez M, Harrow C. The opioid-exposed newborn: assessment and pharmacologic management. J Opioid Manag 2009;5(1):47-55 참고). 모르핀은 자궁 내 오피오이드 노출에 따르는 신생아 금단 치료에 가장 흔히 사용되는 오피오이드이며, 메타돈이 그 뒤를 잇고, 일부 병원에서는 부프레노르핀을 사용한다. 모르핀은 약리학적 치료가 필요한 신생아 금단 증후군(NAS) 사례의 80% 이상에 사용되는 반면 (이하 전체가 본 명세서에 참조로 포함되어 있으며, Patrick SW, Schumacher RE, Horbar JD, et al. Improving Care for Neonatal Abstinence Syndrome. Pediatrics. 2016;137(5):e20153835 참고), 케어나 치료 요법에 대한 합의된 표준은 없으며 (이하 전체가 본 명세서에 참조로 포함되어 있으며, Kraft, Walter K.; Stover, Megan W.; Davis, Jonathan M. Neonatal abstinence syndrome: Pharmacologic strategies for the mother and infant Seminars in Perinatology 40.3 (Apr 1, 2016): 203-212 참고), 최적의 약리학적 치료 프로토콜은 대규모의 잘 통제된 연구에서는 확립되지 않았다.

상업적으로 이용 가능한 모르핀과 메타돈의 액체 제제는 몇몇 이유에서 신생아 집단에 적합하지 않다. 그들은 부적절하게 높은 농도의 오피오이드를 포함하며, 병원 약국 내에서나 신생아 간호진들에 의해 투여되기 이전에 희석 또는 임시 제형의 국소 배합이 필요하고, 이는 약물 오류(medication errors)의 위험을 증가시킨다. 상업적으로 이용 가능한 액체 제제는 흔히 알코올과 기타 방부제 및 상기 신생아 집단에 사용이 금기되거나 적절하지 못한 부형제를 포함하고 있다. 무알코올 모르핀 용액을 사용할 수 있지만, 상업적 메타돈 용액은 알코올을 포함한다. 그러므로, 현재 이용 가능한 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS)의 약리학적 치료는 신생아를 약물 오류, 임시 제형의 국소 배합과 관련된 다른 위험 및 알코올, 다른 방부제들 그리고 상기 신생아 집단에서 사용이 금기되거나 바람직하지 않은 부형제에 대한 노출의 위험에 놓이게 한다.

부프레노르핀은 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS) 치료에 매력적인 작용제가 되는 몇몇 특성을 가지고 있다. 부프레노르핀은 장기간 작용하는 뮤(μ)-오피오이드 수용체 부분 작용제이며 카파(κ)-오피오이드 수용체 길항제이다. 긴 반감기와 작용 지속 기간은 금단을 촉발시키고 단순화된 도징 요법이 개발될 수 있도록 하는 수용체 점유율(occupancy)의 급격한 변화를 방지한다. 설하 부프레노르핀은 메타돈과 관련된 심혈관계 부담(cardiovascular liability)이 없다는 것을 보여준다. 심혈관계 부담이 없는 것과 관련하여, 설하 부프레노르핀은 성인에게 잘 정립된 안전 프로파일(profile)을 가지고 있다. 게다가, 부프레노르핀은 오피오이드 중에서 호흡 저하의 발생률이 가장 낮으며, 이는 복용량 의존적이며, 부프레노르핀의 긴 반감기와 연관하여 천장 효과(ceiling effect)를 갖는다 (이하 전체가 본 명세서에 참조로 포함되어 있으며, Elkader A, Sproule B. Buprenorphine: clinical pharmacokinetics in the treatment of opioid dependence. Clin Pharmacokinet. 2005;44(7):661-80, Walsh SL, Preston KL, Stitzer ML, et al. Clinical Pharmacology of buprenorphine: ceiling effects at high doses. Clin Pharmacol Ther. 1994; 55:569-80, Ohtani M. Basic pharmacology of buprenorphine. Eur J Pain Suppl. 2007; 1:69-73, Heel RC, Brodgern RN, Speight TM, Avery GS. Buprenorphine: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs. 1979;17(2):81-110.dependent rat pups. BS Stoller et al.; Pediatric Anesthesia; 2004 14: 642-649 참고). 그러나 부프레노르핀은 에탄올 함유 용액으로서 이용이 가능하다.

게다가, 에탄올을 피하는 것 외에도, 그것을 간소화하는 목적으로 부프레노르핀을 투여 하면서, 상기 신생아 집단의 순응에 호의적인 새로운 치료 요법을 제공하는 것이 유리하다.

상기 고찰의 관점에서, 신생아 금단 증후군(NAS), 특히 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS) 치료를 위해 보다 안전하고 효과적인 방법을 개발할 필요성이 여전히 있다.

발명의 요약

그러므로, 본 발명의 한 목적은 오피오이드 금단 증후군 치료를 위한 새로운 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS) 치료를 위한 새로운 방법을 제공하는 것이다.

따라서, 제 1 태양에서, 본 발명은 부프레노르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수용액 형태의, 분사제(propellant)가 없는 제제에 관한 것으로, 이는 에탄올을 실질적으로 포함하고 있지 않고, 오피오이드 금단 증후군(opioid abstinence syndrome) 치료를 위해 사용되며, 여기서 상기 제제는 1일에서 90일 사이, 보다 바람직하게는 3일에서 70일 사이에 포함되는 기간 동안 설하(sublingually) 및/또는 협측(buccally)으로 투여된다.

유리하게는, 상기 오피오이드 금단 증후군은 신생아 오피오이드 금단 증후군(neonatal opioid abstinence syndrome), 더 바람직하게는 신생아 오피오이드 금단 증후군(neonatal opioid withdrawal syndrome, NOWS)이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서는 부프레노르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수용액 형태의, 분사제가 없는 제제에 관한 것으로, 이는 에탄올을 실질적으로 포함하고 있지 않고, 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS) 치료를 위해 사용되며, 여기서 상기 부프레노르핀은 신생아의 출생 몸무게 kg 당 8 내지 12 마이크로그램(microgram/kg of body weight at birth)의 초기 도즈(dose)로, 하루 세 번, 출생 몸무게 kg 당 24 내지 36 마이크로그램의 총 일일 도즈로 투여된다.

특정 구현예에서, 상기 신생아의 피네건 평가 점수가 18 내지 24인 경우, 초기 도즈는 유지된다.

그렇지 않으면, 상기 신생아의 피네건 평가 점수가 24 초과인 경우, 상기 부프레노르핀의 도즈는 출생 몸무게 kg 당 4 내지 6 마이크로그램의 증분으로, 출생 몸무게 kg 당 26 내지 34 마이크로그램의 최대 도즈까지 증가되고, 하루 세 번, 출생 몸무게 kg 당 78 내지 102 마이크로그램의 총 일일 도즈로 투여된다.

대안적으로는, 상기 신생아의 피네건 평가 점수가 18 미만인 경우, 위닝(weaning)이 시작된다.

제 2 태양에서, 본 발명은 에탄올을 실질적으로 포함하지 않는, 부프레노르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수용액 형태의, 분사제가 없는 제제의 오피오이드 금단 증후군 치료를 위한 의약품 제조에서의 사용(use)에 관한 것으로, 여기서 상기 제제는 설하 및/또는 협측으로 1 내지 90일, 더 바람직하게는 3 내지 70일의 기간 동안 투여된다.

본 발명은 또한 상응하는 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 부프레노르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제제의 유효량(effective amount)은 그것을 필요로 하는 환자에게 투여된다.

정의

부프레노르핀과 관련해서, 용어 "약물", "활성 성분" 및 "활성 물질"은 상호교환 가능하게 사용된다.

용어 "신생아(neonates)", "신생아(newborns)" 및 "유아(infants)"는 상호교환 가능하게 사용된다.

용어 "오피오이드 금단 증후군"과 "오피에이트 금단 증후군(opiate withdrawal syndrome)"은 상호교환 가능하게 사용된다.

용어 "안전한"은 설하 투여에 적합하고, 신생아에 의해 잘 용인되며, 상기 환자 집단에 대해 해롭거나, 항원성이거나, 또는 유독할 수 있는 부형제가 결여된 약제학적 제제를 의미한다.

용어 "협측 및/또는 설하 투여"는 전신 약물 전달에 가장 일반적으로 사용되는 점막의 부위, 즉 구강 점막(입을 라이닝(line)하는 조직)을 통해 혀 아래 조직을 통해 물질이 피로 확산되는 약리학적 투여의 경로를 포함한다. 상기 협측/설하 경로는 GI관을 우회하고 따라서 이러한 방법으로 흡수된 약물은 간과 초회통과대사를 우회하며, 전신 순환으로 직접 접근할 수 있다.

용어 "pH 미세환경"은 상기 제제를 즉시 둘러싸는 환자의 입 부위의 pH를 가리킨다.

바로 사용가능한 제제에 대해서, 표현 "물리적으로 안정한"은 장기간 조건(25℃±2℃, 60% ± 2% 상대습도) 하에서, 적어도 한달 동안 보관되는 중에 활성 성분 및/또는 부형제의 실질적인 침전이 나타내지 않는 제제를 가리킨다.

낮은 농도에서 활성 성분의 결정과 관련된 분석적인 어려움때문에, 표현 "화학적으로 안정한"은 보관시 ±15% 이하의 부프레노르핀 함량에서의 변화를 보여주고 적어도 한달 동안의 보관시 5% 이상의 양에서 약물 관련 분해 산물을 보여주지 않는 제제를 가리킨다.

용어 "생물학적 동등성"은 다른 제품에서 주어진 활성 성분에 대해 80% 내지 125%의 Cmax 및 AUC 값을 가지는 것을 의미한다.

용어 "치료학적 유효량"은 신생아에게 전달되었을 때, 바람직한 생물학적 효과를 제공하는 활성 성분의 양을 의미한다.

용어 "치료"는 일시적 처방(palliative), 치유(curing), 증상 완화(symptom-alleviating), 증상 경감(symptom-reducing), 질병의 퇴행 유도 (disease regression-inducing) 요법을 위한 치료적 사용을 가리킨다.

용어 "필수적으로 구성되는"은 필수적인 부형제로서 오직 증점제와 완충제를 포함하는 제제를 가리키는데 사용된다. 예를 들어, 감미료 및/또는 향미제를 포함할 수 있지만, 침투 개선제와 같은 부형제를 포함하지 않는다.

용어 "위닝"은 현저한 금단 불편함을 피하기 위해 상기 오피오이드에서 점진적인 일일 감소로 구성되는 병원에서 시행되는 과정을 가리킨다.

용어 "피네건 평가 점수"는 Loretta Finnegan에 의해 개발된 피네건 신생아 금단 채점 도구(Finnegan Neonatal Abstinence Scoring Tool, FNAST)를 의미하며, 의료진들이 오피에이트 노출 유아들의 금단을 평가하는데 도움을 준다. 이 도구는 상기 유아의 금단 기간동안 평가되고 점수가 매겨지는 21개의 금단 징후 리스트를 포함한다 (Finnegan LP, Connaughton JF Jr, Kron RE, 및 Emich JP Addict Dis 1975, 2(1-2), 141-148).

발명의 상세한 설명

오피오이드 수용체에 대한 이들의 활성 때문에, 부프레노르핀은 오피오이드 금단 증후군, 특히 신생아 오피에이트 금단 증후군의 치료에 성공적으로 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 아편 금단 증후군(OWS)에 걸린 환자들, 바람직하게는 신생아 아편 금단 증후군(neonatal OWS, 이하 NOWS)에 걸린 신생아들에게 설하 및/또는 협측 투여에 의해 효과적인 치료를 위한 안전한 약제학적 제제를 제공하는 것이다.

상기 안전한 제제는 추진제가 없는 수용성의 비히클(vehicle)에 용해된 부프레노르핀을 포함할 것이다.

본 발명의 치료 방법은 상기 증상의 신속한 안정성을 가지며, 개정된 피네건 점수에 의해 측정됨에 따라 부가적인 약품 사용이 감소되며, 이전 방식의 경험적으로 파생된 요법에 비해 치료의 전반적인 기간이 짧아진다.

게다가, 에탄올 사용을 하지 않으면서, 본 발명의 치료 방법은 이전 방식의 요법에 비해 더 단순화 되었으며, 상기 신생아 집단의 순응에 호의적이다.

본 발명의 상기 제제는 어린이 또는 청소년 뿐만 아니라 신생아에게 투여될 수 있다.

본 발명의 상기 제제는 사용 전에 즉각적으로 용해될 수 있는 건조 분말 형태이거나, 바로 사용가능한 제제의 형태일 수 있다.

재용해되도록 건조 분말로서 제공된다면(dispensed), 알려진 방법에 따라 준비될 수 있고, a) 분말의 약제학적 제제; b) 약제학적으로 허용가능한 수용성 비히클; c) 주사기; d) 상기 약제학적 제제, 상기 수용성 비히클, 및 상기 주사기를 담는 용기 수단을 포함하는 키트로 제공될 수 있다.

바로 사용가능한 제제는 바람직하게 사용된다.

부프레노르핀은 염기(base)로서 또는 염산(hydrochloric acid), 브롬화 수소산(hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 인산(phosphoric acid),질산(nitric acid), 아세트산(acetic acid), 글리콜산(glycolic acid), 젖산(lactic acid), 피루브산(pyruvic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 글루타르산(glutaric acid), 푸마르산(fumaric acid), 말산(malic acid), 만델산(mandelic acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 팔미트산(palmitic acid), 말레산(maleic acid), 하이드록시말레산(hydroxymaleic acid), 벤조산(benzoic acid), 하이드록시벤조산(hydroxybenzoic acid), 페닐아세트산(phenylacetic acid), 신남산(cinnamic acid), 살리실산(salicylic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), 및 톨루엔술폰산(toluenesulfonic acid)과 같은 유기 또는 무기 산과 함께 형성된 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 활용될 것이다.

바람직하게, 부프레노르핀은 하이드로클로라이드(hydrochloride) 염으로 존재한다.

유리하게는, 유리 염기(free base)로 표현되는, 활성 성분의 농도는 제제의 부피에 기반하여 0.005 내지 0.02% w/v, 바람직하게는 0.006 내지 0.01% w/v 사이일 것이다.

본 발명의 특정 구현예에서 유리 염기로 표현되는, 부프레노르핀 하이드로클로라이드의 농도는 제제의 부피에 기반하여 0.0075% w/v이다.

증점제의 농도는 제제의 부피에 기반하여 0.6% 내지 10% w/v 사이, 바람직하게는 0.8% 내지 8.0% w/v 사이에 포함될 것이다. 증점제의 유형과 양은, 가능한한 환자의 혀 아래에서 제제를 유지시키기에 충분한 점도를 달성하고, 위장관을 통한 흡수를 최소화하도록 적절하게 선택될 것이다.

동시에, 점도는 매트릭스(matrix)로부터 활성 성분의 방출 및 따라서, 이들의 국소 흡수를 지연시킬 정도로 너무 높아서는 안된다.

더 바람직하게는, 상기 증점제의 농도는 제제의 부피에 기반하여 1.0 내지 6.0% w/v 사이에 있을 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 농도는 제제의 부피에 기반하여 1.0% w/v, 또는 1.5% w/v, 또는 2.0% w/v, 또는 6.0% w/v이다.

유리하게는, 상기 증점제는 수용성 다당류(polysaccharides) 예컨대 알지네이트(alginates), 카라기난(carrageenans), 펙틴(pectin), 수용성 셀룰로오스의 유도체: 알킬셀룰로오스(alkylcellulose) 하이드록시알킬셀룰로오스(hydroxyalkylcelluloses) 및 하이드록시알킬알킬셀룰로오스(hydroxyalkylalkylcelluloses), 예컨대 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 하이드록시메틸셀룰로오스(hydroxymethylcellulose), 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose), 하이드록시에틸메틸셀룰로오스(hydroxyethylmethylcellulose), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose), 하이드록시부틸메틸셀룰로오스(hydroxybutylmethylcellulose), 셀룰로오스 에스터(cellulose esters) 및 하이드록시알킬셀룰로오스 에스터(hydroxyalkylcellulose esters) 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate, CAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose, HPMC); 카르복시알킬셀룰로오스(carboxyalkylcelluloses), 카르복시알킬알킬셀룰로오스(carboxyalkylalkylcelluloses), 카르복시알킬셀룰로오스 에스터(carboxyalkylcellulose esters) 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose) 및 이들의 알칼리 금속 염; 수용성 합성 고분자 예컨대 폴리아크릴산(polyacrylic acids) 및 폴리아크릴산 에스터(polyacrylic acid esters), 폴리메타크릴산(polymethacrylic acids) 및 폴리메타크릴산 에스터(polymethacrylic acid esters), 폴리비닐아세테이트(polyvinylacetates), 폴리비닐알콜(polyvinylalcohols), 폴리비닐아세테이트프탈레이트(polyvinylacetatephthalates, PVAP), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone, PVP) 및 폴리크로톤산(polycrotonic acids); 으로부터 선택될 수 있고; 프탈레이트 젤라틴(phthalated gelatin), 젤라틴 숙시네이트(gelatin succinate), 가교 젤라틴(crosslinked gelatin), 셀락(shellac), 전분의 수용성 화학 유도체, 예를 들어 원하면 4차화 될 수 있는, 디에틸아미노에틸기(diethylaminoethyl group)와 같은 3차(tertiary) 또는 4차(quaternary) 아미노기를 갖는 양이온으로 변형된 아크릴레이트(acrylates) 및 메타크릴레이트(methacrylates)또한 적합하다.

바람직하게는, 상기 증점제는 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose, HEC) 또는 소듐염(sodium salt)과 같은 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose, CMC)의 알칼리 금속 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 수용성 셀룰로오스 유도체이다.

실제, 전술한 분류들에 속하는 상기 증점제들은 적당한 점도를 제공할 수 있는 반면에, 잔탄 검(xanthan gum)과 같은 검(gum)의 분류의 다른 작용제와 함께라면 상기 제제의 점도는 너무 높은 것으로 판명 될 것이다.

유리하게, 25 ± 2℃에서 상기 제제의 점도는 500 내지 2300 mPas (1 mPas은 1센티포아즈(centipoise)에 대응), 바람직하게는 700 내지 2100 mPas일 수 있다. 상기 점도는 예를 들어 레오미터(rheometer)를 사용하는 것과 같은 임의의 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다.

유리하게, 본 발명의 상기 제제의 pH는 5.0 내지 7.0, 더 유리하게는 5.2 내지 6.8, 바람직하게는 5.5 내지 6.5일 수 있다.

7.0보다 높은 pH에서 본 발명의 상기 제제는 낮은 화학적 및 물리적 안정성을 나타낼 수 있다는 것이 실제로 밝혀져왔다.

EP 2 461 795(그 전체가 본 명세서에 참조로 포함되어 있음)에서 보고된 것과 반대로, 상기 pH 간격은 타액으로의 활성 성분의 침전을 피하면서, 그것의 흡수에 유리하다는 것이 밝혀져왔다.

상기 이론에 제한됨이 없이, 이는 pH 미세환경(타액/점막 계면)에 관해서 이동이 발생하지 않기 때문일 수 있다.

점막 점착력 테스트(muco-adhesion test)의 결과는 또한 본 발명의 상기 제제가 매트릭스로부터 활성 성분의 방출을 지연을 시키지 않고, 환자의 혀 아래에서 그것의 유지를 허용하기 위한 점도의 관점에서, 특히 수용성 셀룰로오스 유도체가 증점제로 사용될 때 최적의 특성을 부여받았다는 것을 증명했다.

게다가, 인비트로(in-vitro) 침투 실험에 따르면, 수용성 셀룰로오스 유도체가 사용될 때, 본 발명에 따른 바람직한 제제는 제제의 부피에 기반하여 5.5 내지 6.5의 pH를 가지고, 1.0% 내지 2.0% w/v의 증점제의 양, 훨씬 바람직하게는 1.5% w/v의 증점제의 양을 가진다. 상기 바람직한 이러한 분류의 증점제는 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose)와 같은 것일 수 있다. 상기 부형제는 Natrosol 250 HX™로 상업적으로 이용가능하다.

상기 인비트로(in-vitro) 침투 실험은 구강 점막을 가로질러 약물의 경로를 모의실험(simulate)하고, 그것의 방출의 속도를 결정하는 것을 가능하게 한다.

예를 들어 소듐(sodium) 또는 포타슘(potassium) 염으로서 포스페이트(phosphate) 또는 시트레이트(citrate) 완충제 같은 전술한 pH를 제공할 수 있는 어떤 완충제도 사용될 수 있다. 이 기술분야의 통상의 기술자는 적절한 양을 결정할 수 있을 것이다.

바람직한 본 발명의 구현예에서, 무수 시트르산(anhydrous citric acid)과 소듐 시트레이트 무수물(sodium citrate anhydrous)은 완충제로 사용된다.

본 발명의 상기 제제는 또한 향미제 및/또는 감미료와 같은 다른 부형제를 포함할 수 있다.

향미제는 천연 및 합성 향료 액체로부터 선택될 수 있다. 이러한 작용제들을 서술하는 리스트는 휘발성 오일, 합성 향유(flavor oils), 향료 아로마틱스(flavoring aromatics), 오일, 액체, 올레오레진(oleoresins), 또는 식물, 잎, 꽃, 과일, 줄기, 및 그의 조합으로부터 유래한 추출물을 포함한다. 대표적인 예시의 리스트는 민트 오일, 코코아, 및 레몬, 오렌지, 포도, 라임, 및 자몽과 같은 시트러스의 오일, 및 사과, 배, 복숭아, 포도, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구, 또는 다른 과일 향을 포함하는 과일 에센스를 포함한다.

다른 유용한 향미제는 벤즈알데하이드(benzaldehyde)(체리, 아몬드), 시트랄(citral) 즉, 알파-시트랄(alpha-citral)(레몬, 라임), 네랄(neral) 즉, 베타-시트랄(beta-citral)(레몬, 라임), 데칸알(decanal)(오렌지, 레몬), 알데하이드 C-8(aldehyde C-8)(시트러스 과일), 알데하이드 C-9(aldehyde C-9)(시트러스 과일), 알데하이드 C-12(aldehyde C-12)(시트러스 과일), 톨릴 알데하이드(tolyl aldehyde)(체리, 아몬드), 2,6-디메틸옥탄올(풋과일), 및 2-도데센알(시트러스, 만다린(mandarine)), 이들의 조합 등과 같은 알데하이드 또는 에스터를 포함한다.

감미료는 하기의 비제한적인 리스트로부터 선택될 수 있다: 글루코오스(glucose)(옥수수 시럽), 덱스트로오스(dextrose), 전화당(invert sugar), 프록토오스(fructose), 및 이들의 조합; 사카린(saccharin) 및 이것의 소듐 염과 같은 다양한 염; 아스파탐(aspartame)과 같은 디펩티드(dipeptide) 감미료; 디하이드로칼콘(dihydrochalcone) 화합물, 글리시리진(glycyrrhizin); 스테비아 레바우디아나(stevia rebaudiana)(스테비오사이드(Stevioside)); 수크랄로스(sucralose)와 같은 수크로오스의 클로로 유도체(chloro derivatives); 소르비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol), 자일리톨(xylitol) 등과 같은 당 알코올(sugar alcohols). 또한, 수소화된(hydrogenated) 녹말 가수 분해물과 상기 합성 감미료인 3,6-디하이드로-6-메틸-1-1-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥사이드, 특히 그의 포타슘 염(아세설팜-K(acesulfame-K)), 및 소듐 및 칼슘 염도 고려된다. 다른 감미료도 또한 사용될 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 사람은 신생아 투여를 위해 안전을 고려한 것들 사이에서 상기 감미료 및/또는 향미제를 선택할 것이다.

비록 선호되지는 않지만, 본 발명에 따르는 상기 제제는 또한 침투 개선제 예컨대 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 및 폴리옥실 수소화된 캐스터 오일 유도체(polyoxyl hydrogenated castor oil derivatives), 예를 들어 폴리옥실 40 수소화된 캐스터 오일(Kolliphor RH 40™로 상업적으로 이용가능)을 포함할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 제제는 하기의 조성을 가진다: 제제의 부피를 기반으로 염기로 표현되는 0.05 내지 0.01% w/v의 부프레노르핀 하이드로클로라이드, 제제의 부피를 기반으로 1.5% w/v의 하이드록시에틸셀룰로오스, 제제의 부피를 기반으로 0.12% w/v의 무수 시트르산, 제제의 부피를 기반으로 1.13% w/v의 소듐 시트레이트 무수물 및 주사용수. 이의 pH는 6.0 ± 0.3 이다.

본 발명의 대안의 바람직한 구현예에서, 상기 제제는 하기의 조성을 갖을 수 있다: 제제의 부피를 기반으로 염기로 표현되는 0.05 내지 0.01% w/v의 부프레노르핀 하이드로클로라이드, 제제의 부피를 기반으로 6.0% w/v의 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 제제의 부피를 기반으로 0.12% w/v의 무수 시트르산, 제제의 부피를 기반으로 1.13% w/v의 소듐 시트레이트 무수물 및 주사용수. 이의 pH는 6.0 ± 0.3 이다.

설하 및/또는 협측 투여의 동물 모델에서, 전술된 조성을 가지는 상기 수용성의 제제는 Kraft et al., Pediatrics 2008, 122(3), e601-607에서 개시된 알코올성 제제(alcoholic formulation)와 생물학적 동등성이 있음이 밝혀졌다. 상기 이론에 의해서 제한됨이 없이, 에탄올이 일반적으로 흡수에 유리하기 때문에, 이것은 다소 놀랍게 보인다.

따라서, 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 제제는 유일한 활성 성분으로서 부프레노르핀의 약제학적으로 허용가능한 염, 증점제, 5 내지 7.0의 pH를 제공하는 적절한 양의 완충제, 및 선택적으로 향미제 및/또는 감미료로만 구성될 것이다.

특히, 본 방법에서 사용되는 제제는 실질적으로 에탄올을 포함하고 있지 않다. 실질적인 에탄올 미포함에 의해 제제는 1 wt.% 미만의 에탄올, 바람직하게는 0.5 wt.% 미만의 에탄올, 더 바람직하게는 0.1 wt.% 미만의 에탄올, 더욱 더 바람직하게는 0.01 wt.% 미만의 에탄올, 보다 더 바람직하게는 에탄올을 포함하지 않는 것을 의미한다.

본 발명에 따른 상기 제제는 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.

특정한 구현예에서, 본 발명의 상기 제제는 하기의 단계:

(ⅰ) 농축된 맑은 용액을 얻기 위해서, 적절한 양의 부프레노르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 이의 하이드로클로라이드 염을 적절한 용기에서 물에 용해하는 단계;

(ⅱ) 여과에 의해 단계 (ⅰ)에서 얻은 상기 용액을 선택적으로 살균하는 단계;

(ⅲ) 동시에 맑은 용액이 얻어질 때까지 적절한 부피 용기에서 물에 적당한 양의 완충제를 용해하는 단계;

(ⅳ) 가열에 의해 단계 (ⅲ)에서 얻은 용액을 선택적으로 살균하는 단계;

(ⅴ) 지속적인 교반 하에서 혼합하는 동안 부프레노르핀의 최종 희망 농도, 바람직하게는 0.05 내지 0.01 mg/mL(유리 염기로서)의 농도를 얻기 위해 상기 완충제 용액에 적당한 부피의 부프레노르핀 농축 용액을 첨가하는 단계; 그리고

(ⅵ) 증점제가 완전히 용해되고 맑고, 균질한 용액이 얻어질 때까지 지속적인 교반 하에서, 단계 (v)의 용액에 천천히 적당한 양의 증점제를 첨가하는 단계에 따라 제조된다.

바람직하게는, 물은 주사용수(water for injection, WFI)이다.

단계 (ⅰ)에서 농도는 0.1 내지 0.5 mg/ml, 바람직하게는 0.2 내지 0.4 mg/ml에서 다양할 수 있으며, 더 바람직하게는 0.324 mg/mL이다.

유리하게, 단계 (ⅰ) 및 단계 (ⅲ)에서 상기 용기는 플라스틱 또는 유리 같은 임의의 적절한 물질로 만들어 질 수 있다.

단계 (ⅱ) 및 (ⅳ)의 상기 살균 절차는 이 기술분야에서 알려져있는 방법에 따라 수행될 수 있다.

특히, 단계 (ⅱ)에서 필터의 다공성 및 단계 (ⅳ)에서 가열의 온도는 통상의 기술자에 의해 적절하게 조정될 수 있다.

상기 최종 제제는 무균 조건 하에서 적절한 용기에 분배 될 수 있다.

유리하게는, 본 발명에 따른 상기 제제는 임의의 중증도의 오피오이드 금단 증후군의 치료에 사용될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 상기 제제는 다른 약물에 노출되거나 노출되지 않은 채, 오피오이드 금단 증후군(OWS)에 걸린 환자들의 치료, 더 바람직하게는 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS)에 걸린 신생아들의 치료를 위해 사용될 수 있다.

후자의 경우에는, 전형적으로, 상기 부프레노르핀의 투여량은 1일당 출생 몸무게 kg 당 10 내지 110 마이크로그램(microgram) 사이, 바람직하게는 1일당 출생 몸무게 kg 당 30 내지 90 마이크로그램(microgram) 사이에서 다양할 수 있고, 1 내지 90일의 범위의 기간 동안, 바람직하게는 3 내지 70일의 기간 동안 둘 또는 그 이상의 도즈들, 바람직하게는 세 도즈들로 나누어 투여될 수 있다.

상기 도즈와 치료의 지속 기간은 어찌되었든 신생아의 몸무게 및 신생아 금단 증후군의 중증도에 따라 의사에 의해 조정될 것이다.

선택적으로, 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS) 치료를 위해 사용된다면, 상기 제제는 주사기에 의해 혀 아래에 부어지고, 이어서 삼키는 것을 줄이기 위해 신생아의 입에 젖꼭지가 삽입된다.

0.1 내지 2.5 ml 사이, 더 유리하게는 0.5 내지 2.0 ml 사이에 포함되는 부피의 시중에서 구할 수 있는 임의의 주사기가 사용될 수 있다.

0.5 ml 또는 1.0 ml의 주사기가 바람직하게 사용될 수 있다.

상기 주사기는 플라스틱, 유리, 또는 임의의 적절한 물질, 바람직하게는 플라스틱, 더 바람직하게는 사이클로-올레핀 고분자(cyclo-olefin polymer, COP)로 만들어 질 수 있다.

예를 들어, Becton Dickinson(New Jersey, USA)로부터의 주사기들은 적합할 수 있다.

바람직한 본 발명의 구현예에서, 바로 사용가능한 제제는 주사기, 바람직하게는 COP의 주사기에 미리 채워지고(pre-filled), 루어락(Luer lock) 없이 제공될 수 있다.

예를 들어, 적절한 미리 충전가능한 주사기들은 Gerresheimer AG(Dusseldorf, Germany)로부터 상업적으로 이용가능하다.

그들이 신생아에게 사용될 때, 상기 미리 충전가능한 주사기는 바늘이 없을 수 있고, 적절한 뚜껑, 바람직하게는 이것을 우연하게 삼키는 경우에 신생아의 질식을 피하기에 충분히 큰 뚜껑이 부여될 것이다.

대안적인 구현예에서, 적절한 주사기와 함께, 바로 사용가능한 수용성 용액의 형태 또는 적절한 수용성 비히클에서 재구성(reconstitute)되기 위한 분말의 형태에서 본 발명의 상기 약제학적 제제를 포함하는 패키지가 제공될 수 있다.

전형적으로, 임신 연령(gestational age, GA)이 36주 이상인(≥ 36주) 신생아들은 치료될 수 있고, 바람직하게는 3개의 연속적인 피네건 평가 점수의 합이 24 이상(≥ 24)을 가진다. 상기 피네건 점수의 정의는 Kraft KW et al., New Engl J Med, 2017, 376 (24)-2341-2348에서 또한 보고된다. 상기 피네건 평가 점수의 노작(elaboration)은 수동적으로나 앱(app)으로도 언급되는 모바일 어플리케이션, 즉 컴퓨터 프로그램이나 폰, 태블릿 또는 다른 전자 기기들과 같은 모바일 장치에서 운영될 수 있게 고안된 소프트웨이 어플리케이션을 통해 실행될 수 있다.

신생아 금단 증후군의 증상 점수는 2020년 2월 20일에 온라인 상에 발간된 Chervoneva I et al J Perinatology https://doi.org/10.1038/s41372-020-0606-4 에서 보고된 바와 같이 수립될 수도 있다.

본 발명의 치료 방법에 따르면, 신생아들은 매 8시간 마다 10 microg/kg의 시작 도즈에서 부프레노르핀 제제의 설하 도즈를 받을 수 있다.

치료 기간과 같은 다른 변수들은 증상의 중증도와 출생 몸무게, 성별 등을 기반으로 의사에 의해 조정될 수 있다.

선호되는 약량학(posology) 체계에 따르면, 초기 도즈들은 더 신속한 상향 적정을 가지며, 선행 기술에 비해 더 높다 (8 내지 12 microg/kg, 바람직하게는 10 microg/kg vs. 5 내지 6 microg/kg). 도즈 증분은 이전 도즈의 백분율(25%) 보다는 고정된 일정양(4 내지 6 microg/kg, 바람직하게는 5 microg/kg)을 기반으로 한다. 위닝은 바람직하게 더 빠르다 (15% vs. 10%). 마지막으로, 일단 도즈가 시작 도즈와 같은 수치로 되돌아오면, 투여의 빈번도는 매 8시간에서 매 12시간, 그리고 매 24시간으로 옮겨간다. 특히 바람직한 투여량 요법(dosage regime)에서, 초기 도즈는 8 내지 12 microg/kg, 바람직하게는 10 microg/kg이고, 하루 세 번, 24 내지 36 microg/kg의 총 일일 도즈, 바람직하게는 30 microg/kg의 총 일일 도즈이다. 만약 상기 피네건 평가 점수가 18 내지 24라면, 초기 도즈는 유지된다. 상기 피네건 평가 점수가 24 초과인 경우, 상기 도즈는 4 내지 6 microg/kg의 증분으로, 바람직하게는 5 microg/kg의 증분으로, 26 내지 34 microg/kg의 도즈까지, 바람직하게는 30 microg/kg의 도즈까지, 하루 세 번, 78 내지 102 microg/kg의 총 일일 도즈로, 바람직하게는 90 microg/kg의 총 일일 도즈로, 증가된다. 상기 피네건 평가 점수가 18 미만인 경우, 위닝이 시작된다. 상기 양에서, microg/kg은 출생 몸무게의 kg 당 microg을 나타낸다.

본 발명의 다른 특징들은, 본 발명의 설명을 위해 주어지며 이의 제한이 의도되지 않은 다음의 예시적인 구현예들의 설명 과정 내에서 명백해 질 것이다.

실시예들

실시예 1. 제제 1.

다음의 제제가 준비되었다.

* 염기로서 표현됨

실시예 2. 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS)의 치료

무작위화되고, 다중 센터(multicenter), 이중 맹검(double blind), 이중 더미(double-dummy), 평행군(parallel group), 통제된 연구에서, 다른 수반되는 약물 금단 증후군을 포함하거나 미포함하고 있는 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS)을 가진 99명의 아기들은 실시예 1의 상기 제제 또는 상응하는 매치(matched) 위약(placebo)을 더한 모르핀 치료를 받도록 무작위화되었다(randomized).

약리학적 치료는 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS)의 징후를 보이고 비약리학적 케어에 반응을 하는데 실패한 아기들에게 분만 후 최대 7일까지 시작된다. 금단 징후는 사전 정의된 개정된 피네건 신생아 금단 평가 도구를 사용하여 평가된다. 평가는 매 4시간(± 1 시간)마다 기록된다.

무작위화 목록에 따라, 아기들은 두개의 군 중 하나에 할당된다(assigned):

- 테스트 군(test arm): 아기들은 8시간마다 10 μg/kg의 시작 도즈로 (출산 몸무게에 따라 조정) 실시예 1의 상기 제제의 설하 도즈를 받는다.

- 기준 군(reference arm): 아기들은 4시간마다 0.07 mg/kg의 시작 도즈로(출산 몸무게에 따라 조정) 모르핀의 경구 도즈를 받는다.

약리학적 치료는 다음의 단계들로 구성된다; 시작, 증가(escalation), 안정화, 위닝 그리고 중단(cessation). 치료와 도즈 조정의 필요성에 대한 평가는 피네건 신생아 금단 채점 도구(Finnegan Neonatal Abstinence Scoring Tool, FNAST)를 사용하여 평가된 금단의 임상적 징후를 기반으로 하며, 오피오이드 치료의 마지막 도즈 후 최소 48시간까지 계속된다. 상기 약물 도즈 검토는 적시에 도즈를 조정할 수 있도록 하기 위하여 하루를 기반으로 또는 증가 단계 동안에는 더 자주 실시될 것이다.

추적관찰(follow up)의 지속 기간은 최종 오피오이드 치료 도즈 후 6주 그리고 48시간이다. 병원 내에 남아 있는 모든 아기들에 대해 현저한 금단의 재발의 증거가 모니터링된다. 요구되는 환자 관찰 기간(마지막 오피오이드 치료 도즈 후 48시간 경과) 이후 퇴원한 아기들의 경우, 1차 보호자(부모 / 법적 보호자 또는 위탁모)와 처음 7일간은 매일 전화 접촉을 지속하고 유아의 웰빙을 기록하며 금단 징후의 임의의 증가를 확인한다.

이후에는 추적관찰 기간의 지속 기간 동안 매주 전화 접촉이 지속된다. 금단 징후의 현저한 증가는 약리학적 치료와 재입원이 요구될 정도로의 심각한 재발에 대한 임상 검토와 평가를 타당하게 만든다.

상기 실험의 끝은 마지막 실험 대상자와의 6주간의 접촉에서 마지막 추적관찰로 정의된다.

신경 발달 및 일반적인 건강 상태와 상기 테스트 치료의 안정성의 확인을 평가하기 위한 18개월(± 1개월)간의 추적관찰 방문은 참여 센터에 의해 수행된다. 이 평가는 상기 연구의 주요 부분과는 별도로 평가될 것이다.

대상자 선택 기준

대상자 모집

다른 수반되는 약물 금단 증후군을 포함하거나 포함하지 않은 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS)을 가진 99명의 신생아들은 무작위화된다.

포함 기준

신생아들은 상기 연구에 등록할 자격을 가지기 위해, 다음 포함 기준을 모두 충족시켜야 한다.

1. 출생 전 또는 후 부모 / 법적 보호자(현지 규정에 따름)에게 받은 서면 동의서

2. CDC 성장 차트에 따라, 임신 연령(GA)에 대한 출생 몸무게가 3 백분위수 이상(≥ 3 백분위수)

3. 임신 연령이 36주 이상(≥ 36주)

4. 태아기의 마지막 달 동안 오피오이드에 노출

5. 치료를 요구하는 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS)의 징후 및 3개의 연속적인 피네건 평가 점수의 합이 24 이상(≥ 24) 또는 단일 점수가 12 이상(≥ 12)

제외 기준

다음 중 임의의 것이 존재하면 연구 등록에서 대상자를 제외한다:

1. 장기 QTc 증후군과 비슷한 이력(familiar history)

2. 주요 선천성 기형 또는 선천성 감염의 증거

3. 태아 알코올 스펙트럼 장애의 징후

4. 최근 30일 동안 주당 평균 3회 이상의 음주로 정의되는 산모의 알코올 남용

5. 다음을 포함하나 이에 배타적이지 않은 무작위화 시간에서 의학적 질환:

a) 정맥 포도당 치료가 필요한 신생아 저혈당증(hypoglycaemia)

b) 비침습적 또는 침습적 호흡 지원이 필요한 신생아 호흡기 질환

c) 저산소성 허혈성 뇌병증(Hypoxic ischemic encephalopathy) 및 발작

d) AAP에 의해 정의된 교환 수혈 임계값(exchange transfusion threshold) 이상에서 심각한 고빌리루빈혈증(hyperbilirubinemia)-빌리루빈(bilirubin)

e) 혈청 아미노전이효소(serum aminotransferases)의 심각한 상승

f) 항생제를 이용한 48시간 이상의 치료가 요구되는 조기 발병 신생아 감염이 입증되거나 의심됨

6. 경구용 또는 설하 약물에 내성이 없음

7. 본 연구 프로토콜에서 금지된 약물의 필요성

8. 조사관의 의견에 따라 신생아를 지나친 위험에 빠뜨릴 수 있는 임의의 조건

9. 동일한 치료 대상에 대한 프로토콜의 조항 하에 수행되는 임의의 위약, 실험용 의료기기 또는 생물학적 물질의 다른 임상 시험에 참여. 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS) 및 신생아 금단 증후군(NAS)과는 다른 상태에 대한 진단 장비 또는 치료와 관련된 연구에 참여하는 것은 스폰서와의 합의에 따라 허용 될 수 있다. 비중재적(Non-interventional) 관찰 연구가 허용된다.

대상자 철회

아기들은 다음의 이유들 중 임의의 것들로 상기 연구에서 중단된다:

- 조사관의 의견에 따라 상기 대상자가 상기 연구에서 계속되는 것이 안전하지 않게 만드는 부작용이 발생한다. 이러한 경우에, 적절한 조치가 취해진다.

- 상기 FNAST에 의해 평가된 금단 징후가 페노바르비탈(phenobarbital)과 조합된 상기 연구 약물의 최대 도즈로 제어되지 않는 경우 추가 약물 치료가 필요하다.

- 10주 초과(> 10주)(70일 초과, > 70일)로 정의되는 오피오이드 치료의 장기 요구, 즉 오피오이드 치료를 끊는 것이 불가능. 이 상황에서 아기의 금단은 자궁 내 다물질 노출에 의해 악화될(compounded) 가능성이 있다.

- 아기를 추적관찰 할 수 없다.

- 부모 또는 법적 보호자가 동의를 철회한다.

- 아기의 안전이 포함 또는 제외 기준의 위반, 또는 허가되지 않은 수반되는 의약품의 사용에 영향을 받는다.

- 아기가 다른 장소로 이송된다.

- 상기 스폰서나 규제 당국 또는 윤리 위원회(들)(Ethics Committee(s))가, 임의의 이유로 전반적인 연구를 종료하거나, 본 실험(trial) 현장이나 특정 대상에 대한 상기 연구를 종료한다.

치료(들)

의약품은 다음을 포함한다:

실시예 1의 상기 제제:

액체 조제용 물질 0.075 mg/mL (테스트 치료), 설하 투여

활성 성분: 부프레노르핀

부형제: 시트릭 완충제 pH 6, 하이드록시에틸셀룰로오스(Hydroxyethylcellulose)

제시(presentation): 투명한 용액

위약, 부프레노르핀이 없는 실시예 1의 상기 제제:

설하 투여

부형제: 시트릭 완충제 pH 6, 하이드록시에틸셀룰로오스

제시: 투명한 용액

황산 모르핀(Morphine sulfate) 주사 0.5 mg/ml 바이알(vial) (기준 치료)

활성 성분: 황산 모르핀

부형제: 물 USP

제시: 맑은(clear) 용액

모르핀 매치 위약으로 사용되는 멸균 주사용수(sterile water)는 정균(bacteriostatic) 및 항균(antimicrobial)제 또는 첨가된 완충제를 포함하지 않은 멸균, 비발열성의 주사용수 조제물이고 단일-도즈 용기에만 제공된다. 주사용수, USP는 화학적으로 H₂O로 지정되었다.

투여량(dosage) 및 투여(administration)

시작 도즈

실시예 1의 상기 제제를 위한 시작 도즈는 몸무게 kg 당 부프레노르핀 10 μg (30 μg/kg/일)이다.

투여 빈도

실시예 1의 상기 제제는 모르핀에 대한 경구 위약과 함께 8시간마다 투여된다. 모르핀에 대한 경구 위약은 상기 모르핀 투여 일정에 맞추기 위해 또한 4시간마다 투여된다.

수면 및 섭식 일정을 고려하여 각 공칭 시점 주위에는 ± 1시간 간격이 있다.

만약 도징(dosing)이 상기 지정된 공칭 시간과 다른 시간에 일어난다면, 다음 도즈는 실제 도즈 투여 8시간 후에 수행되도록 예정된다.

손실 도즈들: 만약 아기가 투여 직후 침을 뱉거나 구토를 한다면, 과잉 약물 가능성을 피하기 위해 상기 투여가 반복되지 않는다.

도즈 증가

상향 적정 단계동안, 3개의 연속적인 피네건 평가 점수의 합이 24 이상(≥ 24)이거나 단일 점수가 12 이상(≥ 12)이거나, 또는 구조 도즈(rescue dose)가 투여된 경우, 도즈 증가가 발생한다.

구조 도즈가 필요하지 않다면, 매일 1회 이상의 도즈 증가는 수행될 수 없다.

상기 상향 적정 단계 동안, 금단의 징후가 지속되는 경우, 도즈들은 몸무게 kg 당 부프레노르핀 5 ug씩 단계적으로 증가할 것이며, 즉 초기 10 ug/kg 도즈 후, 15, 20, 25 및 30 ug/kg으로 연속적인 도즈 증가가 있을 수 있다. 그러므로, 필요한 경우, 최대 도즈(90 ug/kg/일)는 4번의 상향 적정 단계 후에 도달된다.

위닝

안정화 후, 즉 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS)의 징후가 통제될 때 (추가적인 약물 치료 증가 없이 48시간의 기간으로 정의됨), 위닝의 개시가 시작된다. 만약 이전 3개의 점수의 합이 18 미만(< 18)이고 단일 점수가 8 초과(> 8)가 아니라면, 도즈들은 하루에 한 번 15%만큼 감소한다.

만약 이전 3개의 점수의 합이 28 이상(≥ 28)이고 치료하는 의사의 재량으로, 고정 도즈(standing dose)는 증상이 통제되는 이전 도즈나 도즈 간격으로 되돌아 간다.

도즈 중단

중단 도즈(cessation dose)는 초기 도즈 정도이다 (즉 상기 10 ug/kg 초기 도즈의 90 내지 110% 사이). 이에 도달되면, 도징 빈도는 24시간 동안 q8 내지 q12 시간으로 감소하며, 그 후 중단하기 전 q12 내지 q24시간으로 도징 빈도가 추가로 감소한다.

도징 중단 후, 아기들은 최소 48시간 동안 입원 환자 셋팅(inpatient setting)에서 관찰되며, 이 기간 동안 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS) 증상의 점수 채점이 계속된다.

기준 치료 투여량(dosage)

시작 도즈

모르핀의 시작 도즈는 몸무게 kg 당 모르핀 0.07 mg(0.42 mg/kg/일)이다.

투여 빈도

모르핀은 매 4시간마다 투여된다.

실시예 1의 상기 제제에 대한 설하 위약은 실시예 1의 상기 제제 투여 일정에 일치하도록 매 8시간마다 투여될 것이다. 수면 및 섭식 일정을 고려하여 각 공칭 시점 주위에는 ± 1시간의 간격이 있다. 만약 상기 지정된 공칭 시간과 다른 시간에 도징이 일어난다면, 다음 도즈는 상기 실제 도즈 투여 4시간 후에 수행되도록 예정된다.

도즈 증가

상향 적정 단계에서, 만약 3개의 연속적인 피네건 평가 점수의 합이 24 이상(≥ 24)이거나 단일 점수가 12 이상(≥ 12)이거나, 또는 구조 도즈가 투여되었다면, 도즈 증가가 발생한다.

상기 상향 적정 단계 동안, 금단의 징후가 지속되는 경우, 몸무게 kg 당 모르핀 0.07 mg 초기 도즈 후, 0.09, 0.12, 0.16 그리고 0.21 mg/kg으로 연속적인 도즈 증가가 일어날 수 있다.

그러므로, 필요한 경우, 최대 도즈(1.25 mg/kg/일)는 4번의 상향 적정 단계 후에 도달된다.

위닝

안정화 후, 즉 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS)의 징후가 통제될 때(추가적인 약물 치료 증가 없이 48시간의 기간으로 정의됨), 위닝의 개시가 시작된다. 만약 이전 3개의 점수의 합이 18 미만(< 18)이고 단일 점수가 8 초과(> 8)가 아니라면, 도즈들은 하루에 한 번 15%만큼 감소한다.

만약 이전 3개의 점수의 합이 28 이상(≥ 28)이면 치료하는 의사의 재량으로, 고정 도즈는 증상이 통제되는 이전 도즈로 되돌아 간다.

도즈 중단

중단 도즈는 0.025 mg/kg q 4시간이다.

구조 도즈

만약 예정된 도즈들 사이에 아기가 단일 점수 12 이상(≥ 12)을 가진다면, 실시예 1의 상기 제제 또는 모르핀의 구조 도즈가 치료하는 의사의 재량에 따라 투여된다.

구조 도즈는 이전 도즈와 동일하다.

구조 도즈는 이전 도즈 최소 1시간 후 및 다음 예정된 도즈 1시간 전에 주어진다.

최대 도즈에 도달하면 구조 도즈는 주어지지 않는다.

상기 상향 적정 기간 중에 구조 도즈의 투여는 다음 예정 도즈에서 도즈 증가를 유발한다.

상기 위닝 기간 중에 구조 도즈의 투여는 도즈 증가를 유발하지 않는다.

만약 치료의 중단 후 구조 도즈가 주어지면, 아기는 24시간 동안 관찰된다.

블라인딩(blinding)을 유지하기 위해, 위약 뿐만 아니라 활성약이 동시에 투여될 것이다.

무작위화되는 치료 기간:

테스트 치료: 실시예 1의 제제의 군

실시예 1의 제제, mL당 0.075 mg의 부프레노르핀을 매 8시간마다 투여

모르핀 매치 위약

실시예 1의 상기 제제의 도즈의 최대 도즈는 하루에 몸무게 kg 당 90 μg 부프레노르핀이다.

기준 치료: 모르핀 군

모르핀 용액 0.5 mg/ml을 매 4시간마다 투여

실시예 1의 제제의 매치 위약

최대 모르핀 도즈는 하루에 몸무게 kg 당 1.25 mg이다.

투여

투여의 빈도는 테스트 치료의 경우 8시간, 기준 치료의 경우 4시간이고, 따라서 모르핀의 상기 모르핀 위약은 실시예 1의 상기 제제의 군에서 매 4시간마다 투여되며, 상기 위약은 비교군(comparator arm)에 매 8시간마다 투여될 것이다.

수면 및 섭식 일정의 변경을 허용하기 위해, 약의 각 도즈는 해당 도즈에 대한 공칭 시점의 ± 1시간 부근에 투여된다.

경구 모르핀 / 모르핀 위약의 투여는 케어의 기준에 따를 것이다.

연구 일정

잠재적 엄마들은 외래환자 치료 클리닉을 통해 신원이 확인된다. 동의를 얻은 모든 아기들은 FNAST에 따라 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS) 등급을 받게 될 것이다. 약리학적 치료는 적절한 비약리적인 케어의 실행에도 불구하고 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS)의 지속적인 징후를 가지고 있는 아기의 출산 후 최대 7일까지 시작된다. GA가 36주 이상(≥ 36주)이고 3개의 연속적인 피네건 평가 점수의 합이 24 이상(≥ 24) 또는 단일 점수가 12 이상(≥ 12)인 아기들은 무작위화가 가능하다.

상기 연구는 각 아기에 대해 다음과 같이 수행된다:

- 임신의 마지막 달에 사용된 오피오이드를 확인하고 상기 연구에 포함되기 위한 신생아의 적격성을 입증하기 위한 상기 산모들의 사전 검증(pre-screening) 방문. 본 방문은 임신 마지막 달 동안 또는 출산 후에 이루어질 것이다.

- 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS)의 징후를 보여주는 아기들에 대한 검증 방문. 상기 방문은 출산 후 7일까지 진행될 것이다.

- 아기들에게 치료를 배정하고 첫 번째 치료 투여를 제공하는 무작위화 방문.

- 치료 기간: 무작위화부터 마지막 도즈 후 48시간까지. 상기 치료 기간은 첫 번째 치료 도즈로부터 10주(70일)까지 지속될 수 있다.

- 현저한 금단의 재발을 겪는 이 아기들을 확인하기 위해 병원에서 퇴원하기 전과 후에 정기적인 추적관찰이 지속될 것이다. 추적관찰의 지속 기간은 최종적인 오피오이드 치료 도즈 후 6주 48시간 동안일 것이다. 상기 병원 내에 남아있는 모든 아기들에 대해 현저한 금단의 재발의 증거가 모니터링될 것이다. 입원 관찰의 필수 기간(마지막 오피오이드 치료 도즈 후 48시간) 이후에 퇴원한 아기들에 대해, 1차 보호자(부모 / 법적 보호자 또는 위탁모)와 매일 전화 접촉이 처음 7일간 지속될 것이며, 유아의 웰빙을 기록하고 금단 징후의 임의의 증가를 확인한다. 그 후, 주간 전화 접촉이 상기 추적관찰 기간의 지속 기간 동안 지속될 것이다.

추가적인 장기 평가와 상기 테스트 치료의 안전성 확인을 위한 18개월 (± 1개월)의 추적관찰 방문.

사전 선별 방문

임신 마지막 달에 오피오이드 사용 이력이 있는 산모를 확인하기 위해 사전 선별 방문이 실시된다.

선별 방문

상기 연구에 적합한 아기들을 확인하기 위해, 분만 후 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS) 징후가 있는 아기들에 대해 생후 7일령까지 선별 방문이 수행된다.

다음 정보가 수집될 것이다:

- 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS) 점수: 사전 정의된 개정된 피네건 신생아 금단 평가 도구(FNAST)가 매 4시간(± 1시간)마다 금단 징후를 평가하기 위해 사용될 것이다.

- 임신 연령, 성별

- 인종 / 민족

- 출생 몸무게, 머리 둘레

- 아기 소변 독성 자료 (선택사항)

- 활력 징후(vital signs): 심박수(heart rate, HR), 호흡수(respiratory rate, RR), 말초 산소 포화도(peripheral oxygen saturation, SpO₂), 체온(body temperature, BT). 현장 임상 실무에 따라 수집되었다면, 혈압(DBP; MBP; SBP)이 기록될 것이다.

- 혈액학 및 혈액 화학 데이터: 무작위화(randomization)에 앞서 시행된 조사의 결과들이 기록될 것이다; 임상 실무에 따라 무작위화 전 수집될 경우, 전혈 측정(full blood count, FBC), 요소, 크레아티닌 및 전해질(소듐, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 인), 포도당, C-반응성 단백질

- 의도된 수유 옵션(option): 모유 수유 또는 분유 수유

- 의료 질환

- 포함 / 제외 기준

- 체크되고 기록되는 AEs 및 수반되는 약물: 심각하지 않은 AEs는 선별 실패에 대해 수집되지 않을 것이다.

무작위화(randomization)부터 안정화(stabilization)까지

상기 연구 참여를 위한 아기의 적격성이 확인되면, 조사관은 IRT 시스템을 사용하여 지정된 치료에 상기 아기를 무작위화할 것이다. 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS)의 징후를 보이고 비약리적 케어에 반응을 하는 데 실패한 아기들에 대해 분만 후 7일까지 약리학적 치료를 시작한다.

다음 정보가 발생할 것이다:

신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS) 점수: 사전 정의된 개정된 피네건 신생아 금단 채점 도구(FNAST)가 금단 징후를 평가하고 적격성을 체크 및 확인하기 위해 사용될 것이다. 금단 징후는 4시간(± 1시간)마다 평가되고 기록될 것이다.

무작위화: GA가 36주 이상(≥ 36주)이고, 3개의 연속적인 피네건 평가 점수의 합이 24 이상(≥ 24) 또는 단일 점수가 12 이상(≥ 12)인 아기들은 실시예 1의 제제 또는 모르핀에 2:1의 비율로 할당될 것이다. 치료 도즈들은 출생 몸무게(시간 0)에 따라 계산될 것이다.

활력 징후: 최소 하루 한 번 수집되는 BT를 제외하고, 심박수(HR), 호흡수(RR), 말초 산소 포화도(SpO₂) 및 체온(BT)이 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS) 점수와 동시에 수집될 것이다. 현장 임상 실무에 따라 수집된 경우, 혈압(DBP; MBP; SBP)이 기록될 것이다.

치료 투여: 출생 몸무게와 상기 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS) 점수에 따라 치료 도즈들이 계산될 것이며, 이는 4시간마다 평가되고 기록될 것이다.

수유 상태: 모유 수유, 분유 수유, 혼합 수유 및 이 기간 동안, 즉 무작위화에서 안정화까지, 산모 모유 섭취의 비율.

간 기능 검사(AST, ALT): 치료 안정화 후, 첫 번째 위닝 도즈 전

실시예 1의 상기 제제의 약동학을 위한 혈액 샘플 채취.

추가 수반되는 약물과 부작용 및 이미 보고된 것들에서의 변화.

위닝에서부터 치료 종료까지.

다음 정보는 수집된다:

신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS) 점수: FNAST를 사용하여 4시간(± 1시간)마다 금단 징후가 평가되고 기록될 것이다.

활력 징후: 심박수(HR), 호흡수(RR), 말초산소포화도(SpO₂), 체온(BT)은 상기 NOWS 점수와 동시에 수집되지만 하루에 한 번만 수집될 것이다. 현장 임상 실무에 따라 수집되는 경우 혈압(DBP; MBP; SBP)이 기록될 것이다.

치료 투여: 출생 몸무게와 상기 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS) 점수에 따라 치료 도즈들이 계산될 것이며, 이는 4시간마다 평가하고 기록될 것이다.

마지막 치료 도즈 48시간 후 간기능검사(AST, ALT)

수유 상태: 모유 수유, 분유 수유, 혼합 수유 및 이 기간 동안,즉 위닝에서부터 치료 종료까지, 산모 모유 섭취의 비율.

실시예 1의 제제의 약동학을 위한 혈액 샘플 채취.

치료 기간 종료 방문(End of treatment period Visit)

다음 절차가 이루어진다:

신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS) 점수

활력 징후: 현장 임상 실무에 따라 수집되는 경우, 심박수(HR), 호흡수(RR), 말초 산소 포화도(SpO₂), 체온(BT), 혈압(DBP; MBP; SBP)이 기록될 것이다.

신경 및 행동 평가

머리 둘레, 몸무게 및 신장

수유 상태: 모유 수유, 분유 수유, 혼합 수유 및 이 기간 동안,즉 치료의 종료부터 퇴원까지, 산모 모유 섭취의 비율.

추적관찰

현저한 금단의 재발을 겪고 있는 이 아기들을 확인하기 위하여, 병원에서 퇴원하기 전과 후에 정기적인 추적관찰이 계속될 것이다.

마지막 도즈로부터 48시간 후 처음 7일 동안:

a) 상기 아기가 이미 병원에서 퇴원한 경우, 1차 보호자 (부모 / 법적 보호자 또는 위탁모)와 매일 전화 접촉. 다음의 정보가 기록될 것이다:

일반적인 웰빙

금단 징후의 증가

수유 상태: 모유 수유, 분유 수유 또는 혼합 수유

추가 수반되는 약물과 부작용 및 이미 보고된 것들에서의 변화

b) 상기 아기가 병원에 머무는 경우, 다음 정보가 기록될 것이다:

일반적인 웰빙

금단 징후의 증가

수유 상태: 모유 수유, 분유 수유, 혼합 수유 및 이 기간 동안, 즉 처음 7일동안, 산모 모유 섭취의 비율.

상기 아기가 퇴원하면, 마지막 도즈로부터 6주 + 48시간까지 주간 전화 접촉이 지속된다. 다음 정보가 기록될 것이다.

일반적인 웰빙

금단 징후의 증가

수유 상태: 모유 수유, 분유 수유 또는 혼합 수유

추적관찰: 18개월(± 1개월)

18개월(± 1개월)에 다학제(multidisciplinary)팀의 의사들에 의해 일반적인 웰빙, 성장, 장기 신경 발달 평가 및 성장 매개변수를 평가하기 위해 참여 연구 센터에서 추가 임상 평가가 수행된다. 이 18개월 임상 평가는 연구의 초기 부분과는 별도로 분석되고 평가되며, 초기 핵심 임상 연구 보고서에서 부록의 대상이 된다.

정기적인 접촉은 추가 임상 평가에서 신경 발달 및 일반적인 건강 상태의 계획된 공식 평가가 수행될 때까지 상기 아기 및 가족과의 접촉을 유지하기 위해 처음 6주 48시간 기간 후 계속된다.

일반적인 웰빙, 성장 및 발달의 18개월 평가는 BSID(Bayley Scales of Infant Development) III를 포함하여 다양한 측정, 테스트 및 설문지를 사용한다.

조사(investigations)

신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS) 점수

상기 피네건 신생아 금단 채점 시스템 도구(FNAST)는 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS)의 중증도를 평가하기 위해 사용된다.

수유 상태

수유 상태는 매일 전자 환자 기록으로부터 수집된다. (분유 / 모유 또는 혼합 수유 및 산모 모유 섭취 비율)

독성 소변 채취

현장 절차에 따라, 일반적인 임상 실무가 있는 이들 병원에서 시행된다.

활력 징후

선별(screening)시 그리고 무작위화부터 상기 치료의 종료까지, 심박수(HR), 호흡수(RR), 말초 산소 포화도(SpO₂), 체온(BT)이 수집될 것이다. 현장 임상 실무에 따라 수집되는 경우, 혈압(DBP; MBP; SBP)이 기록된다.

무작위화부터 안정화까지, 그것들은 하루 최소 한 번 수집되는 BT를 제외하고, 상기 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS) 점수와 동시에 수집된다.

위닝에서부터 상기 치료의 종료까지, 그것들은 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS) 점수의 시간 때 하루 한 번 수집된다.

혈액학 / 혈액 화학 및 간 기능

무작위화 이전의 현장 임상 실무에 따라 수행되는 경우, 조사 결과가 기록된다; 전혈 측정(FBC), 요소, 크레아티닌 및 전해질(소듐, 칼륨, 마그네슘 칼슘, 인), 포도당, C-반응 단백질.

혈액학과 화학에 대한 기준선은 임상 실무에 따라 무작위화 전에 수집될 것이다.

간 기능 테스트 분석(아스파테이트 아미노트랜스퍼라제[aspartate aminotransferase, AST], 알라닌 아미노트랜스퍼라제[alanine aminotransferase, ALT])은 세차례에 걸쳐 수행된다: 첫 번째 도즈 후, 안정화 상태에서, 그리고 마지막 치료 도즈 48시간 후.

약동학(pharmacokinetics)

PK에 대한 혈액 샘플 채취는 무작위화 당일과 치료의 종료까지 5 ± 1일마다 일어난다. 첫 번째 혈액 샘플 채취는 첫 번째 도즈 후에 일어난다. 후속 샘플 채취는 아침 도즈 후 수행되어야 하며 다음의 샘플 채취 윈도우(windows)에 적합하도록 시간 조정이 이루어져야한다; 하나의 혈액 샘플은 도즈 후 0 내지 2시간의 시간대(time window)에서, 하나는 도즈 후 2 내지 4시간의 시간대에서, 그리고 하나는 도즈 후 4 내지 8시간의 시간대에서 채취되어야 한다.

가능하다면 상기 아기의 불편함을 최소화하기 위해, PK 샘플은 일상적인 혈액 샘플 수집과 동시에 수집된다.

혈액 농도는 검증된 HPLC-MS/MS 방법을 사용하여 측정된다.

실험실 분석은 OECD의 GLP(Good Laboratory Practice) 규정에 따라 수행된다. 상기 분석 과정은 별도의 분석 연구 계획에 설명되어 있을 것이다.

신경학적 및 행동적 평가

신경학적 및 행동적 평가는 치료 기간의 종료 때 수행된다.

효능(efficacy) 평가

1차 효능 종점(Primary Efficacy endpoint):

상기 치료 시작부터 연구 약물의 마지막 도즈까지의 시간 수로 정의된 치료의 지속 기간.

2차 효능 종점(Secondary Efficacy endpoints):

첫 번째 위닝의 시간, 상기 치료의 시작부터 첫 번째 도즈 감소까지의 시간의 수로 정의됨.

신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS) 증상에 대한 부가 약물 요법(페노바르비탈)의 사용

부가 요법을 병행한 총 치료 시간

구조 도즈들의 사용 (실시예 1의 제제 또는 모르핀)

투여된 구조 도즈들의 수

구조 도즈들로부터 총 도즈의 백분율

오피오이드 관련 병원 체류 기간, 출생일부터 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS)를 위한 약물 치료의 최종 도즈 후 48시간까지의 일 수로 정의됨

신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS)의 재발(relapse), 현저한 금단 징후의 재발 경험으로 정의됨

재입원의 발생 정도, 신생아 오피오이드 금단 증후군(NOWS) 재발에 대한 병원 재입원으로 정의됨

안전 평가

실시예 1의 설하 제제 또는 경구 모르핀의 투여 동안:

페리도징(peri-dosing) 이상 반응(adverse events, AEs)이 있는 아기의 수와 백분율 (즉, 투여 후 발생하는 구강 자극 또는 염증, 무호흡증(apnoea), 불포화반응(desaturation), 서맥/빈맥(brady/tachycardia), 기침, 설하 약물의 즉각적인 삼킴, 역류, 구토)

상기 연구 동안

무작위화부터 치료의 종료까지 요약 통계를 사용하여 다음의 정보가 수집되고 제공된다:

이상 반응 및 약물 부작용(adverse drug reactions, ADRs).

간 효소 분석-기능 검사(AST, ALT)는 3회에 걸쳐 실시될 것이다: 첫 번째 도즈 후, 안정화 시 및 마지막 치료 도즈 후.

활력 징후: 심박수(HR), 호흡수(RR), 말초 산소 포화도(SpO₂), 체온(BT)이 모니터링되며, 데이터는 상기 증가 및 안정화 단계 동안 수집된다.

몸무게, 머리 둘레,

혈액학 및 혈액 화학: 전혈 측정(FBC), 요소, 크레아티닌 및 전해질(소듐, 칼륨, 마그네슘 칼슘, 인), 포도당, C-반응성 단백질, 현장 임상 실무에 따라 무작위화 전에 수집된 경우.

혈압(SBP, MBP, DBP)은 개별 현장 임상 실무에 따라 모니터링된다.

상기 치료 기간의 종료

마지막 도즈로부터 48시간 후 요약 통계를 사용하여 다음이 기록되고 제시된다:

활력 징후: 심박수(HR), 호흡수(RR), 말초 산소 포화도(SpO₂), 체온(BT). 현장 임상 실무에 따라 수집된 경우 혈압(SBP, MBP, DBP)

신경 및 행동 평가

몸무게, 신장 및 머리 둘레

모든 이상 반응, 약물 부작용, 그리고 수반되는 약물 및 이미 보고된 것들에서의 변화.

윤리적, 실용적 그리고 조직적 이유로, 상기 임상 연구는 부프레노르핀 제제의 마지막 도즈가 투여될 때까지 이중 맹검(double blind) 조건 하에 수행되고, 그 후 기능적 맹검해제(unblinding)가 일어날 것이다.

본 명세서에서 수치적(numerical) 한계나 범위가 명시된 경우, 종점이 포함된다. 또한, 수치적 한계나 범위 내의 모든 값과 하위 범위는 명백하게 작성된 것처럼 구체적으로 포함된다.

여기서 사용된 단수형 단어("a"와 "an" 등)는 "하나 이상"의 의미를 담고 있다.

명백하게, 본 발명의 수많은 수정과 변형은 위의 교시에 비추어 가능하다. 따라서, 첨부된 청구항들의 범위 내에서, 본 발명은 여기에 구체적으로 설명되지 않은 다른 방법으로 수행될 수 있다고 이해된다.

위에서 언급된 모든 특허와 기타 참조 문헌은 이 참조에 의해 본 명세서에 완전히 통합되었으며, 앞에 상세히 기술된 것과 동일하다.

Claims

오피오이드 금단 증후군(opioid abstinence syndrome)의 치료에 사용하기 위한 부프레노르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 분사제가 없는 수용액 형태의 약제학적 제제로서, 상기 제제는 실질적으로 에탄올이 없고, 1일에서 90일 사이에 포함되는 기간 동안 설하(sublingually) 및/또는 협측(bucally)으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제1항에 있어서,
상기 기간이 3일에서 70일 사이에 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 오피오이드 금단 증후군은 신생아 오피오이드 금단 증후군(neonatal opioid withdrawal syndrome, NOWS)인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제3항에 있어서,
상기 부프레노르핀은 출생 몸무게 kg 당 8 내지 12 마이크로그램 (microgram/kg of body weight at birth)의 초기 도즈로, 하루 세 번, 출생 몸무게 kg 당 24 내지 36 마이크로그램의 총 일일 도즈로 신생아에게 투여되고, 상기 신생아의 피네건 평가 점수가 18 내지 24인 경우, 상기 초기 도즈는 유지되고, 상기 신생아의 피네건 평가 점수가 24 초과인 경우, 상기 부프레노르핀의 상기 도즈는 출생 몸무게 kg 당 4 내지 6 마이크로그램의 증분으로, 출생 몸무게 kg 당 26 내지 34 마이크로그램의 최대 도즈까지 증가되고, 하루 세 번, 출생 몸무게 kg 당 78 내지 102 마이크로그램의 총 일일 도즈로 투여되며, 그리고 상기 신생아의 피네건 평가 점수가 18 미만인 경우, 위닝(weaning)이 시작되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제4항에 있어서,
상기 부프레노르핀은 출생 몸무게 kg 당 약 10 마이크로그램의 초기 도즈로, 하루 세 번, 출생 몸무게 kg 당 약 30 마이크로그램의 총 일일 도즈로 투여되고, 상기 신생아의 피네건 평가 점수가 18 내지 24인 경우, 상기 초기 도즈는 유지되고, 상기 신생아의 피네건 평가 점수가 24 초과인 경우, 상기 부프레노르핀의 상기 도즈는 출생 몸무게 kg 당 약 5 마이크로그램의 증분으로, 출생 몸무게 kg 당 약 30 마이크로그램의 최대 도즈까지 증가되고, 하루 세 번, 출생 몸무게 kg 당 약 90 마이크로그램의 총 일일 도즈로 투여되며, 그리고 상기 신생아의 피네건 평가 점수가 18 미만인 경우, 위닝이 시작되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제1항 내지 제5항에 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제제가 다음과 같이 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제:
(ⅰ) 상기 제제의 부피에 기초하여, 유일한 활성 성분으로서 0.005 내지 0.02% w/v의 부프레노르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
(ⅱ) 상기 제제의 부피에 기초하여, 0.6 내지 10% w/v의 증점제(thickening agent); 그리고
(ⅲ) 5.0 내지 7.0의 pH를 제공하기에 충분한 양의 완충제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 부프레노르핀은 이의 하이드로클로라이드 염의 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제6항 또는 제7항에 있어서,
상기 제제는 5.2 내지 6.8의 pH를 가지는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제8항에 있어서,
상기 제제는 5.5 내지 6.5의 pH를 가지는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제제는 25 ± 2℃에서 500 내지 2300 mPas의 점도를 가지는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제10항에 있어서,
상기 제제는 25 ± 2℃에서 700 내지 2100 mPas의 점도를 가지는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 증점제는 셀룰로오스 유도체인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제12항에 있어서,
상기 증점제는 하이드록시에틸셀룰로오스 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 완충제는 시트르산 및 소듐 시트레이트로 만들어진 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제제는 필수적으로 다음과 같이 구성되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제:
상기 제제의 부피에 기초하여, 염기로서 표현되는 0.05 내지 0.01% w/v의 부프레노르핀 하이드로클로라이드(buprenorphine hydrochloride);
상기 제제의 부피에 기초하여, 1.5% w/v의 하이드록시에틸셀룰로오스 또는 상기 제제의 부피에 기초하여, 6.0% w/v의 소듐 카르복시메틸셀룰로오스;
상기 제제의 부피에 기초하여, 0.12% w/v의 무수 시트르산;
상기 제제의 부피에 기초하여, 1.13% w/v의 소듐 시트레이트 무수물;
그리고
주사용수.