CN103751765B

CN103751765B - 重组灵芝免疫调节蛋白(rLZ-8)在制备治疗组织纤维化药物中的应用

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Publication number: CN103751765B
Application number: CN201410048713.5A
Authority: CN
Inventors: 孙非; 梁重阳; 张喜田
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2014-02-12
Filing date: 2014-02-12
Publication date: 2015-02-25
Anticipated expiration: 2034-02-12
Also published as: WO2015120679A1; US9789158B2; EP3072521A4; CN103751765A; EP3072521A1; US20160303189A1

Abstract

本发明涉及生物制药领域，重点涉及重组灵芝免疫调节蛋白（rLZ-8）在制备治疗组织纤维化药物中的应用，经过一系列实验结果表明，重组灵芝免疫调节蛋白在治疗器官纤维化方面与其他阳性对照药比较具有治疗效果显著，无副作用等优势。

Description

重组灵芝免疫调节蛋白(rLZ-8)在制备治疗组织纤维化药物中的应用

技术领域

本发明涉及重组灵芝免疫调节蛋白（rLZ-8）在制备治疗组织纤维化药物中的应用。具体涉及以小鼠作为实验对象，建立组织纤维化模型，设计合理的给药途径和剂量，定期检测小鼠组织纤维化症状，以改善小鼠的生活质量和延长小鼠寿命为治疗目标，评价重组灵芝免疫调节蛋白治疗组织纤维化过程中的意义。

背景技术

纤维化（Fibrosis）能发生于多种器官，主要病理改变为器官组织内纤维***增多，实质细胞减少，持续进展可致器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭，严重威胁人类健康和生命。

机体器官由实质和间质两部分构成。实质是指器官的主要结构和功能细胞，间质由***和细胞外基质构成，分布在实质细胞之间，主要起机械支撑和连接作用。此外细胞外基质构成维持细胞生理活动的微环境，是细胞之间的信号传导的桥梁，参与多种生理病理过程，在组织创伤修复和纤维化过程中起重要作用。

以肺纤维化举例说明，肺纤维化作为一种高致死率的疾病，在医学界已经越来越受到重视。其中，特发性肺纤维化是特发性间质性肺炎中最为常见的一种，发病比例大约占43%～68%。目前，我们经常说的肺纤维化疾病主要包括特发性肺纤维化、矽肺、过敏性肺泡炎以及放射线和药物所导致的肺纤维化，还包括与胶原血管病相关联的肺部炎症等范围较为广泛的一类慢性肺部疾病。此外，各类的慢性以及急性的肺部疾病通常会伴有不同程度上的肺部炎症和纤维化，它们均称为肺间质性疾病。各种不同病因引发的肺间质性疾病的共同结局是肺间质纤维化，也是引发呼吸衰竭的首要因素。

肺纤维化发病机理主要是多种炎性细胞以及相关的介质参与的损伤过程引发的炎症反应、肺组织的纤维增生修复过程中胶原纤维的过量沉积，肺组织结构被破坏，丧失了正常的气体交换功能。肺纤维化是以肺实质组织成纤维细胞的大量聚集、细胞外基质沉积过量同时伴随有肺组织的炎症和损伤所致组织结构破坏为病理特征。

因肺纤维化的发病机理并不十分清楚，故在治疗方面还存在着一些困难。以前医生只是用一些非特异性抗炎药物减少炎症反应来减轻纤维化程度；或是用糖皮质激素及免疫抑制剂等药物来缓解病人的病症，但并没有对纤维化的根源进行根治，故治疗效果并不是很理想。通常在治疗过程中伴随有其他的并发症发生或是治疗药物的副作用过大而导致损伤其他的器官，同时也不能很好的改善病人的生活质量。因此，不断的研究新的药物成为一种迫切需求。目前，深入的研究肺纤维化发病机制后，人们猜想通过阻断发病的早期的炎症反应或是减轻修复过程中胶原的过量沉积的治疗方法是可以有效的治疗肺纤维化，由此建立了多种新治疗方法。现在一般认为，加强对肺纤维化的临床诊断和早期识别，对治疗是非常有必要的。了解肺纤维化的一些临床表现能更早的进行确诊，为治疗争取宝贵的时间；对肺纤维化发病机制的研究可以找出最佳的治疗方法。

针对目前的治疗组织纤维化药物都有很严重的副作用，而且并不能非常有效地改善小鼠的生活质量或是延长寿命，寻找一种能解决上述问题的药物显得十分重要。本研究主要探讨重组灵芝免疫调节蛋白rLZ-8用于预防和治疗药物诱导的组织纤维化。

发明内容

本发明涉及重组灵芝免疫调节蛋白rLZ-8在制备治疗组织纤维化药物中的应用，经过一系列实验结果表明，重组灵芝免疫调节蛋白在治疗组织纤维化过程中，药效显著，与其他阳性对照样比较具有治疗效果显著，无副作用等优势。具体发明内容如下：

本发明采用实验鼠作为研究对象，分别设计并建立了不同组织纤维化模型，其中，以博来霉素（BLM）作为肺纤维化的造模用药，雾化法造模技术，建立小鼠肺组织纤维化模型；以多柔比星（Dox）作为心肌纤维化造模用药，采用尾静脉注射法建立小鼠心肌纤维化模型；采用顺铂（CDDP）作为肾脏纤维化造模用药，腹腔注射法建立小鼠肾脏纤维化模型；以体积分数为50%四氯化碳（CCl₄）橄榄油溶液作为肝脏纤维化造模用药，采用背部皮下注射法建立大鼠肝脏纤维化模型；通过设置对照实验法对比说明重组灵芝免疫调节蛋白在治疗组织纤维化过程中的作用，以组织纤维化的生化参数改变作为主要考察参数，利用SPSS统计学软件对实验结果进行了统计分析，统计结果表明，在治疗组织纤维化方面rLZ-8与其它阳性药比较具有显著差异，无明显的毒副作用产生。

本发明的有益之处在于：本发明所提供的重组灵芝免疫调节蛋白（rLZ-8）在治疗组织纤维化方面具有显著疗效，采用了4种典型的组织纤维化病例为代表，说明了rLZ-8在治疗组织纤维化病症中的应用是显而易见的，在肺组织纤维化实施例中我们可以看到，rLZ-8与阳性药的治疗效果具有明显的差异和优势，并且没有伴随的副反应发生，延长了患病小鼠的生命，在心脏、肾脏、肝脏的实验中，rLZ-8的治疗效果具有明显的差异和优势，在组织创伤恢复和纤维化含量以及大鼠模型血清中ALT（U/L）、 AST（U/L）、ALB（g/L）的活力恢复方面具有积极的影响，同时与阳性对照组相比较具有统计学意义，部分实验中期在治疗组出现纤维化大幅减少甚至消失，是发明人始料未及的，同时也是rLZ-8所能达到的最佳效果。

附图说明：

图1 rLZ-8对肾纤维化的组织损伤对比的影响

图2 rLZ-8对肾纤维化间质中胶原成分含量的影响

具体实施方式

实施例1：小鼠肺组织纤维化模型的建立

实验材料

昆明鼠雌性，体重范围在18-22g，博来霉素（BLM），羟脯氨酸试剂盒，丙二酮试剂盒，免疫组化染色试剂盒，抗体，HE染色试剂，医用雾化器，透明玻璃容器，常规试剂（NaCl、多聚甲醛、PBS等），解剖刀具，正置荧光显微镜，小鼠垫料及饲料，Real time PCR试剂盒，PCR特异引物，冰冻切片机及石蜡切片机。

实验方法与操作

雾化法造模、肺泡灌洗技术、冰冻及石蜡切片技术、HE染色及Masson氏三色染色技术、ELISA法检测灌洗液中蛋白的变化、流式法检测灌洗液中的炎性细胞的量。

建模实验：1）建模实验分组：分设3个组，分别为生理盐水组（A组）、BLM低剂量组（B组4mg/mL）、BLM高剂量组（C组8mg/mL），每组12只小鼠。将各组12只鼠分为两个小组每组6只，分别放入长宽高各为20cm的透明玻璃容器里，做好相应的标记，用医用超声雾化器分别将生理盐水和BLM以雾状的形式喷到相应的透明玻璃器里，2）建模给药操作程序：每次雾化量为1ml，关闭玻璃罩封闭15 min，鼠放回笼内休息5min，此操作重复6次。3）实验结果观察：每天9时和17时记录小鼠的死亡情况并随时观察活动情况。分别于饲养3天、7天、14天和21天的4个时间点处死小鼠取肺观察小鼠肺外观、颜色、肺表面的变化情况；取肺后先进行支气管肺泡灌洗，然后取肺组织一部分做石蜡切片，进行HE染色的组织学检测；另取一部分肺组织做RT-PCR，进行RNA水平的检测。根据组织学分析和RNA水平，蛋白水平和炎性细胞量的变化来评价肺纤维化的模型建立是否可用。下表是按 Szapiel 等的方法评价肺组织病理变化严重程度的分级标准。

表1 Szapiel肺组织病理变化等级

Szapiel肺组织病理变化等级，分为四级：“0”为1级；“Ⅰ”为2级；“Ⅱ”为3级；“Ⅲ”为4级，级数越高纤维化程度越严重。

实验结论：

BLM诱导小鼠肺纤维化病理分级与造模剂量摸索，第21天时生理盐水组小鼠肺泡结构完整，肺泡壁较薄，肺泡壁外周无细胞外基质沉积，也没有炎性细胞的渗出；BLM低剂量组小鼠肺泡结构部分被破坏，肺泡壁的周围有少量细胞外基质的沉积和炎性细胞的渗出；BLM高剂量组肺组织结构破坏比较严重，肺泡壁周围有大量细胞外基质沉积和炎性细胞的渗出，几乎没有完整的肺泡结构如图1所示。对肺组织石蜡切片并进行HE染色，按Szapiel等级标准分级，统计组织的纤维化程度，发现生理盐水组的小鼠切片统计几乎无纤维化区域，BLM低剂量组小鼠肺切片有66%为中级纤维化，而BLM高剂量组小鼠肺切片75%为重度纤维化。生理盐水组肺切片未发现纤维化病变；BLM雾化造模时，BLM低剂量组小鼠肺组织大部分发生了中度纤维化，部分肺组织正常，具备继续存活条件；BLM高剂量组小鼠肺组织绝大部分发生重度纤维化，大部分小鼠因呼吸衰竭而死亡，无法进行后续治疗实验。综上所述，在药物治疗时选用了BLM低剂量进行造模。

表2造模实验结果及其Szapiel等级标准分级

实验组	n	0	Ⅰ	Ⅱ	Ⅲ
						生理盐水	12	12	0	0	0
BLM低剂量组	12	0	3	8	1
						BLM高剂量组	12	0	1	2	9

按Szapiel的等级标准分级，生理盐水组肺组织切片全正常；低剂量组肺纤维化程度主要集中在中度纤维化；高剂量组肺纤维化在重度纤维化水平。

实施例2 rLZ-8对小鼠肺组织纤维化治疗作用

实验分组：实验设计7个组，每组12只小鼠，分别为生理盐水组（A组）、模型组（B组）、治疗低剂量组（C组）、中剂量组（D组）、高剂量组（E组）、阳性对照组（F组）和造模一周后给药组（G组），造模过程同实施例1所述。

治疗程序：B、C、D、E、F、G组都用低剂量BLM造模。然后A、B组每天注射生理盐水作为对照，C、D、E组每天注射rLZ-8治疗，每隔3天称一次体重，根据体重进行给药。C组剂量为3.84375 μg/kg，D组剂量为7.6875 μg/kg，E剂量为19.21875 μg/kg，F组每天注射阳性药***4 mg/kg，G组造模1周后注射rLZ-8治疗，给药剂量为7.6875 μg/kg。

实验记录：每天9时和17时记录小鼠的各项生理指标和死亡情况，每组分别于第14天和第21天随机取鼠6只，处死后取肺观察小鼠肺颜色、外观完整与否、肺表面的变化情况；取肺组织一部分做石蜡切片和HE染色，进行组织学上的检测；另一部分则做RT-PCR进行RNA水平的检测。根据组织学分析和RNA水平，蛋白水平和炎性细胞量的变化来进行判断纤维化的程度。

实验结果：肺组织石蜡切片并进行HE染色，统计组织的纤维化程度。A组的小鼠肺组织都没有纤维化；B纤维化程度主要是中度肺纤维化；D组的纤维化等级大部分恢复到了轻微纤维化的水平，但C组的肺组织纤维化程度主要集中在中度纤维化水平，部分为轻度的纤维化，而E组的肺纤维化各个等级的差不多，但大部分还是在轻度和中度等级；阳性对照组（F组）的肺组织纤维化程度主要集中在中度纤维化，部分是轻度或重度。具体数值详见表3。

表3 rlz-8抑制BLM引起的肺纤维化

实验结果可以看出，rLZ-8中剂量组（D组与G组）的治疗效果，与阳性对照药组（F组）比较，治疗效果明显，首先，在重度纤维化方面进行比较说明rLZ-8能够使肺组织积极恢复到中度纤维化水平，与F组比较看出仍处于重度纤维化水平的小鼠数量明显减少，在无纤维化方面，rLZ-8中剂量组（D组与G组）与阳性对照药组（F组）比较，具有明显的优势，在治疗周期内出现了部分治愈的情况，而在阳性对照药组（F组）没有治愈的情况出现。

实施例3 小鼠心肌纤维化模型的建立

选取 100只18-22g的昆明雌鼠，设5个组，分别设为生理盐水组，模型1组（DOX 1 mg/kg），模型2组（Dox 2 mg/kg），模型3组（Dox 3 mg/kg），模型4组（Dox 4 mg/kg）组，每组小鼠数量分别为15，15，25，30，15。分别每周两次，注射量为200μl/次/只，其中溶有1 mg/kg Dox，2 mg/kg Dox，3 mg/kg Dox或4 mg/kg Dox。

随时观察小鼠的活动情况，每天上午9点和下午5点记录小鼠的死亡情况。选取35天，42天和49天三个时间点进行取材，处死后取心脏用遇冷PBS冲洗余血，放置于干净的滤纸上吸干，并放入多聚甲醛溶液中进行固定处理。建立通过组织学分析来评价心肌纤维化的模型，结合小鼠的小鼠心室腔变化、血管周纤维化、间质纤维化以及空泡的形成等变化确定模型是否可用。

表4根据J.P. Bertinchant等人的心肌纤维化分级标准：

实验结果：如表5所示，从表中可以看到随着造模时间的延长，小鼠心肌组织中血管周维纤维化，间质纤维化以及组织之间空泡的形成逐渐呈现上升趋势，并且在造模累积剂量为42mg时，即3mg/kgDox每周两次腹腔注射，在第七周时小鼠出现较为明显的心肌纤维化的现象，并且在该造模方法下小鼠的死亡率相对较低，有利于利用Dox建立稳定的小鼠心肌纤维化稳定模型。以上结果说明Dox导致小鼠心肌损伤加重，随着造模时间的延长严重程度加重，最适宜造模剂量为42mg即3mg/kgDox每周两次腹腔注射共注射七周。

表5 多柔比星或生理盐水处理后组织学变化

实施例4 rLZ-8对Dox诱导的小鼠心肌损伤的治疗作用

实验分组：设计8组实验组，10只小鼠/每组，生理盐水组（A组）、模型组（B组）、rLZ-8 3 μg/kg（C组）、rLZ-8 6 μg/kg（D组）、rLZ-8 12 μg/kg（E组）、rLZ-8 24 μg/kg（F组）、rLZ-8 48 μg/kg (G组)和阳性对照组（H组）。

治疗程序：造模过程同实施例3，B、C、D、E、F、G、H组都用每周两次3 mg/kg的Dox造模。然后A、B组每天腹腔注射生理盐水作为对照，C、D、E、G、H组每两天尾静脉注射一次rLZ-8治疗。每隔3天称一次体重，根据体重进行给药。C组注射剂量为3 μg/kg，D组为6 μg/kg，E组为12 μg/kg，F组为24 μg/kg，G组为48 μg/kg，H组为每两天小鼠灌胃给药福辛普利钠片10 mg/kg作为阳性对照组。

实验记录：每天上午9点和下午5点记录小鼠的死亡情况并随时观察活动情况。于第7周时，处死小鼠后取心脏用遇冷PBS冲洗余血，放置于干净的滤纸上吸干，并放入多聚甲醛溶液中进行固定处理。然后心肌组织做石蜡切片进行HE染色和三色染色进行组织学上的检测。

实验结果：为了检测小鼠心肌纤维化等级以及心肌纤维化状况，在第七周时根据小鼠死亡率进行取样，从阴性对照组至阳性对照组各组小鼠只数分别为10，2，1，4，6，6，8，7如表6所示。取样方法通过注射适量麻醉剂进行处死，无菌条件下分离心脏，并用遇冷PBS冲洗余血并用滤纸吸干余血。选取心室1/2段处进行横切，并将心肌组织置于4%多聚甲醛中进行固定，然后进行石蜡切片HE 染色，每个小鼠组织均切三张切片并在相同条件下进行染色。对小鼠心肌组织切片进行Masson染色并在20倍与40倍显微镜下进行拍照统计。得到结果：阴性对照组10只小鼠中只有一只出现+级血管周纤维化；模型组中出现了较为严重的间质纤维化以及空泡的形成；在低剂量治疗组中rLZ-8 3ug/kg，rLZ-8 6ug/kg均出现间质纤维化以及空泡的形成，但随着治疗剂量的上升小鼠心肌纤维化各项指标逐渐减弱，当治疗剂量为rLZ-8 48ug/kg时，仅有两只小鼠出现+级的血管周纤维化以及+级的间质纤维化；阳性对照组中，7只小鼠中有1只出现+级血管周纤维化和+级间质纤维化，另有一只出现++血管周纤维化和++空泡的形成。

表6 rLZ-8对Dox诱导的小鼠心肌损伤的治疗作用

实验结论：实验结果表明，rLZ-8对对Dox诱导的小鼠心肌损伤的治疗作用十分显著，治疗组G组与阳性药组H组比较说明，rLZ-8治疗效果十分显著。

实施例5 小鼠肾脏纤维化模型的建立

选取 36只18-22g的昆明雌鼠，设3个组，分别设为对照组（PBS），模型1组（CDDP 5mg/kg），模型2组（CDDP 7mg/kg），每组小鼠数量分别为12，12，12。连续腹腔注射5天，注射量为200μl/次/只，含有相应剂量顺铂（CDDP）。第1、3、5、7、14、28天时分别称量小鼠体重，并统计各组小鼠生存率。

实验结果：我们发现顺铂（CDDP）注射剂量为7mg/kg时，小鼠死亡率较高，无法正常存活。从第3天开始，小鼠陆续死亡，第7天时，存活率为60%，到第28天时，只有30%的小鼠存活。5mg/kg剂量处理组，小鼠可正常存活，从第14天开始，有小鼠死亡，到第28天时，小鼠存活率为90%。

在实验中我们发现，在保证小鼠正常存活的前提下，由于顺铂的肾毒性及对其它器官的毒副作用，5mg/kg 剂量处理可以导致-小鼠体重下降，7mg/kg剂量浓度的顺铂严重影响小鼠的正常存活，不适宜作为本实验的造模剂量浓度。5mg/kg剂量浓度的顺铂在保证小鼠存活率的情况下，造成小鼠体重下降，且后续的组织学和分子指标检测，也与已知的相关报道结果一致。因此，选用5mg/kg剂量浓度的顺铂作为本实验的造模剂量浓度。

实施例6 rLZ-8对顺铂（CDDP）所导致的小鼠肾纤维化的治疗作用

实验分组与治疗程序：随机将30只18-22g雌性昆明鼠分为3组，并作如下处理：空白对照组（A组），从第1天开始，连续5天腹腔注射PBS。阴性对照组（B组），从第1天开始，连续5天腹腔注射5mg/kg顺铂，从第7天开始到第28天，尾静脉注射PBS。rLZ-8治疗组（C组rLZ-8 123 μg/Kg）从第1天开始连续5天腹腔注射5mg/kg顺铂，从第7天开始到第28天，尾静脉注射123 μg /kg rLZ-8。

实验检测方法：第14和28天时，每组分别取2只小鼠，处死后取肾脏。采4%多聚甲醛固定，石蜡包埋切片，利用马松三色染色（MTS）评估组织损伤程度及细胞外基质（主要是胶原）沉积。

实验结果：实验结果表明，rLZ-8对于5mg/kg剂量浓度的顺铂造成的肾纤维化间质中胶原等基质成分的的增加具有一定的抑制效果，对肾脏组织切片MTS染色结果显示，第14天时，C组组织损伤程度低于CDDP组，基质中胶原含量也低于CDDP组；第28天时肾脏结构的损毁程度以及萎缩程度加剧，同时，基质中肌纤维的含量增加，与CDDP组相比，C组肾脏受损程度有抑制或改善的效果。通过Image-Pro Plus6.0分析（图1），第14天时，与CDDP组相比C组对于间质中胶原的沉积具有显著地抑制作用；第28天时，基质中肌纤维的含量对比，rLZ-8组与CDDP组有显著差异（图2）。表明，rLZ-8具有促进抑制胶原的合成或者促进胶原的降解作用。

实施例7 rLZ-8对CCl ₄ 所导致的小鼠肾纤维化的治疗作用

实验分组：模型组、阳性药组、治疗组予以背部皮下注射体积分数为50%四氯化碳橄榄油溶液，每周2次，周一、周四早8:00开始，持续8周，复制肝硬化模型。首次0.5ml/100g体重，其后，每4日注射0.3ml/100g体重。自由饮水与进食。同时每周周一监测大鼠的体重变化，初步估计肝脏功能衰竭的可能性，以降低复制肝硬化模型所造成的死亡率。

治疗程序：对照组（A）模型组（B组）、阳性药组（甘利欣C组）、治疗低剂量组（D组）、治疗中剂量组（E组）、治疗高剂量组（F组）的肝硬化模型建模开始至8周后，将大鼠用***麻醉，眼底静脉丛取血，进行血清肝功能生化指标的检测；阳性药组背部皮下注射甘利欣溶液，注射量为12.5mg/kg。每天注射1次，持续4周；rLZ-8低、中、高剂量组按浓度分别为15ug/kg、30ug/kg、60ug/kg的剂量背部皮下注射。每天注射1次，持续4周；实验至12周末，禁食、不禁水18个小时，***麻醉，采用大鼠摘眼球取血法，留取血的样本约10ml，离心取血清后放入-20℃的低温冰箱，用来进行血清生化指标等的检测。

实验结果：复制动物肝纤维化模型，随着大鼠肝硬化程度的加重，大鼠体质量明显减轻，大鼠的组间体质量比较，正常组与模型组之间的差异有统计学意义，P<0.05。模型组与灵芝免疫调节蛋白低剂量组之间的差异有统计学意义，P<0.05。模型组与灵芝免疫调节蛋白中剂量组之间的差异有统计学意义P<0.05。模型组与灵芝免疫调节蛋白高剂量组之间的差异有统计学意义，P<0.05。对照组的体质量增高较为明显，模型组的体质量最低，治疗组相对于模型组，体质量有所上升。预防高、中、低剂量组相对于模型组比较差异不显著，P>0.05。

由于肝硬化存在门静脉高压，肝湿重有所升高。统计显示，模型组的肝湿重最高，正常组的较低，治疗组的肝湿重相对于模型组有所下降。各组之间的差异有统计学意义，P<0.05。通过表7可看出，对照组的肝湿重均值最低，幅度变化较小；模型组的肝湿重均值最高，变化幅度较大；治疗组的肝湿重相对于模型组均值有所下降。肝指数的变化趋势大体也是如此，对照组最低，模型组最高，治疗组相对于模型组有所下降。其中，rLZ-8高剂量组的效果最为明显。

表7 rLZ-8对肝脏纤维化大鼠模型的体质量、肝湿重、肝指数的影响

与对照组比较，*P＜0.05；与模型组相比，#P＜0.05。

在本实验中，经CCl₄：橄榄油（1:1）复制大鼠肝纤维化模型8周，其大鼠血清中AST、ALT酶活性与正常对照组比较均显著性升高（P<0.05），差异具有统计学意义，ALB含量与正常对照组比较显著性降低（P<0.05），差异具有统计学意义，复制模型成功后按不同剂量每天给大鼠注射LZ-8药物，在给药10天、20天、30天时，对大鼠血清中的AST、ALT酶活性、ALB含量测定。结果rLZ-8治疗组随着给药时间增加，大鼠血清中AST、ALT酶活性逐渐降低，ALB含量逐渐升高，与模型组比较差异显著（P<0.05），具有统计学意义。rLZ-8中剂量效果最好。

表8 rLZ-8对肝脏纤维化大鼠模型血清中ALT(U/L)、AST(U/L)、ALB(g/L)的活力影响

注：* ^▲ #分别表示ALT、AST、ALB与模型组对比 p<0.05。

Claims

1.重组灵芝免疫调节蛋白（rLZ-8）在制备治疗组织纤维化药物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的组织纤维化为肺组织纤维化。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于组织纤维化为心脏组织纤维化。

4.如权利要求1所述的应用，其特征在于组织纤维化为肾脏组织纤维化。

5.如权利要求1所述的应用，其特征在于组织纤维化为肝脏组织纤维化。

6.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物的制剂给药途径为口服和非肠道给药，其中口服包括口服液，片剂，丸剂和胶囊；非肠道给药包括外用药和注射剂。