CN103040874B - 物理改性后的眼镜蛇蛇毒在制备治疗***性红斑狼疮药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种物理改性后的眼镜蛇蛇毒在制备治疗***性红斑狼疮药物中的应用。本发明经动物实验证实物理改性后的中华眼镜蛇总毒在（10-3000μg/kg）范围内能对***性红斑狼疮的临床表现如多种器官组织损伤与功能异常，尿蛋白升高，行为活动异常等有明显的治疗或改善作用，其能减轻肾、脾、***、胸腺等器官组织损伤和皮肤损害，降低尿蛋白含量，纠正异常日常行为与自发活动，改善疾病出现的异常的血常规和血液生化功能，甚至在一定程度上解除了脾淋巴细胞对外来抗原的耐受状态，调节异常的细胞因子水平，具有用量小、安全、可口服、可注射、可透过口鼻粘膜和皮肤给药等优点。

Description

物理改性后的眼镜蛇蛇毒在制备治疗***性红斑狼疮药物中的应用

技术领域

本发明药物新用途技术领域，具体涉及一种物理改性后的眼镜蛇蛇毒在制备治疗***性红斑狼疮药物中的用途。

背景技术

蛇毒是由蛇的毒腺分泌的多种组分构成的复杂混合物。新鲜毒液呈蛋清样粘稠液体，具有特殊的腥味。不同蛇种毒液色泽各异，中华眼镜蛇蛇毒呈淡黄色。蛇毒的干物质中90%以上是蛋白质，是其毒性和其生物学活性的主要成分。中华眼镜蛇蛇毒成分主要有眼镜蛇蛇毒因子（1%-2%）、心脏毒素（又名细胞毒素40%-50%）、神经毒素（10%）等其它类蛋白质。祖国传统医学认为眼镜蛇及其毒性成分可通经络，祛风湿，并具有强身健体之功效。早在二十世纪初，人们就开始应用蛇毒来缓解恶性肿瘤疼痛、神经痛和关节痛，随后出现一系列关于蛇毒有类似***样镇痛作用的报道。随着研究的不断深入，现在，蛇毒及其制品已应用于临床，除了镇痛作用外，研究发现在抗风湿、抗肿瘤以及在神经***疾病治疗方面都有很好的疗效。近年来又先后发现了不少证明蛇毒可影响实验动物的免疫功能的实验与研究，为未来蛇毒在临床上的应用开辟了一条崭新的道路，具有十分重大的意见。将有可能解决很多目前尚无药可治的多种与免疫功能异常有关的严重性疾病，具有很大的实用价值与应用前景。

发明内容

本发明目的在于提供一种物理改性后的眼镜蛇蛇毒在制备治疗***性红斑狼疮药物中的应用，提供了一种治疗***性红斑狼疮的新思路、新方法。

为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是：

一种物理改性后的眼镜蛇蛇毒在制备治疗***性红斑狼疮药物中的应用。

优选的，所述物理改性后的眼镜蛇蛇毒是将眼镜蛇蛇毒用去离子水溶解后加热变性，加热温度为100±5℃，加热时间为5min～10min。

优选的，所述物理改性后的眼镜蛇蛇毒选自物理改性后的中华眼镜蛇蛇毒或物理改性后的泰国眼镜蛇蛇毒。

优选的，所述物理改性后的眼镜蛇蛇毒的给药剂型选自口腔速溶药膜、口服液、胶囊、涂剂、巴布剂、喷雾剂和注射剂。

优选的，所述物理改性后的眼镜蛇蛇毒与其他药物活性成分组成复方制剂或物理改性后的眼镜蛇蛇毒与药用辅料形成单方制剂。

本发明提供了物理改性后的中华眼镜蛇蛇毒或泰国眼镜蛇蛇毒在制备治疗多种器官组织损伤与功能异常，尿蛋白升高，行为活动异常药物中的用途。优选的，所述***性红斑狼疮包括具有多种器官组织损伤与功能异常，尿蛋白升高，行为活动异常的疾病。本发明中眼镜蛇蛇毒为眼镜蛇总毒，将其物理改性后可用于制备治疗***性红斑狼疮包括具有多种器官组织损伤与功能异常，尿蛋白升高，行为活动异常的疾病的药物。

本发明涉及中华眼镜蛇蛇毒在制备治疗***性红斑狼疮药物中的用途。本发明经动物实验证实物理改性后的中华眼镜蛇总毒在药学上有效量（小鼠10-3000μg/kg，人1～1000μg/kg）范围内能减轻***性红斑狼疮出现的肾、脾、***、胸腺等器官组织损伤和皮肤损害，降低尿蛋白含量，纠正异常日常行为与自发活动，改善疾病所致异常的血常规和血液生化功能，甚至在一定程度上解除了脾淋巴细胞对外来抗原的耐受状态，调节异常的细胞因子水平，具有用量小、安全、可口服、可注射、可透过口鼻粘膜和皮肤给药等优点。

本发明通过中华眼镜蛇总毒经物理方法处理达到减毒增效目的，物理处理后的眼镜蛇毒能减轻***性红斑狼疮出现的肾、脾、***、胸腺等器官组织损伤和皮肤损害，降低尿蛋白含量，纠正异常日常行为与自发活动，改善疾病所致异常的血常规和血液生化功能，甚至在一定程度上解除了脾淋巴细胞对外来抗原的耐受状态，调节异常的细胞因子水平，因此具有治疗***性红斑狼疮的作用，其疗效超过未经处理的眼镜蛇毒或纯化的神经毒素(Cobratoxin)。所述药物包括口服液、口腔速溶药膜、胶囊、涂剂、巴布剂、喷雾剂和注射剂等，所述药物还包括各种单方和复方制剂。

中华眼镜蛇蛇毒在临床上已用于治疗风湿和缓解恶性肿瘤疼痛、神经痛和关节痛等，但都用纯化的神经毒素、多种蛇毒的混合制剂或眼镜蛇毒和其它中药的复方制剂。鉴于中华眼镜蛇毒毒性比较大，蛇毒中的药用成分主要是蛋白质，其结构和生物活性可以被理化因素改变。蛇毒在用过氧化氢处理后，二硫键被打开，其毒性大大降低，但是镇痛作用也几乎消失，提示生物学活性被破坏。而蛋白质加热后可发生可逆性变性，变性后空间结构发生了改变，或部分大分子蛋白质因加热部分分解为小分子量蛋白质。小鼠试验证明这种加热变性之后的蛇毒毒性明显减少，而药效增加。本发明人发现加热变性的中华眼镜蛇蛇毒能减轻***性红斑狼疮出现的肾、脾、***、胸腺等器官组织损伤和皮肤损害，降低尿蛋白含量，纠正异常日常行为与自发活动，改善疾病所致异常的血常规和血液生化功能，甚至在一定程度上解除了脾淋巴细胞对外来抗原的耐受状态，调节异常的细胞因子水平，提示对***性红斑狼疮有很好的治疗作用。这一发现，将对治疗多种器官组织损伤与功能异常，尿蛋白升高，行为活动异常的研究和药物开发产生重大的影响，并有临床实用价值，为中华眼镜蛇蛇毒开辟临床新的用途。

所述的眼镜蛇总毒是在用去离子水溶解的情况下，加热温度为100℃左右，时间在5min～10min后得到的。

相对于现有技术中的方案，本发明的优点是：

1.采用经物理改性的中华眼镜蛇总毒，毒性低而药效高。

2.中华眼镜蛇蛇毒不仅能改善***性红斑狼疮疾病异常日常行为还能改善其异常自发活动。

3.中华眼镜蛇蛇毒不仅能减轻***性红斑狼疮出现的肾脏损害，还能减轻因肾脏损害造成的尿蛋白严重升高症状。

4.中华眼镜蛇蛇毒不仅能减轻***性红斑狼疮出现的免疫器官组织（主要为脾、***、胸腺）损伤，还能减轻疾病出现的皮肤损害。

5.中华眼镜蛇蛇毒不仅能改善***性红斑狼疮出现的异常的血常规，还能改善疾病出现的异常的血液生化功能。

6.中华眼镜蛇蛇毒在一定程度上解除了***性红斑狼疮出现的脾淋巴细胞对外来抗原的耐受状态，使其恢复正常的对外来抗原异物能够产生相应的免疫应答状态。

7.中华眼镜蛇蛇毒不仅能降低血清内IgG抗双链DNA自身抗体水平，还能降低和自身抗体产生密切相关的血清内白介素-6的水平。

8.中华眼镜蛇蛇毒不仅能降低血清内炎性因子肿瘤坏死因子-α水平，还能提高严重降低的血清内补体C3的水平。

9.中华眼镜蛇蛇毒用量少，有效范围大，从10～3000μg/kg都有很好的治疗***性红斑狼疮的作用。人用剂量约为1～1000μg/kg。

本发明公开了中华眼镜蛇蛇毒在制备治疗***性红斑狼疮的药物中的用途。本发明发现改性中华眼镜蛇总毒在（10-3000μg/kg）范围内能对***性红斑狼疮的临床表现如多种器官组织损伤与功能异常，尿蛋白升高，异常行为活动等有明显的治疗或改善作用，其能减轻肾、脾、***、胸腺等器官组织损伤和皮肤损害，降低尿蛋白含量，纠正异常日常行为与自发活动，改善疾病出现的异常的血常规和血液生化功能，甚至在一定程度上解除了脾淋巴细胞对外来抗原的耐受状态，调节异常的细胞因子水平，具有用量小、安全、可口服、可注射、可透过口鼻粘膜和皮肤给药等优点。

附图说明

下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：

图1为中华眼镜蛇蛇毒对***性红斑狼疮模型鼠体内尿蛋白含量的影响；

图2为中华眼镜蛇蛇毒对***性红斑狼疮模型鼠自发活动的影响；

图3为中华眼镜蛇蛇毒对***性红斑狼疮模型鼠血常规的影响；

图4为中华眼镜蛇蛇毒对***性红斑狼疮模型鼠血生化的影响；

图5为中华眼镜蛇蛇毒对***性红斑狼疮模型鼠体内细胞因子的影响；

图6为中华眼镜蛇蛇毒对***性红斑狼疮模型鼠体内脾淋巴细胞增殖能力的影响；

图7为中华眼镜蛇蛇毒对***性红斑狼疮模型鼠相关脏器系数的影响；

图8为中华眼镜蛇蛇毒对***性红斑狼疮模型鼠相关脏器病理的影响。

具体实施方式

以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体实验的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。

实施例物理处理后的中华眼镜蛇蛇毒治疗***性红斑狼疮的动物药效学实验

在中华眼镜蛇蛇毒治疗***性红斑狼疮的动物实验中，实施例实施例中给药方式采用灌胃给药，给药剂量在10-3000μg/kg，一天一次。中华眼镜蛇蛇毒为2011年购买自中国江西省鹰潭市余江县彩虹养蛇场。将天然眼镜蛇蛇毒用去离子水溶解后加热变性得到的，加热变性时控制加热温度在100±5℃，加热时间为5min～10min得到物理改性后的中华眼镜蛇蛇毒。

将MRL/lpr小鼠随机分为5组，(n=10)雌性，12w龄，体重32-38g：模型组（给予蒸馏水）、中华眼镜蛇蛇毒加热小剂量组（20μg/kg）、中剂量组（40μg/kg）、大剂量组（80μg/kg）、雷公藤阳性对照组（10mg/kg）。

从给药之日起，每周检测一次各组小鼠的尿蛋白含量。实验中采用目测尿蛋白试纸对尿蛋白进行检测。结果分为阴性，trace,+（30mg/dl）,++（100mg/dl）,+++（300mg/dl）,++++（2000mg/dl）六个级别,统计时分别记为0,1,2,3,4,5分进行评分，最后通过秩和检验统计分析，可发现在整个长期实验过程中模型组的尿蛋白含量先是持续增加（0-12w）,之后稳定在+++-++++（13-18w），即有严重的尿蛋白现象。各个蛇毒给药组和阳性组的尿蛋白含量相对于模型组有不同程度的降低，其中蛇毒各剂量的降蛋白效果都明显优于阳性雷公藤，且具有剂量相关性，大剂量效果最好，测得的尿蛋白含量降低最为显著，中剂量次之，小剂量相对最弱。结果见图1为中华眼镜蛇蛇毒对***性红斑狼疮模型鼠体内尿蛋白含量的影响（n=10）；与对照组相比^*P<0.05，^＊＊P<0.01，^＊＊*P<0.001。

在蛇毒连续给药过程中，狼疮模型鼠于16w龄时出现了皮肤损害。主要表现为在头面部和双耳廓上出现大小不一红色斑块，并在整条鼠尾上出现了红色斑点，斑块随增龄变大，斑点亦随增龄而增加，该种状态在模型鼠上持续了两周后红色斑点或斑块开始结痂，脱落，然而该处皮肤也同时随之糜烂或脱落，表现为头面部脱皮，耳廓断裂，尾部糜烂现象。相比之下，各个蛇毒给药组的皮肤损害较轻。绝大多数仅存在双耳与头面部出现了少量红色小斑块，尾部基本上没有红色斑点产生。阳性组的皮肤损害与模型对照组无较大差异，皮肤损害也较严重。狼疮模型鼠皮肤损害的同时，还发现模型鼠在日常活动时有类似躁狂症状。主要体现为在鼠笼里活跃度超高，无刺激情况下处于上蹿下跳的兴奋状态，极少安静；易激惹，抓取难度大，逃窜速度快，跳跃性好，警惕性高，较凶暴，攻击性高，喜咬食操作者与激惹之物体。同样阳性与给药相对模型对照则相对比较安静，易抓取，实验操作时安全性高，极少有攻击伤害。

因观察到该鼠日常行为在各个实验组间确存在差异，为了使该种差异更具体化，数据化而使其可统计而最终得到有利的数据证明。对该鼠进行了自发活动的检测。本实验中用视频跟踪***进行自发活动的测定，采用总路程，活动时间，周边路程，周边时间等为指标。取其中某段时间内的自发活动指标。具体实验为在给药之后的每两周检测一次该鼠的自发活动情况。采用大小鼠通用型自发活动观察***（JLBehv-LAG-4，上海吉量软件科技有限公司）进行检测。根据预实验结果确定检测时长为30分钟，根据平行试验原则，最大程度使各组动物检测时间点保持一致，避免因时间点不同动物本身自发活动量亦不同而引起的误差。最后将各两周一次的数据统一进行再统计，结果发现红斑狼疮模型鼠在自发活动观察箱内活动量异常增加，表现为总活动路程多且与各个给药组比较存在显著差异。特别指出的是，狼疮病鼠主要集中在周边活动，较少存在于中央区域活动，而给药组则呈剂量依赖性的总活动量减少，活动路程减短，而且在活动时间内，相对较大比例的在中央区域活动，周边活动时间相对减少，且模型鼠与给药鼠之间存在显著差异。据相关文献报导，一般认为中枢神经兴奋时动物总活动量增加，中枢神经抑制时总活动量减少；而且通常认为，中央区域对于动物是相对不安全的区域，较少进入，探索活动主要集中在周边区。中央路程比值增大，中央停留时间增加或进入中央区域的潜伏期缩短均表明焦虑缓解。故本实验结果从一定程度上说明了狼疮模型鼠的中枢神经可能因疾病原因过度兴奋，并且有焦虑倾向；于此同时，阳性组与各蛇毒给药组的小鼠的中枢神经过度兴奋情况则因给药而有了不同程度的改善，蛇毒各给药组的治疗效果优于阳性组且呈明显的剂量相关性，随剂量增加对中枢神经过度兴奋的抑制作用增强。见图2为中华眼镜蛇蛇毒对***性红斑狼疮模型鼠自发活动的影响（n=10）；与模型对照组相比^*P<0.05，^＊＊P<0.01，^＊＊*P<0.001。

实验进行至四个月时处死小鼠，摘眼球取血，所得全血于4度离心（3000-4000转/分），得血清按需分装，后进行如下一些指标的检测。

取约200ul血清作血常规与相关血液生化指标检测，发现较明显的模型组患病后白细胞，中性粒细胞，单核细胞及血小板异常增加。给药组小鼠的所有指标数值均有降低提示组织炎症感染甚至坏死或出血等现象有不同程度的改善。除大剂量蛇毒组治疗效果不明显外，中剂量蛇毒组的各个指标降低的最为显著，即治疗效果最佳，小剂量次之。阳性药的疗效则相对不稳定，尤其是没能改善单核细胞异常状况，且对其他三个指标异常的改善程度也是时高时低。结果见图3为中华眼镜蛇蛇毒对***性红斑狼疮模型鼠血常规的影响（n=10）；在血生化方面，红斑狼疮模型鼠体内总蛋白异常升高，且主要表现为球蛋白升高，A/G降低。而给药后的小鼠体内蛋白异常情况则有显著改善。除小剂量蛇毒给药组的疗效不显著外，大剂量蛇毒给药组的蛋白异常改善情况最佳，中剂量次之。阳性雷公藤疗效如同治疗血常规异常时同样存在不稳定性。模型鼠存在肝脏和心肌病变，血清中检测出其谷丙转氨酶及肌酸激酶异常增高，但经治疗后这两种物质的血清含量都有所降低（即向正常水平恢复），比较各组数据，可看出大剂量蛇毒给药组的治疗效果最佳，能使这两种指标数值基本降低至接近正常范围，其它各组的治疗效果则相对不显著或者不稳定。图4为中华眼镜蛇蛇毒对***性红斑狼疮模型鼠血生化的影响（n=10）与模型对照组相比^*P<0.05，^＊＊P<0.01，^***P<0.001。

用酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒检测各个组小鼠体内血清中细胞因子的差异。分别检测了白介素-6（与自身抗体的生成有关），IgG抗双链DNA自身抗体，血清补体C3（***性红斑狼疮时因发生了严重自身免疫反应，大量消耗补体C3而致血清补体C3急剧减少），炎症因子-α（TNF-α）。统计后我们发现狼疮模型鼠血清内的确存在多种大量的自身抗体，这里主要检测的是IgG抗双链DNA自身抗体。经检测IgG抗双链DNA自身抗体值也异常升高。提示了模型鼠体内存在着IL-6异常。同时因模型鼠体内发生了多种脏器的炎症反应，本实施例如期检测到血清中炎症因子-α（TNF-α）的水平超常，以及超常发生的自身免疫反应发生消耗补体而导致补体耗竭即数值异常偏低。还检测到不同剂量蛇毒给予后血清内的细胞因子数值基本都有不同程度的向正常水平恢复。其中小剂量蛇毒的疗效最为显著，中剂量次之。大剂量组与阳性组在部分指标上暂未能检测出较好疗效。结果见图5为中华眼镜蛇蛇毒对***性红斑狼疮模型鼠体内细胞因子的影响（n=10）与模型对照组相比^*P<0.05，^＊＊P<0.01，^＊＊*P<0.001。

各组选出部分小鼠用于脾淋巴细胞增殖实验，检测脾淋巴细胞受外来抗原刺激后的增殖能力情况。先将其脾细胞筛上剪碎，用PBS反复冲洗滤过，与红细胞裂解液以1:1体积比混合后离心（1500转/分，5min），弃去上层液，加入等量PBS后反复吹吸、打散该液体，使沉淀（细胞）和溶液混合均匀。如此反复进行两次离心后，加入等量1640培养基溶液，同上离心后，最后加入含10%胎牛血清的1640培养基溶液混悬，计数。最终脾淋巴细胞在96孔板上培养的终浓度为2×10⁶cell/ml。培养的细胞分为培养基(无细胞)组，培养基+细胞组，培养基+细胞+conA组，conA终浓度为5μg/ml，各组均设6副孔。培养两天后，提前4小时在各孔加入20ulMTT(5mg/ml)，四小时后，各孔加入约150ulDMSO液体，使沉淀溶解成有色溶液，10min后立即于490nm波长处测各孔吸光度(OD).最终结果显示模型组与阳性给药组对于ConA的刺激体现出基本无反应状态，这与其仅对自身抗原反应敏感紧密相关，也是发生SLE的特征表现。小剂量蛇毒组可较好的改善脾淋巴细胞对外来抗原的耐受状态，即脾淋巴细胞的免疫功能有所向正常恢复，受刺激后大量增殖，与模型组差异显著，同时比较各组可发现小剂量蛇毒组疗效最佳，中剂量次之，大剂量最弱。图6为中华眼镜蛇蛇毒对***性红斑狼疮模型鼠体内脾淋巴细胞增殖能力的影响（n=6），与模型对照组相比^*P<0.05，^**P<0.01，^***P<0.001。

处死小鼠后得到的相关脏器进行称重，所得数据用以计算脏器系数，经统计分析发现狼疮模型鼠的脾脏异常增大，表现为脾脏指数超常。其胸腺指数比正常偏小。同时心肌病变，心肌细胞死亡可使心脏重量异常偏低。给药组的脾脏增生情况有所抑制，表现为脾脏指数有不同程度的下降，其中阳性组与大剂量蛇毒组的脾脏增生的抑制情况表现较好，与模型组比较有显著差异。各给药组的胸腺指数与心脏重量经治疗后也有不同程度的上升至正常水平，其中蛇毒各组具有剂量正相关性，尤其中剂量与大剂量蛇毒组的心脏重量的上升值与模型组比较差异显著。因胸腺重量极小，少量样本难出现统计学差异，各给药组只表现为在数值上有上升趋势，蛇毒给药组仍具有剂量正相关性。阳性药对胸腺与心脏重量异常的改善作用暂不显著。结果见图7所示，图7为中华眼镜蛇蛇毒对***性红斑狼疮模型鼠相关脏器系数的影响（n=10），与模型对照组相比^*P<0.05，^＊＊P<0.01，^＊＊*P<0.001。

另外部分脏器如肾，脾，淋巴，胸腺进一步做成HE染色石蜡切片观察脏器组织的病理学改变，比较各组之间的相关脏器病理差异，结果请参考图8。图8为中华眼镜蛇蛇毒对***性红斑狼疮模型鼠相关脏器病理的影响（×400）。图8A中红斑狼疮模型鼠（模型对照）的脾脏结构异常，白髓面积增加，红髓面积减少，而且脾内淋巴细胞数量超常增多，镜下可观察到深色密集一片状；图8B中雷公藤组（阳性对照）的脾脏结构仍异常但比模型稍好，淋巴细胞数量有所下降，红髓面积也有增加；图8C中蛇毒加热小剂量组的脾脏结构比前两组佳，出现正常的脾小梁结构，红髓面积和淋巴细胞数量趋向于正常；图8D中蛇毒加热中剂量组的脾脏结构趋向于正常，红髓白髓结构清晰；图8E中蛇毒加热大剂量组的脾脏结构基本正常，红髓白髓结构正常；图8F中红斑狼疮模型鼠（模型对照）的***结构异常，淋巴细胞数量过多，淋巴小结及副皮质区面积异常增加；图8G中雷公藤组（阳性对照）的***结构开始恢复正常，可以观察到淋巴窦结构；图8H中蛇毒加热小剂量组的***构趋向于正常，被膜，被膜下淋巴窦结构正常及小梁结构良好；图8I中蛇毒加热中剂量组的***结构趋向于正常，部分视野下可以观察到有血管在周围；图8J中蛇毒加热大剂量组的***结构基本正常，被膜及小梁都存在，结构较其他组佳；图8K中红斑狼疮模型鼠（模型对照）的胸腺结构异常，皮质增生，髓质萎缩，在较低倍数时甚至观察不到髓质；图8L中雷公藤组（阳性对照）的胸腺结构趋向于正常，只是体积偏小；图8M中蛇毒加热小剂量组的胸腺结构趋向于正常，皮质，髓质界限分明；图8N中蛇毒加热中剂量组的胸腺结构基本正常；图8O中蛇毒加热大剂量组的胸腺结构基本正常，皮质及髓质界限分明；图8P中红斑狼疮模型鼠（模型对照）的肾脏结构异常，肾小球数量异常减少，肾小球肿胀，体积增大，大量炎性细胞浸润；图8Q中雷公藤组（阳性对照）的肾脏结构仍异常，肾小球及肾小管内都存在炎性细胞浸润，但结构破坏程度轻于模型组；图8R中蛇毒加热小剂量组的肾脏结构稍好于模型组与阳性组，无或只有较轻炎性细胞浸润；图8S中蛇毒加热中剂量组的肾脏结构基本正常。肾小球及肾小管结构基本正常；图8T中蛇毒加热大剂量组的肾脏结构基本正常。

综上所述，可知：

物理改性后的中华眼镜蛇毒口服给药不仅能改善***性红斑狼疮疾病出现的异常日常行为还能改善出现的异常自发活动。物理改性后的中华眼镜蛇蛇毒口服给药不仅能减轻***性红斑狼疮出现的肾脏损害，还能减轻因肾脏损害造成的尿蛋白严重升高症状。

物理改性后的中华眼镜蛇蛇毒不仅能减轻***性红斑狼疮出现的免疫器官组织（主要为脾、***、胸腺）损伤，还能减轻疾病出现的皮肤损害。物理改性后的中华眼镜蛇蛇毒口服给药不仅能改善***性红斑狼疮出现的异常的血常规，还能改善疾病出现的异常的血液生化功能。

物理改性后的中华眼镜蛇蛇毒口服给药在一定程度上解除了***性红斑狼疮出现的脾淋巴细胞对外来抗原的耐受状态，使其恢复正常的对外来抗原异物能够产生相应的免疫应答状态。物理改性后的中华眼镜蛇蛇毒口服给药不仅能降低血清内IgG抗双链DNA自身抗体水平，还能降低和自身抗体产生密切相关的血清内白介素-6的水平。物理改性后的中华眼镜蛇蛇毒口服给药不仅能降低血清内炎性因子肿瘤坏死因子-α水平，还能提高严重降低的血清内补体C3的水平。

上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种物理改性后的眼镜蛇蛇毒在制备治疗***性红斑狼疮药物中的应用；所述物理改性后的眼镜蛇蛇毒是将眼镜蛇蛇毒用去离子水溶解后加热变性，加热温度在100±5℃，加热时间为5min～10min；改性中华眼镜蛇总毒给药剂量在10-3000μg/kg。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的眼镜蛇蛇毒还包括未经改性的中华眼镜蛇蛇毒或泰国眼镜蛇蛇毒。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述物理改性后的眼镜蛇蛇毒的给药剂型选自口腔速溶药膜、口服液、胶囊、分散剂、涂剂、巴布剂、喷雾剂和注射剂。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述物理改性后的眼镜蛇蛇毒与其他药物活性成分组成复方制剂或物理改性后的眼镜蛇蛇毒与药用辅料形成单方制剂。