CN103717590B - 喹唑啉-7-醚化合物及使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供喹唑啉-7-醚衍生物，尤其是4-苯胺基-6-丁烯酰胺基-喹唑啉-7-醚衍生物，其为受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。该化合物可用于治疗诸如过度增殖性疾病(例如癌症)的涉及RTK活性的疾病或病症。还提供所述喹唑啉衍生物的制备方法和单独或在药物组合物中作为治疗剂的使用方法。

Description

喹唑啉-7-醚化合物及使用方法

本申请案要求2011年5月17日提交的国际专利申请PCT/CN2011/074165的优先权，其全部内容以引用方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及药物领域，尤其涉及4-苯胺基-6-丁烯酰胺基-7-烷氧基-喹唑啉衍生物的制备和含有这些衍生物的药物组合物，以及它们作为治疗剂，尤其作为泛-ErbB家族激酶抑制剂的用途。

背景技术

细胞信号转导是基本机制。在信号转导期间，胞外刺激在细胞内传递以调节包括细胞增殖、分化、细胞凋亡和细胞迁移在内的各种细胞过程。大量的信号转导是通过生长因子与蛋白酪氨酸激酶(PTK)的蛋白酪氨酸激酶跨膜受体(RTK)结合而介导的。

当RTK不适当地或组成性活化时，诸如过度表达或突变引起的异常RTK活性导致不受控制的细胞增殖或分化，并导致疾病。已知的异常RTK活性引起的疾病包括银屑病、类风湿关节炎、多种类型的癌症、血管生成、动脉粥样硬化等。RTK由许多家族组成，其中之一是由EGFr(也叫ErbB1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)组成的ErbB家族。这些RTK含有用于配体结合的胞外糖基化域、跨膜域和能够磷酸化蛋白酪氨酸的胞内细胞质催化域。HER3不具有能够使蛋白中酪氨酸磷酸化的胞内细胞质催化域。RTK催化活性可以由受体过度表达或由配体介导的二聚活化。ErbB家族RTK可以形成同源二聚体或异源二聚体。同源二聚的一个例子来自与EGF家族配体(包括EGF、转化生长因子、β细胞素、上皮调节蛋白等)结合的EGFr。EGFr家族RTK之间的异源二聚可以由调蛋白(也叫神经调节蛋白)结合来加速。即使HER3不具有受体激酶活性，其与HER2或HER4的异源二聚也可以显著增强受体激酶二聚和酪氨酸磷酸化催化活性。EGFr的过度活化与诸如NSCLC、膀胱癌、头颈癌、脑癌和其它癌症的增殖性疾病有关，而HER2的过度活性与乳癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌和胰腺癌等有关。因此，ErbB家族RTK的抑制可以提供与特有的异常erbB家族RTK活性相关的疾病的治疗。许多出版物讨论了erB家族RTK的生物活性和它们与不同疾病的关系，例如以下论文和专利：Reid，A.等，Eur.J.Cancer，2007，43，481；Doebele，R.C.等，LungCancer，2010，69，1-12；Ocana，A.；Amir，E，CancerTreat.Rev.，2009，35，685-91；Minkovsky，N.等，CurrentOpinioninInvestigationalDrugs，2008，9，1336-1346；WO2002/66445，WO1999/09016，US06627634等。

许多专利公开了RTK抑制剂或喹唑啉衍生物的相关技术，例如：WO9630347(中国专利申请CN96102992.7)公开了一些用于过度增殖性疾病治疗的4-苯胺基喹唑啉衍生物。WO9738973(中国申请CN97194458)和WO2009/140863(中国申请CN2009000557)公开了不可逆酪氨酸激酶抑制剂的制备和药物应用。WO0006555(中国申请CN99808949)公开了某些喹唑啉衍生物抑制RTK活性。WO9935146(中国申请CN99803887)公开了与RTK激酶抑制剂活性相同的包括喹唑啉在内的一系列稠合杂芳香化合物。另外，诸如CN01817895、CN93103556、CN98807303、CN96193526、CN01812051、CN99803887、CN0410089867、CN03811739的中国专利申请；美国专利US5521884、US6894051、US6958335、US5457105、US5616582、US5770599、US5747498、US6900221、US6391874、US6713485、US6727256、US6828320、US7157466全都公开了各种类型的喹唑啉衍生物能够抑制多种类型RTK的活性。若干基于喹唑啉的激酶抑制剂在美国、欧洲和许多其它国家已经被批准用于癌症的治疗，例如吉非替尼(gefitinib)(商品名易瑞沙(Irresa))，埃罗替尼(erlotinib)(商品名特罗凯(Tarceva))，拉帕替尼(lapatinib)(商品名泰嘉锭(Tykerb))等。随着生物机制研究的不断改进，增殖性疾病尤其是癌症的诊断和治疗变得更加精确、更加具有针对性和更加个性化。因此，对临床应用来说迫切需要开发针对增殖性疾病和癌症的高效和高靶向的药物。

发明内容

本发明提供式(I)的喹唑啉-7-醚衍生物或本文所详述的任何变体，及其可药用盐和前药，其可用于治疗涉及RTK的癌症。具体地，本发明涉及式(I)化合物，或本文所详述的任何变体，其作为EGFR和ErbB2的抑制剂。还提供含有式(I)化合物的制剂和使用所述化合物治疗需要治疗的个体的方法。另外，描述了制备式(I)的抑制化合物的方法。

在一个方面，提供式(I)化合物：

或者其盐、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药，其中：

Ar为单环芳基或单环杂芳基，任选地被0到4个独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₃烷基、乙炔基、乙烯基、C₁-C₃烷氧基、-O(CH₂)_nAr¹、-(CH₂)_mAr²和-S(O)₂Ar³的取代基取代；

m和n独立地为0或1；

Ar¹、Ar²、Ar³中的每一个独立地为单环芳基或者5元或6元杂芳基，其中芳基或杂芳基中的每一个任选地被0到3个独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₃烷基、C₂-C₃炔基、C₂-C₃烯基和C₁-C₃烷氧基的取代基取代；

L为键或CH₂；和

M为含有一个或更多个独立地选自O、N和S的环杂原子的6-10元二环杂环，任选地被一个或更多个独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、羟基和C₁-C₃烷氧基的取代基取代。

在一些实施方案中，所述化合物为式(I)所示，或者其盐、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药，其中Ar为3-氯-4-氟苯基，L为键或CH₂，M为六氢-3-甲氧基呋喃并[3，2-b]呋喃-6-基，3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-基或3-氧杂二环[3.1.0]己烷-1-基。在一个特定变化方案中，L为CH₂，M为3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-基。

在另一方面，提供治疗需要治疗的个体中受体蛋白酪氨酸激酶相关疾病的方法，包括向所述个体施用有效量的式(I)化合物或者其盐、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药。在一些实施方案中，受体蛋白酪氨酸激酶相关疾病为癌症(例如乳癌、结直肠癌、肺癌、***状癌、***癌、淋巴瘤、胰腺癌、卵巢癌、***、中枢神经***癌、骨肉瘤、肾癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、头颈鳞状细胞癌、黑素瘤或白血病)。

本发明还提供式(I)化合物的可药用盐、可药用前药和药学活性代谢物或本文所详述的各种变体。还描述了制备式(I)化合物的方法。

还提供了药物组合物，其包含本文所详述的化合物(例如式(I)化合物)或者其可药用前药、药学活性代谢物或可药用盐，和可药用载体或赋形剂。还提供了本文所详述的化合物或其可药用盐用于制备治疗癌症的药物。提供含有本文所详述的化合物的试剂盒，其任选地包含在本文所详述的方法中(例如在治疗如癌症的受体蛋白酪氨酸激酶相关疾病中)所使用的说明书。

应该理解，本文所述的各种实施方案的一个、数个或全部特征可以组合以形成本发明的其它实施方案。本发明的这些或其它方面对本领域技术人员将变得显而易见。

附图说明

图1显示出与埃罗替尼和阿法替尼相比，化合物NT112对裸小鼠中H1975移植瘤的抗癌效果。

图2显示出化合物NT112对Balb/c裸小鼠中NCI-N87移植瘤的抗癌效果。

图3-A和B分别显示出化合物NT112和阿法替尼的小鼠药动学数据。

图4-A和B分别显示出化合物NT112和阿法替尼的大鼠药动学数据。阿法替尼的结构(也称为BIBW-2992)也显示于图4-B中。

具体实施方式

本发明提供作为受体酪氨酸激酶抑制剂并具有优良的药动学性质的化合物。本文中所提供的化合物和组合物具有比标准疗法(例如阿法替尼)出众的药动学性质和更好的生物利用度，因此可以具有更好的疗效和/或为达到相同的治疗效果需要更低的剂量。

定义

除非另有明确定义，否则贯穿本说明书采用以下术语定义。

本文所用术语“烷基”是指饱和直链或有支链的1到20个碳原子的烃。优选为1到6个碳原子的烷基(“C₁-C₆烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选为1到3个碳原子的低级烷基(“C₁-C₃烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基。烷基可以是未取代的或被一个或更多个本文所描述的取代基(例如羟基、卤素等)取代。

“芳基”是指具有至少一个芳环的芳香碳环基团，且芳环体系是共轭π电子体系。

本文所用“杂芳基”是指含有1-4个环杂原子、其余环原子为碳的芳香基团。

本文所用“二环杂环”是指含有至少6-10个环原子，1-3个环杂原子选自N、O或S(O)_n(其中n为0、1或2)，其余环原子为碳的稠合或螺二环基团。二环杂环基团可以含有一个或更多个双键。二环杂环基团可以是取代的或未取代的，或者任选地被一个或更多个，优选被一个、两个或三个，甚至更优选地被一个或两个独立地选自低级烷基、三氟甲基、卤素、低级烷氧基、氰基等的取代基取代。

“卤素”是指氟、氯、溴或碘。同样地，术语“卤代”表示氟代、氯代、溴代或碘代。优选的“卤素”为氟和氯。

“羟基”是指“-OH”基团。

“烷氧基”是指“-O-烷基”，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基，环丙氧基、丁氧基、环丁氧基等。

“任选”意味着其后描述的事件或情况可能发生但不是必须发生。本文所用术语“任选地取代的”和“取代的或未取代的”是可交换的。术语“取代的”一般意味着所述结构的一个或更多个氢原子被特定取代基替代。除非另有明确定义，否则任选地取代的基团可以在每个可取代的位置上具有一个取代基。当给定结构具有一个以上可被一个或更多个取代基团取代的位置时，在每个位置的取代基可以是相同或不同的。取代基包括但不限于羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基等。

化合物

在一个方面，提供式(I)化合物：

或者其盐、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药，其中：

Ar为单环芳基或单环杂芳基，任选地被0到4个独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₃烷基、乙炔基、乙烯基、C₁-C₃烷氧基、-O(CH₂)_nAr¹、-(CH₂)_mAr²和-S(O)₂Ar³的取代基取代；

m和n独立地为0或1；

Ar¹、Ar²、Ar³中的每一个独立地为单环芳基或者5元或6元杂芳基，其中芳基或杂芳基中的每一个任选地被0到3个独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₃烷基、C₂-C₃炔基、C₂-C₃烯基和C₁-C₃烷氧基的取代基取代；

L为键或CH₂；和

M为含有一个或更多个独立地选自O、N和S的环杂原子的6-10元二环杂环，任选地被一个或更多个独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、羟基和C₁-C₃烷氧基的取代基取代。

在一些实施方案中，所述化合物为式(I)所示，或者其盐、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药，其中Ar为任选地被0到4个独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₃烷基、乙炔基、乙烯基、C₁-C₃烷氧基、-O(CH₂)_nAr¹、-(CH₂)_mAr²和-S(O)₂Ar³的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，Ar为任选地被1到3个独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₃烷基、乙炔基、乙烯基、C₁-C₃烷氧基、-O(CH₂)_nAr¹、-(CH₂)_mAr²和-S(O)₂Ar³的取代基取代的苯基，其中Ar¹、Ar²、Ar³、m和n如式(I)所定义。

在一些实施方案中，Ar为选自以下的取代的苯基：

在某些优选实施方案中，Ar为3-氯-4-氟苯基。

在一些实施方案中，Ar为任选地被0到4个独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₃烷基、乙炔基、乙烯基、C₁-C₃烷氧基、-O(CH₂)_nAr¹、-(CH₂)_mAr²和-S(O)₂Ar³的取代基取代的单环杂芳基，其中Ar¹、Ar²、Ar³、m和n如式(I)所定义。

在一些实施方案中，Ar为选自以下的取代的杂芳基：

在一些实施方案中，所述化合物为式(I)所示或者其盐、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药，其中L为键或CH₂。在一些实施方案中，L为键。在一些实施方案中，L为CH₂。

在一些实施方案中，所述化合物为式(I)所示或者其盐、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药，其中M为含有一个或更多个独立地选自O、N和S的环杂原子的6-10元二环杂环，被一个或更多个选自卤素、C₁-C₃烷基、羟基和C₁-C₃烷氧基的取代基取代。在这些实施方案的一些中，M为

在一些实施方案中，M为含有一个或更多个独立地选自O、N和S的环杂原子的未取代的6-10元二环杂环。在这些实施方案的一些中，M为含有一个选自O、N和S的环杂原子的6-10元二环杂环。在这些实施方案的一些中，M为含有一个环杂原子氧的6-10元二环杂环，例如3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-基和3-氧杂二环[3.1.0]己烷-1-基。

应该理解且本文清楚表达，本文所述的Ar、L或M的每个和各个变体可以与本文所述其它变量的每个和各个变体适时相组合，如同单独列出每个和各个组合。例如，在一种变体中，提供式(I)化合物或者其盐、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药，其中Ar为3-氯-4-氟苯基，L为键或CH₂，M为六氢-3-甲氧基呋喃并[3，2-b]呋喃-6-基，3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-基或3-氧杂二环[3.1.0]己烷-1-基。在一个特定变化方案中，L为CH₂，M为3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-基。

在一些实施方案中，所述化合物为式(I)所示或者其盐、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：

(E)-N-(7-((3R，3aS，6S，6aS)-六氢-3-甲氧基呋喃并[3，2-b]呋喃-6-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺，(化合物1)；

(E)-N-(7-((3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-6-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺，(化合物2)；

(E)-N-(7-(((1R，5S，6r)-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-6-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺，(化合物2-A)；

(E)-N-(7-(((1R，5S，6s)3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-6-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺，(化合物2-B)；

(E)-N-(7-(((1S，5S)-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-1-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺，(化合物3)；

(E)-N-(7-(((1R，5R)-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-1-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺，(化合物4)；和

(E)-N-(7-((3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-1-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺，(化合物5)。

在一些实施方案中，所述化合物为下式所示：

或者其盐、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药。本发明包含所有立体异构体或其混合物，例如式(2-A)或(2-B)化合物或其混合物：

在一些实施方案中，提供通过以下实施例2中描述的合成和纯化步骤所得化合物或者其盐、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药。

在一些实施方案中，化合物为下式(I)所示：

或者其盐、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药，其中：

Ar为取代的单环苯基或单环杂芳基，任选地被0-4个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-3烷基、乙炔基、乙烯基、C_1-3烷氧基或O(CH₂)_nAr¹(其中n为0或1)的基团取代；

Ar¹选自单环芳基或5-6元杂芳基基团，所述芳基或杂芳基可以被0-3个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-3烷基、C_2-3炔基、C_2-3烯基和C_1-3烷氧基的基团取代；

L选自(CH₂)_m，其中m为0或1；

M为含有一个或更多个O、N或S原子的6-10元二环杂环，所述杂环可以进一步被一个或更多个卤素、C_1-3烷基、羟基或C_1-3烷氧基取代。

式(I)中Ar的优选实例包括但不限于：

在一些实施方案中，术语“烯基”是指含有至少一个双键的二到十二个碳原子的直链或有支链的烃基，例如乙烯基、丙烯基等，其中烯基可以任选独立地被一个或更多个本文所述取代基取代，并包括具有“顺式”和“反式”定位或者“E”和“Z”定位的基团。优选的烯基为具有2到6个碳原子的那些(“C₂-C₆烯基”)。

在一些实施方案中，术语“炔基”是指含有至少一个三键的二到十二个碳原子的直链或有支链的烃基。实例包括乙炔基、丙炔基等，其中所述炔基可以任选独立地被一个或更多个本文所述取代基取代。优选的烯基为具有2到6个碳原子的那些(“C₂-C₆炔基”)。

在一些实施方案中，芳基为具有单环(如苯基)、多环(如联苯基)或其中至少一个环为芳香族的多个稠环(如1，2，3，4-四氢萘基，萘基)的芳香碳环基团，其任选地被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和羟基单、二或三取代。

在一些实施方案中，杂芳基为含有一到四个选自氮、氧或硫的环杂原子、其余环原子为碳的5到10个环原子的单环芳基或多环芳基。所述芳基任选独立地被一个或更多个本文所述的取代基取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、噻唑基及其衍生物。杂芳基的其它非限制性实例包括[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吲唑基。

在一些实施方案中，术语“杂环基”是指3到14个环原子的饱和或部分不饱和环状基团，其中至少一个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，其余环原子为碳，其中一个或更多个环原子可以任选独立地被一个或更多个本文所述的取代基取代。所述基团可以是碳基团或杂原子基团。“杂环基”也包括杂环基团与芳香或杂芳香环稠合的基团。“杂环基”可以为单环的、二环的、多环的。螺部分也包括在本定义范围内。“杂环基”的实例包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、邻苯二甲酰亚胺基、3-氧杂二环[3.1.0]己基(如3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-基和3-氧杂二环[3.1.0]己烷-1-基)及其衍生物。

本发明化合物的某些实例列于表1中。

表1

可以利用酸形成这些化合物的盐，所述酸包括但不限于苹果酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、盐酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、丙酸、辛酸、己酸和苯甲酸。

除非另有明确定义，否则本发明所述结构包括所有的异构形式(例如对映异构体、非对映异构体、几何异构体和立体异构体(非对映异构体))：例如来自不对称中心的(R)-或(S)-构象异构体、来自双键的(Z)和(E)-异构体以及(Z)和(E)的构象异构体。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。

本发明化合物可包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明化合物的所有立体异构形式包括但不限于非对映异构体、对映异构体、不对称旋转异构体及其混合物例如外消旋混合物，构成本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性的形式存在，即其具有使平面偏振光的平面旋转的能力。当描述光学活性时，使用前缀D、L或R、S描述绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来描述旋转方向，(-)或l表示左旋，(+)或d表示右旋。这些立体异构体具有相同的二维化学式，但是其三维结构不同。具体的立体异构体可以是对映异构体(镜像异构体)，异构体的混合物是指对映异构体的混合物。50∶50的对映异构体的混合物是指外消旋体。术语“外消旋体”是指等摩尔的两种光学对映异构体的混合物，因此缺乏光学活性。

本发明所用术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指不同能量的异构体能够跨过低能量势垒而变得可互相转变。例如，质子互变异构体(质子迁移)包括质子迁移产生的异构体，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构体。价态互变异构体包括键电子重排产生的异构体。

除非另有明确定义，否则本发明化合物包括所有互变异构体。

除非另外说明，否则本发明化合物的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢物、盐和可药用前药都在本发明的范围内。

本文所用术语“前药”是指可在体内转化成式(I)化合物的化合物。通过在血液中水解或者在血液或组织中酶转化使前药转化成母体结构。

“代谢物”为通过特定化合物或者其盐在身体内代谢产生的产物。化合物的代谢物可以通过使用本领域已知的常规技术进行鉴定，其活性使用诸如本文所述的试验来确定。母体化合物经过氧化、还原、水解、酰胺化、酰胺水解、酯化、酯水解、酶催化碎裂等可以得到这类产物。因此，本发明包括所述化合物的所有代谢物，并包括所述化合物充分暴露于哺乳动物一段时间后的所有代谢产物。

本发明中“可药用盐”是指本发明化合物的有机或无机盐。可药用盐在本领域内是众所周知的。

由无毒酸形成的可药用盐包括但不限于由矿物酸与氨基反应形成的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐；以及与有机酸形成的盐，例如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐；或者盐也可以通过文献描述的替代方法制备，例如离子交换法。其它可药用盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊基C甲酸盐葡糖酸盐、十二烷基硫酸钠、亚乙基磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、碘酸盐2-羟乙基磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、戊基甲酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。与合适碱反应所制的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N⁺(C₁-C₄烷基)₄。本发明还包括由含“N”基团的化合物形成的任何季盐，也可以通过季铵法获得水溶性或脂溶性或悬浮液。碱金属和碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。可药用盐进一步包括合适的无害铵、季铵和铵阳离子的反离子，例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、C₁-C₃烷硫酸根和芳基硫酸根。

具体地，盐为可药用盐。术语“可药用”包括物质或组合物必须在化学或毒理学上适合与其它制备成分形成制剂并治疗哺乳动物。

当本发明化合物为碱时，期望的可药用盐可以通过本领域可用的任何适当方法进行制备，例如用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)，或用有机酸(例如乙酸、马来酸、琥珀酸、苦杏仁酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸的吡喃糖苷酸(pyranosidylacid)、诸如柠檬酸或酒石酸的α-羟基酸、诸如天冬氨酸或谷氨酸的氨基酸、诸如苯甲酸或肉桂酸的芳香酸、诸如对甲苯磺酸或乙磺酸的磺酸等)处理游离碱。

当本发明化合物为酸时，期望的可药用盐可以通过任何适当方法进行制备，例如使用无机或有机碱，例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等进行制备。适当的盐包括但不限于源于氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)，氨，伯胺、仲胺和叔胺和环状胺(例如哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐，以及源于钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。

术语“溶剂化物”是指本发明化合物与一种或更多种溶剂分子的聚集体。形成溶剂化物的溶剂包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。术语“水合物”是指与作为溶剂分子的水形成的聚集体。

本发明中化合物以母体形式或适当的可药用衍生物存在。基于本发明，可药用衍生物包括但不限于可药用前药、盐、酯、酯的盐、或直接或间接基于患者需求所制备的其它衍生物或组合物、或本发明中另外描述的化合物及其代谢物、或其它降解产物。

合成

在一个方面，提供用于制备式(I)化合物的方法：

其中：

Ar为单环芳基或单环杂芳基，任选地被0到4个独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₃烷基、乙炔基、乙烯基、C₁-C₃烷氧基、-O(CH₂)_nAr¹、-(CH₂)_mAr²和-S(O)₂Ar³的取代基取代；

m和n独立地为0或1；

Ar¹、Ar²、Ar³中的每一个独立地为单环芳基或者5元或6元杂芳基，其中芳基或杂芳基中的每一个任选地被0到3个独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₃烷基、C₂-C₃炔基、C₂-C₃烯基和C₁-C₃烷氧基的取代基取代；

L为键或CH₂；和

M为含有一个或更多个独立地选自O、N和S的环杂原子的6-10元二环杂环，任选地被一个或更多个独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、羟基和C₁-C₃烷氧基的取代基取代，

包括以下步骤：

步骤1：使式(Ia)化合物与式ArNH₂的化合物反应以获得式(Ib)化合物：

步骤2：用强碱处理式M-L-OH的醇，然后加入式(Ib)化合物以获得式(Ic)化合物：

步骤3：还原式(Ic)化合物以生成式(Id)化合物：

步骤4：使用偶联剂将式(Id)化合物与式(Ie)的酸偶联以形成式(If)的酰胺：

和

步骤5：通过式(If)化合物与2-二甲氨基乙醛的Witting反应生成式(I)化合物。

在一些实施方案中，提供用于制备式(I)化合物的方法，包括实施方案1所示的合成步骤：

方案1

在一些实施方案中，4-氯喹唑啉Ia与苯胺化合物反应以生成化合物Ib(参考文献：Rewcastle，G.W.等，J.Med.Chem.，1996，第39卷，918-928)。相应的醇M-L-OH用强碱(氢化钠)处理，并向其中加入化合物Ib。将生成的化合物Ic还原成胺Id。还原方法可以是铂-碳催化氢化或酸中的铁粉还原。此法所制胺Id与诸如CDI(N，N′-羰基二咪唑)的偶联剂和酸Ie形成酰胺以生成化合物If。化合物If与新制的2-二甲氨基乙醛的Witting反应提供通式(I)化合物。

在一些实施方案中，提供用于制备式(I)化合物的方法，包括上述步骤，其中：

Ar为取代的单环苯基或单环杂芳基，任选地被0-4个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-3烷基、乙炔基、乙烯基、C_1-3烷氧基或O(CH₂)_nAr¹(其中n为0或1)的基团取代；

Ar¹选自单环芳基或5-6元杂芳基基团，所述芳基或杂芳基可以被0-3个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-3烷基、C_2-3炔基、C_2-3烯基和C_1-3烷氧基的基团取代；

L选自键或CH₂；

M为含有一个或更多个O、N或S原子的6-10元二环杂环，所述杂环可以进一步被一个或更多个卤素、C_1-3烷基、羟基或C_1-3烷氧基取代。

作为一个优选实施方案，步骤2中的强碱为氢化钠；作为另一优选实施方案，步骤3中的还原利用铂-碳催化氢化或铁粉-酸还原来实施。

治疗方法

在另一方面，提供治疗需要治疗的个体中受体蛋白酪氨酸激酶相关疾病的方法，包括向所述个体施用有效量的式(I)化合物，或本文所述的其任何变体(例如表1和实施例1-5中所列化合物(例如NT112))，或者其盐、溶剂化物、多晶型物、代谢物或前药。在一些实施方案中，受体蛋白酪氨酸激酶相关疾病为选自乳癌、结直肠癌、肺癌、***状癌、***癌、淋巴瘤、结肠胰腺癌、卵巢癌、***、中枢神经***癌、骨肉瘤、肾癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、头颈鳞状细胞癌、黑素瘤或白血病的癌症。在一些实施方案中，所述癌症为乳癌、胃癌、肺癌、结直肠癌、中枢神经***癌或头颈鳞状细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症为耐埃罗替尼的癌症(例如耐埃罗替尼的非小细胞肺癌)。

在一些实施方案中，“治疗”意在表示至少缓解诸如人的哺乳动物中至少部分受一种或更多种受体蛋白酪氨酸激酶的活性影响的病症，并包括但不限于预防哺乳动物发生所述病症，尤其是当发现哺乳动物易患所述病症但尚未诊断患有该病症时；调节和/或抑制所述病症；和/或缓解所述病症。

在一些实施方案中，“延迟疾病发展”表示推迟、阻碍、减缓、阻滞、稳定和/或延缓疾病(例如癌症)的发展。该延迟可以根据疾病史和/或所治疗个体具有不同的时长。对本领域技术人员显而易见的是，充分的或显著的延迟对未患病的个体而言就是实际上预防，。例如，诸如发生癌症转移的晚期癌症可以得到延缓。

在一些实施方案中，本文所用术语“个体”是指哺乳动物，包括但不限于牛科动物、马、猫科动物、兔、犬科动物、啮齿动物或灵长动物(如人)。在一些实施方案中，个体为人。在一些实施方案中，个体为非人灵长动物，例如黑猩猩和其它猿类和猴类动物。在一些实施方案中，个体为家畜，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；宠物，例如兔、狗和猫；包括啮齿动物的实验室动物，例如大鼠、小鼠和天竺鼠等。本发明可应用于人医学和兽医学两种情况。在一些实施方案中，个体患有受体蛋白酪氨酸激酶相关疾病(如癌症)，或诊断患有受体蛋白酪氨酸激酶相关疾病(如癌症)。

在一个实施方案中，本发明提供含有式(I)化合物或者其可药用盐或前药和可药用载体或赋形剂的药物组合物，以及治疗受体酪氨酸激酶相关疾病的药物或受体酪氨酸激酶抑制剂的制备，尤其是erbB家族受体酪氨酸激酶抑制剂的应用。

还提供用于调节受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)的方法，包括RTK与式(I)化合物或其可药用盐的结合。

进一步提供使用化合物或其药物组合物来治疗受体酪氨酸蛋白激酶相关疾病的方法，包括给予患者合适剂量的这些化合物或含有这些化合物的药物组合物。

可以使用治疗有效量的本发明化合物来治疗通过受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)的调节或调控介导的疾病。“有效量”意在表示当向需要治疗的哺乳动物施用时，足以影响通过一种或更多种RTK活性介导的疾病的治疗的化合物的量。因此，例如，式(I)化合物或者其盐、活性代谢物或前药的治疗有效量为足以调节、调控或抑制一种或更多种RTK活性使得减轻或缓解该活性介导的病症的量。在癌症或肿瘤的情况下，药物的有效量可以具有减少癌细胞数量、减小肿瘤尺寸、抑制(即在一定程度上减缓且优选终止)癌细胞浸润进入周围器官、抑制(即在一定程度上减缓且优选终止)肿瘤转移、一定程度上抑制肿瘤生长、和/或一定程度上减轻一种或更多种与疾病相关症状的效果。有效剂量可以分一次或更多次施用。为了本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效剂量为足以直接或间接完成预防性或治疗性治疗的量。

相当于如此量的给定药剂的量将根据诸如具体化合物、病症及其严重程度、需要治疗的哺乳动物的具体情况(如体重)而变化，但是仍可以由本领域技术人员常规地确定。

本发明化合物相比于已知标准化合物阿法替尼表现出出众的药动学性质。较高的口服生物利用度和较好的PK特性可以转化为较低的剂量以实现相同的疗效；且因需要较小的剂量而具有潜在地较低的副作用。

为了使用式(I)化合物或其可药用盐或体内可断裂前药治疗性治疗(包括预防性治疗)包括人在内的哺乳动物，通常根据标准药学实践配制成药物组合物。根据本发明的该方面，提供药物组合物，其包含与可药用稀释剂或载体相结合的如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或体内可断裂前药。

本发明化合物可单独或组合地向哺乳动物施用以治疗受体蛋白酪氨酸激酶相关疾病，例如多种类型的癌症(例如结肠癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、肺癌、子宫癌和***癌)。化合物可以通过任何可接受的途径(例如静脉内、口服、肌肉内、经栓剂等)施用。化合物可以配制成口服剂型(例如片剂、胶囊剂、液体混悬剂等)、栓剂或可以制成例如注射用液体。有经验的执业医师可选择适当途径和剂量来治疗待治疗的特定受体蛋白酪氨酸激酶相关疾病。

制剂

“药物组合物”为本发明的一种或更多种化合物或其可药用盐或前药与其它化合物的混合物，其它组分为生理上或可药用载体或赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物向生物的施用。

如本发明描述，本发明中可药用组合物进一步包含可药用载体、辅助剂或赋形剂，如在本发明的应用中，包括任何溶剂、稀释剂或其它液体赋形剂、分散剂或助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂等，适用于特定的目标剂型。

可药用载体包括但不限于离子交换剂、铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清蛋白)、缓冲溶液(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物油和部分甘油酯的混合物、水、盐或电解质、硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸脂质、蜡、聚乙烯-聚环氧丙烷-嵌段聚合物、羊毛脂、糖、乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；树蜡粉末；麦芽；明胶；滑石；赋形剂例如可可豆黄油和栓剂用蜡；油例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类例如丙二醇和聚乙二醇；酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝)；海藻酸盐；致热原水；等渗盐水；Stringer溶液；乙醇、磷酸盐缓冲溶液和其它无毒合适的润滑剂例如月桂硫酸钠和硬脂酸镁、着色剂、脱模剂、涂布剂、甜味剂、矫味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。

本发明的组合物可以是适用于口服使用、注射、吸入、局部使用、直肠给药、通过吹入施用、舌下使用、***给药或植入使用的形式。术语“注射”是指皮下、静脉内、肌内、关节、滑膜(腔)内、胸骨内、膜内、眼内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术，优选的组合物用于口服使用、腹膜内使用和静脉内注射。本发明组合物的无菌注射剂可以是水或油性混悬剂。这些混悬剂可利用公开已知的技术使用合适配方的分散剂、润湿剂和助悬剂进行制备。无菌注射剂可以是可接受的无毒稀释剂或溶剂(例如1，3-丁二醇)的无菌溶液或悬浮液。可接受的赋形剂和溶剂可以是水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。此外，根据现有技术，溶剂或悬浮液介质可使用无菌非挥发性油。

出于此目的，任何温和的非挥发性油可以是合成的单或二酰基甘油。可使用诸如油酸及其甘油酯衍生物的脂肪酸来制备可静脉内注射的可药用天然油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其也可以使用其聚环氧乙烷衍生物。这些油溶液或悬浮液可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似分散剂；可药用剂型包括乳剂和混悬剂。可将其它常用表面活性剂(例如Tween、Span类)和其它乳化剂或生物药物效率增强剂、可药用固体、液体或其它剂型施加至目标药物制剂。

本发明的可药用组合物可以是用于口服施用的可接受的口服剂型，包括但不限于胶囊剂、片剂、水混悬剂或溶液剂。对于口服片剂而言，载体通常包括乳糖和玉米淀粉。通常添加诸如硬脂酸镁的润滑剂。对于口服胶囊剂施用而言，合适的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服剂型是水混悬剂时，活性成份可包括乳化剂和助悬剂。对于这些剂型而言，可添加甜味剂、矫味剂或着色剂。

另外，本发明的可药用组合物可以为直肠栓剂的形式。该组合物可通过混合试剂与适当的非灌注辅助剂来制备。以此方式制备的混合物在室温下为固体，但其在直肠温度下变成液体并在直肠中释放药物。这样的物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。本发明的可药用组合物可用于局部药物递送，尤其在利用在某些治疗区域或器官(例如患病眼睛、皮肤或肠道)上进行局部药物递送较容易达成治疗目标时更是如此。可制备合适的局部剂型并将其施加至这些区域或器官。

可将直肠栓剂(参见上文)或合适的灌肠剂施加至局部施用的下肠道。也可以以相同方式向局部皮肤点投入药物。对于局部施用而言，因此可将可药用组合物制成合适的软膏，该软膏含有悬浮于或溶解于一或多种载体中的活性成份。本发明的局部药物递送载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白矿脂、丙二醇、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷化合物、乳化蜡和水。另外，可将可药用组合物制成合适的洗剂或乳霜，含有活性成份的洗剂或乳霜悬浮于或溶解于一或多种可药用载体中。合适的载体包括但不限于矿物油、Span60(失水山梨醇单硬脂酸酯)、Tween60(聚山梨醇酯60)、鲸蜡酯蜡、棕榈醇、2-辛基十醇、苯甲醇和水。

可将用于眼部施加的可药用组合物制成制剂，例如在等渗、pH调控的无菌盐水中的微粒悬浮液或其它水溶液、优选等渗溶液及pH调控的无菌盐水或其它水溶液。可将诸如苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)的消毒防腐剂添加至制剂中。另外，可将眼用可药用组合物制成诸如凡士林(Vaseline)的软膏。本发明的可药用组合物的施用可通过气体溶剂或吸入剂通过鼻子施加。此组合物可由已知配方和技术制得，或可使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、吸收增强剂、氟碳或其它常用增溶剂或分散剂制成盐溶液以改良生物利用度。

用于口服施用的液体剂型包括但不限于可药用乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂及酏剂。除活性化合物外，所述液体剂型可含有本领域已知的惰性稀释剂例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油和脂肪(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、微生物油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、2-四氢呋喃甲醇、聚乙二醇、脱水山梨醇脂肪酸酯及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物也可含有辅助剂，例如润湿剂、乳化剂或助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。

口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些制剂中，混合活性化合物与至少一种可药用惰性赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸钙或填充剂或(a)填充物，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)黏合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯酮、蔗糖和***树胶；(c)保湿剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(e)阻滞剂溶液，例如石蜡；(f)吸收促进剂，例如季铵化合物；(g)润湿剂，例如十六醇和甘油单硬脂酸酯；(h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。诸如胶囊剂、片剂和丸剂的制剂可含有缓冲剂。

诸如无菌注射剂或油性混悬剂的注射剂可通过熟知技术使用合适的分散剂、润湿剂和助悬剂制备。无菌注射剂可通过局部可接受的无毒稀释剂或溶剂例如1，3-丁二醇溶液于施加部位制备以获得无菌注射剂、混悬剂或乳剂。可接受的赋形剂和溶剂是水、Ringer溶液、USP和等渗氯化钠溶液。另外，已使用无菌、非挥发性油作为溶剂或悬浮液介质。用于此目的的任何温和、非挥发性油可包括合成的单或二-葡糖基二酰基甘油。另外，诸如油酸的脂肪酸可用于注射剂。

注射剂可以是无菌的，例如通过灭菌过滤器过滤或并入灭菌剂呈无菌固体组合物形式。灭菌剂可在使用前溶解于或分散于无菌水或无菌注射介质中。为延长本发明化合物的效应，可使用皮下或肌内注射来减缓化合物的吸收。晶体或非晶物质的水溶性差的问题可通过使用液体悬浮液来解决。化合物的吸收速率取决于其溶出度，进而取决于晶粒度和晶体形状。另外，将化合物溶解或分散于油赋形剂中以延迟化合物注射剂的吸收。

优选地，将本发明化合物配制成单位剂型以减少所施用药物的量并获得剂量均匀性。本文所用术语“单位剂型”是指患者将接受用于适当治疗的物理药物分散单位。然而，本发明化合物或组合物的总日剂量将由医师基于医学判断的可靠范围来确定。特定患者或有机体的具体有效剂量水平将取决于许多因素，包括所治疗疾病或病况和疾病或病况的严重程度、具体化合物的活性、具体组合物、患者的年龄、体重、健康状况、性别、膳食习惯、所用具体化合物的施用时间、施用途径和分泌速率、治疗持续时间、与另一具体化合物联合使用的药物组合或药物，以及本领域已知的一些其它药理学因素。

实施例

以下具体实施例进一步阐释本发明。然而，应充分理解，下文实施例意在阐释本发明的实施方案，而不是为了以任何方式限制本说明书或权利要求的范围。本发明化合物可依照本文方法或本领域已知方法制备。

化合物的结构通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)确定。NMR位移(δ)的单位是百万分率(ppm)。NMR谱是使用Bruker-300NMR波谱仪测量的。MS谱是在AgilentLC-MS(ESI+)质谱仪上获得的。

除非另有说明，否则在氮气氛中实施反应。

柱色谱和制备薄层色谱使用由Merck制造的二氧化硅或薄层二氧化硅板进行。

实施例1

(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)-7-(((3S，3aS，6R，6aS)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺(1)的制备：

步骤1：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(((3S，3aS，6R，6aS)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(1b)的制备：

在室温下在N₂(g)气氛中将NaH(60％在矿物油中的分散体，493mg，12.32mmol)分数份添加至搅拌的二脱水-D-葡糖醇(1.5g，10.26mmol)的DMF(20mL)溶液中。在20分钟后，添加碘甲烷(639μL，10.26mmol)，将该混合物搅拌30分钟，冷却至0℃，之后逐步添加DMF(20mL)和NaH(493mg，12.32mmol)。在20分钟后添加N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺1a(500mg，1.48mmol，根据Smaill，J.B.等，JournalofMedicinalChemistry，2000，43，1380-1397制备)且在0℃下30分钟后通过缓慢添加饱和NH₄Cl终止反应，之后用EtOAc(100mL)萃取。用H₂O(2×100mL)、盐水(100mL)清洗有机层，经MgSO₄干燥，且浓缩成黄色残余物1b。MSm/z(ESI+)，477[M+1]。

步骤2：N⁴-(3-氯-4-氟苯基)-7-(((3S，3aS，6R，6aS)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)-6-硝基喹唑啉-4，6-二胺(1c)的制备：

将冰乙酸(3mL)添加至搅拌的1b(700mg，1.47mmol)的EtOH∶H₂O(90mL，2∶1(v/v))溶液中，之后添加经还原铁(328mg，5.87mmol)。将混合物回流1hr并冷却至室温。添加5MNaOH以将pH调控至7-8，用EtOAc(100mL)稀释，剧烈搅拌30分钟，且通过硅藻土过滤。用温热的EtOAc(2×100mL)清洗黑色滤饼并浓缩滤液。在H₂O(100mL)中稀释残余物，用MeOH∶DCM(2×100mL，1∶9(v/v))萃取，用盐水(100mL)清洗有机层，经MgSO₄干燥，且浓缩成黄绿色残余物(1c)。LCMSm/z(ESI+)：447[M+1]。

步骤3：(2-((4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(((3S，3aS，6R，6aS)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)氨基-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(1d)的制备：

在40℃下将在THF(10mL)中的1，1-羰基二咪唑(CDI，310mg，1.91mmol)和二乙基膦酰基乙酸(375mg，1.91mmol)搅拌30分钟。添加1c(657mg，1.47mmol)的THF(3mL)溶液且在45℃下将混合物搅拌过夜。在浓缩后，在EtOAc(100mL)中稀释残余物，用饱和NaHCO₃(50mL)、H₂O(100mL)、盐水(100mL)清洗，经MgSO₄干燥，且浓缩。在醚(30mL)中超声处理灰色固体，过滤且在真空中干燥。使用所得残余物1d来合成1，而不进一步纯化。LCMSm/z(ESI+)：625[M+1]。

步骤4：(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)-7-(((3S，3aS，6R，6aS)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺1的制备：

在室温下将氯化锂单水合物(105mg，1.28mmol)添加至1d(400mg，0.64mmol)的EtOH(10mL)溶液中，之后添加KOH(45％(wt)，1mL)。在5分钟后，添加二甲氨基乙醛-亚硫酸氢盐加合物(214mg，1.28mmol，根据WO2007/85638中的方法制备)在H₂O(4mL)中的溶液，搅拌15分钟，浓缩，在DCM(200mL)中稀释，用H₂O(2×100mL)、盐水(100mL)清洗，经MgSO₄干燥，并浓缩。柱色谱(0-20％MeOH/DCM梯度)、之后冻干，提供白色固体状1(246mg，68.9％)。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ9.16(s，1H)，8.66(s，1H)，8.04(s，1H)，7.90(d，1H)，7.75(s，1H)，7.56(m，1H)，7.40(s，1H)，7.17(m，1H)，7.06(m，1H)，6.25(d，1H)，5.05(s，1H)，4.85(t，1H)，4.74(d，1H)，4.32(m，2H)，4.01(m，2H)，3.78(t，1H)，3.54(s，2H)，3.20(d，2H)，2.35(s，6H)。LCMS(ESI)m/z=559(MH+)。

实施例2

(E)-N-(7-((3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺(2)的制备

步骤1：7-((3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(2b)的制备。

在室温下在N₂(g)气氛中将NaH(60％在矿物油中的分散体，480mg，12.0mmol)分数份添加至搅拌的(3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-6-基)甲醇(570mg，5.0mmol；根据WO2012/021591A1中描述的程序制备)的DMF(40mL)溶液中。在20分钟后，将混合物冷却至0℃，之后添加N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺1a(1.54g，4.6mmol，根据Smaill，J.B.等，JournalofMedicinalChemistry，2000，43，1380-1397制备)。在0℃下搅拌30分钟后通过缓慢添加饱和NH₄Cl终止反应，之后用EtOAc(100mL)萃取。用H₂O(2×50mL)、盐水(50mL)清洗有机层，经MgSO₄干燥，且浓缩成黄色残余物2b，将产物直接用于下一步骤。MSm/z(ESI+)，431[M+1]。

步骤2、3和4：(E)-N-(7-((3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺(2)的制备：

标题化合物(2)是使用与实施例1中步骤2、3和4相同的程序制备的，只是使用2b来代替1b。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ9.17(s，1H)，8.66(s，1H)，8.17(s，1H)，7.96(m，1H)，7.75(s，1H)，7.56(m，1H)，7.22(s，1H)，7.16(m，1H)，7.05(m，1H)，6.25(d，1H)，4.16(d，1H)，4.02(d，1H)，3.79(d，1H)，3.20(d，1H)，2.35(s，4H)，1.78(s，2H)，1.73(s，6H)，1.47(m，1H)。MS(ESI)m/z=513(MH⁺)。

纯化后分离的化合物主要为结构(2-A)的异构体，也称为“NT112”。

实施例3

(E)-N-(7-((1S，5S)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-1-基)甲氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺(3)的制备

步骤1：(1R，5S)-1-((苄氧基)甲基)-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-2-酮(3b)的制备：

在0℃下向搅拌的(1R，5S)-1-(羟基甲基)-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-2-酮(3a，100mmol，根据Moon，H.R.等Nucleosides，NucleotidesandNucleicAcids，2007，26，975-978制备)的THF(200mL)溶液中添加NaH(60％，在矿物油中，4.80g，120mmol)。在10分钟后，添加BnBr(120mmol)。在室温下搅拌12h后，将反应物冷却至0℃，且向该反应物中添加饱和NH₄Cl水溶液(50mL)和水(50mL)。用醚(300mL)萃取混合物。用水(100mL)、盐水(50mL)清洗有机层，经MgSO₄干燥，且浓缩。通过色谱柱(己烷中的0-20乙酸乙酯)纯化残余物，获得无色液体(3b)。LCMS(ESI)m/z=219(M+1)。

步骤2：(1S，5S)-1-((苄氧基)甲基)-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷(3c)的制备：

Sakai，N.等Synthesis，20083533-3536中的条件用于此步骤。向氯仿(200mL)中的(1R，5S)-1-((苄氧基)甲基)-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-2-酮(3b，50mmol)和InBr₃(1.0mmol)搅拌的混合物中添加三乙基硅烷(200mmol)。然后加热该混合物并在65℃下搅拌16h，随后冷却至室温。浓缩反应物。通过色谱柱(己烷中的0-10乙酸乙酯)纯化残余物，获得无色液体纯净的(1S，5S)-1-((苄氧基)甲基)-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷(3c)。MS(ESI)m/z=205(M+1)。

步骤3：((1R，5S)-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-1-基)甲醇(3d)的制备：

通过氢气球将MeOH(50mL)中的(1S，5S)-1-((苄氧基)甲基)-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷(3c，40mmol)和钯碳(湿的，5％)的混合物氢化3h。然后通过Celite^TM过滤混合物，且在真空中浓缩，获得标题化合物((1R，5S)-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-1-基)甲醇(3d)，其不需纯化即用于下一步骤。

步骤4、5、6和7：(E)-N-(7-(((1S，5S)-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-1-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺(3)的制备：

标题化合物(3)是通过与实施例2中的步骤1、2、3和4完全相同和程序制备的，只是使用3d代替2a。¹HNMR(CD₃OD，300MHz)δ8.78(s，1H)，8.48(s，1H)，8.01(m，1H)，7.67(m，1H)，7.25(m，2H)，7.01(m，1H)，6.47(d，1H)，4.62(s，1H)，4.53(d，1H)，4.37(d，1H)，4.01(d，1H)，3.85(m，2H)，3.24(d，2H)，2.34(s，6H)，1.77(m，1H)，1.29(s，1H)，1.00(m，1H)，0.79(m，1H)，0.11(s，1H)。MS(ESI)m/z=513(MH⁺)。

实施例4

(E)-N-(7-((1R，5R)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-1-基)甲氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺(4)的制备

标题化合物(E)-N-(7-(((1R，5R)-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-1-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺(4)是通过与实施例3中相同的程序制备的，只是使用4a代替3a。¹HNMR(CD₃OD，300MHz)δ8.73(s，1H)，8.44(s，1H)，8.00(m，1H)，7.67(m，1H)，7.20(m，2H)，7.01(m，1H)，6.50(d，1H)，4.52(s，1H)，4.53(d，1H)，4.38(d，1H)，4.01(d，1H)，3.85(m，3H)，3.24(d，2H)，2.34(s，6H)，1.77(m，1H)，0.9(m，1H)，0.81(s，1H)，0.78(m，1H)。LCMS(ESI)m/z=512(M+1)。

实施例5

(±)-(E)-N-(7-((3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-1-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺(5)的制备

标题化合物(±)-(E)-N-(7-((3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-1-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺(5)是通过与实施例3中相同的程序制备，只是使用5a代替3a。

实施例6

激酶抑制分析

1)将化合物溶解于DMSO中以制备10mM溶液，并且用水稀释至100μM。当用于IC₅₀测量时，使用自100μM的10倍系列稀释液。利用时间分辨Fret(TR-FRET)分析(激酶活性分析，来自InVitrogen)测定激酶活性。

2)在黑色384孔板(来自Corning)中实施分析。在室温下将激酶和化合物孵育30分钟。添加ATP(1mM)和荧光素-聚GT，且将反应物孵育15分钟。添加检测剂SA-XL665(来自CisbioAssay)和TKAb-Cryptate检测抗体(来自InVitrogen)以终止反应。

3)将384孔板密封且孵育1小时。然后在620nM(Cryptate)和665nM(XL655)波长下测量荧光。

4)每一浓度的化合物重复进行三次，且使用载剂(无化合物)和阳性对照。

数据处理：计算荧光比率(665nM相对于620nM的荧光值)。由下式计算结果：信号=化合物荧光比率-载剂比率，且基于抑制曲线计算IC₅₀。

表2中所示结果显示所测试化合物的EGFr和Her2激酶抑制IC₅₀低于100nM。

实施例7

BT474的细胞增殖抑制分析

1)将人乳癌BT474细胞以10000细胞/孔平铺于96孔透明组织培养板中。在37℃下将细胞孵育24h以允许粘附。

2)于96孔板中加入一系列浓度的每一化合物(在30μM至0.16nM范围内，5倍稀释)，且孵育72h。每一浓度重复测试三次。在细胞增殖分析期间，在完全细胞培养溶液(含有5％FBS、50μg/ml艮他霉素(gentamicin)的低葡萄糖DMEM)中培养BT474细胞。

3)通过抽吸去除培养基，并通过CCK-8细胞增殖试剂盒来检测细胞活力。

4)基于增殖曲线计算EC₅₀。

表2中的结果显示所测试化合物的BT474细胞生长抑制EC₅₀低于100nM。

表2EGFR和ErbB2(HER2)激酶抑制和BT474细胞增殖抑制分析结果。

实施例8

在NCI-H1975移植瘤小鼠模型中的体内功效

在RPMI1640+10％FBS+1％P/S抗生素中培养购自ATCC的H1975细胞。6-8周18+2g的雌性Balb/c裸小鼠购自上海试验动物有限公司(ShanghaiLaboratoryAnimalCo.Ltd)。使所购小鼠在使用前适应环境7天，且在22-25℃下圈养，其中湿度为40-70％，且光周期为荧光灯12小时亮(8:00-20:00)，12小时暗。

制剂：将埃罗替尼、阿法替尼(BIBW2992)和NT112溶解于2％DMA与98％(去离子水中的40％HP-β-CD)中。

扩增癌细胞(H1975)并以PBS中的5.0×10⁶个细胞以总体积0.1ml/小鼠植入裸小鼠(右侧腹)中，且该等细胞与基质胶(matrigel)的比率为1∶1。当肿瘤体积达到200(150-200)mm³时，将源自H1975细胞的带肿瘤裸小鼠随机分配至若干组(10只小鼠/组)中，组1用作载剂组；组2至5分别施用20mg/kg阿法替尼(po，qd)、10mg/kg化合物NT112(p.o.q.d.)、20mg/kg化合物NT112(po，qd)及100mg/kg埃罗替尼(游离碱，p.o.q.d.)。在4周后处死动物。

针对外观和行为且针对发病率和/或死亡率指标每天监测小鼠两次。每周测量肿瘤体积两次，在整个研究中在测量体重后立即测量肿瘤体积。

在实验结束(4周化合物施用)时，在深度麻醉下通过断颈法处死所有带肿瘤的小鼠。切除瘤体，并称重。

每周使用卡尺以两个维度测量肿瘤大小两次，且体积以mm³表示，其中使用公式：V=1/2×a×b²，其中a和b分别是肿瘤的长直径和短直径。在实验结束时在获取后称重瘤体。

V=1/2×a×b²(a、b分别是最大直径和最小直径)。

RTV(相对肿瘤体积)=Vt/Vo

Vo是当试验样品是初始施用时的肿瘤体积

Vt是在试验样品施用后每一测量日的肿瘤体积

T/C(％)=TRTV/CRTV×100％

TRTV：试验样品-治疗组的RTV；CRTV：对照组的RTV；

抑制率(％)=(对照组的平均肿瘤体积-试验样品治疗组的平均癌体积)/对照组的平均肿瘤体积×100％

显著有效：T/C％＜40％，P＜0.05

非显著有效：T/C％＞40％。

如图1中所示，此模型中的化合物NT112比埃罗替尼显著更有效；且与阿法替尼相当。

实施例9

在NCI-N87移植瘤小鼠模型中的体内功效

NCI-N87细胞系购自ATCC(美国典型培养物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection))且在RPMI1640+10％FBS+1％P/S抗生素中培养。

使用6-8周18±2g的雄性Balb/c裸小鼠(供货商：上海SLAC试验动物有限公司)进行实验。使所购小鼠在使用前适应环境7天，且在22-25℃下圈养，其中湿度为40-70％，且光周期为荧光灯12小时亮(8:00-20:00)，12小时暗。小鼠可自由获取食物和水。

将癌细胞(NCI-N87)以0.1mlPBS中的5.0×10⁶个细胞经皮下植入裸小鼠(右侧腹)(50只小鼠)中。当肿瘤体积达到200(150-200)mm³时，将带肿瘤的裸小鼠随机分配至多个组(10只小鼠/组)中，一组用作载剂组，一组施用二甲苯磺酸拉帕替尼单水合物(80mg/kg，拉帕替尼的游离碱，非盐，p.o.bid)。其它两组施用NT112(分别为15mg/kg和30mg/kg，p.o.q.d)。施用周期持续4周。

针对外观和行为且针对发病率和/或死亡率指标每天监测小鼠两次。每周测量肿瘤体积两次，在整个研究中在测量体重后立即测量肿瘤体积。

在实验结束(4周化合物施用)时，在深度麻醉下通过断颈法处死所有带肿瘤小鼠。切除瘤体，并称重。

每周使用卡尺以两个维度测量肿瘤大小两次，且体积以mm³表示，其中使用公式：V=1/2×a×b²，其中a和b分别是肿瘤的长直径和短直径。在实验结束时在获取后称重瘤体。

V=1/2×a×b²(a、b分别是最大直径和最小直径)。

RTV(相对肿瘤体积)=Vt/Vo

Vo是当试验样品初始施用时的肿瘤体积

Vt是在试验样品施用后每一测量日的肿瘤体积

T/C(％)=TRTV/CRTV×100％

TRTV：试验样品-治疗组的RTV；CRTV：对照组的RTV；

抑制率(％)=(对照组的平均肿瘤体积-试验样品治疗组的平均癌体积)/对照组的平均肿瘤体积×100％

用不同剂量的NT112(15mg/kg，30mg/kg，po，qd)和拉帕替尼(80mg/kg，p.o.，bid)将带肿瘤小鼠治疗4周，每周7天。在治疗后第7天，RTVT/CNT112(15mg/kg，30mg/kg)组＜30％，且肿瘤生长抑制＞70％，但在拉帕替尼组中RTVT/C为31％且肿瘤生长抑制率为69％。对于肿瘤重量而言，也观察到相同结果。在治疗后第28天，处死所有带肿瘤小鼠，且获取所有瘤体以称重。

在第28天(研究的最后一天)，EGFR和ErbB2的小分子激酶抑制剂拉帕替尼(GlaxoSmithKline)导致92.9％的肿瘤抑制率。

在NCI-N87移植瘤肿瘤模型中，用30mg/kgNT112，p.o.，qd，7天/周治疗导致体重损失。NT112治疗组在以30mg/kg，p.o.，qd，7天/周给药后第3天体重开始降低，且持续降低直至在第11天达到最大体重损失。停止施用高剂量(30mg/kg)NT112且不再继续。体重到第28天恢复至正常。15mg/kgpo，qd给药组继续，没有预先界定的副效应。参见图2。

本文所用术语“po”、“p.o.”或“PO”在与术语“qd”或“q.d.”组合使用时表示每天一次口服施用。

实施例10

小鼠的药动学研究

试样制备：将试验样品各自溶解于10％DMSO和90％(去离子水中的40％HP-β-CD)中以产生0.4mg/mL用于静脉内施用和1mg/mL用于口服施用的浓度。

方法研发和血浆试样分析由AnalyticalSciencesDivisionoftheTestingFacility通过LC-MS/MS来实施。对于分析内变异使用品质控制试样来验证分析结果(日变异内)。品质控制试样＞66％的精确度介于已知值的80％至120％之间。

每一组由30只5-8周龄体重20-28g的CD-I小鼠(由Sino-BritishSIPPR/BKLab.AnimalLtd.，Co，Shanghai供应)组成。试验样品通过快速静脉内注射或通过口服管饲施用。

在驯化和研究周期中每天两次针对发病率、死亡率、损伤以及食物和水的可用性观察所有动物。对健康状况较差的任何动物进行鉴别用于进一步监测或可能进行安乐死。

在适当时间点通过二氧化碳吸入安乐死后，通过心脏穿刺采集血液试样(至少300μL/试样)用于确定试验样品的血浆浓度。将试样置于含有K₃-EDTA的管中且储存于冰上直至离心。

在10个时间点(组1-10)的每一个中使用每一组中的3只小鼠采集血液：给药前和给药后5分钟、15分钟、30分钟、1h、2h、4h、6h、8h和24h。

分析：在2-8℃下将PK血液试样以约8000rpm离心6分钟，并将所得血浆分离且冷冻储存在约-80℃下(在分离后，首先可将血浆置于冰上，随后储存于-80℃冷冻器中)。用诸如研究编号、动物编号、基质、采集时间点及采集日期的详细信息标记所有血浆试样。

包括曲线下面积(AUC_(0-t)和AUC_(0-∞))、消除半衰期(T_1/2)、最大血浆浓度(C_max)、达到最大血浆浓度的时间(T_max)、清除率(CL)和分布体积(V_z)在内的标准参数集合由研究负责人使用非房室分析模块在经FDA认证的药动学程序WinNonlinProfessionalv5.2(Pharsight，USA)中计算。此外，使用以下公式估计生物利用度：

$F=\frac{{\mathrm{AUC}}_{(0-\∞)\left(\mathrm{PO}\right)}\×{\mathrm{Dose}}_{\mathrm{IV}}}{{\mathrm{AUC}}_{(0-\∞)\left(\mathrm{IV}\right)}\×{\mathrm{Dose}}_{\left(\mathrm{PO}\right)}}\×100\%$

缩写：

AUC_(0-t)自施用时间至最后可测量浓度的曲线下面积

AUC_(0-∞)自施用时间外推至无穷大基于最后观察到的浓度的曲线下面积

CL总体清除率，CL=剂量/AUC

C_max最大观察浓度，出现于T_max时

F生物利用度

MRT_(0-∞)自施用时间至无穷大的平均停留时间

T_max最大观察浓度的时间

T_1/2终点半衰期=ln(2)/λz

V_z基于末期的分布体积

NT112(化合物2-A)和阿法替尼(BIBW-2992)的小鼠药动学(PK)分别显示于图3的图A和图B中；且大鼠PK参数分别列示于表3和4中。

表3针对化合物NT112测量的小鼠PK参数

表4针对阿法替尼(BIBW-2992)测量的小鼠PK参数

基于由小鼠和大鼠产生的PK数据，可能NT112在人和其它哺乳动物中具有出众的药动学特性，因此可能表现出出众的抗癌活性。

实施例11

大鼠药动学研究

试样制备：将试验样品各自溶解于10％DMSO和90％(去离子水中的40％HP-β-CD)中以产生0.4mg/mL用于静脉内施用和1mg/mL用于口服施用的浓度。

方法研发和血浆试样分析由AnalyticalSciencesDivisionoftheTestingFacility用LC-MS/MS来实施。对于分析内变异使用品质控制试样来验证分析结果(日变异内)。品质控制试样＞66％的精确度介于已知值的80％至120％之间。

每一组由3只雄性SpraugeDawley大鼠(7-8周龄，200-300g体重)组成。试验样品借助通过侧面尾部静脉的快速静脉注射或通过口服管饲施用。

在适当时间点在使用混合气体(CO₂∶O₂=7∶3)安乐死后，通过眼窝后穿刺将血液试样(约300μL)采集至含有EDTA-K3抗凝血剂的管中。10个时间点(组1-2)：给药前及给药后5分钟、15分钟、30分钟、1h、2h、4h、6h、8h及24h。

分析：使用与实施例10中相同的方法处理并分析PK血液试样。

NT112(化合物2-A)和阿法替尼(BIBW-2992)的大鼠药动学(PK)分别显示于图4的图A和图B中；且大鼠PK参数分别列示于表5和6中。

表5针对化合物NT112测量的大鼠PK参数

注：口服生物利用度的估计值可因PO数据在最后3个可观察数据点处的平坦性质含有较大不确定性。作为比较，若使用AUC_(0-t)代替AUC_(0-∞)，则所计算口服生物利用度变成39.5％。

表6针对阿法替尼(BIBW-2992)测量的大鼠PK参数

注：口服生物利用度的估计值可因PO数据在最后3个可观察数据点处的平坦性质含有较大不确定性。作为比较，若使用AUC_(0-t)代替AUC_(0-∞)，则所计算口服生物利用度变成31.4％。

与结构类似化合物阿法替尼(bibw-2992)相比，化合物NT112在口服施用时显示出更高暴露和更佳口服生物利用度。

除非上下文另有明确指示，否则本文和所附权利要求书中如果指示物前面没有数量词则包括多个指示物。

应理解，本文所描述的本发明的方面和变体包括“由方面和变体组成”和/或“基本上由方面和变体组成”。

本发明的其它实施方案

实施方案1：式(I)化合物：

或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、多晶型物、代谢物、可药用盐或前药，其中：

Ar为取代的单环苯基或单环杂芳基，任选地被0-4个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-3烷基、乙炔基、乙烯基、C_1-3烷氧基或-O(CH₂)_nAr¹(其中n为0或1)的基团取代，；

Ar¹选自单环芳基或5-6元杂芳基，且该芳基或杂芳基可以被0-3个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-3烷基、C_2-3炔基、C_2-3烯基和C_1-3烷氧基的基团取代；

L为键或CH₂；

M为含有一个或更多个O、N或S原子的6-10元二环杂环，并且所述杂环可进一步被一个或更多个卤素、C_1-3烷基、羟基或C_1-3烷氧基取代。

实施方案2：实施方案1的化合物，其中Ar选自以下结构：

实施方案3.实施方案1的化合物，其中所述化合物选自：

实施方案4：实施方案1的化合物，其中其可药用盐是与选自以下的酸形成的盐：苹果酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、盐酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、丙酸、辛酸、己酸和苯甲酸。

实施方案5：一种药物组合物，包含实施方案1的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物、可药用盐或前药和可药用载体、赋形剂、稀释剂、辅助剂、载剂或其组合。

实施方案6.实施方案1-4中任一项的化合物或实施方案5的药物组合物用于制备用于治疗受体蛋白酪氨酸激酶相关疾病的药剂或受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂的用途。

实施方案7：根据实施方案6的用途，其中所述受体蛋白酪氨酸激酶相关疾病包括但不限于：乳癌、结直肠癌、肺癌、***状癌、***癌、淋巴瘤、结肠胰腺癌、卵巢癌、***、中枢神经***癌、骨肉瘤、肾癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、头颈鳞状细胞癌、黑素瘤和白血病。

实施方案8：一种用于治疗受体蛋白酪氨酸激酶相关疾病的方法，包括向需要治疗的个体施用有效剂量的实施方案1的化合物或实施方案5的药物组合物。

实施方案9：一种用于制备实施方案1化合物的方法，包括以下步骤：

步骤1：使化合物Ia与苯胺反应以获得化合物Ib；

步骤2：用强碱处理醇M-L-OH，然后添加化合物Ib以获得化合物Ic；

步骤3：还原化合物Ic以生成化合物Id；

步骤4：使用偶联剂使Id与酸Ie偶联以形成酰胺If；

步骤5：通过化合物If与2-二甲氨基乙醛的Witting反应生成式(I)化合物，

其中：

Ar为取代的单环苯基或单环杂芳基，任选地被0-4个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-3烷基、乙炔基、乙烯基、C_1-3烷氧基或O(CH₂)_nAr¹(其中n为0或1)的基团取代；

Ar¹选自单环芳基或5-6元杂芳基，并且所述芳基或杂芳基可被0-3个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-3烷基、C_2-3炔基、C_2-3烯基和C_1-3烷氧基的基团取代；

L为键或CH₂；

M为含有一个或更多个O、N或S原子的6-10元二环杂环，并且所述杂环可进一步被一个或更多个卤素、C_1-3烷基、羟基或C_1-3烷氧基取代。

实施方案10：实施方案9的方法，其中步骤2中的强碱为氢化钠。

实施方案11：实施方案9的方法，其中步骤3中的还原为Pt-C催化氢化、铁粉-酸催化。

尽管已出于清楚理解的目的以举例说明和实施例的方式相当详细地阐述上述发明，但本领域技术人员应了解，可根据上文教示内容实施某些微小变化和修改。因此，不应将说明和实施例视为限制本发明范围。

本文所引用所有专利和科学文献的公开内容均完整地以引用方式明确地并入本文中。

Claims (23)

1.一种式(I)化合物，或者其盐：

其中：

Ar为单环芳基，任选地被0到4个独立地选自卤素的取代基取代；

L为键或CH₂；并且

M为含有一个或更多个独立地选自O的环杂原子的6-10元二环杂环，任选地被一个或更多个独立地选自C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基的取代基取代，

前提是所述式(I)化合物不是以下化合物：

(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基-(N-D)-氨基)-7-((2-甲基-八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；

(E)-4-(二甲氨基)-N-(4-(3-(2-D-乙炔基)苯氧基)-7-((2-甲基-八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；

(E)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基-(N-D)-氨基)-7-((2-甲基-八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺。

2.权利要求1所述的化合物，其中Ar为3-氯-4-氟苯基。

3.权利要求1到2中任一项所述的化合物，其中L为键。

4.权利要求1到2中任一项所述的化合物，其中L为CH₂。

5.权利要求1到2中任一项所述的化合物，其中M为含有一个或更多个独立地选自O的环杂原子的6-10元二环杂环，被一个或更多个选自C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基的取代基取代。

6.权利要求5所述的化合物，其中M为

7.权利要求1到2中任一项所述的化合物，其中M为含有一个或更多个独立地选自O的环杂原子的未取代的6-10元二环杂环。

8.权利要求7所述的化合物，其中M为含有一个选自O的环杂原子的6-10元二环杂环。

9.权利要求8所述的化合物，其中M为3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-基或3-氧杂二环[3.1.0]己烷-1-基。

10.权利要求8所述的化合物，其中M为3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-基。

11.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为选自以下的化合物，或者其盐：

(E)-N-(7-((3R,3aS,6S,6aS)-六氢-3-甲氧基呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺，

(E)-N-(7-((3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-6-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺，

(E)-N-(7-(((1R,5S,6r)-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-6-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺，

(E)-N-(7-(((1R,5S,6s)-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-6-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺，

(E)-N-(7-(((1S,5S)-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-1-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺，

(E)-N-(7-(((1R,5R)-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-1-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺，和

(E)-N-(7-((3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-1-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺。

12.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式，或者其盐：

13.一种药物组合物，包含权利要求1到12中任一项所述的化合物或者其盐；和可药用载体。

14.权利要求1到12中任一项所述的化合物或者其盐在制备用于治疗需要治疗的个体中受体蛋白酪氨酸激酶相关疾病的药物中的用途。

15.权利要求14所述的用途，其中所述受体蛋白酪氨酸激酶相关疾病为选自乳癌、结直肠癌、肺癌、***状癌、***癌、淋巴瘤、结肠胰腺癌、卵巢癌、***、中枢神经***癌、骨肉瘤、肾癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、头颈鳞状细胞癌、黑素瘤和白血病的癌症。

16.权利要求15所述的用途，其中所述癌症为乳癌、胃癌、肺癌、结直肠癌、中枢神经***癌或头颈鳞状细胞癌。

17.权利要求15所述的用途，其中所述癌症为耐埃罗替尼癌。

18.权利要求17所述的用途，其中所述耐埃罗替尼癌为耐埃罗替尼非小细胞肺癌。

19.一种试剂盒，包含权利要求1到12中任一项所述的化合物或者其盐。

20.权利要求19所述的试剂盒，还包含在受体蛋白酪氨酸激酶相关疾病的治疗中使用的说明书。

21.一种用于制备权利要求1所述的化合物的方法，包括以下步骤：

步骤1：使式Ia化合物与式ArNH₂的化合物反应以获得式Ib化合物：

步骤2：用强碱处理式M-L-OH的醇，然后加入所述式Ib化合物以获得式Ic化合物：

步骤3：还原所述式Ic化合物以生成式Id化合物：

步骤4：使用偶联剂将式Id化合物与式Ie的酸偶联以形成式If的酰胺：

步骤5：通过所述式If化合物与2-二甲氨基乙醛的Witting反应生成式(I)化合物。

22.权利要求21所述的方法，其中步骤2中所述强碱为氢化钠。

23.权利要求21所述的方法，其中步骤3中所述还原为Pt-C催化氢化或铁粉-酸催化的。