CN101277694B - 盐酸伊立替康的新晶形 - Google Patents

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Abstract

本发明提供盐酸伊立替康的新的晶形和它们的制备方法，含有所述新的晶形的药物组合物和利用其治疗结肠或直肠转移癌的方法。

Description

盐酸伊立替康的新晶形 
相关申请 
本申请要求2005年9月20日提交的美国临时专利申请序号60/718,827的优先权。美国临时专利申请序号60/718,827的全部内容作为参考结合于此。 
发明背景 
1.发明领域 
本发明涉及三水合7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜树碱一盐酸盐(盐酸伊立替康)。更具体而言，它涉及比先前生产的盐酸伊立替康具有增加的过滤容易性的新发现的晶形，涉及生产这些新晶形的方法，涉及含有所述新晶形的药物组合物，和利用这些新晶形治疗结肠或直肠转移癌的方法。 
2.相关技术描述 
具有下列分子结构并且化学式为C33H38N4O6·HCl·3H2O并且分子量为677.19的三水合7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]]羰氧基喜树碱一盐酸盐： 
Figure S2006800345941D00011
                     盐酸伊立替康 
是拓扑异构酶I抑制剂种类的抗肿瘤药。盐酸伊立替康是喜树碱的半合成衍生物，喜树碱是来自植物诸如喜树(Camptotheca acuminata)的生物碱提取物。盐酸伊立替康是经食品和药物管理局(Food and Drug Administration) 批准的作为与5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸组合的第一线治疗的组分，用于患有结肠或直肠转移癌的患者。它也被批准用于治疗疾病在初始的基于氟尿嘧啶的治疗以后复发或发展的患有结肠或直肠转移癌的患者。医生办公参考(Physicians′Desk Reference)，第59版，2005。盐酸伊立替康是在商品名Camptosar
Figure 2006800345941_0
下以注射液形式商售的。 
本发明涉及新的盐酸伊立替康的固态晶形。 
美国专利号4,604,463公开了用于制备球状伊立替康和盐酸伊立替康的多种方法。将所述′463专利通过参考全部结合，并且，具体而言，是它的关于从商售的并容易获得的原材料合成伊立替康和盐酸伊立替康的教导。 
在所述′463专利的实施例19中，7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜树碱是通过将10-氯羰氧基-7-乙基喜树碱悬浮在无水二噁烷中而形成的。将4-哌啶子基加入到该悬浮液。搅拌所述混合物直到原材料被消耗。然后通过在减压下蒸馏除去溶剂并且将残渣借助于柱色谱法在硅胶上进行分离和纯化，由此获得7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜树碱。 
在所述′463专利的实施例28中，通过将7-乙基-10-羟基喜树碱和1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶溶解在无水吡啶中而形成7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜树碱，并且将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物在真空中蒸发至干燥并且将残渣溶解在CHCl3中。将所述溶液顺序地用7％的NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，并且将CHCl3 层用MgSO4干燥、过滤、并在真空中蒸发。通过将残留原料经过短的硅胶柱而脱色，由此获得浅黄色块形式的7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜树碱，将其从乙醇重结晶而得到无色针状晶体。 
在所述′463专利的实施例37中，通过将1/10N的HCl添加到冰冷却的蒸馏水中的7-乙基-10-[1-(4-哌啶子基)哌啶子基]羰氧基喜树碱悬浮液而形成7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜树碱盐酸盐。将所述悬浮液在冰浴中在冷却下剧烈搅拌5分钟。将所述溶液经过过滤器(0.22μm，SLGS 025 OS)并且将滤液过夜冻干，由此获得浅黄色无定形固体形式的7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜树碱盐酸盐。 
本发明人目前已经发现并且表征了新的盐酸伊立替康的晶形，所述盐酸伊立替康的晶形比先前已知的盐酸伊立替康的晶形在制造过程中更容易操作。 
对于新的盐酸伊立替康的晶形存在需要。新的药物化合物的晶形的发现提供了加工和生产含有盐酸伊立替康的药物产品的改善方式。新的晶形对于涉及药物产品剂型的科学家增加可以利用的可能性，因此容许配制除了本发明的新晶形以外难以获得的新的和改善的药物组合物。 
发明概述 
本发明的第一方面涉及盐酸伊立替康的晶形I。晶形I是通过它的X-射线衍射图样可识别的。可以利用溶剂乙醇、N-庚烷、和盐酸在受控条件下制备盐酸伊立替康晶形I。 
本发明的第二方面涉及盐酸伊立替康的晶形II。晶形II是通过它的X-射线衍射图样可识别的。可以利用溶剂乙醇和盐酸在受控条件下制备盐酸伊立替康晶形II。 
本发明的第三方面涉及盐酸伊立替康的晶形III。晶形III是通过它的X-射线衍射图样可识别的。可以利用溶剂甲醇、乙酸乙酯、和盐酸在受控条件下制备盐酸伊立替康晶形III。 
本发明的第四方面涉及盐酸伊立替康的晶形IV。晶形IV是通过它的X-射线衍射图样可识别的。可以利用溶剂乙醇、乙酸乙酯、和盐酸在受控条件下制备盐酸伊立替康晶形IV。 
本发明提供比盐酸伊立替康现有晶形更容易从溶液中过滤的盐酸伊立替康的晶形。这种增加的过滤容易性是有用的，因为它容许在制造过程期间容易操作和加工盐酸伊立替康。 
从下列结合附图考虑的详细说明，本发明的其它目的和特征将变得显而易见。然而，应当理解，将所述附图设计成仅为说明目的而不是作为本发明的范围的限定，对此应当对后附的权利要求进行参考。还应当理解，附图不必成比例绘制，并且除非另有陈述，它们仅意欲在概念上说明描述于此的结构和步骤。 
附图简述 
在附图中： 
图1是晶形I的特征粉末X-射线衍射图样。 
图2是晶形I的红外线扩散反射图样。 
图3是晶形II的特征粉末X-射线衍射图样。 
图4是晶形II的红外线扩散反射图样。 
图5是晶形III的特征粉末X-射线衍射图样。 
图6是晶形III的红外线扩散反射图样。 
图7是晶形IV的特征粉末X-射线衍射图样。 
图8是晶形IV的红外线扩散反射图样。 
图9是晶形I至IV的X-射线衍射图样的并排比较。 
本发明优选实施方案详述 
在第一方面中，本发明提供具有增加的过滤容易性的新的盐酸伊立替康晶形，指定为晶形I。通过粉末X-射线衍射(“PXRD”)分析和红外线扩散反射分析表征晶形I。将PXRD和红外线扩散反射图样提供为图(分别为图1和2)。 
关于图1，盐酸伊立替康晶形I的PXRD是独特的。晶形I可以由表1中所述的区别于晶形II、III、和IV的PXRD特征所表征。 
将试样研磨并且均匀地放在X-射线机Scintag X2高级衍射(Scintag X2 Advance Diffraction)的盘上，以2.00度/分的连续扫描速率在5.00-40.00(度)范围和1.540562的波长下测试。 
表1 
关于图2，盐酸伊立替康晶形I的红外线扩散反射图样表明晶形I的独特特征。 
本发明人称量约3mg的样品并且将样品均匀分散在300mg干KBr中，然后，立即通过扩散反射记录400至4000cm-1之间的光谱。本发明人进行了每个样品上的单独试验。IR机器是Nicolet，Magna-IR 560分光计。样品扫描数是32。背景扫描数是32。分辨率是4。样品增益是8。反射(mirror)速度是0.6329。光圈是100。 
晶形I的干燥失重(LOD)确定为7.9％。利用TA仪器2950测试LOD。 
已经在实施例1中描述的条件下制备了盐酸伊立替康晶形I。生产盐酸伊立替康晶形I的其它条件可以通过常规实验发现。 
可以通过从乙醇、盐酸、和N-庚烷的溶液结晶盐酸伊立替康而制备盐酸伊立替康晶形I。 
在它的第二方面中，本发明提供具有增加的过滤容易性的另一种新的盐酸伊立替康的晶形，指定为晶形II。已经通过PXRD分析和红外线扩散反射分析表征了晶形II。将PXRD和红外线扩散反射图样提供为图(分别为图3和4)。本发明提供了一种盐酸伊立替康的晶形，其特征在于在2θ为20.3956±0.2，22.2950±0.2，12.0744±0.2，8.4800±0.2，和11.8306±0.2度处具有峰的粉末X-射线衍射图样。本发明的盐酸伊立替康的晶形其特征还在于在2θ为15.7587±0.2，和18.5200±0.2度处具有峰的粉末X-射线衍射图样。本发明的盐酸伊立替康的晶形其特征还在于在大约1749，1189，1234，1663，和1720波数处具有峰的红外线扩散反射图样。本发明的盐酸伊立替康的晶形具有与图3中所示的基本上相同的X-射线衍射图样和与图4中所示的基本上相同的红外线扩散反射图样。本发明还提供了制备上述盐酸伊立替康的晶形的方法，所述方法包括：a)将伊立替康溶解在乙醇和盐酸中，b)从所述乙醇和盐酸中结晶盐酸伊立替康以产生权利要求1的晶形，和c)从所述乙醇和盐酸分离所述的盐酸伊立替康的晶形。 
关于图3，盐酸伊立替康晶形II的PXRD是独特的。晶形II可以由表2中所述的将它区别于晶形I、III、和IV的PXRD特征所表征。 
利用与用于表征晶形I的相同设备和样品制备进行图3的PXRD。此外，用于确定PXRD、干燥失重和红外线扩散反射的测试步骤对于本发明的全部盐酸伊立替康的晶形是相同的。 
表2 
Figure 002
关于图4，盐酸伊立替康晶形II的红外线扩散反射图样表明晶形II的独特特征。 
利用与用于表征晶形I的相同设备和样品制剂进行图4的红外线扩散反射。 
晶形I的干燥失重确定为7.8％。 
已经在实施例2中描述的条件下制备了盐酸伊立替康晶形II。生产盐酸伊立替康晶形II的其它条件可以通过常规实验发现。 
可以通过从乙醇和盐酸的溶液结晶盐酸伊立替康而制备盐酸伊立替康晶形II。 
在它的第三方面中，本发明提供具有增加的过滤容易性的另一种新的盐酸伊立替康的晶形，指定为晶形III。已经通过粉末X-射线衍射(“PXRD”)分析和红外线扩散反射分析表征晶形III。将PXRD和红外线扩散反射图样提供为图(分别为图5和6)。 
关于图5，盐酸伊立替康晶形III的PXRD是独特的。晶形III可以由表3中所述的将它区别于晶形I、II、和IV的PXRD特征所表征。 
利用与用于表征晶形I和II的相同设备和样品制剂进行图5的PXRD。 
表3 
Figure 003
关于图6，盐酸伊立替康晶形III的红外线扩散反射图样表明晶形III的独特特征。 
利用与用于表征晶形I和II的相同设备和样品制备进行图6的红外线扩散反射图样。 
已经在实施例3中描述的条件下制备了盐酸伊立替康晶形III。生产盐酸伊立替康晶形III的其它条件可以通过常规实验发现。 
可以通过从甲醇、乙酸乙酯、和盐酸的溶液结晶盐酸伊立替康而制备盐酸伊立替康晶形III。 
在它的第四方面中，本发明提供具有增加的过滤容易性的另一种新的盐酸伊立替康的晶形，指定为晶形IV。已经通过粉末X-射线衍射(“PXRD”)分析和红外线扩散反射分析表征晶形IV。将PXRD和红外线扩散反射图样提供为图(分别为图7和8)。 
关于图7，盐酸伊立替康晶形IV的PXRD是独特的。晶形IV可以由表4中所述的将它区别于晶形I、II、和III的PXRD特征所表征。 
利用与用于表征晶形I、II、和III的相同设备和样品制备进行图7的PXRD。 
表4 
Figure 004
关于图8，盐酸伊立替康晶形IV的红外线扩散反射图样表明晶形IV的独特特征。 
利用与用于表征晶形I、II和III的相同设备和样品制备进行图8的红外线扩散反射图样。 
已经在实施例4中描述的条件上制备了盐酸伊立替康晶形IV。生产盐酸伊立替康晶形IV的其它条件可以通过常规实验发现。 
可以通过从乙醇、乙酸乙酯、和盐酸的溶液结晶盐酸伊立替康而制备盐酸伊立替康晶形IV。 
盐酸伊立替康晶形I、II、III、和IV具有作为用于治疗结肠或直肠转移癌的药物组合物和剂型中的活性剂的应用。盐酸伊立替康晶形I、II、III、和IV也可用于制备伊立替康的盐和溶剂合物，诸如在美国目前给药至患者的盐酸伊立替康注射剂。在盐酸伊立替康的原子位置和分子构象不随着盐的形成或溶剂化而显著改变程度上，这样的盐和溶剂合物被认为是属于本发明的范围。 
可以将盐酸伊立替康晶形I、II、III、和IV结合到用于给药到需要治疗结肠或直肠转移癌的人或其它哺乳动物的药物产品中。药物组合物和剂型可以配制成透皮递送。 
用于透皮递送的药物组合物含有这样的赋形剂如山梨糖醇NF粉末和乳酸。可以利用氢氧化钠或盐酸将溶液的pH调整到3.5(范围3.0至3.8)。意欲将该组合物在静脉内输液之前用5％右旋糖注射剂USP(D5W)，或0.9％氯化钠注射剂USP稀释。优选的稀释剂是5％右旋糖注射剂USP。 
可以将本发明的药物组合物和剂型给药至患者，以便以施用了含有已知的盐酸伊立替康的组合物的方式治疗结肠或直肠转移癌。为此目的，优选以约75至180mg/m2的量施用盐酸伊立替康晶形I、II、III、和/或IV。 
因而已经关于某些优选实施方案描述了本发明，现在将用下列非限制性实施例进一步说明本发明。 
实施例 
盐酸伊立替康晶形I的制备 
实施例1 
向适合的容器填充无定形的伊立替康乙酸盐(6.35g)和乙醇(45mL)。将得到的混合物加热到回流(约70℃)并且保持为悬浮液。将2N的HCl(5.4mL)加入到反应混合物而将pH调节到小于4。将N-庚烷(25mL)和乙醇(30mL)加入到得到的混合物。然后将所述溶液冷却至0～10℃并且在该温度搅拌1小时，然后用200mL乙酸乙酯填充以进行溶剂交换。然后将溶液过滤并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将固体在真空中干燥。由于低于预期的含水量，将所述固体在高湿度下加热一小时然后冷却以得到三水合盐酸伊立替康晶形I(6.6g)。 
盐酸伊立替康晶形II的制备 
实施例2 
向适合的容器填充无定形的伊立替康乙酸盐(14.5g)和乙醇(101mL)。将得到的混合物加热到回流并且保持为悬浮液。将2N的HCl(10mL)加入到反应混合物而将pH调节到小于4。将乙酸乙酯(145mL)加入到得到 的混合物。然后将混合物冷却至0～10℃并且在该温度搅拌1小时，过滤，并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。然后将固体在真空中干燥。由于低于预期的含水量，所以将固体放在空气下过夜以得到三水合盐酸伊立替康晶形II(13.5g)。 
盐酸伊立替康晶形III的制备 
实施例3 
向100mL反应器填充无定形的伊立替康乙酸盐(2.0g)和甲醇(14mL)。将反应混合物加热到50℃。添加2N盐酸(6.2重量％，约1.7mL)以调节pH水平至小于4以便溶解固体颗粒。将乙酸乙酯(40mL)缓慢添加到所述混合物。将混合物冷却至0～10℃并在该温度搅拌1小时。将所述固体颗粒过滤并用冷却的乙酸乙酯(6mL)洗涤。将湿饼在真空中干燥而得到1.66g的三水合盐酸伊立替康晶形III。 
盐酸伊立替康晶形IV的制备 
实施例4 
向16L反应器填充无定形的伊立替康乙酸盐(234g)和乙醇(1300g)。将反应混合物加热到回流。添加9N盐酸(14.3重量％，约89g)直到溶液的pH值小于4以便溶解固体颗粒。将乙酸乙酯(2040g)缓慢添加至所述混合物。将混合物冷却至0～10℃并在该温度搅拌1小时。将固体颗粒过滤并用冷却的乙酸乙酯(420g)洗涤。将湿饼在真空中干燥而得到160g的三水合盐酸伊立替康晶形IV。 
本发明不受上述实施方案的限制，所述实施方案仅提供为实施例，而可以以多种方式在后附的专利权利要求限定的保护范围内修改。 

Claims (6)

1.一种盐酸伊立替康的晶形，其特征在于在2θ为20.3956±0.2，22.2950±0.2，12.0744±0.2，8.4800±0.2，和11.8306±0.2度处具有峰的粉末X-射线衍射图样。
2.权利要求1的盐酸伊立替康的晶形，其特征还在于在2θ为15.7587±0.2，和18.5200±0.2度处具有峰的粉末X-射线衍射图样。
3.权利要求1的盐酸伊立替康的晶形，其特征还在于在大约1749，1189，1234，1663，和1720波数处具有峰的红外线扩散反射图样。
4.权利要求1的盐酸伊立替康的晶形，所述盐酸伊立替康的晶形具有与图3中所示的基本上相同的X-射线衍射图样。
5.权利要求1的盐酸伊立替康的晶形，所述盐酸伊立替康的晶形具有与图4中所示的基本上相同的红外线扩散反射图样。
6.制备权利要求1的盐酸伊立替康的晶形的方法，所述方法包括：
a)将伊立替康溶解在乙醇和盐酸中，
b)从所述乙醇和盐酸中结晶盐酸伊立替康以产生权利要求1的晶形，和
c)从所述乙醇和盐酸分离所述的盐酸伊立替康的晶形。
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