CN109923117A - 使用具有锌结合部分的磷酸肌醇3-激酶抑制剂的联合治疗 - Google Patents

使用具有锌结合部分的磷酸肌醇3-激酶抑制剂的联合治疗 Download PDF

Info

Publication number
CN109923117A
CN109923117A CN201780067130.9A CN201780067130A CN109923117A CN 109923117 A CN109923117 A CN 109923117A CN 201780067130 A CN201780067130 A CN 201780067130A CN 109923117 A CN109923117 A CN 109923117A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
bcl
inhibitor
formulas
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780067130.9A
Other languages
English (en)
Inventor
A·法塔伊
G·W·莱亚森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Curis Inc
Original Assignee
Curis Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Curis Inc filed Critical Curis Inc
Publication of CN109923117A publication Critical patent/CN109923117A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/11—Aldehydes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

本发明提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用：(a)式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R是氢或酰基；和(b)BCL‑2抑制剂；其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐和BCL‑2抑制剂以组合治疗有效的量施用。本发明进一步提供了药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐、BCL‑2抑制剂和药学上可接受的载体或赋形剂。

Description

使用具有锌结合部分的磷酸肌醇3-激酶抑制剂的联合治疗
相关申请
本申请要求2016年11月2日提交的美国临时申请号62/416,329的权益。上述申请的完整教导以引用的方式并入本文。
发明背景
用于治疗癌症的治疗方案通常涉及使用两种或更多种剂的联合治疗。特别地，可以结合靶向疗法以便更有效地治疗各种类型的癌症并抑制对治疗有抗性的癌细胞的发展。在癌症药物开发领域中，需要特别有效的药物组合来治疗特定类型的癌症。
发明内容
本发明涉及用于治疗癌症的联合治疗，其使用式I的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R是氢或酰基。酰基优选为R1C(O)-，其中R1是取代或未取代的C1-C24-烷基，优选C1-C10-烷基，并且更优选C1-C6-烷基；取代或未取代的C2-C24-烯基，优选C2-C10-烯基，并且更优选C2-C6烯基；取代或未取代的C2-C24-炔基，优选C2-C10-炔基，并且更优选C2-C6炔基；取代或未取代的芳基，优选取代或未取代的苯基；或者取代或未取代的杂芳基，并且A是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基；和BCL-2抑制剂。例如，在一个实施方案中，本发明提供了预防或治疗有需要的受试者的癌症的方法。该方法包括向受试者施用式I的化合物和BCL-2抑制剂，其中式I的化合物和BCL-2抑制剂以组合治疗有效的量施用。优选地，将式I的化合物或其盐和BCL-2抑制剂以协同的量向受试者施用。
本发明也涉及药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐组合BCL-2抑制剂，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
式I的化合物，特别是式I的化合物，其中R是氢，A是2-甲氧基-5-吡啶基，在本文中也称为化合物1，具有用作治疗剂的有利性质，例如用于治疗癌症和与PI3激酶活性和/或HDAC活性相关的其他疾病和病症。例如，化合物1具有针对分子靶标PI3K和HDAC的强效抑制活性和针对体外多种癌细胞系的强效抗增殖活性。如在动物模型中所见，化合物1具有显著的口服生物利用度。在携带异种移植肿瘤的小鼠中口服或静脉内给药后，该化合物显示被肿瘤组织显著吸收，和在肿瘤组织中显示药效学活性。在口服或静脉内施用后，化合物1在小鼠异种移植肿瘤模型中也显示出显著的抗肿瘤活性。该化合物还具有有利的安全性特征，例如，如通过使用Ames试验的基因毒性试验所示。
用于本发明的方法和组合物的BCL-2抑制剂优选是维奈托克(venetoclax)。
附图说明
如附图所示，本发明的前述和其他目的、特征以及优点将从本发明的优选实施方案的以下更具体描述显而易见。
图1呈示的图显示增加浓度的维奈托克对细胞生长的影响、维奈托克和化合物1组合的预期累加效应和维奈托克和化合物1组合的实测效应或下列细胞系(a)KARPAS422，(b)OCILY3，(c)SUDHL4，(d)WSUDLCL2，(e)DOHH2和(f)U2392。
图2呈示的图显示在恒定剂量的维奈托克和化合物1(A)50mg/kg或(B)100/75mg/kg下，维奈托克和化合物1单独和组合在DOHH2弥漫性大B细胞淋巴瘤模型中的作用。
图3的图显示在50mg/mL p.o.的维奈托克和100mg/kg i.v.的化合物1剂量下，维奈托克和化合物1单独和组合在SUDHL4弥漫性大B细胞淋巴瘤模型中的作用。
图4的图显示在50mg/mL p.o.的维奈托克和75mg/kg p.o.的化合物1剂量下，维奈托克和化合物1单独和组合在SUDHL4弥漫性大B细胞淋巴瘤模型中的作用。
具体实施方式
本发明涉及与用于癌症的联合治疗有关的方法和组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和BCL-2抑制剂。在式I的化合物的优选实施方案中，A是被甲氧基、氨基或N-甲基氨基取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。更优选地，A是以下阐述的基团之一。
在式I的化合物的优选实施方案中，A是以上所示的基团之一，并且R是氢。
在优选的实施方案中，式I的化合物选自以下的化合物1、2和3及其药学上可接受的盐。
本发明提供了用于预防或治疗有需要的受试者的癌症的方法。该方法包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐和BCL-2抑制剂的步骤，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐和BCL-2抑制剂以组合治疗有效的量施用。BCL-2抑制剂可以是抑制BCL-2蛋白的抗细胞凋亡活性的任何化合物或这种化合物的药学上可接受的盐。合适的BCL-2抑制剂包括但不限于维奈托克、奥巴克拉(obatoclax)、那韦克拉(navitoclax)、萨布克拉(sabutoclax)、藤黄酸、HA14-1、ABT-737、TW-37、APG-1252、AZD-4320、泛癸利酮、CNDO-113、CNDO-123、BCL-201、ATSP-1135、ATSP-1407、ATSP-1505、ATSP-1645、ATSP-1921和AT101。在某些实施方案中，BCL-2抑制剂选自以下阐述的化合物及其药学上可接受的盐。
在优选的实施方案中，BCL-2抑制剂是维奈托克(ABT-199)，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
待治疗的受试者是哺乳动物，例如犬科动物、猫科动物、牛科动物或羊科动物。优选地，受试者为人。
在本发明的方法和组合物的特别优选的实施方案中，式I的化合物是化合物1或其药学上可接受的盐，并且BCL-2抑制剂是维奈托克或其药学上可接受的盐。
在本发明的方法的某些实施方案中，式I的化合物和BCL-2抑制剂作为单独的组合物同时向受试者施用。在某些实施方案中，式I的化合物和BCL-2抑制剂通过相同或不同的施用途径同时向受试者施用。
在某些实施方案中，式I的化合物和BCL-2抑制剂作为单独的组合物依序向受试者施用。在某些实施方案中，式I的化合物和BCL-2抑制剂通过相同或不同的施用途径依序向受试者施用。在一个实施方案中，在向受试者施用式I的化合物后，向受试者施用BCL-2抑制剂。在另一个实施方案中，在向受试者施用式I的化合物前，向受试者施用BCL-2抑制剂。
在式I的化合物和BCL-2抑制剂作为单独的组合物施用的某些实施方案中，每种组合物通过透粘膜、口服、直肠、***、舌下、静脉内、肌内、皮下、经颊、鼻内、脑池内、腹膜内或耳内单独施用。在某些实施方案中，一种或两种组合物在栓剂或水凝胶中施用。在优选的实施方案中，两种组合物都经口服给施用。
在式I的化合物和BCL-2抑制剂作为单独的组合物施用的某些实施方案中，它们的施用时间应使所述剂的药理活性在时间上重叠，从而发挥联合治疗效果。例如，式I的化合物和BCL-2抑制剂可以按超过约60分钟的时间间隔依序施用。例如，式I的化合物和BCL-2抑制剂的依序施用之间的时间间隔可以超过60分钟、超过2小时、超过5小时、超过10小时、超过1天、超过2天、超过3天或超过1周。最佳施用时间将取决于式I的化合物和BCL-2抑制剂的吸收、分布、代谢和/或***速率。
可以首先施用式I的化合物或BCL-2抑制剂。例如，BCL-2抑制剂可以在施用式I的化合物的时间后施用于受试者。在这种情况下，可能需要在约50％(例如，在约40％、约30％、约20％、约10或约5％的式I的化合物被代谢或***的时间之前)的式I的化合物被受试者代谢或***的时间之前施用BCL-2抑制剂。在另一个实例中，向受试者施用第一剂量的式I的化合物，然后施用单剂量的BCL-2抑制剂，然后施用另外剂量的式I的化合物组合物。
在某些实施方案中，式I的化合物和BCL-2抑制剂是以单一剂型施用，其施用途径为透粘膜、口服、直肠、***、舌下、静脉内、肌内、皮下、经颊、鼻内、脑池内、腹膜内或耳内。优选地，单一剂型为经口服施用。
式I的化合物可以每周施用约一次、每天施用约一次或每天施用一次以上。在一个实施方案中，式I的化合物经口服施用。在另一个实施方案中，式I的化合物通过肠胃外施用，例如静脉内施用。式I的化合物可以按约1mg至约1,500mg的日剂量施用。例如，式I的化合物可以按约200mg的日剂量施用。在一个实施方案中，式I的化合物按约1mg至约250mg/kg体重的剂量施用。
然而，应当理解，本领域技术人员，例如主治医师，可以在合理的医学判断范围内，确定针对个别患者的式I的化合物和BCL-2抑制剂的给药频率和总日剂量。任何特定患者的具体剂量或多个剂量，将取决于多种因素，包括所治疗的病症和该病症的严重程度；采用的具体化合物的活性；采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；采用的具体化合物的施用时间、施用途径和***速率；治疗持续时间；组合使用或与采用的具体化合物同时使用的药物；和医学领域熟知的类似因素。
术语“癌症”是指由恶性肿瘤细胞增殖引起的任何癌症，例如肿瘤、赘生物、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。例如，癌症包括但不限于间皮瘤、白血病和淋巴瘤，例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T细胞淋巴瘤，与人T细胞淋巴细胞病毒(HTLV)相关的淋巴瘤，例如成人T细胞性白血病/淋巴瘤(ATLL)、B细胞淋巴瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞白血病淋巴瘤、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)或肝细胞癌。进一步的实例包括骨髓增生异常综合征、儿童实体瘤如脑肿瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、威耳姆氏肿瘤、骨肿瘤和软组织肉瘤、成人常见实体瘤如头颈癌(如口腔癌、喉癌、鼻咽癌和食管癌)、泌尿生殖***癌症(如***癌、膀胱癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌)、肺癌(如小细胞和非小细胞癌)、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤和其他皮肤癌、胃癌、脑肿瘤、与Gorlin综合征相关的肿瘤(如，成神经管细胞瘤、脑膜瘤等)和肝癌。可由本发明化合物治疗的其他示例性癌症形式包括但不限于骨骼肌或平滑肌癌、胃癌、小肠癌、直肠癌、唾液腺癌、子宫内膜癌、肾上腺癌、***癌、直肠癌、甲状旁腺癌和垂体癌。
本文所述化合物可用于预防、治疗和研究的其他癌症是例如结肠癌、家族性腺瘤性息肉病和遗传性非息肉性结肠直肠癌或黑素瘤。此外，癌症包括但不限于唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌(髓样和***状甲状腺癌)、肾癌、肾实质癌、***、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、睾丸癌、尿路上皮癌(urinary carcinoma)、黑素瘤、脑肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤、胆囊癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑素瘤、***瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤(craniopharyngeoma)、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。在本发明的一个方面，本发明提供了一种或多种本发明化合物在制造用于治疗癌症的药物方面的用途。
在一个实施方案中，待治疗的癌症是血液癌症。血液癌症包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。实例包括淋巴细胞性白血病，例如急性淋巴细胞性白血病，包括前体B急性成淋巴细胞性白血病、前体T急性成淋巴细胞性白血病、伯基特氏白血病和急性双表型白血病；和慢性淋巴细胞性白血病，包括B细胞前淋巴细胞性白血病；和骨髓性白血病(myologenous leukemias)，如急性骨髓性白血病，包括急性早幼粒细胞白血病、急性成髓细胞白血病和急性成巨核细胞白血病；和慢性骨髓性白血病，包括慢性单核细胞白血病；急性单核细胞白血病。其他白血病包括毛细胞白血病；T细胞幼淋巴细胞白血病；大颗粒淋巴细胞白血病；和成人T细胞白血病。
淋巴瘤包括霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤，包括B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤和前体淋巴肿瘤。B细胞淋巴瘤包括伯基特淋巴瘤/白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞型慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞型淋巴瘤(如 巨球蛋白血症)、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、浆细胞肿瘤、浆细胞骨髓瘤(又称多发性骨髓瘤)、浆细胞瘤、单克隆免疫球蛋白沉积疾病、重链疾病、***外边缘区B细胞淋巴瘤(也称为MALT淋巴瘤)、***边缘区B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK+大B细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、HHV8相关多中心卡斯托曼病引起的大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK+大B细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤和HHV8相关多中心卡斯托曼病引起的大B细胞淋巴瘤。
T细胞和NK细胞淋巴瘤包括皮肤T细胞、T细胞幼淋巴细胞白血病、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病、侵袭性NK细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、***外鼻型NK/T细胞淋巴瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、母细胞性NK细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿/赛塞利综合征、原发性皮肤CD30阳性T细胞淋巴增殖性疾病，如原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病、没有单独说明的外周T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤。
在一个实施方案中，待治疗的癌症是BCL-2抑制剂难治的。在某些实施方案中，癌症是维奈托克是难治的。
在优选的实施方案中，待治疗的癌症是非霍奇金淋巴瘤，更优选为B细胞淋巴瘤。在特别优选的实施方案中，待治疗的癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，例如ABC亚型的DLBCL、GCB亚型的DLBCL、双重打击DLBCL(double hit DLBCL)或双表达子DLBCL(Quintanilla-Martinez,L.,Hematol.Oncol.2015年，33：50-55)。在某些实施方案中，癌症为复发性或难治性DLBCL。
在一个实施方案中，本发明提供式I的化合物在制造与BCL-2抑制剂联合治疗癌症的药物方面的用途。在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物和BCL-2抑制剂在制造用于治疗癌症的药物方面的用途。在优选的实施方案中，式I的化合物是化合物1或其药学上可接受的盐，并且BCL-2抑制剂是维奈托克或其药学上可接受的盐。
本发明还包括药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和BCL-2抑制剂。在一个实施方案中，式I的化合物是化合物1、化合物2或化合物3或其药学上可接受的盐，并且BCL-2抑制剂是维奈托克或其药学上可接受的盐。
式I的化合物和BCL-2抑制剂可以通过任何合适的方式施用，包括但不限于肠胃外、静脉内、肌内、皮下、植入、口服、舌下、经颊、鼻腔、肺部、透皮、局部、***、直肠和透粘膜施用等。局部施用也包括使用透皮施用，如透皮贴片或离子透入装置。药物制剂包括含有式I的化合物、BCL-2抑制剂或二者且适合选择的施用方式的固体、半固体或液体制剂(片剂、球型颗粒、锭剂、胶囊、栓剂、霜剂、软膏剂、气雾剂、粉剂、液体、乳液、混悬液、糖浆、注射剂等)。在一个实施方案中，药物组合物口服施用，因此配制成适于口服施用的形式，即呈固体或液体制剂的形式。合适的固体口服制剂包括片剂、胶囊、丸剂、颗粒、球型颗粒、囊剂和泡腾剂、粉剂等。合适的液体口服制剂包括溶液、混悬液、分散液、乳液、油等。在本发明的一个实施方案中，以胶囊的形式配制该组合物。根据该实施方案，本发明的组合物除活性化合物和惰性载体或稀释剂外，还包含硬胶囊。
通常用作载体或稀释剂的任何惰性赋形剂，可用于本发明的制剂中，例如树胶、淀粉、糖、纤维素材料、丙烯酸酯或其混合物。优选的稀释剂是微晶纤维素。所述组合物可进一步包含崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(例如硬脂酸镁)，并且可另外包含一种或多种添加剂，其选自粘合剂、缓冲剂、蛋白酶抑制剂、表面活性剂、增溶剂、增塑剂、乳化剂、稳定剂、增粘剂、甜味剂、成膜剂或它们的任意组合。此外，本发明的组合物可以是控释或速释制剂的形式。
对于液体制剂，药学上可接受的载体可以是水溶液或非水溶液、混悬液、乳液或油。非水溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇和可注射有机酯类，例如油酸乙酯。水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或混悬液，包括盐水和缓冲介质。油的实例为石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、豆油、矿物油、橄榄油、葵花籽油和鱼肝油。溶液和混悬液还可以包含下列组分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇类、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，例如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和调节张力的剂，例如氯化钠或葡萄糖。可用酸或碱来调节pH值，诸如盐酸或氢氧化钠。
此外，该组合物还可包含粘合剂(例如，***胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔胶，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮)、崩解剂(例如玉米淀粉、马铃薯淀、海藻酸、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、羟乙酸淀粉钠、Primogel)、各种pH和离子强度的缓冲剂(如tris-HCI、醋酸盐、磷酸盐)、预防表面吸附的添加剂例如白蛋白或明胶、清洁剂(例如，吐温20、吐温80、Pluronic F68、胆汁酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)、渗透增强剂、增溶剂(例如甘油、聚乙烯甘油、聚乙二醇)、助流剂(例如，胶态二氧化硅)、抗氧化剂(如抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、丁羟茴醚)、稳定剂(如羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素)、增粘剂(如卡波姆、胶态二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔胶)、甜味剂(如蔗糖、阿斯巴甜、柠檬酸)、矫味剂(如薄荷、水杨酸甲酯或橙味矫味剂)、防腐剂(如硫柳汞、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯)、润滑剂(例如，硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)、流动助剂(例如胶态二氧化硅)、增塑剂(例如邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(例如卡波姆、羟丙基纤维素、月桂基硫酸钠、聚合物包衣(例如泊洛沙姆或泊洛沙胺)、包衣和成膜剂(例如乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或佐剂。
在一个实施方案中，用将防止化合物从身体快速消除的载体来制备活性化合物，诸如控释制剂，包括植入物和微囊化递送***。可使用可生物降解、生物相容的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯以及聚乳酸。制备此类制剂的方法对于本领域人员来说是显而易见的。材料也可从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals,Inc.商购得到。脂质体混悬液(包括用针对病毒抗原的单克隆抗体靶向受感染细胞的脂质体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可按照本领域技术人员已知的方法进行制备，例如，如美国专利号4,522,811中所述。
特别有利的是以便于施用和剂量均匀的剂量单位形式配制口服组合物。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为所要治疗的受试者的单位剂量的物理离散单位；每个单位含有预定量的活性化合物，所述预定量经计算与所需药物载体结合产生所需治疗效果。本发明的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特征和需达到的特定治疗效果以及混合这种活性化合物供个体治疗的技术的固有限制决定，并直接取决于这些因素。
用于口服施用的本发明制剂可包括一种或多种渗透增强剂，包括长链脂肪酸或其盐，如癸酸和癸酸钠。
在一个优选的实施方案中，可以按静脉注射用水溶液的形式配制该化合物。在一个实施方案中，可以合适地使用增溶剂。特别优选的增溶剂包括环糊精和改性环糊精，例如磺酸取代的β-环糊精衍生物或其盐，包括磺丁基衍生的β-环糊精，例如由CyDex，Inc.以商品名出售的磺丁基醚-7-β-环糊精。
药物组合物可以与施用说明书一起装在容器、包装或分配器中。
每日施用可连续重复数天至数年的时间段。口服治疗可持续一周至患者终身。优选地，施用可以连续进行五天，之后可以评估患者以确定是否需要进一步施用。施用可以是连续的或间歇的，例如连续治疗数天，然后是休息期。本发明化合物可以在治疗的第一天静脉内施用，第二天及此后的所有连续天均口服施用。
含有活性成分的药物组合物的制备在本领域中是众所周知的，例如，通过混合、制粒或成片工艺进行。活性治疗成分经常与药学上可接受并与活性成分相容的赋形剂混合。对于口服施用，将活性剂与常规用于此目的的添加剂混合，所述添加剂例如媒介物、稳定剂或惰性稀释剂，并通过常规方法转化成合适的施用形式，例如如上所述的片剂、包衣片剂、硬或软胶囊，水溶液、醇溶液或油溶液等。
施用于患者的化合物量小于将在患者中产生毒性的量。在某些实施方案中，施用于患者的化合物量小于导致患者血浆中化合物浓度等于或超过化合物毒性水平的量。优选地，患者血浆中化合物的浓度被维持在约10nM。在一个实施方案中，患者血浆中化合物的浓度被维持在约25nM。在一个实施方案中，患者血浆中化合物的浓度被维持在约50nM。在一个实施方案中，患者血浆中化合物的浓度被维持在约100nM。在一个实施方案中，患者血浆中化合物的浓度被维持在约500nM。在一个实施方案中，患者血浆中化合物的浓度被维持在约1000nM。在一个实施方案中，患者血浆中化合物的浓度被维持在约2500nM。在一个实施方案中，患者血浆中化合物的浓度被维持在约5000nM。在本发明的实践中应施用于患者的化合物最佳量将取决于所用的具体化合物和所治疗的癌症类型。
定义
下面所列是用于描述本发明的各个术语的定义。除非在具体情况下另有限定，这些定义适用于整个说明书和权利要求书中使用的术语，无论是单独的还是作为更大组的一部分。
术语“酰基”是指氢、烷基、部分饱和或完全饱和的环烷基、部分饱和或完全饱和的杂环、芳基和杂芳基取代的羰基。例如，酰基包括诸如以下基团：(C1-C6)烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、叔丁基乙酰基等)、(C3-C6)环烷基羰基(例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等)、杂环羰基(例如吡咯烷基羰基、吡咯烷-2-酮-5-羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、四氢呋喃基羰基等)、芳酰基(例如苯甲酰基)和杂芳酰基(例如，噻吩基-2-羰基、噻吩基-3-羰基、呋喃基-2-羰基、呋喃基-3-羰基、1H-吡咯-2-羰基、1H-吡咯-3-羰基、苯并[b]噻吩基-2-羰基等)。另外，酰基的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基部分可以是各自定义中描述的任何一种基团。当指示为“任选取代的”时，酰基可以是未取代的或任选被一个或多个取代基(通常，一至三个取代基)取代，所述取代基独立地选自下文在“取代的”定义中列出的取代基的组，或者酰基的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基部分可以如上文分别在优选和更优选的取代基列表中所述被取代。
术语“烷基”包括具有1至约20个碳原子或优选1至约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的烷基是具有1至约10个碳原子的“低级烷基”。最优选的是具有1至约8个碳原子的低级烷基。这些基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。
术语“烯基”包括具有2至约20个碳原子或优选2个至约12个碳原子碳的至少一个碳-碳双键的直链或支链基团。更优选的烯基是具有2至约10个碳原子，更优选约2至约8个碳原子的“低级烯基”。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基”和“低级烯基”包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。
术语“炔基”包括具有2至约20个碳原子或优选2至约12个碳原子的至少一个碳-碳三键的直链或支链基团。更优选的炔基是具有2至约10个碳原子，更优选约2至约8个碳原子的“低级炔基”。炔基的实例包括炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔、2-丁炔基和1-戊炔基。
术语“芳基”单独或组合意指包含一个、两个或三个环的碳环芳族体系，其中此类环可以以悬垂方式连接在一起或者可以稠合在一起。术语“芳基”包括芳族基团，例如苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚和联苯基。
术语“杂芳基”包括不饱和的杂环基。杂芳基的实例包括含有1至4个氮原子的不饱和的3至6元，优选5或6元的杂单环基团，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、***基(例如，4H-1,2,4-***基、1H-1,2,3-***基、2H-1,2,3-***基等)、四唑基(例如，1H-四唑基，2H-四唑基等)等；含有1至5个氮原子的不饱和稠杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并***基、四唑并哒嗪基(例如四唑并[1,5-b]哒嗪基等)等；含有氧原子的不饱和的3至6元，优选5或6元杂单环基团，例如吡喃基、呋喃基等；含有硫原子的不饱和3至6元杂单环基团，例如噻吩基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的3至6元，优选5或6元杂单环基团，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基等)；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和稠杂环基(例如苯并噁唑基，苯并噁二唑基等)；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的3至6元，优选5或6元杂单环基团，例如噻唑基、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基等)；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和稠杂环基(例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)等。
术语“取代的”是指给定结构中的一个或多个氢基团被指定取代基的基团替换，取代基包括但不限于：卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤代烷基、氨基、三氟甲基、氰基、硝基、烷氨基、芳氨基、烷氨基烷基、芳氨基烷基、氨基烷氨基、羟基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、酰基、芳烷氧基羰基、羧酸、磺酸、磺酰基、膦酸、芳基、杂芳基、杂环基和脂肪族。应理解取代基可以进一步被取代。
术语“抑制”在瘤形成、肿瘤生长或肿瘤细胞生长的背景下，可以通过延迟出现原发性或继发性肿瘤、减缓原发性或继发性肿瘤的发展、减少原发性或继发性肿瘤的出现、减缓或减少疾病继发性效应的严重程度、阻止肿瘤生长和肿瘤消退等来评估。在极端情况下，完全抑制在本文中被称为预防或化学预防。
如本文所用，术语“转移”是指癌细胞从原始肿瘤部位通过血液和***迁移以在其他组织中产生癌症。转移也是用于在远侧部位生长的继发性癌症的术语。
如本文所用，术语“赘生物”是指由过度细胞***引起的异常组织块。赘生物可以是良性的(不是癌性的)，或者是恶性的(癌性的)，也可以称为肿瘤。术语“瘤形成”是导致肿瘤形成的病理过程。
如本文所用，术语“癌前”是指非恶性的病症，但如果不治疗则可能变为恶性。
术语“增殖”是指经历有丝***的细胞。
术语“治疗”是指任何过程、行动、应用、治疗等，其中哺乳动物(包括人)直接或间接地受到医疗援助以改善哺乳动物的状况。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断的范围内适合与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐为本领域众所周知。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。所述盐可在本发明的化合物最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸或无机酸反应单独制备。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例包括但不限于与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如醋酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、乳糖酸或丙二酸)或利用本领域中使用的其他方法(例如离子交换)形成的氨基的盐。其他药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其他药学上可接受的盐包括(在适用时)无毒铵盐、季铵盐和用平衡离子形成的胺阳离子，例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基磺酸根、磺酸根和芳基磺酸根。已发现某些盐如钠盐、钾盐和胆碱盐以及酸式盐(如硫酸盐和甲磺酸盐)可改善式I的化合物在药学上可接受的水性介质中的溶解度。在一个实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐是胆碱盐。化合物1的优选盐包括钠盐和钾盐。其他优选的盐包括硫酸盐和甲磺酸盐。特别优选的化合物1的盐是甲磺酸盐和苯磺酸盐。特别优选的化合物2的盐是盐酸盐。
如本文中所用，“药学上可接受的载体”旨在包括与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗微生物剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等，例如无菌无热原的水。合适的载体描述在最新版的Remington's Pharmaceutical Sciences中，该书是本领域的标准参考书籍，其通过引用并入本文。此类载体或稀释剂的优选实例包括但不限于水、盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液和5％人血清白蛋白。也可使用脂质体和非水性媒介物，诸如不挥发性油。此类介质和剂用于药学活性物质在本领域是众所周知的。除了迄今为止任何常规介质或剂与活性化合物不兼容外，考虑以组合物的形式使用它们。还可将补充活性化合物合并至组合物中。
如本文所用，术语“癌前”是指非恶性的病症，但如果不治疗则可能变为恶性。
本文所用的术语“受试者”是指动物。优选地，动物是哺乳动物。更优选地，哺乳动物是人。受试者还指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠、鱼、鸟等。
可以通过添加适当的官能团对本发明的化合物进行修饰，以增强选择性生物学性质。此类修饰是本领域已知的，并且可以包括提高至给定生物***(例如，血液、淋巴***、中枢神经***)的生物渗透、提高口服利用度、提高溶解度以允许注射施用、改变代谢和改变***速率的那些。
药物组合物
本发明的药物组合物包含治疗有效量的式I的化合物，例如化合物1或其药学上可接受的盐与Bcl抑制剂，例如维奈托克或其药学上可接受的盐的组合，与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂配制在一起。
优选地，药学上可接受的载体或赋形剂是指无毒惰性的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊封材料或任何类型的配制辅料。可以用作药学上可接受载体的材料的一些实例为糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；环糊精类，例如α-、β-和γ-环糊精；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液以及其他无毒相容性润滑剂(例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂，根据配方设计师的判断，组合物中也可存在防腐剂和抗氧化剂。
本发明的药物组合物可通过口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、经颊、***或通过植入式贮库进行施用，优选通过口服施用或通过注射施用。本发明的药物组合物可含有任何常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，可以用药学上可接受的酸类、碱类或缓冲剂调节制剂的pH，以增强配制的化合物或其递送形式的稳定性。如本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，诸如例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可注射制剂，例如无菌可注射水或油混悬液，可根据已知技术用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂也可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如用1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油通常用作溶剂或助悬介质。出于这个目的，可以采用任何温和不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸用于制备注射剂。
可注射制剂可以例如通过细菌截留过滤器过滤，或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来进行，可在使用前将所述无菌固体组合物溶解于或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
为延长药物的作用，通常需要减缓皮下或肌内注射的药物的吸收。这可通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。因此，药物的吸收速率取决于其溶出速率，而溶出速率又取决于晶体粒度和晶形。或者，通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中来实现肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。可注射贮库形式可通过在可生物降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物的微囊基质来制备。根据药物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库式可注释制剂也通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于直肠或***施用组合物优选为栓剂，其可通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体混合而制备，所述载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在环境温度下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠腔和***腔内熔融并释放出活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液缓凝剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)润湿剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，诸如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可用作软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，其使用赋形剂诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可用包衣和壳进行制备，例如肠溶包衣和药物配制领域众所周知的其他包衣。它们可以任选包含乳浊剂，并且也可以为仅或者优先在肠道的某个部分中，任选以延迟的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或经皮施用的本发明的化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。根据需要，将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂、眼膏剂、散剂和溶液也被考虑在本发明的范围内。
除本发明的活性化合物外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂还可以包含赋形剂，例如动物脂肪和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅酮类、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除本发明的化合物外，散剂和喷雾剂还可以包含赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，例如氯氟烃。
透皮贴剂具备受控递送化合物至身体的附加优势。此类剂型可以通过将化合物溶解或分配在合适的介质中来制备。吸收增强剂也可用于增加化合物通过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
对于肺部递送，以固体或液体颗粒形式配制本发明的治疗组合物并通过直接施用(例如，吸入呼吸***)向患者施用。制备用于实施本发明的活性化合物的固体或液体颗粒形式包括可吸入大小的颗粒：即，粒度足够小以便在吸入时通过口腔和喉部并进入肺部支气管和肺泡的颗粒。雾化治疗剂，特别是雾化抗生素的递送是本领域已知的(参见例如VanDevanter等的美国专利号5,767,068、Smith等的美国专利号5,508,269和Montgomery的WO98/43650，所有这些专利都通过引用并入本文)。关于抗生素的肺部递送的讨论，也可参见美国专利号6,014,969，该专利通过引用并入本文。
式I的化合物与BCL-2抑制剂组合的“治疗有效量”是指组合中每种化合物的量在适用于任何医学治疗的合理获益/风险比下，均对治疗对象产生治疗效果。治疗效果可以是客观的(即，通过一些测试或标记物可进行测量)或主观的(即，受试者给出效果的指示或感受到效果)。有效剂量也将根据施用途径以及与其他剂共同使用的可能性而变化。但是，应当理解的是，本发明的化合物和组合物的日总用量将在合理的医学判定范围内由主治医师决定。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和该病症的严重程度；采用的具体化合物的活性；采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；采用的具体化合物的施用时间、施用途径和***速率；治疗持续时间；组合或与采用的具体化合物同时使用的药物；和医学领域熟知的类似因素。在优选的实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐与BCL-2抑制剂的组合的治疗有效量，对待治疗的癌症类型显示出协同作用。
以单次或分次剂量施用于人或其他动物的本发明联合治疗中每种化合物的总日剂量可以是例如0.01至50mg/kg体重或更多，通常为0.1至25mg/kg体重的量。单剂量组合物可以包含构成日剂量的这些量或其约数。通常，根据本发明的治疗方案包括每天以单剂量或多剂量，向需要这种治疗的患者施用约10mg至约1000mg本发明的化合物。
本发明的联合治疗中的每种化合物可以，例如，通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或皮下施用；或口服、经颊、鼻腔、透粘膜、局部、以眼用制剂或通过吸入施用，剂量范围为约0.1至约500mg/kg体重，或者剂量为1mg至1000mg/剂，每4至120小时一次，或根据特定药物的要求。本文的方法考虑施用有效量的化合物或化合物组合物，以实现所需或所述的效果。通常，本发明的药物组合物将每天施用约1至约6次，或者作为连续输注施用。此类施用可以用作慢性或急性治疗。可与药学赋形剂或载体组合以产生单一剂型的活性成分的量将随所治疗的宿主和具体的施用模式而改变。典型的制剂将含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。或者，此类制剂可含有约20％至约80％的活性化合物。
可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、***速率、药物组合、疾病严重程度和疗程、病症或症状、患者对疾病、病症或症状的处置和治疗医师的判断。
患者病症改善后，必要时可以施用维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。随后，当症状已经减轻到期望水平时，可根据症状将施用的剂量或频率，或两者减少到保持改善状况的水平。但是，疾病症状出现任何复发时，患者可能需要长期间歇治疗。
实施例
结合以下实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，这些实施例仅作为说明而不是对本发明的范围的限制。所公开的实施方案的各种变化和修改对本领域技术人员将是显而易见的，并且此类变化和修改可在不脱离本发明的精神和所附权利要求范围的情况下进行，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法相关的变化与修改。
化合物1及其甲磺酸盐、钠盐、钾盐和胆碱盐的合成在以下方案中说明。
中间体107-1或107-2可以通过使106分别与R-2-1或R-2-2反应来制备。合成R-2-1和R-2-2的合成方案如下所示：
或者通过另一种方法：
中间体108-1和108-2可以通过107-1或107-2与R-3-1或R-3-2的偶联反应制备，其中R-3-1和R-3-2可以按照以下方案准备：
实施例1：N-羟基-2-(((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物1)的制备
步骤a：(Z)-乙基-2-(乙氧基甲基)-3-甲氧基丙烯酸酯(化合物202)
小心地将钠(40.9g，1.78mol)分批加入到乙醇(750mL)中，在所有金属钠消失后浓缩溶液，得到NaOEt粉末。在搅拌下，加入己烷(1.0L)并将混合物用冰水浴冷却。在0至5滴加201(130g，0.89mol)和甲酸乙酯(131g，1.78mol)的混合物。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在冰水浴冷却下滴加硫酸二甲酯(224g，1.78mol)。将所得混合物在50加热2小时。向混合物中加入三乙基氯化铵(122g)和氢氧化钠(20g)。然后，将混合物在室温下搅拌4小时并过滤。用水洗涤滤液并用Na2SO4干燥。将其浓缩得到呈无色油状物的标题化合物(140g，37％)，将其用于下一步而无需进一步纯化。
步骤b：2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物203)
将化合物202(140g，0.745mol)、尿素(40.0g，0.697mol)和浓盐酸(34mL)在乙醇(500mL)中的混合物回流加热过夜。蒸发反应体积的约50％后，过滤所得混悬液，用少量乙醇洗涤，干燥，得到呈白色固体的化合物203(47g，37％)。LCMS:171[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.19(t,J＝7.2Hz,3H),3.92(s,2H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),7.0(s,1H),7.08(d,J＝6.0Hz,1H),8.83(d,br,J＝4.8Hz,1H)。
步骤c：2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物204)
向化合物203(47g，280mmol)的乙酸(500mL)溶液中加入溴(49.0g，307mmol)。将混合物回流加热2小时，冷却至室温，进一步冷却至0至5过滤，得到呈黄色固体的标题化合物204(38g，54％)。LCMS:169[M+1]+.1H NMR(400MHz,D2O):δ1.28(t,J＝7.2Hz,3H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),9.00(br,s,2H)。
步骤d：2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物R-2-1)
将化合物204(38.0g，153mmol)、三氯氧磷(300mL)和N，N-二甲基苯胺(3mL)的混合物回流加热2小时，冷却至室温并浓缩。将残余物小心地用冰水淬灭，用碳酸钠调节pH至7至8并用EtOAc萃取。将合并的有机物用冰水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，并通过柱色谱法纯化(用EtOAc/己烷，10％洗脱)，得到呈白色固体的化合物R-2-1(15g，52％)。LCMS:187[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.36(t,J＝7.5Hz,3H),4.39(q,J＝7.5Hz,2H),9.08(s,2H)。
步骤e：(Z)-2-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-醇钠(化合物206)
将NaH(27g，60％矿物油溶液，0.675mol)在无水1,2-二甲氧基乙烷(300mL)中的混合物加热至40至50并滴加3,3-二甲氧基丙酸甲酯(205)(100g，0.675mol)。将所得混合物搅拌0.5小时，并在40至50滴加无水甲酸甲酯(81g，1.35mol)。将所得混合物在40至50内部温度)下搅拌2小时，然后冷却至0反应混合物缓慢温热至25搅拌过夜。加入Et2O(150mL)并搅拌30分钟。过滤所得混悬液。用Et2O(100mL)洗涤固体，收集并干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物206(82g，61％)。LCMS(m/z):130.8[M+1]+.1HNMR(400MHz,CD3OD):δ3.36(s,6H),3.60(s,3H),5.34(s,1H),8.92(s,1H)。
步骤f：2-氨基-嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物207)
向盐酸胍(42.2g，0.44mol)在DMF(300mL)中混合物中加入化合物206(80g，0.40mol)。将所得混合物在100加热1小时。过滤反应混合物，然后冷却。将滤饼用50mLDMF洗涤，将合并的滤液浓缩留下残余物，将其混悬在冷EtOH中，用冷EtOH(50mL)洗涤，得到呈黄色固体的化合物207(38g，61.5％)。LCMS(m/z):154.2[M+1]+,195.1[M+42]+.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ3.88(s,3H),8.77(s,2H)。
步骤g：2-氯嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物R-2-2)
将化合物207(7g，0.046mol)加入到浓盐酸(15.2mL)和CH2Cl2(60mL)的混合物中。冷却后，在15至20加入ZnCl2(18.6g，0.138mol)。将混合物在15至20搅拌0.5小时并冷却至5至10分批加入NaNO2(9.5g,0.138mol)，同时保持内部温度5至10续反应约2小时。将反应混合物倒入冰水(50mL)中。分离有机层，用CH2Cl2(30mL*2)萃取水相。浓缩合并的有机萃取物，得到粗产物(4.2g)。将粗化合物悬浮于己烷(20mL)中，在60加热30分钟并过滤。浓缩滤液，得到呈灰类白色固体的标题化合物R-2-2(3.5g，44.4％)。LCMS(m/z):214.1[M+42]+.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.00(s,3H),9.15(s,2H)。
步骤h：5-溴-2-甲氧基吡啶(化合物303)
将2-甲氧基-吡啶(100g，0.92mol)、NBS(180g，1.0mol)的乙腈(1.0L)溶液在回流下搅拌21小时。TLC显示反应完成。将反应混合物冷却至室温并浓缩。收集约900ml溶剂。过滤所得混悬液并用正己烷(约400mL)洗涤。将滤液再次浓缩，得到粗产物。减压(300.3mmHg)下蒸馏粗产物，得到呈澄清油状物的标题化合物(146g，84％)。LCMS(m/z):190.0[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.90(s,3H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),8.19(s,1H)。
步骤i：6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(R-3-1)：
在-78向化合物303(20g，0.11mol)的无水THF(180ml)溶液中滴加n-BuLi(59mL，2M的THF溶液)，将所得混合物搅拌1小时。在-78加入硼酸三异丙酯(37mL)并将反应混合物温热至室温，并继续搅拌过夜。TLC(己烷/乙酸乙酯＝5:1)显示反应完成。用4N Hcl(90ml)将混合物的pH调节至3至4。过滤收集沉淀物，得到粗化合物R-3-1(21g，128％)。将粗化合物R-3-1(21g)溶于水(200ml)中，用浓氨水将溶液的pH调节至8至9，过滤收集沉淀物，得到呈白色固体的纯标题化合物R-3-1。(11g，67％)。LCMS(m/z):154.1[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.86(s,3H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),8.05(br,2H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤j：2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(化合物R-3-2)
将化合物303(55g，0.29mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(90g，0.35mol)、醋酸钾(57g，0.58mol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(2.2g，3mmol)在无水二噁烷(500mL)中的混合物在108氛下过夜加热。浓缩反应混合物，并通过用己烷/乙酸乙酯洗脱的柱色谱进行纯化，得到标题化合物R-3-2(58g，84％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.30(s,12H),3.88(s,3H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤k：噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物102)
尿素法：将3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(101)(90.0g，573mmol，1.0当量)和尿素(277.6g，4.6mol，8.0当量)的混合物在190加热3至4小时并冷却至室温。向反应混合物中加入NaOH水溶液(10％，800mL)。在环境温度下搅拌1小时后，过滤除去固体。将滤液用HCl酸化至pH 3至4，过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并真空干燥，得到呈灰白色固体的期望产物化合物102(87g，89％)。熔点：280至285LCMS(m/z):169.0[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.92(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(d,J＝5.2Hz,1H),11.0-11.5(br,2H)。
KOCN法：在1小时的时间内，向3-氨基噻吩-2-羧酸酯(101)(100.0g，636.9mmol，1.0当量)、醋酸(705mL)和水(600mL)的混合物中，缓慢加入氰酸钾(154.8g,1.91mol,3.0当量)的水(326mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌20小时，过滤并用水(500mL)冲洗。将滤饼加入适当大小的反应器中，加入2M氢氧化钠水溶液(1.65L)，将浆液搅拌2小时，LCMS证实形成了所需产物。将混合物冷却至10加入3M盐酸水溶液(1.29L)直至pH＝5.0-6.0。将浆液过滤，用水(700mL)冲洗，并在50真空烘箱中干燥24小时，以类白色固体的形式得到化合物102(100g，94％)。LCMS(m/z):169.1[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.92(d,J＝5.2Hz,1H),8.04(d,J＝5.2Hz,1H),11.14(s,1H),11.51(s,1H)。
步骤l：2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(化合物103)
将三氯氧磷(152mL,1.67mol,7.0当量)缓慢加入到化合物102(40g,238mmol,1.0当量)和N，N-二甲基苯胺(22.5mL,179mmol,0.75当量)的乙腈(250mL)***液中，同时保持温度低于20然后将混合物加热至85搅拌24小时。将反应混合物冷却至15然后缓慢倒入冰和冷水(360mL)的混合物中。过滤所得浆液，用冷水(200mL)冲洗。将滤饼在真空烘箱中在40干燥24小时，得到呈灰白色固体的化合物103(40.5g，83％)。熔点：245至250CMS(m/z):205.0[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.75(d,J＝5.2Hz,1H),8.71(d,J＝5.2Hz,1H)。
步骤m：2-氯-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶(化合物104)
向化合物103(34.2g,167mmol,1.0当量)和甲醇(500mL)的混合物中缓慢加入吗啉(31.2mL,367mmol,2.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀物，用甲醇洗涤并真空干燥，得到呈浅黄色固体的所需产物化合物104(39g，91％)。熔点：250至255LCMS(m/z):256.0[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.76(t,J＝5.2Hz,4H),3.92(t,J＝5.2Hz,4H),7.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.32(d,J＝5.2Hz,1H)。
步骤n：2-氯-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(化合物105)
在-78，在氮气保护下向化合物104(20g,78.4mmol,1.0当量)的THF(无水，320mL)悬浮液中缓慢加入n-BuLi(己烷溶液，2.4M,40.8mL,102mmol,1.3当量)。将所得浆液温热至-60变成澄清的棕色溶液。然后将反应混合物再次冷却至-78缓慢地加入DMF(无水，9.1mL,118mmol,1.5当量)。将所得溶液在-78搅拌0.5小时，在1小时内升温至0缓慢倒入HCl水溶液(0.25M,660mL)和冰水(320mL)的混合物中。将所得浆液在0至10搅拌0.5小时，过滤，用冷水洗涤，真空干燥，得到呈黄色固体的化合物105(22g，98％)。熔点：260至265CMS(m/z):284.0[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.77(t,J＝5.2Hz,4H),3.96(t,J＝5.2Hz,4H),8.30(s,1H),10.21(s,1H)。
步骤o：(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基)甲胺(化合物106)
在氮气氛下，向化合物105(20.0g,70.4mmol,1.0当量)的甲醇(125mL)溶液中加入甲胺的甲醇溶液(27％v/v,75mL,563.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，真空中除去溶剂，得到粗固体产物，在氮气下将其溶于甲醇(550mL)和THF(220mL)中。分批加入硼氢化钠(8g,211.2mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空蒸发，加水(300mL)。用二氯甲烷萃取水混合物，用Na2SO4干燥合并的萃取物并浓缩。将残余物溶解于6MHCl(230mL)中，并搅拌30分钟。用二氯甲烷洗涤水溶液数次，并用NaOH(4N)调节至pH 9至10。过滤收集沉淀的固体并干燥(60黄色固体(18g,85％)。熔点：240至245CMS(m/z):299[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.32(s,3H),3.74(t,J＝5.2Hz,4H),3.88(t,J＝5.2Hz,4H),3.96(s,2H),7.24(s,1H)。
步骤p(a)：2-[(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物107-1)
室温下，向106(10g,33.6mmol)和R-2-1(6.8g,36.4mmol)在CH3CN(400mL)中的混合物中加入二异丙基乙胺(220mL,1.26mol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后蒸发该混合物，接着加入二氯甲烷(300mL)。用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，真空浓缩得到残余物。向残余物中加入乙酸乙酯，将所得混合物在冰/水浴温度下搅拌50分钟。过滤收集所得固体，得到呈白色固体的标题产物107-1(10.6g,70％)。LCMS:449[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.30(t,J＝7.2Hz,3H),3.25(s,3H),3.71(t,J＝5.2Hz,4H),3.83(t,J＝4.8Hz,4H),4.29(m,2H),5.21(s,2H),7.39(s,1H),8.87(s,2H)。
步骤p(b)：2-[(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物107-2)
将化合物106(25g,84mmol)、CH3CN(500mL)和R-2-2(16g,92mmol)的混合物在室温下搅拌。加入二异丙基乙胺(DIPEA)(500mL,2.9mol)。将溶液搅拌过夜并蒸发。加入二氯甲烷(500mL)后，用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并真空浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯(200mL)并将混合物在冰/水浴中搅拌50分钟。收集呈白色固体的标题产物(29.4g,81％)。LCMS(m/z):435.2[M+1]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6):3.25(s,3H),3.71(t,J＝5.2Hz,4H),3.82-3.84(m,7H),5.21(s,2H),7.39(s,1H),8.87(s,2H)。
步骤q(a)：乙基-2-(((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸酯(化合物108-1)
方法A：将化合物107-1(12g,26.7mmol)、R-3-1(4.9g,32mmol)、NaHCO3(6.7g,80.1mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(188mg,0.267mmol)在甲苯(80ml)、乙醇(50ml)和水(10ml)的混合溶剂中的混合物在N2气氛下于108加热4.5小时。TLC显示反应完成。然后，将反应混合物冷却至室温并加水(20ml)。过滤收集所得固体，然后混悬在乙醇(100mL)中。将混悬液在室温下搅拌30分钟并过滤。将收集的固体用乙醇洗涤并真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物108-1(10g,72％)。
方法B：将化合物107-1(1.5g,3.34mmol)、R-3-2(1.6g,6.68mmol)、NaHCO3(0.84g,10.0mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(118mg,0.167mmol)在甲苯(24ml)、乙醇(15ml)和水(3ml)的混合溶剂中的混合物在N2气氛下于108加热过夜。在二氯甲烷和水间分配反应混合物。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，将所述残余物通过己烷/乙酸乙酯洗脱的柱层析进行纯化，得到呈白色固体的化合物108-1(1.7g,98％)。
熔点：198至202LCMS:522.30[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.31(t,J＝7.2Hz,3H),3.28(s,3H),3.76(t,J＝4.4Hz,4H),3.93(t,J＝4.4Hz,4H),3.94(s,3H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),5.24(s,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(s,1H),8.57(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),8.88(s,2H),9.15(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤q(b)：甲基-2-(((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸酯(化合物108-2)
在室温下，向化合物107-2(20g,46.0mmol)、B-3-1(9.2g,60.2mmol,1.3当量)在二噁烷(540mL)中混合物中加入固体NaHCO3(11.6g,138.1mmol,3当量)，然后加水(40mL)。通过经溶液表面通入N2，对所得混合物进行脱气。然后，加双(三苯基膦)氯化钯(II)(323mg,0.46mmol,0.01当量)，将所得混合物在108加热15小时。TLC和LCMS显示反应完成。趁热(>90经Celite过滤反应混合物，用二噁烷(70mL)洗涤。将滤液逐渐冷却至室温，在冷却期间形成白色细晶。过滤混悬液，用二噁烷(80mL)洗涤，得到呈白色固体的标题化合物108-2(18g，78％)。LCMS(m/z):508.3[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.28(s,3H),3.76(t,J＝4.8Hz,4H),3.82(s,3H)；3.92(m,4H),3.93(s,3H),5.20(s,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(s,1H),8.57(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),8.88(s,2H),9.15(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤r：N-羟基-2-(((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物1)
羟胺甲醇溶液的制备
将NH2OH.HCl(80g,1.12mol)在MeOH(400mL)中的混合物在60至65加热1小时，形成澄清溶液。然后，将其在冰水浴中冷却。向冷混合物中逐滴加入KOH(96g,1.68mol)的MeOH(240mL)溶液，同时保持反应温度在0至10将所得混合物在0搅拌30分钟，然后通过填充有无水Na2SO4(700g)的恒压漏斗过滤。在冰浴下收集滤液，并储存在冰箱中供将来使用。
由化合物108-1制备化合物1
将化合物108-1(10g,19mmol)混悬在上述新制备的羟胺甲醇溶液(1.79M,350ml)中。向该混合物中加入二氯甲烷(100mL)。密封反应瓶，在变为澄清溶液前，将混合物在室温下搅拌5小时。将反应再搅拌9小时，过滤除去任何不溶性固体。通过加醋酸将滤液调节至pH6至7，以形成固体沉淀。过滤收集固体，用水和最少量的甲醇洗涤，在60真空干燥5小时，得到呈白色固体的化合物1(9.2g,96％)。熔点：177至180CMS:509.3[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.24(s,3H),3.76(t,J＝5Hz,4H),3.92(t,J＝5Hz,4H),3.92(s,3H),5.20(s,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(s,1H),8.57(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),8.75(s,2H),9.01(s,1H),9.14(d,J＝2.0Hz,1H),11.08(s,1H)。
由化合物108-2制备化合物1
在室温下向化合物108-2(31g,61.1mmol)在二氯甲烷(310mL)中混悬液中加入上述新制备的羟胺甲醇溶液(1.79M,744ml)。密封反应瓶，将混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物变为澄清溶液。过滤反应溶液以除去任何不溶性固体。然后，向滤液中加水(310mL)，加水过程中没有形成固体。在搅拌的同时，加醋酸(18.5mL)调节pH值至10.20(通过pH计连续监测)。在添加醋酸期间内部温度未发生变化。将所得反应混合物再继续搅拌4小时。逐渐形成白色固体。过滤混悬液，用最少量的甲醇(100mL x 3)洗涤。将收集的白色固体重新混悬在甲醇(620mL)和水(124mL)中，以形成混悬液。向上述混悬液中再加醋酸(11g)，以调节pH值至5至6。观察到固体形式的变化。将混悬液再继续搅拌2小时，经滤纸过滤，并用最少量的甲醇(100mL×3)洗涤。将收集的白色固体在烘箱(50中干燥12小时，得到呈白色固体的标题化合物1(23.6g,76.0％)。熔点：255至259CMS(m/z):509.3[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.24(s,3H),3.76(t,J＝5.2Hz,4H),3.92(t,J＝5.2Hz,4H),3.92(s,3H),5.20(s,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(s,1H),8.57(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),8.75(s,2H),9.07(s,1H),9.14(d,J＝2.4Hz,1H),11.14(s,1H)。
实施例2：N-羟基-2-(((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺甲磺酸盐(化合物1的甲磺酸盐)的制备
方法A：在0，向化合物1(300mg,0.59mmol)和MeOH/Et2O(3/1,40mL)的混合物中加甲磺酸(114mg,1.18mmol)的MeOH(3mL)溶液。将得到的混合物在0搅拌3小时。过滤收集沉淀并用Et2O洗涤，得到呈白色固体的化合物2(260mg,73％)。
方法B：在室温(15下，向化合物1(1.5g,2.95mmol)在二氯甲烷/MeOH(40mL/10mL)中的混悬液中加入甲磺酸(341mg,3.55mmol)的在2mL MeOH中的溶液，形成澄清溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物仍然澄清。向混合物中加乙酸乙酯(40mL)，在室温下继续搅拌3小时。过滤收集得到的沉淀，得到呈白色固体的化合物2(1.45g,83％)。
熔点：179至185CMS:509.3[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.35(s,3H),3.26(s,3H),3.78(t,J＝9.6Hz,4H),3.95(s,3H),4.03(t,J＝9.2Hz,4H),5.24(s,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(s,1H),8.54(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),8.76(s,2H),9.12(d,J＝2.4Hz,1H),11.11(br,1H)。
实施例3：N-羟基-2-(((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺钠盐(化合物1的钠盐)的制备
在0，向化合物1(300mg,0.59mmol)在甲醇(30mL)中的混悬液中缓慢加入t-BuONa(85mg,0.88mmol)。将所得混合物温热至室温，继续搅拌2小时。浓缩反应物，将残余物研磨并用乙醇洗涤，然后过滤，得到呈白色固体的化合物3(230mg,73％)。熔点：178至183CMS:509.3[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.17(s,3H),3.75(s,4H),3.92(s,7H),5.16(s,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(s,1H),8.57(d,J＝8.0Hz,1H),8.65(s,2H),9.14(s,1H)。
实施例4：N-羟基-2-(((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺钾盐(化合物1的钾盐)的制备
在0℃下、N2气氛下，向化合物1(400mg,0.78mmol)在甲醇(50mL)中的混合物中加入t-BuOK(132mg,1.17mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下继续搅拌1.5小时。过滤除去不溶性固体，将滤液冷却至-20向滤液中加入Et2O(100mL)。将所得混合物在-20搅拌1小时。加入己烷(70mL)并将混合物在-20继续搅拌2小时。过滤收集固体并真空干燥，得到呈白色固体的化合物4(150mg，35％)。熔点：174至179CMS:509.3[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.16(s,3H),3.74-3.76(m,4H),3.90-3.93(m,7H),5.15(s,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),8.39(br,1H),8.58(d,J＝8.8Hz,1H),8.62(s,2H),9.15(s,1H)。
实施例5：N-羟基-2-(((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺胆碱盐(化合物1的胆碱盐)的制备
向化合物1(200mg,0.39mmol)的DCM/MeOH(60mL/12mL)溶液中加入氢氧化胆碱(106mg,0.39mmol,45％MeOH溶液)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩以除去约30mL溶剂。加入乙酸乙酯(60mL)并将混合物在室温下搅拌2小时。出现少量沉淀后，将混合物浓缩以除去约40mL溶剂，再加入乙酸乙酯(60mL)。将混合物在室温下搅拌2小时并过滤，得到呈白色固体的化合物5(180mg,76％)。熔点：181至185LCMS:509.3[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.11(s,9H),3.17(s,3H),3.40(t,J＝4.8Hz,2H),3.75(t,J＝4.8Hz,4H),3.84(br,2H),3.90-3.93(m,7H),5.15(s,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(s,1H),8.57(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),8.64(s,2H),9.14(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例6：N-羟基-2-(((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺硫酸盐(化合物1的硫酸盐)的制备
向化合物1(200mg,0.39mmol)在DCM/MeOH(30mL/7.5mL)中的混悬液中加入硫酸(77mg,0.79mmol,在1mL MeOH中)，形成澄清溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。发生沉淀，然后加入叔丁基甲醚(60mL)。将所得混合物在室温下继续搅拌1小时。过滤收集固体，得到呈白色固体的化合物6(180mg,76％)。熔点：243至246LCMS:509.3[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.26(s,3H),3.78(t,J＝4.8Hz,4H),3.96(s,3H),4.03(t,J＝4.4Hz,4H),5.24(s,3H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(s,1H),8.54(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),8.76(s,2H),9.12(d,J＝2.0Hz,1H),11.06(br,1H)。
实施例7：N-羟基-2-(甲基((2-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物2)
步骤7a：(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-胺(化合物0503)
在氮气氛下，向0112(20.0g,70.4mmol)的甲醇(125mL)溶液中加入甲胺的甲醇溶液(27％v/v,75mL,563.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，真空中除去溶剂，得到粗固体产物，在氮气下将其溶于甲醇(550mL)和THF(220mL)中。分批加入硼氢化钠(8g,211.2mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空蒸发，加水(300mL)。用二氯甲烷萃取水混合物，用Na2SO4干燥合并的萃取物并浓缩。将残余物溶于6M HCl(230mL)并搅拌30分钟。将水溶液用二氯甲烷洗涤数次，并用NaOH(4N)调节至pH＝9至10。过滤收集沉淀的固体并干燥(60℃,6h)，得到浅黄色固体(18g,85％)。
LCMS:299[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.32(s,3H),3.74(t,J＝5.2Hz,4H),3.88(t,J＝5.2Hz,4H),3.96(s,2H),7.24(s,1H)。
步骤7b：2-[(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基)甲基-氨基]-嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0504)
将0503(10g,33.6mmol)、CH3CN(400mL)和0305(6.8g,36.4mmol)的混合物在室温下搅拌。然后加入二异丙基乙胺(DIPEA)(220mL,1.26mol)，将溶液搅拌过夜并蒸发。加入二氯甲烷(300mL)后，将有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩得到残余物。向残余物中加入乙酸乙酯，将混合物在冰/水浴中搅拌50分钟。收集呈白色固体的标题产物0504(10.6g,70％)。LCMS:449[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.30(t,J＝7.2Hz,3H),3.25(s,3H),3.71(t,J＝5.2Hz,4H),3.83(t,J＝4.8Hz,4H),4.29(m,2H),5.21(s,2H),7.39(s,1H),8.87(s,2H)。
步骤7c：2-(甲基((2-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-]d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-111)
将N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0602-227)(351mg,1.5mmol)、0504(314mg,0.7mmol)、NaHCO3(176mg,2.1mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(24.6mg,0.035mmol)的混合物溶于甲苯/EtOH/H2O(2.5mL/1.6mL/0.7mL)中。然后，将反应在微波炉中在120搅拌2小时。向混合物中加水(8mL)，用乙酸乙酯(15ml×3)萃取。将有机层干燥，浓缩，通过柱色谱(甲醇/二氯甲烷，5％v/v)纯化，得到呈白色固体的标题化合物0603-111(150mg,41％)。LCMS:521[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.28(t,J＝7.2Hz,3H),2.81(d,J＝4.4Hz,3H),3.24(s,3H),3.73(d,J＝4.4Hz,4H),3.86(d,J＝4.4Hz,4H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),5.20(s,2H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝4.4Hz,1H),7.39(s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.86(s,2H),8.90(s,1H)。
步骤7d：N-羟基-2-(甲基((2-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物2)
化合物2是利用与实施例1中所述相似的程序，由0603-236(150mg,0.29mmol)和新制备的羟胺甲醇溶液(6mL)以棕色固体(21mg,14％)的形式制备。熔点：193至195LCMS:508[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.83(d,J＝4.8Hz,3H),3.23(s,3H),3.74(m,4H),3.89(m,4H),5.20(s,2H),6.50(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(d,J＝5.2Hz,1H),7.39(s,1H),8.27(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.75(s,2H),9.01(d,J＝2.0Hz,1H),9.07(br,1H)。
实施例8：2-(((2-(4-氨基苯基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物3)
步骤8a：N-(4-溴苯基)乙酰胺(化合物0601-150)
在0，向4-溴苯胺(6.3g,63.7mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入乙酰氯(3.75g,47.7mmol)和TEA(7.4g,73.4mmol)，搅拌2小时。用水、盐水洗涤反应混合物，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到呈棕色固体的标题化合物0601-150(3.6g,46％)。LCMS:214[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6).δ2.05(s,3H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),10.12(s,1H)。
步骤8b：N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺(化合物0602-150)
标题化合物0602-150是利用与针对化合物0602-107所述相似的程序(实施例34)，由0601-150(2.0g,9.3mmol)、双(频哪醇合)二硼(4.4g,17.5mmol)、乙酸钾(3.5g,14mmol)和PdCl2(dppf)2(76mg,0.088mmol)以白色固体的形式制备(2.3g,94％)。LCMS:262[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.27(d,J＝6.8Hz,12H),2.04(s,3H),7.58(s,4H),10.03(s,1H)。
步骤8c：2-(((2-(4-氨基苯基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-150)
用氮气冲洗化合物0504-54(210mg,0.46mmol)、0602-150(159mg,0.60mmol)、碳酸氢钠(118mg,1.4mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(17mg,0.02mmol)在甲苯(4mL)、乙醇(2mL)和水(1mL)中的混合物，于120在微波辐射下加热2小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。用二氯甲烷洗涤残余物，得到呈白色固体的2-(((2-(4-乙酰氨基苯基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(136mg，53％)。LCMS:548[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.29(t,J＝7.2Hz,3H),2.06(s,6H),3.26(s,3H),3.75(m,4H),3.91(m,4H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),5.22(s,2H),7.45(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.87(s,1H),10.10(s,1H)。
在40，向上述乙酯(280mg,0.51mmol)的THF(10mL)溶液加HCl水溶液(6M,15mL)，搅拌2小时，用NaHCO3中和反应混合物，用CH2Cl2萃取，用水、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，用柱色谱(甲醇/二氯甲烷，2％v/v)纯化，得到呈白色固体的标题化合物0603-150(180mg，48％)。LCMS:506[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29(t,J＝7.6Hz,3H),3.24(s,3H),3.73(m,4H),3.86(m,4H),4.27(q,J＝6.8Hz,2H),5.20(s,2H),6.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,2H),8.86(s,1H)。
步骤8d：2-(((2-(4-氨基苯基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物3)
化合物3是利用与实施例1中所述相似的程序，由0603-150(170mg,0.3mmol)和新制备的羟胺甲醇溶液(4mL)以黄色固体的形式制备(43mg,26％)。熔点：183至186LCMS:493[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.22(s,3H),3.74(m,4H),3.87(m,4H),4.27(q,J＝6.8Hz,2H),5.20(s,2H),5.50(s,2H),6.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,2H),8.86(s,2H)。
实施例9：PI3激酶活性测定
以下测定用于测定化合物1抑制PI3K的各种同种型和突变体的能力。
PI3Kα
PI3Kα活性用ADP-Glo发光激酶测定进行测量。使P13Kα(N端GST标记的重组全长人p110α和未标记的重组全长人p85α的复合物)在杆状病毒感染的Sf9细胞表达***中共表达。(p110α的GenBank登录号U79143；p85α的GenBank登录号XM_043865)。使用谷胱甘肽-琼脂糖，通过一步亲和色谱纯化蛋白质。进行竞争测定以测量在纯化重组PI3Kα(p110α/p85α)和PIP2存在下由ATP产生的ADP的量。将PI3Kα与20μM PIP2底物在反应缓冲液(50mM HEPES(pH 7.4)、150mM NaCl、5mM MgCl2、3μM正钒酸钠、1mM DTT、10μM超纯ATP和0.5％DMSO)中于30孵育30分钟。然后，通过ADP-Glo测定测量反应中产生的ADP。该测定分两步进行；首先，加入等体积的ADP-GLOTM试剂(Promega)，以终止激酶反应并耗尽剩余的ATP。在第二步中，加入激酶检测试剂，其同时将ADP转化为ATP。使用偶联的荧光素酶/荧光素反应测量新合成的ATP。该测定中测定的化合物1的IC50小于100nM。
化合物1抑制PI3Kα突变体H1047R和E545K的能力，也是用上文描述的一般程序进行测定。测定的两种突变体的IC50均小于100nm。
PI3Kβ
PI3Kβ的活性用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定(使用均相时间分辨荧光(HTRF)技术)进行测量。使P13Kβ(N端组氨酸标记的重组全长人p110β和未标记的重组全长人p85α的复合物)在杆状病毒感染的Sf21细胞表达***中共表达。(p110的GenBank登录号β，NM_006219；p85α的GenBank登录号，XM_043865)。使用谷胱甘肽-琼脂糖，通过一步亲和色谱纯化蛋白质。进行竞争测定以测量在纯化重组PI3Kβ(p110β/p85α)存在下由PIP2产生的PIP3的量。将PI3Kβ与10μM PIP2底物在反应缓冲液(20mM HEPES(pH 7.5)、10mM NaCl、4mM MgCl2、2mM DTT、10μM ATP和1％DMSO)中于30孵育30分钟。然后，将反应产物与PIP3检测蛋白、铕标记的抗体、生物素标记的PIP3探针和别藻蓝蛋白标记的链霉抗生物素蛋白混合。形成感测复合物(sensor complex)以便在反应混合物中生成稳定的TR-FRET信号。当与PIP3检测器结合的生物素标记的探针被通过酶活性产生的PIP3置换，且混合物中未结合的生物素标记的PIP3探针的量增加时，该信号强度降低。TR-FRET信号用背景减除使用酶标仪进行测定。
在该测定中测定的化合物1的IC50为100-1000nM。
PI3Kδ
PI3Kδ的活性用荧光偏振测定进行测量。使P13Kδ(N端组氨酸标记的重组全长人p110δ和未标记的重组全长人p85α的复合物)在杆状病毒感染的Sf9细胞表达***中共表达。(p110δ的GenBank登录号NM_005026)。使用谷胱甘肽-琼脂糖，通过一步亲和色谱纯化蛋白质。进行竞争测定以测量在纯化重组PI3Kδ(p110δ/p85α)存在下由PIP2产生的PIP3的量。将PI3Kδ与10μM PIP2底物在反应缓冲液(20mM HEPES(pH 7.5)、10mM NaCl、4mM MgCl2、2mMDTT、10μM ATP和1％DMSO)中于30孵育1小时。然后，将反应产物与PIP3检测蛋白和荧光PIP3探针混合。当与PIP3检测器结合的荧光探针被通过酶活性产生的PIP3置换，且混合物中未结合的荧光探针的量增加时，极化(mP)值减小。极化度(mP)值用背景减除使用酶标仪进行测定。
该测定中测定的化合物1的IC50小于100nM。
PI3Kγ
PI3Kγ的活性使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定(使用均相时间分辨荧光(HTRF)技术)进行测量。使N端组氨酸标记的人P13Kδ在杆状病毒感染的Sf9细胞表达***中表达。(GenBank登录号AF327656)。使用谷胱甘肽-琼脂糖，通过一步亲和色谱纯化蛋白质。进行竞争测定以测量在纯化重组PI3Kγ(p120γ)存在下由PIP2产生的PIP3的量。将PI3Kγ(2nM)与10μM PIP2底物在反应缓冲液(20mM HEPES(pH 7.5)、10mM NaCl、4mMMgCl2、2mM DTT、10μM ATP和1％DMSO)中于30孵育30分钟。然后，将反应产物与PIP3检测蛋白、铕标记的抗体、生物素标记的PIP3探针和别藻蓝蛋白标记的链霉抗生物素蛋白混合。形成感测复合物(sensor complex)以便在反应混合物中生成稳定的TR-FRET信号。当与PIP3检测器结合的生物素标记的探针被通过酶活性产生的PIP3置换，且混合物中未结合的生物素标记的PIP3探针的量增加时，该信号强度降低。TR-FRET信号用背景减除使用酶标仪进行测定。
在该测定中测定的化合物1的IC50为100-1000nM。
实施例10：HDAC活性测定
使用Biomol Color de Lys***(AK-500,Biomol,Plymouth Meeting,PA)评估HDAC抑制活性。简而言之，用HeLa细胞核提取物作为HDAC的来源。将不同浓度的测试化合物在二甲亚砜(DMSO)中连续稀释，并在比色人工基质存在下加入HeLa细胞核提取物中。最终测定条件包含50mM Tris/Cl(pH 8.0)、137mM NaCl、2.7mM KCl和1mM MgCl2。将反应在室温(25进行1小时，然后加入显影剂终止。相对酶活性在WALLAC Victor II 1420酶标仪中测量为荧光强度(激发：350至380nm；发射：440至460nm)。使用GraphPad Prism(v4.0a)以及S形剂量反应曲线拟合来分析数据以进行IC50计算。该测定中测定的化合物1的IC50小于100nM。
还测定了化合物1针对HDAC同种型的活性。HDAC特异性测定是在BPS Bioscience(San Diego,CA)按照他们的标准操作规程进行。简而言之，使纯化的flag-(人HDAC-1)、NCOR2-(人HDAC3)、GST-(人HDAC4、6、7、10和11)或His-(人HDAC 2、5、8和9)标记的酶在Sf9昆虫细胞中表达，并在使用前进行纯化。用于HDAC1、2、3、6、7、8、9和11的底物是由BPSBioscience开发的HDAC底物3。对于其他HDAC酶，使用HDAC 2a类底物。所有酶促反应在37一式二份进行30分钟，HDAC11酶测定除外，其在室温下进行3小时。
下表列出了HDAC 1至11中每种的结果，其中提供的IC50值如下：I>1000nM；100nM<II<1000nM；10nM<III<100nM；IV<10nM。
HDAC 1 2 3 8 4 5 6 7 9 10 11
IC<sub>50</sub> IV IV IV II II II III II II IV IV
实施例11：化合物1与维奈托克组合的体外研究
试剂
维奈托克(ABT-199)购自Selleck Chemicals(Houston,TX)。对于体外测定，将化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中，生成1000X贮备溶液，并在-80储存仅供单次使用。
细胞培养
DLBCL癌细胞系购自美国典型培养物保藏中心(Manassas,VA)和德国微生物和细胞培养物保藏中心(Braunschweig,Germany)。按照生产建议维持细胞，并在5％CO2的湿润气氛下以在37进行培养。每2至3天更换生长培养基，并维持细胞密度为2x 106至4x 106个细胞/mL。将指数生长的细胞培养物用于下文描述的全部试验。
癌细胞增殖和测定
在具有推荐培养基的96孔平底微孔板中，按2×104的密度平板接种细胞供增殖测定。然后，将细胞与各种浓度的指定化合物在补充有10％(v/v)FBS的培养基中培养指定时间。使用发光细胞活力测定(Promega,Madison,WI)评估细胞活力。用GraphPad Prism 5.0(Graphpad Software,La Jolla,CA)进行曲线拟合和IC50计算。对于每次试验，用平行样进行两次独立试验。
药物组合研究
根据处理24小时后随细胞增殖产生的剂量-效应曲线，测定药物组合协同作用。为了探索每种剂对协同作用的相对贡献，测试单独系列稀释的维奈托克或与固定浓度的化合物1的组合。通过Bliss独立模型确定协同作用、累加性或拮抗作用，该模型由方程E(d1,d2)＝E(d1)+E(d2)-E(d1)*E(d2)确定，其中E(d1,d2)是通过其单独效应E(d1)和E(d2)预测的化合物1和维奈托克的累加效应。
结果
化合物1和维奈托克(ABT-199)组合对测试细胞系生长的结果示于在下表和图1。
数据显示细胞系KARPAS422、OCILY3、SUDHL4和WSUDLCL2是单一剂维奈托克难治的。化合物1和维奈托克的组合显示相对于在每个细胞系中预测的累加效应的改善，其中在KARPAS422和OCILY3细胞系中增加超过1000倍，在U2932细胞系中降至增加2倍。特别地，用化合物1/维奈托克组合处理时，维奈托克难治细胞系显示出最大的抑制增强。
实施例12：DOHH2弥漫性大B细胞淋巴瘤异种移植模型
对从Charles River Laboratories(Wilmington,MA)获得的六至九周龄免疫缺陷的Fox Chase SCID Beige雌性小鼠在右后腹侧区域皮下注射100至200μL的介质混悬液中的5×106个细胞。当平均肿瘤大小达到约100至200mm3时开始治疗。在30％Captisol(媒介物1；Ligand Pharmaceuticals,Inc,La Jolla,CA)中配制化合物1。在60％phosal 50PG、30％PEG 400、10％乙醇(媒介物2；Sigma Aldrich,St.Louis,MO)中配制维奈托克。
根据实验动物管理与使用委员会指南(Institutional Animal Care and UseCommittee guidelines)，口服施用不同剂量的单独化合物1(、单独维奈托克、两种剂的组合或媒介物。化合物1和媒介物1在21天周期内按照5天用药、2天停药(5/2)方案进行给药。维奈托克和媒介物2每天给药持续21天。
将小鼠分成以下组：A.媒介物：(i)载媒介物1和(ii)媒介物2；B.化合物1，50mg/kg；C:化合物1，100/75mg/kg；D.维奈托克，50mg/kg；E:维奈托克，100mg/kg；F:化合物1，50mg/kg和维奈托克，50mg/kg；G:化合物1，50mg/kg和维奈托克，100mg/kg；H:化合物1，100/75mg/kg和维奈托克，50mg/kg；I:化合物1，100/75mg/kg和维奈托克，100mg/kg。在C、H和I组中，前五天内按100mg/kg给药化合物1，然后按75kg/mg给药。
每周测量肿瘤大小两次，其体积用公式V＝0.5a x b2表示(mm3)，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。然后，将肿瘤大小用于计算肿瘤生长抑制(TGI)＝(1-(T1-T0)/(C1-C0))x 100，其中C1＝时间t时对照小鼠的平均肿瘤体积；T1＝时间t时治疗小鼠的平均肿瘤体积；C0＝时间0时对照小鼠的平均肿瘤体积；T0＝时间0时治疗小鼠的平均肿瘤体积。
统计分析
在用不同试验条件治疗的肿瘤中所得的数值间的差异在GraphPad Prism 5.0(Graphpad Software)上用Student t检验进行测定。p<0.05被视为统计学显著。
结果
体内DOHH2弥漫性大B细胞淋巴瘤模型的结果示于图2。图A比较了媒介物对照、单独化合物1(50mg/kg)、单独维奈托克(100mg/kg)和化合物1(50mg/kg)与维奈托克(100mg/kg)的组合。图B比较了媒介物对照、单独化合物1(第一剂100mg/kg，后续剂量75mg/kg)、单独维奈托克(100mg/kg)和化合物1(第一剂100mg/kg，后续剂量75mg/kg)与维奈托克(100mg/kg)的组合。在两个试验中，化合物1和维奈托克组合的效果都显著大于根据使用每种剂的单一疗法的结果的预期累加效果。
实施例13：SU-DHL弥漫性大B细胞淋巴瘤异种移植模型
对从Charles River Laboratories(Wilmington,MA)获得的7至9周龄免疫缺陷的Fox Chase SCID Beige雌性小鼠(15至24g)在右后腹侧区域皮下注射100μL冷PBS的介质混悬液中的5×106个SU-DHL-4细胞。植入后29天开始治疗；达到的平均肿瘤大小为126mm3。将化合物1(Cmpd 1)溶解于媒介物1(30％Captisol)至7.5mg/mL的浓度。将加维奈托克(ABT-199)溶解于媒介物2(60％phosal 50PG、30％PEG 400和10％乙醇)至20mg/mL的浓度。
将小鼠分成11组，每组8只，并按下表所示给药。在H至K组中，化合物1和维奈托克彼此间隔一分钟给药。
每周测量肿瘤大小两次，其体积用公式V＝0.5a x b2表示(mm3)，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。然后，将肿瘤大小用于计算肿瘤生长抑制(TGI)＝(1-(T1-T0)/(C1-C0))x 100，其中C1＝时间t时对照小鼠的平均肿瘤体积；T1＝时间t时治疗小鼠的平均肿瘤体积；C0＝时间0时对照小鼠的平均肿瘤体积；T0＝时间0时治疗小鼠的平均肿瘤体积。
统计分析
在用不同试验条件治疗的肿瘤中所得的数值间的差异在GraphPad Prism 5.0(Graphpad Software)上用Student t检验进行测定。p<0.05被视为统计学显著。
结果
体内SUD-HL4弥漫性大B细胞淋巴瘤模型的结果示于图3和图4。图3比较了媒介物对照(组A)、单独化合物1(组D)、单独维奈托克单药(组F和组G)以及化合物1与维奈托克组合(组I和组J)。图4比较了媒介物对照(组B)、单独化合物1(组E)、单独维奈托克(组F)和化合物1与维奈托克组合(组K)。在两个试验中，化合物1和维奈托克组合的效果都显著大于根据使用每种剂的单一疗法的结果的预期累加效果。
本文所提及的专利和科学文献确立了本领域技术人员能够获得的知识。本文所引用的全部美国专利和公开或未公开的美国专利申请均通过引用并入本文。本文中引用的所有公开的外国专利和专利申请均以引用方式并入本文。本文中引用的所有其它公开的参考文献、文档、手稿和科学文献均以引用方式并入本文。
虽然本发明已参考其优选实施方案特别示出和描述，但是本领域技术人员应了解，可在不脱离由所附权利要求书所涵盖的本发明的范围的情况下对其中的形式和细节做出各种改变。

Claims (31)

1.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用：
(a)式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R是氢或酰基，并且A是任选取代的苯基、吡啶基或嘧啶基；和
(b)BCL-2抑制剂；其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐和所述BCL-2抑制剂以组合治疗有效的量施用。
2.如权利要求1所述的方法，其中R是R1C(O)-，其中R1是取代或未取代的C1-C24-烷基；取代或未取代的C2-C24-烯基，优选C2-C10-烯基，并且更优选C2-C6-烯基；取代或未取代的C2-C24-炔基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基。
3.如权利要求1所述的方法，其中R是氢或乙酰基。
4.如权利要求3所述的方法，其中R是氢。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中A选自以下组：
6.如权利要求1所述的方法，其中所述式I的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述式I的化合物以下式表示：
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂选自维奈托克、奥巴克拉、那韦克拉、萨布克拉、藤黄酸、HA14-1、ABT-737、TW-37、AT101和其药学上其可接受的盐。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂是维奈托克或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求7所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂是维奈托克或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1至7和10中任一项所述的方法，其中：
(a)将所述式I的化合物和所述BCL-2抑制剂作为单独的组合物同时向所述受试者施用；或者
(b)将所述式I的化合物和所述BCL-2抑制剂作为单独的组合物依序向所述受试者施用。
12.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物和所述BCL-2抑制剂以单一组合物施用。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述癌症是血液癌症。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述癌症是白血病或淋巴瘤。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或NK细胞淋巴瘤。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述淋巴瘤是弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤。
17.如权利要求10所述的方法，其中所述癌症是血液癌症。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述癌症是白血病或淋巴瘤。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或NK细胞淋巴瘤。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述淋巴瘤是弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤。
21.一种药物组合物，其包含：
(a)式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R是氢或酰基，并且A是任选取代的苯基、吡啶基或嘧啶基；
(b)BCL-2抑制剂；和
(c)药学上可接受的载体或赋形剂。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中R是R1C(O)-，其中R1是取代或未取代的C1-C24-烷基；取代或未取代的C2-C24-烯基，优选C2-C10-烯基，并且更优选C2-C6-烯基；取代或未取代的C2-C24-炔基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其中R是氢或乙酰基。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中R是氢。
25.如权利要求21至24中任一项所述的药物组合物，其中A选自下组：
26.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述式I的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述式I的化合物由下式表示：
或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求21至27中任一项所述的药物组合物，其中所述BCL-2抑制剂选自维奈托克、奥巴克拉、那韦克拉、萨布克拉、藤黄酸、HA14-1、ABT-737、TW-37、AT101和其药学上可接受的盐。
29.如权利要求27所述的药物组合物，其中所述BCL-2抑制剂是维奈托克或其药学上可接受的盐。
30.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述BCL-2抑制剂是维奈托克或其药学上可接受的盐。
31.如权利要求21至30中任一项所述的药物组合物，其为片剂或胶囊的形式。
CN201780067130.9A 2016-11-02 2017-11-01 使用具有锌结合部分的磷酸肌醇3-激酶抑制剂的联合治疗 Pending CN109923117A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662416329P 2016-11-02 2016-11-02
US62/416,329 2016-11-02
PCT/US2017/059464 WO2018085342A1 (en) 2016-11-02 2017-11-01 Combination therapy with a phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109923117A true CN109923117A (zh) 2019-06-21

Family

ID=62076339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780067130.9A Pending CN109923117A (zh) 2016-11-02 2017-11-01 使用具有锌结合部分的磷酸肌醇3-激酶抑制剂的联合治疗

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20180133223A1 (zh)
EP (1) EP3535272A4 (zh)
JP (1) JP2020500175A (zh)
KR (1) KR20190077040A (zh)
CN (1) CN109923117A (zh)
AU (2) AU2017355385A1 (zh)
BR (1) BR112019008698A2 (zh)
CA (1) CA3040727A1 (zh)
EA (1) EA201991069A1 (zh)
IL (1) IL266135A (zh)
MA (1) MA46728A (zh)
MX (1) MX2019004842A (zh)
PH (1) PH12019500858A1 (zh)
SG (1) SG11201903723RA (zh)
WO (1) WO2018085342A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112778212A (zh) * 2021-01-28 2021-05-11 苏州莱克施德药业有限公司 库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3111938T (lt) 2011-04-01 2019-06-25 Curis, Inc. Fosfoinozitido 3-kinazės inhibitorius su cinko rišamąja dalimi
JP7467423B2 (ja) 2018-09-11 2024-04-15 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を有するホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤との併用療法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008070740A1 (en) * 2006-12-07 2008-06-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
WO2012135571A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 Curis, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
WO2015051252A1 (en) * 2013-10-03 2015-04-09 Duke University Compositions and methods for treating cancer with jak2 activity
CN104718212A (zh) * 2012-10-10 2015-06-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 制备噻吩并嘧啶化合物的方法
WO2015160975A2 (en) * 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007017728A2 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Orchid Research Laboratories Limited Novel heterocyclic compounds
PT2385832E (pt) * 2009-01-08 2015-11-02 Curis Inc Inibidores de fosfoinoritide 3-quinase com uma fração de ligação ao zinco
US20130102595A1 (en) * 2011-04-15 2013-04-25 Curis, Inc. Treatment of cancers having k-ras mutations
UY34632A (es) * 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008070740A1 (en) * 2006-12-07 2008-06-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
WO2012135571A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 Curis, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
CN104718212A (zh) * 2012-10-10 2015-06-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 制备噻吩并嘧啶化合物的方法
WO2015051252A1 (en) * 2013-10-03 2015-04-09 Duke University Compositions and methods for treating cancer with jak2 activity
WO2015160975A2 (en) * 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANAS YOUNES ET AL.: "Safety, tolerability, and preliminary activity of CUDC-907,a first-in-class, oral, dual inhibitor of HDAC and PI3K, in patients with relapsed or refractory lymphoma or multiple myeloma: an open-label, dose-escalation, phase 1 trial", 《THE LANCET ONCOLOGY》 *
GS CHOUDHARY ET AL.: "MCL-1 and BCL-xL-dependent resistance to the BCL-2 inhibitor ABT-199 can be overcome by preventing PI3K/AKT/mTOR activation in lymphoid malignancies", 《CELL DEATH AND DISEASE》 *
陈颖 等: "PI3K_mTOR双重小分子抑制剂的研究进展", 《药学实践杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112778212A (zh) * 2021-01-28 2021-05-11 苏州莱克施德药业有限公司 库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法
CN112778212B (zh) * 2021-01-28 2022-03-15 苏州莱克施德药业有限公司 库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20180133223A1 (en) 2018-05-17
EP3535272A1 (en) 2019-09-11
EA201991069A1 (ru) 2019-10-31
WO2018085342A1 (en) 2018-05-11
PH12019500858A1 (en) 2019-12-02
AU2017355385A1 (en) 2019-05-30
KR20190077040A (ko) 2019-07-02
MX2019004842A (es) 2019-06-20
CA3040727A1 (en) 2018-05-11
EP3535272A4 (en) 2020-06-17
SG11201903723RA (en) 2019-05-30
AU2020227036A1 (en) 2020-09-17
JP2020500175A (ja) 2020-01-09
MA46728A (fr) 2019-09-11
IL266135A (en) 2019-06-30
BR112019008698A2 (pt) 2019-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102770181B (zh) 抗病毒化合物
CN103124729B (zh) 作为Axl抑制剂的药物活性化合物
CN107200749B (zh) Dna-pk抑制剂
CN105461736B (zh) 具有锌结合位的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂
CN105555785B (zh) 作为dyrk激酶抑制剂的2，3-二氢苯并呋喃-5-基化合物
CN103391924A (zh) 抗病毒的缩合杂环化合物
CN109328187A (zh) 一种具有fgfr抑制活性的新型化合物及其制备和应用
CN109641885A (zh) 作为免疫调节剂的杂环化合物
CN103153300A (zh) 杂芳基化合物和其用途
CN110114351A (zh) Mct4的杂环抑制剂
CN109923117A (zh) 使用具有锌结合部分的磷酸肌醇3-激酶抑制剂的联合治疗
CN102971312A (zh) 吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其制备方法及用途
CN104334532A (zh) 异喹啉和二氮杂萘衍生物
CN109415343A (zh) 用于治疗增殖性疾病的取代的2,4-二氨基-喹啉衍生物
CN103936762B (zh) 吗啉并喹啉类化合物，其制备方法和用途
US20220249502A1 (en) Combination therapy with a phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
CN103965175A (zh) 4-(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用
CN104418867A (zh) 作为PI3K/mTOR抑制剂的化合物,其制备方法和用途
CN103073539B (zh) 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2022194265A1 (zh) 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用
EA044974B1 (ru) Комбинированная терапия ингибитором фосфоинозитид-3-киназы с цинксвязывающей группировкой

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40009962

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20190621