CN103665028B - 一种L-α-甘磷酸胆碱的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种L-α-甘磷酸胆碱的制备方法,它是以(2S)-3-卤代-1,2-环氧丙烷与磷酰基胆碱盐为原料,在溶剂中经酯化、水解反应后得到L-α-甘磷酸胆碱粗品,再经硅胶柱层析、离子交换树脂纯化得到L-α-甘磷酸胆碱纯品。本发明公开的制备方法相对于已有技术,操作更加简单,使用的手性原料(2S)-3-卤代-1,2-环氧丙烷便宜易得,制备的粗品经过硅胶柱层析和离子交换树脂纯化后,所得产品L-α-甘磷酸胆碱质量更好,含量均在99%以上,工艺过程更适合于规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于手性有机化学和药物制备技术领域,具体涉及一种制备L-α-甘磷酸胆碱的化学合成方法。
背景技术
L-α-甘磷酸胆碱(L-α-GlycerophosphorylCholine,L-α-GPC)是天然存在于人体内的一种水溶性磷脂代谢产物。根据专利GB2058792报道,在机体内它属于胆碱酯酶抑制剂,能穿过血脑屏障,是合成乙酰胆碱和磷脂酰胆碱的必要胆碱源。L-α-甘磷酸胆碱可以改善不同年龄阶段人群的认知和记忆能力,具有促进青少年体内生长激素的释放,间接帮助其长高的作用。日本专利JP2009155337报道,L-α-甘磷酸胆碱对老年人有抗高血脂,保护血管,尤其对预防和治疗老年痴呆症(AD)有显著作用,可以有效的改善老年痴呆这种神经元退行性疾病。现代社会人均寿命在不断延长,全球已经进入老龄化时代,老年痴呆患者的人数逐渐增加,市场上急需这种治疗持续性神经功能活动障碍的药物。现阶段L-α-甘磷酸胆碱已被广泛的应用于医药、保健品等行业。
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)的结构式如下所示:
最早文献报道L-α-甘磷酸胆碱的制备方法是天然产物提取法,主要是先从牛胰肝脏和蛋黄(GB2058792)、大豆(JP61158990)的卵磷脂中提取分离得到磷酰胆碱,再经过水解得到L-α-甘磷酸胆碱,但是此方法工艺复杂,提取物纯度较低。
CN102757989报道的酶法制备L-α-甘磷酸胆碱,主要是以卵磷脂为原料,用乙醇提取,蒸干乙醇得提取物,再将提取物溶于水中,用磷脂酶水解,经脱色、减压蒸水,甲醇溶解,离子交换树脂分离纯化,得到L-α-甘磷酸胆碱。此工艺存在转化率低,产品的纯度不高等问题。
随着药物合成的发展,更多化学合成L-α-甘磷酸胆碱的路线相继出现,EP0486100,EP0502357,JP2007269657等报道的方法是先将甘油的1,2位羟基保护起来,制成D-丙叉甘油后再进行缩合,开环等反应制得L-α-甘磷酸胆碱,此工艺的缺点在于丙叉甘油不易制备,成本较高,操作较复杂,不适于工业化生产,反应式如下:
WO2007145476报道的采用经手性R-缩水甘油与磷酰基胆碱在异丙醇中发生缩合反应,得到L-α-甘磷酸胆碱。但是此方法存在缩水甘油不稳定,自身容易聚合的问题,致使整个工艺不稳定且最终收率较低,反应式如下:
韩国专利KR2009128631,KR200939132,中国专利CN101544667,CN101544667,CN102617633等在上述工艺的基础上进行了改进,用不同的保护基团如对甲苯磺基、苄基、乙酰基等先将缩水甘油的羟基保护起来,再与磷酰基胆碱缩合反应,最后水解开环得到L-α-甘磷酸胆碱。但该工艺反应时间较长,操作较为复杂,不适于工业化生产。反应式如下:
CN101967160报道了,经磷酰基胆碱盐与3-氯-1,2-丙二醇的反应得到L-α-甘磷酸胆碱,但该工艺的3-氯-1,2-丙二醇具有高毒的特性,是可疑的致癌物,不利于大生产中的劳动保护,其反应式如下:
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺点与不足,提供一种工艺步骤简单的L-α-甘磷酸胆碱新的制备方法。
本发明公开了一种L-α-甘磷酸胆碱的制备方法,采用了新的合成路线,其特征在于以磷酰基胆碱盐(Ⅲ)与(2S)-3-卤代-1,2-环氧丙烷(Ⅳ)为原料,在溶剂中经酯化反应得酯化物(Ⅴ)、再经水解反应后得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品。粗品经硅胶柱层析、离子交换树脂纯化得到L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品。
本发明合成L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)的合成路线如下:
本发明公开了一种与现有文献报道不同的制备L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)的新方法,在研究过程中,对反应的原料、配比、溶剂、温度等进行了全面的考察,经过反复试验,确定了最佳反应条件。通过对硅胶柱层析洗脱剂的筛选,对强酸型和强碱型离子交换树脂型号和重量份数比的考察,最终确定了先经硅胶柱层析去杂质,然后经离子交换树脂去离子的L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)的纯化方法(见下表)。
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)的制备工艺考察
本发明所述的(2S)-3-卤代-1,2-环氧丙烷(Ⅳ)包括(2S)-3-氯代-1,2-环氧丙烷、(2S)-3-溴代-1,2-环氧丙烷、(2S)-3-碘代-1,2-环氧丙烷,这些(2S)-3-卤代-1,2-环氧丙烷在制备树脂、甘油、橡胶、纤维素等已得到广泛应用,便宜易得,优选(2S)-3-氯代-1,2-环氧丙烷。
本发明所述的磷酰基胆碱盐(Ⅲ)为磷酰基胆碱金属盐或磷酰基胆碱铵盐。磷酰基胆碱金属盐包括钠盐、钾盐等,磷酰基胆碱铵盐包括四甲基铵盐、四乙基铵盐等,优选磷酰基胆碱钠盐、钾盐。这些磷酰基胆碱盐(Ⅲ)是参考文献报道,由磷酰基胆碱钙盐(Ⅱ)脱钙成盐而制得。
本发明所述的磷酰基胆碱盐(Ⅲ)与(2S)-3-卤代-1,2-环氧丙烷(Ⅳ)的摩尔配比为1:1~2,优选摩尔配比为1:1~1.5。
本发明所述的酯化反应温度为20℃至100℃,优选反应温度为60~85℃。
本发明所述的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、水中的一种或两种溶剂混合。优选单一溶剂甲醇、乙醇、异丙醇。
本发明所述的水解反应是参考文献报道的方法,用1M的盐酸进行水解反应。
本发明所述的纯化方法是先用硅胶柱层析,然后再经离子交换树脂纯化。
本发明所述的硅胶柱层析的洗脱剂为丙酮、甲醇、水和冰醋酸的混合溶剂,优选丙酮、甲醇、水和冰醋酸体积比为3:3:2:2。
本发明所述的离子交换树脂是强酸型和强碱型混合的树脂,包括001×7型与201×7型混合,001×2型与201×2型混合,001×8型与201×8型混合等,优选的是001×7型与201×7型混合。强酸型和强碱型离子交换树脂的重量份数比为1:1~6。优选001×7型与201×7型混合离子交换树脂,重量份数比为1:2。
本发明的一个优选实施方案包括以下步骤:
1.磷酰基胆碱盐(Ⅲ)的制备。
2.磷酰基胆碱盐(Ⅲ)与2S-3-卤代-1,2-环氧丙烷(Ⅳ)发生酯化反应,得酯化物(Ⅴ)。
3.酯化物(Ⅴ)用1M的盐酸水解,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品。
4.L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品经硅胶柱层析去除杂质。
5.经离子交换树脂去除无机离子,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品。
本发明公开的L-α-甘磷酸胆碱制备方法与现有技术相比所具有的积极效果在于:
原料(2S)-3-卤代-1,2-环氧丙烷便宜易得,操作简便,制备的粗品经过硅胶柱层析和离子交换树脂纯化后,所得产品L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)质量更好,含量均在99%以上。经过药效学实验证明:本发明制备的L-α-甘磷酸胆碱和市售的L-α-甘磷酸胆碱一样,对老年痴呆有治疗改善作用。
具体实施方式
下面结合实施例说明本发明,这里所述实施例的方案,不限制本发明,本领域的专业人员按照本发明的内容可以对其进行改进和变化,所述的这些改进和变化都应视为在本发明的范围内,本发明的范围和实质由权利要求来限定。其中所述的主要原料磷酰基胆碱钙盐(四水物)、(2S)-3-卤代-1,2-环氧丙烷均有市售。
参考例1
磷酰基胆碱钠盐的制备
在反应瓶中,加入磷酰基胆碱钙盐(Ⅱ)15.00g(0.046mol)和水75ml,搅拌至溶清,滴加由无水碳酸钠9.65g和水30ml配成的碳酸钠溶液,滴毕,室温搅拌2小时,过滤,减压蒸干得磷酰基胆碱钠盐11.00g,收率91.70%,HPLC纯度96.50%。
参考例2
磷酰基胆碱钾盐的制备
同参考例1操作,用无水碳酸钾代替无水碳酸钠,制得磷酰基胆碱钾盐12.60g,收率93.69%,HPLC纯度92.81%。
参考例3
磷酰基胆碱四甲基铵盐的制备
在反应瓶中,加入磷酰基胆碱钙盐(Ⅱ)15.00g(0.046mol)和水75ml,搅拌至溶清,加入草酸4.05g,升温至40℃反应4h,过滤,滤液减压蒸干得油状物,甲醇60ml溶解,加入四甲基氢氧化铵五水合物8.10g,反应3h,减压蒸干得磷酰基胆碱四甲基铵盐11.25g,收率84.68%,HPLC纯度90.85%。
实施例1
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品的制备
在反应瓶中,加入参考例1方法制备的磷酰基胆碱钠盐8.19g(0.03mol)的甲醇100ml溶液,搅拌滴加(2S)-3-氯代-1,2-环氧丙烷3.06g(0.033mol),升温至60~65℃,薄层跟踪至反应完成,过滤,滤液减压蒸干,得酯化物(Ⅴ),用乙醇50ml溶解,加入1M的盐酸3.7ml,35~40℃搅拌4h,过滤,减压蒸干,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品9.10g。
实施例2
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品的制备
同实施例1操作,用磷酰基胆碱钾盐9.56g(0.03mol)(参考例2制备)代替磷酰基胆碱钠盐8.19g,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品8.92g。
实施例3
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品的制备
同实施例1操作,用磷酰基胆碱四甲基铵盐9.65g(0.03mol)(参考例3制备)代替磷酰基胆碱钠盐8.19g,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品8.86g。
实施例4
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品的制备
同实施例1操作,用(2S)-3-溴代-1,2-环氧丙烷4.52g(0.033mol)代替(2S)-3-氯代-1,2-环氧丙烷2.78g,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品8.73g。
实施例5
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品的制备
同实施例1操作,用(2S)-3-碘代-1,2-环氧丙烷6.07g(0.033mol)代替(2S)-3-氯代-1,2-环氧丙烷2.78g,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品8.55g。
实施例6
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品的制备
同实施例1操作,(2S)-3-氯代-1,2-环氧丙烷增加至4.17g(0.045mol),得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品8.93g。
实施例7
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品的制备
同实施例1操作,(2S)-3-氯代-1,2-环氧丙烷增加至5.56g(0.06mol),得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品8.85g。
实施例8
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品的制备
同实施例1操作,在室温(20~25℃)反应,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品8.18g。
实施例9
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品的制备
同实施例1操作,在80℃反应,用乙腈100ml代替甲醇100ml,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品8.37g。
实施例10
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品的制备
同实施例1操作,用乙醇100ml代替甲醇100ml,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品8.57g。
实施例11
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品的制备
同实施例1操作,用异丙醇100ml代替甲醇100ml,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品8.63g。
实施例12
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品的制备
同实施例1操作,用乙醇和水的混合溶剂(V/V=1:1)100ml代替甲醇100ml,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品8.31g。
实施例13
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品的制备
同实施例1操作,用甲醇和乙腈的混合溶剂(V/V=1:2)100ml代替甲醇100ml,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品8.42g。
实施例14
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品的制备
同实施例1操作,用乙醇和乙腈的混合溶剂(V/V=1:2)100ml代替甲醇100ml,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品8.19g。
实施例15
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品的制备
将实施例1中得到的L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)粗品9.10g用适量洗脱剂(丙酮、甲醇、水和冰醋酸体积比为3:3:2:2)溶解,加至80g硅胶柱,洗脱,板层跟踪收集,减压浓缩,得油8.97g。再将此油用去离子水15ml溶解,加至强酸型(001×7)和强碱型(201×7)混合的离子交换树脂225g中(重量份数比强酸型:强碱型=1:2),去离子水洗脱,同时用硝酸银溶液检测氯离子是否除尽,收集洗脱液,减压浓缩,真空干燥得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品7.20g,HPLC法测纯度为99.78%,mp142.3~143.3℃,[α]20 D=-2.73°(c=2.6,H2O)。1HNMR(D2O,300MHz):3.22(s,9H),3.62(m,4H),3.91(m,4H),4.28(m,2H)。
实施例16
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品的制备
同实施例15操作,将实施例2中得到的(Ⅰ)粗品8.92g纯化,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品6.89g,HPLC法测纯度为99.28%,mp141.1~142.2℃,[α]20 D=-2.68°(c=2.6,H2O)。
实施例17
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品的制备
同实施例15操作,将实施例3中得到的(Ⅰ)粗品8.86g纯化,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品6.91g,HPLC法测纯度为99.32%,mp141.7~142.8℃,[α]20 D=-2.65°(c=2.6,H2O)。
实施例18
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品的制备
同实施例15操作,将实施例4中得到的(Ⅰ)粗品8.73g纯化,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品6.92g,HPLC法测纯度为99.52%,mp141.8~142.8℃,[α]20 D=-2.68°(c=2.6,H2O)。
实施例19
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品的制备
同实施例15操作,将实施例5中得到的(Ⅰ)粗品8.55g纯化,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品6.68g,HPLC法测纯度为99.59%,mp141.9~143.0℃,[α]20 D=-2.70°(c=2.6,H2O)。
实施例20
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品的制备
同实施例15操作,将实施例6中得到的(Ⅰ)粗品8.93g纯化,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品6.96g,HPLC法测纯度为99.61%,mp141.8~142.9℃,[α]20 D=-2.70°(c=2.6,H2O)。
实施例21
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品的制备
同实施例15操作,将实施例7中得到的(Ⅰ)粗品8.85g纯化,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品6.59g,HPLC法测纯度为99.21%,mp141.3~142.5℃,[α]20 D=-2.65°(c=2.6,H2O)。
实施例22
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品的制备
同实施例15操作,将实施例8中得到的(Ⅰ)粗品8.18g纯化,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品6.47g,HPLC法测纯度为99.08%,mp141.5~142.3℃,[α]20 D=-2.66°(c=2.6,H2O)。
实施例23
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品的制备
同实施例15操作,将实施例9中得到的(Ⅰ)粗品8.37g纯化,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品6.52g,HPLC法测纯度为99.25%,mp141.6~142.6℃,[α]20 D=-2.62°(c=2.6,H2O)。
实施例24
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品的制备
同实施例15操作,将实施例10中得到的(Ⅰ)粗品8.57g纯化,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品6.68g,HPLC法测纯度为99.32%,mp141.8~142.9℃,[α]20 D=-2.68°(c=2.6,H2O)。
实施例25
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品的制备
同实施例15操作,将实施例11中得到的(Ⅰ)粗品8.63g纯化,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品6.76g,HPLC法测纯度为99.17%,mp141.3~142.4℃,[α]20 D=-2.65°(c=2.6,H2O)。
实施例26
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品的制备
同实施例15操作,将实施例12中得到的(Ⅰ)粗品8.31g纯化,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品6.65g,HPLC法测纯度为99.21%,mp141.2~142.3℃,[α]20 D=-2.66°(c=2.6,H2O)。
实施例27
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品的制备
同实施例15操作,将实施例13中得到的(Ⅰ)粗品8.42g纯化,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品6.71g,HPLC法测纯度为99.19%,mp141.5~142.4℃,[α]20 D=-2.62°(c=2.6,H2O)。
实施例28
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品的制备
同实施例15操作,将实施例14中得到的(Ⅰ)粗品8.19g纯化,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品6.49g,HPLC法测纯度为99.08%,mp141.0~142.1℃,[α]20 D=-2.61°(c=2.6,H2O)。
实施例29
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品的制备
同实施例15操作,用001×2型和201×2型混合的离子交换树脂代替001×7型和201×7型混合的离子交换树脂,将按实施例1方法制得的(Ⅰ)粗品纯化,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品6.89g,HPLC法测纯度为99.58%,mp141.7~142.7℃,[α]20 D=-2.65°(c=2.6,H2O)。
实施例30
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品的制备
同实施例15操作,用001×8型和201×8型混合的离子交换树脂代替001×7型和201×7型混合的离子交换树脂,将按实施例1方法制得的(Ⅰ)粗品纯化,得L-α-GPC(Ⅰ)纯品6.62g,HPLC法测纯度为99.46%,mp141.6~142.7℃,[α]20 D=-2.69°(c=2.6,H20)。
实施例31
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品的制备
同实施例15操作,将强酸型(001×7)强碱型(201×7)混合的离子交换树脂的重量份数比由1:2改为1:1,纯化按实施例1方法制得的(Ⅰ)粗品,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品6.80g,HPLC法测纯度为99.21%,mp141.5~142.5℃,[α]20 D=-2.64°(c=2.6,H2O)。
实施例32
L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品的制备
同实施例15操作,将强酸型(001×7)强碱型(201×7)混合的离子交换树脂的重量份数比由1:2改为1:6,纯化按实施例1方法制得的(Ⅰ)粗品,得L-α-甘磷酸胆碱(Ⅰ)纯品6.50g,HPLC法测纯度为99.01%,mp141.0~141.9℃,[α]20 D=-2.62°(c=2.6,H2O)。
实施例33
治疗老年痴呆症(AD)的药效学试验
取2月龄NTH清洁级小鼠120只,雌雄各半,体重(20.08±2.28)g,[雌性(20.00±2.11)g,雄性(20.16±2.45)g],按照完全随机设计,遵照均衡性原则,先将动物雌雄分开,再按体重分开,然后查随机数字表将动物随机分成对照组,Ⅰ模型组,Ⅱ模型L-α-甘磷酸胆碱(市售商品)的对照治疗组,Ⅲ模型L-α-甘磷酸胆碱自制(实施例11)治疗组,共4组,每组30只。用AlCl3灌胃造AD病模型,对照组以蒸馏水灌胃;Ⅰ模型组以AlCl3灌胃,每天1次,连续9周;对照治疗组自AlCl3灌胃第7天起上午给予AlCl3灌胃外,每日下午给予相应的对照药物,每日1次,连续8周;自制治疗组自AlCl3灌胃第7天起上午给予AlCl3灌胃外,每日下午给予自制的L-α-甘磷酸胆碱,每日1次,连续8周。灌胃体积为0.4ml/10g体重。疗程结束后,测AD病模型小鼠学习记忆能力的变化及脑组织中SOD、MDA及LF的含量。结果小鼠跳台实验显示:治疗组(对照和自制)与模型组比较,对照治疗组与自制治疗组均能明显减少记忆学习障碍,对小鼠学习记忆巩固障碍也有明显的改善作用,与模型组比较有显著性差异(P<0.05-0.01);SOD活性明显升高,MDA及LF含量明显下降(P>0.01)。对照治疗组与自制治疗组对小鼠的学习记忆能力无差别。
上述试验证明:自制的L-α-甘磷酸胆碱和市售的L-α-甘磷酸胆碱一样,能增强AD病小鼠的学习记忆能力,它能明显的改善小鼠记忆障碍,对AD病有很好的治疗改善作用。
Claims (1)
1.一种L-α-甘磷酸胆碱的制备方法,以(2S)-3-卤代-1,2-环氧丙烷与磷酰基胆碱盐为原料,在溶剂中经酯化、水解反应后得到L-α-甘磷酸胆碱粗品,再经硅胶柱层析、离子交换树脂纯化得到L-α-甘磷酸胆碱纯品;其特征在于所述的硅胶柱层析洗脱剂为丙酮、甲醇、水和冰醋酸的混合溶剂,其中所述的丙酮:甲醇:水:冰醋酸的体积比为3:3:2:2;所述的离子交换树脂是强酸型和强碱型混合的离子交换树脂为001×7型与201×7型混合,强酸型和强碱型离子交换树脂的重量份数比为1:1~6。
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CN201310730881.8A CN103665028B (zh) | 2013-12-27 | 2013-12-27 | 一种L-α-甘磷酸胆碱的制备方法 |
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