CN108017665A - 一种L-α-甘油磷酸胆碱的制备及纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种L‑α‑甘油磷酸胆碱的制备及纯化方法。本发明主要利用(R)‑环氧卤代丙烷与3，4‑二甲氧基苄醇在强碱的作用下缩合制备(2S)‑3，4‑二甲氧基苄基缩水甘油，然后将(2S)‑3，4‑二甲氧基苄基缩水甘油与氯化磷酰胆碱盐反应；再通过酸性条件水解反应脱去苄基保护基，所得L‑α‑甘磷酸胆碱反应液经吸附柱、混床柱等纯化处理最终得到高纯度L‑α‑甘磷酸胆碱。本发明以廉价、易得的手性环氧卤丙烷为起始原材料，无副反应，且产物纯度好，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种L-α-甘油磷酸胆碱的制备及纯化方法，属化学合成领域。
背景技术
老年痴呆症，即阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，是一种原发性退行性脑病，多见于老年人群体中。该病会造成高级神经功能活动障碍，影响人的思维、记忆、分析判断和空间辨识等能力。患者在患病后的主要病理变化有：神经元数目减少，大脑皮层萎缩以及老年斑的形成。鉴于我国庞大的老年人群体，即使以最保守的方式估计，老年痴呆症患者的数目也是以百万计的。因此，寻找有效药物来治疗老年痴呆症，是医药行业的当务之急。
甘磷酸胆碱是一种对老年痴呆症有治疗效果的化合物。它是机体内磷脂代谢的产物之一，其最大的生理特征是可以穿过血脑屏障，为大脑内乙酰胆碱的合成提供原料。而乙酰胆碱又是重要的神经递质，可以帮助大脑完成学习、记忆和认知等活动。有临床实验表明，甘磷酸胆碱有助于抵抗因年龄增长而引发的末梢神经衰退，并且对老年人的记忆和认知能力有显著改善。综上所述，甘磷酸胆碱具有极高的药用价值，但通过天然产物提取来获得甘磷酸胆碱的方式成本高，收率低。所以需要通过化学合成的手段来大规模地制备甘磷酸胆碱。
L-α-甘磷酸胆碱分子式为C8H2ONO6P，分子量为257.22，可与水混溶，能溶于甲醇，乙醇，不溶于氯仿、醚、油类，在紫外可见光下无特征吸收。L-α-GPC 的结构式如式1：
式1 甘磷酸胆碱结构式
最早的获取甘磷酸胆碱的方法是从天然产物中提取，如动物内脏、大豆卵磷脂等。这类方法的缺陷在于，需要耗费大量的天然产物作为原料，成本过高。
在专利CN103087091中，使用R-氯甘油与磷酸胆碱四甲基铵盐为起始原料，再经离子交换树脂纯化处理得到L-α-甘油磷酸胆碱(其中A为碱金属离子或四甲基铵离子)。
式2 专利CN103087091公布的合成路线
该方法需要使用R-氯甘油，该物质疑似有致癌性，不利于在大规模生产中使用。
专利CN104628776中，以磷酸胆碱钙盐做起始原料，先将其转化为磷酸胆碱钾盐或钠盐，再经过离子交换树脂处理得到磷酸胆碱，最后磷酸胆碱和R-缩水甘油反应，得到L-α-甘油磷酸胆碱。
式3 专利CN104628776公布的合成路线
该工艺最大不足之处在于使用了R-缩水甘油作为反应原料，该物质易发生自身聚合反应，如果温度过高，其自身聚合速度会非常快，能在短时间内剧烈放热甚至引发***，故不利于在大生产中应有。
专利CN101544667中，先将(S)-(-)-缩水甘油制备成(2R)-(-)-缩水甘油对甲苯磺酸酯，再将其与磷酸胆碱四乙基铵盐缩合，最后经离子交换树脂纯化得到L-α-甘油磷酸碱(A为四乙基铵离子)。
式4 专利CN101544667公布的合成路线
该工艺中，制备对甲苯磺酸缩水甘油酯的起始原料依旧是缩水甘油，操作不便，不利于大生产。
专利CN103304594中所报道的方法如下：首先利用(R)-环氧氯丙烷与苄醇在强碱的作用下缩合制备(S)-苄基缩水甘油醚，然后将(S)-苄基缩水甘油醚与氯化磷酸胆碱反应制得L-α-氯化甘油磷酸胆碱苄基醚；再将所得的L-α-氯化甘油磷酸胆碱苄基醚通过Pd/C加氢反应脱去苄基保护基，最后纯化处理即得 L-α-甘油磷酸碱。
式5 专利CN103304594公布的合成路线
该工艺最大的缺陷是：保护基不易脱去，脱保护基需要使用Pd/C在高压条件下催化加氢，反应条件过于剧烈了。
本发明提供一种L-α-甘磷酸胆碱制备及纯化方法，该合成可以在较温和条件下脱去保护基，操作过程更加方便、安全，经济环保，适于工业化大生产，解决了目前合成L-α-甘磷酸胆碱过程中环境污染、纯度低、产率不高、经济成本高等各种困难。本发明L-α-甘磷酸胆碱制备及纯化方法将具有广阔的商业价值和较高的社会效益。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种L-α-甘磷酸胆碱制备及纯化方法，该发明的目的是通过以下步骤实现的：
起始原料(R)-环氧卤代丙烷与3，4-二甲氧基苄醇在强碱的作用下缩合制备(2S)-3，4-二甲氧基苄基缩水甘油，然后将(2S)-3，4-二甲氧基苄基缩水甘油与氯化磷酸胆碱盐反应；再通过酸性条件水解反应脱去苄基保护基，所得 L-α-甘磷酸胆碱反应液经吸附柱、混床柱等纯化处理最终得到高纯度L-α-甘磷酸胆碱。本发明以廉价、易得的手性环氧氯丙烷为起始原材料，无副反应，且产物纯度好，收率高。
本发明所述的一种L-α-甘磷酸胆碱制备方法具体如下：
(1)油状物氯化磷酰胆碱盐的制备
如反应式式6所示，将氯化磷酰胆碱钙盐溶于水搅拌至澄清，再缓慢滴加无机碱水溶液，滴加完后继续至反应完全，得到氯化磷酰胆碱盐，反应完毕，过滤除去不溶物，收集滤液，减压浓缩得到油状物氯化磷酰胆碱盐，下式中X表示无机碱中的阳离子如Na+、K+等。
式6 氯化磷酰胆碱钙盐与无机碱反应
(2)(2S)-3，4-二甲氧基苄基缩水甘油的制备
如反应式式7所示，取3，4-二甲氧基苄醇和无机碱加入到三口烧瓶内，搅拌加热，滴加(R)-环氧卤代丙烷，控制反应温度，气相检测原料(R)-环氧卤代丙烷反应是否完全。冷却至室温，稀盐酸调节PH，过滤。减压蒸馏得到(2S) -3，4-二甲氧基苄基缩水甘油。
下式中M可以为：F、Cl、Br、I。
式7 3，4-二甲氧基苄醇和(R)-环氧卤代丙烷反应
(3)L-α-甘磷酸胆碱粗品的制备
如反应式式8所示，以步骤(1)制备的油状物氯化磷酰胆碱盐和步骤(2) 反应的(2S)-3，4-二甲氧基苄基缩水甘油为原料，在醇类溶剂的体系中进行回流反应，得到淡黄色油状物，在酸性条件下水解，减压浓缩，加甲醇搅拌溶解，得到甘磷酸胆碱粗品。
式8 (2S)-3，4-二甲氧基-苄基缩水甘油和氯化磷酰胆碱盐反应
步骤(1)所述无机碱包括：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种混合物。
步骤(1)所述反应温度为30℃～100℃，反应时间为3～10h。
步骤(2)所述起始原料(R)-环氧卤代丙烷与3，4-二甲氧基苄醇的摩尔比为1∶1～1∶4.5。
步骤(2)所述无机碱为强碱，尤其指氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两者的混合物，所述反应温度为50～80℃。
步骤(3)中，所述醇类为甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇、正丁醇或异丁醇中的一种或多种混合物，优选甲醇。
步骤(3)所述原料油状物和(2S)-3，4-二甲氧基苄基缩水甘油的摩尔比为 1∶1～1∶2。
步骤(3)所述反应时间为15～30h，反应温度为40～85℃。
本发明所述的一种L-α-甘磷酸胆碱粗品纯化方法具体如下：
如反应式式9所示，将步骤(3)所得L-α-甘磷酸胆碱粗品，减压浓缩，加醇类溶剂，过滤除去无机盐，滤液经过大孔阳离子吸附树脂，先除去反应液中的未反应完的R-环氧丙烷及其水解产物、少量溶于醇类溶剂的无机盐，再用纯化水解析树脂上的甘磷酸胆碱，再将解析下来的甘磷酸胆碱解析液通过混床柱，滤液浓缩脱色得到L-α-甘磷酸胆碱成品。
式9 L-α-甘磷酸胆碱纯化工艺
上述纯化方法中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇、正丁醇或异丁醇中的一种或多种混合物，优选甲醇。
所述大孔离子交换树脂吸附优选D001型号。
所述混床柱优选由201x7阴离子树脂与001x7阳离子树脂按重量比4∶1比例混合均匀制备而成。
即本发明所述一种L-α-甘磷酸胆碱粗品纯化方法优选方法如下：
取D001大孔阳离子树脂装入吸附柱中，取甘磷酸胆碱粗品装入到大孔树脂吸附柱，控制流速为180ml/h，再加入无水甲醇洗脱杂质，控制流速为250ml/h， TLC检测杂质洗涤完毕；向吸附柱中加入纯化水解析，控制流速1000ml/h，TLC 检测甘磷酸胆碱解析完毕，得到的甘磷酸胆碱水溶液；将，装入到混床柱中，将上述的甘磷酸胆碱水溶液滤过混床柱，得到pH值为6.2的甘磷酸胆碱水溶液；将所得水溶液减压浓缩至甘磷酸胆碱∶水为1∶2时，加入活性炭进行脱色，过滤，得到无色澄清的甘磷酸胆碱水溶液，继续浓缩，得到无色透明的油状物L-α-甘油磷酸胆碱。
本发明所述的一种L-α-甘磷酸胆碱制备及纯化方法所得成品纯度高，收率高，反应条件温和，安全性高，成本低，适合工业化大生产，具有很强的实用性，能取得很高的经济效益，也具有广阔的社会效益。
具体实施方式
下面是结合具体实施案例，进一步阐述本发明。所描述的具体实施方式仅作为说明和解释，不作为限制本发明。
实施例1
将氯化胆碱钙盐(1分子钙盐含4分子结晶水)60g溶于250ml水中，搅拌升温到30℃，溶解至澄清，缓慢滴加由碳酸钾25g和100g水配制而成的水溶液至滴完后继续保温反应2h，得到氯化磷酰胆碱钾盐，用布氏漏斗过滤除去不溶物，滤液减压浓缩得到油状物70g(含水量为25.4％)，收率为96％；
另取3，4-二甲氧基苄醇125g5和氢氧化钠15g5加入到三口烧瓶内，搅拌加热，滴加(R)-环氧氯丙烷25g，控制反应温度60℃，滴加时间为2h，继续反应20h，气相检测原料(R)-环氧氯丙烷反应是否完全，冷却至室温，稀盐酸调节pH，过滤，用纯化水洗涤2次，分去水层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏收集得到(2S)-3，4-二甲氧基苄基缩水甘油51.4g，收率92％；
将上述反应所得油状物氯化磷酰胆碱盐70g(含水量为25.4％)和(2S)-3，4- 二甲氧基苄基缩水甘油51.4g为原料，在200g甲醇的体系中进行回流反应，得到无色油状物，在酸性条件下水解，减压浓缩，加120g甲醇搅拌溶解，得到甘磷酸胆碱粗品；
取240g D001大孔阳离子树脂装入吸附柱中，取甘磷酸胆碱粗品甲醇溶液 180g(外标含量24％，纯度67％)，装入到大孔树脂吸附柱，控制流速为180ml/h，再加入300g无水甲醇洗脱杂质，控制流速为250ml/h，TLC检测杂质洗涤完毕。向吸附柱中加入600g纯化水解析产品，控制流速1000ml/h，TLC检测甘磷酸胆碱解析完毕，得到的甘磷酸胆碱水溶液；将127g 201x7阴离子树脂与32g 001x7 阳离子树脂混合均匀，装入到混床柱中，将上述的甘磷酸胆碱水溶液滤过混床柱，得到pH值为6.2的甘磷酸胆碱水溶液，将上述水溶液进行减压浓缩至甘磷酸胆碱∶水为1∶2时，加入2g活性炭进行脱色，过滤，得到无色澄清的甘磷酸胆碱水溶液，继续浓缩，得到36.8g无色透明的油状物，水分含量为15.1％，甘磷酸胆碱化学纯度为99.6％，比旋度为-2.83°，纯化收率为72.3％。
实施例2
将氯化胆碱钙盐(1分子钙盐含4分子结晶水)60g溶于250ml水中，搅拌升温到30℃，溶解至澄清，缓慢滴加由碳酸钾25g和100g水配制而成的水溶液至滴完后继续保温反应2h，得到氯化磷酰胆碱钾盐，用布氏漏斗过滤除去不溶物，滤液减压浓缩得到油状物70g(含水量为25.4％)，收率为96％；
另取3，4-二甲氧基苄醇125g和氢氧化钾20g加入到三口烧瓶内，搅拌加热，滴加(R)-环氧溴丙烷34g，控制反应温度50℃，滴加时间为2h，继续反应20h，气相检测原料(R)-环氧溴丙烷反应是否完全。冷却至室温，稀盐酸调节pH，过滤，用纯化水洗涤2次，分去水层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏收集得到产品53g，收率95％；
将上述反应所得油状物氯化磷酰胆碱盐69g和(2S)-3，4-二甲氧基-苄基缩水甘油53g为原料，在200g乙醇的体系中进行回流反应30h，得到无色油状物，在酸性条件下水解，减压浓缩，加150g乙醇搅拌溶解，得到甘磷酸胆碱粗品；
取240g D001大孔阳离子树脂装入吸附柱中，取甘磷酸胆碱粗品乙醇溶液200g(外标含量23.5％，纯度67％)，装入到大孔树脂吸附柱，控制流速为180ml/h，再加入300g无水乙醇洗脱杂质，控制流速为250ml/h，TLC检测杂质洗涤完毕。向吸附柱中加入600g纯化水解析产品，控制流速1000ml/h，TLC检测甘磷酸胆碱解析完毕，得到的甘磷酸胆碱水溶液。将125g 201x7阴离子树脂与25g 001x7 阳离子树脂混合均匀，装入到混床柱中，将上述的甘磷酸胆碱水溶液滤过混床柱，得到pH值为6.2的甘磷酸胆碱水溶液。将上述水溶液进行减压浓缩至甘磷酸胆碱∶水为1∶2时，加入2g活性炭进行脱色，过滤，得到无色澄清的甘磷酸胆碱水溶液，继续浓缩，得到39.2g无色透明的油状物，水分含量为15.4％，甘磷酸胆碱化学纯度为99.7％，比旋度为-2.84°，纯化收率为70.6％。
Claims (11)
1.一种甘磷酸胆碱的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)将氯化磷酰胆碱钙盐溶于水至澄清，再加入无机碱水溶液，滴加完后继续反应得到氯化磷酰胆碱盐，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩得到油状物。
(2)取3，4-二甲氧基苄醇和无机碱混合，搅拌加热，滴加(R)-环氧卤代丙烷，待(R)-环氧卤代丙烷反应完全，冷却至室温，稀盐酸调节pH，过滤，减压蒸馏得到(2S)-3，4-二甲氧基苄基缩水甘油。
(3)用步骤(1)所得油状物氯化磷酰胆碱盐和步骤(2)所得(2S)-3，4-二甲氧基苄基缩水甘油为原料，加醇类溶剂反应完全，再在酸性条件下水解，得到甘磷酸胆碱粗品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所述无机碱包括：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种混合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述反应温度为30℃～100℃，反应时间为3～10h。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述原料(R)-环氧卤代丙烷与3，4-二甲氧基苄醇的摩尔比为1∶1～1∶4.5，其中(R)-环氧卤代丙烷中卤代元素为F、Cl、Br或I。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于步骤(2)中，反应温度为50～80℃，所述无机碱为强碱，尤其指氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两者的混合物。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述醇类为甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇、正丁醇或异丁醇中的一种或多种混合物。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述原料油状物和(2S)-3，4-二甲氧基苄基缩水甘油的摩尔比为1∶1～1∶2。
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于步骤(3)中，反应时间为15～30h，反应温度为40～85℃。
9.根据权利要求1～8任一项所述的一种甘磷酸胆碱的制备方法，其特征在于所述方法为：将氯化磷酰胆碱钙盐60g溶于250ml水中，搅拌升温到30℃，溶解至澄清，缓慢滴加由碳酸钾25g和100g水配制而成的水溶液至滴完后继续保温反应2h，得到氯化磷酰胆碱钾盐，布氏漏斗过滤，滤液减压浓缩得油状物；另取3，4-二甲氧基苄醇125g和氢氧化钠15g，搅拌加热，滴加(R)-环氧氯丙烷25g，控制反应温度60℃左右，至原料(R)-环氧氯丙烷反应完全，冷却至室温，稀盐酸调节pH，过滤，减压蒸馏收集得到(2S)-3，4-二甲氧基苄基缩水甘油；取上述反应所得油状物氯化磷酰胆碱盐70g和(2S)-3，4-二甲氧基苄基缩水甘油51g，在200g甲醇的体系中进行回流反应，得到无色油状物，在酸性条件下水解，减压浓缩，加120g甲醇搅拌溶解，得到甘磷酸胆碱粗品。
10.一种甘磷酸胆碱的纯化方法，其特征在于所述将甘磷酸胆碱粗品减压浓缩后加醇类溶剂溶解，得到甘磷酸胆碱醇溶液，过滤除盐，滤液经过大孔离子交换树脂吸附，再用纯化水解析树脂上的甘磷酸胆碱，所得解析液通过混床柱，滤液浓缩脱色得到L-α-甘磷酸胆碱成品。
11.根据权利要求10所述的一种甘磷酸胆碱纯化方法，其特征在于所述纯化方法为：取D001大孔阳离子树脂装入吸附柱中，取甘磷酸胆碱粗品装入到大孔树脂吸附柱，控制流速为180ml/h，再加入无水甲醇洗脱杂质，控制流速为250ml/h，TLC检测杂质洗涤完毕；向吸附柱中加入纯化水解析，控制流速1000ml/h，TLC检测甘磷酸胆碱解析完毕，得到的甘磷酸胆碱水溶液；将201x7阴离子树脂与001x7阳离子树脂按重量比5∶1比例混合均匀，装入到混床柱中，将上述的甘磷酸胆碱水溶液滤过混床柱，得到pH值为6.2的甘磷酸胆碱水溶液；将所得水溶液减压浓缩至甘磷酸胆碱：水为1∶2时，加入活性炭进行脱色，过滤，得到无色澄清的甘磷酸胆碱水溶液，继续浓缩，得到无色透明的油状物L-α-甘油磷酸胆碱。
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