CN1036513A - 从血小板浓缩物中分离白血球的方法和装置 - Google Patents

Abstract

一种用于减少在血小板浓缩液中的白血球含量 的装置，最好包括一个具有临界浸湿表面张至少为 90达因/厘米的改进的多孔介质。一种用于减少在 血小板浓缩液中白血球含量的方法包括把血小板浓 缩液通过多孔介质。

Description

本发明涉及一种用于减少来源于血液的血小板浓缩物中的白血球含量的方法，特别是来源于人血的血小板浓缩物，和实现上述分离的装置。

1960年以来，塑料血液收集袋的发展促进了把捐献的全血分离成不同的成份，因此，使得血小板浓缩物能作为血液制品使用。一个捐献的全血单位（按美国惯例为450毫升）分离成不同成份是采用鉴别沉淀法完成。一个单位的全血被收集在一个具有一体的辅助转移袋的塑料血液收集袋内，并用离心法分离成红细胞浓缩物和血小板丰富的血浆。血小板丰富的血浆被转移到一个装有辅助袋的空的容器中，并从收集***中分离沉淀的红细胞，在增加G力下离心血小板丰富的血浆分成血小板浓缩物（PC）和缺少血小板的血浆，它们是依次由转换到辅助袋分离。最终的PC应该在50到70毫升血浆中平均含不少于5.5×10¹⁰的血小板，或每微升含10⁶的血小板。成份的分离必须在全血收集6个小时内进行。一个单位血小板浓缩液通常使一个70公斤的人体的血小板数增加到5，000-10，000/微升，一般给予患血小板缺乏症的成年人的剂量范围从6到10个单位浓缩液。

血小板也可以用称之为“脱落”（“apheresis”）的特殊血液成份收集方法制备。用各种的连续或不连续的流通装置，从一个供血者身上收集血小板，以这种方法，全血从供血者取下，然后用体外技术分离成其组成部份，取得所要求的组成，例如血小板，而余下的自体血液被输回供血者。这种方法能从一个供血者收集多个单位的血小板。典型地，2-3小时的脱落的操作将产生含3×10¹¹血小板的血小板的产品，这相当于6-8个单位的任意的供血者的血小板，提供单个供血者血小板浓缩液的供血者通常是匹配于接受者的HLA。单个供血者的血小板一般地给予免疫地无反应的任意供血者血小板浓缩液输血的患者，或者给予一个被认为是进行骨髓移植术的病人。

血小板在维持止血方面达到两个主要功能，第一，它们粘附于受伤的血管壁上，聚集在受伤部位，并形成一个止血栓;第二，它们通过释放血小板因子3参与纤维旦白的形成，并促进凝固因子间接止血，血小板还释放血管活化胺、阳离子、蛋白质、核苷酸和酶，以及凝血噁烷A₂，它引起血管收缩并且通过它对环形AMP形成的抑制作用促进血小板的聚集。

血小板输入被指定用于治疗由血小板缺乏症引起的出血，这种病症是由于血小板供应不足引起的，这种症状通称为amegakaryocytic血小板缺乏症。这种骨髓发育不全可能是由于化疗、癌细胞侵入或者先天发育不全所造成的。例如，一个急性白血病患者可能在诊断时是缺乏血小板缺乏症，或者是由于化疗或放射疗之后引起的血小板缺乏症。具有足够数量的血小板，但却是先天性血小板功能异常的病人可能有一个从微量到严重出血的过程，例如，Glanzmann氏血小板功能不全。病人也可能受到由于血浆异常造成血小板功能异常，如Von    Willebrand症，或者***。血小板输入也可以用于外伤造成的大出血，同时伴有患血小板缺乏症的病人，或者经受需要大量血液的外科手术的病人，如心脏手术。在急救手术中，对于服用了阿司匹林的病人也可能出现暂时性的血小板功能障凝的症状，也需要输入血小板。

血小板浓缩液的使用在增长且是在持续地增长。这已为美国血液委员会（American    Blood    Commission）进行的权威性调查所证实。该调查表明：（美国）国内用的血小板浓缩液从1971年的0.41百万增加到1980年的2.86百万，增加了6倍，与此相对照的，同期使用浓缩的红细胞（PRC）从6.32百万单位增加到9.99百万单位，只增加1.6倍。1971年从收集到的全血单位中的不足6%制取随机供血者血小板，相比之下，1980年几乎到20%。1987年用于制取血小板浓缩液的占被供全血单位的比例接近70-80%，进一步的需求可能超过可能的血液供应量，而且，确实在一些地方目前的需要已经超出可能的血液供应量。

这种加速血小板使用有几方面的原因，它包括更多的侵蚀性化疗的使用带来的骨髓发育不全总的周期的延长。血小板成份的可达性和更多的侵蚀性使用血小板输入使得有可能使用这些侵蚀性的化疗计划。

血小板浓缩液的输入对于这些急性的或长期输入的病人来说不是没有危险的，在接受急性以及长期血小板治疗的病人可能发生受寒、发烧或过敏反应。反复地血小板输入通常会引起对HLA抗原的，同样，还有血小板特种抗原的同种异体免疫力，这本身减少了对血小板输入的反应，污染血小浓缩液的白血球，包括粒细胞和淋巴细胞，伴随着热病反应和同种异体免疫反应，导致血小板输入的不应性。另一种侵害严重免疫抑制病人的危害人命的现象是“抗移植宿主症”（Graft    versus    host    disease”）。在这种临床综合症中，随血小板制剂输入的供血者的白血球可以引起排斥宿主的免疫反应，即输入受体，带来病理学的后果。另外一种潜在的血小板输入后果是传播了细菌，病毒，以及寄生虫传染病。

不断增长的论据提出去除白细胞的血小板浓缩液可以减少发热反应和血小板不应症的发生。去除白细胞的血液成份也应该估计到在减少抗移植宿主症潜力的潜在作用。血小板制剂的白血球的去除也可以消除某些病毒的传播（如获得性免疫功能缺损综合症（AIDS）和细胞肥大病毒（CMV））。

血小板制剂包含数量不定的白细胞。用血液成份不同的离心法制备的血小板浓缩液将具有相对于所用的离心时间和G力的变化的白细胞污染。白细胞的污染也受选择的用于所得成份的脱落技术的影响。而污染的白细胞在反复的注入保持未知情况下的制剂必然引起发热反应或诱发血小板不应症。Stec    et    al.（Stec，N.，Kickler，T.S.，Ness，P.M，和Brain，H.G.：“Effectiveness    of    Leukocyte（WBC）Depleted    Platelets    in    Preventing    Febrile    Reactions    in    Multi-Transfused    Oncology    Patients”，American    Associatron    of    Blood    Banks，San    Francisco，（Abstract    No.598），Nov.3-7    1986），Dan和Stewart（Dan，M.E.and    Stewart，S.“Prevention    of    Recurrent    Febrile    Trans-fusion    Reactions    Using    Leukocyte    Poorplatelet    Con-Centrates    Prepared    by    the“Leulcotrap”Centrifugation    Method”，American    Associationof Blook Banks，San Fromcisco，（Abstract No.597），Nov.3-7，1986）已经证明：去除效率为81%至85%的白血球足以减少血小板输入的发热反应的发生。近来一些其它的研究报导了在白细胞污染在每单位1×10⁷以下时，降低同种异体免疫力和血小板不应性。在过去的血小板制剂中的白细胞污染一般在≥1×10⁸。因此，现有研究建议要求白细胞污染至少减少到二个log（99%），最近的研究提出三个log（99.9%）或四个log（99.9%）的减少将有更重大的意义。一个附加的要求规定是限制血小板的损失到天然的血小板浓缩液的15%或以下。

离心的方法是有效的减少污染的血小板制剂的白细胞的数目。但这些方法常常被证明是不能令人满意的，因为它们导致不能接受的血小板的损失。离心作用与使用特殊结构的蓄血袋的连接减少了近一个log的白细胞浓度，然而，这种技术花费大，且劳动强度大

用实验室过滤器去除污染血小板制剂的白血球，在某些情况下，已经得到2个log的白血球去除效率，且血小板回收平均为90%，然而，在采用实验室过滤器的大多数研究中，已经报导有不能令人满意的高的血小板损失。由使用实验室过滤器去除白细胞的血小板制剂的经验已经表明在它们的实现过程中方法是不一致的。另外，使用这些装置劳动强度大，且其结果对于老式的收集血小板的器皿来说减少了适用期，使用这种装置的制备的器皿不能推荐到床边使用。

作为减少血小板制剂中的白血球的理想装置应该是易于得到，价廉、设计成能在床边使用，并且能够在血小板制备输入开始的30秒钟内把血小板输入病人。血小板制剂的白血球含量应该由装置减少到至少在99%的水平，或者每次引入机体的白血球总的不超过5×10⁶，最好能达到99.99%，或者每次引入机体的白血球不超过5×10⁵。在输入到病人之后，血小板的功能应只受微小影响，且血小板在新宿主内的生存时间应该接近正常。进而，因为花费高且血小板制剂需求增加，并且临床需要投放最大的治疗剂量，该理想的装置应提供尽可能高的比例的血小板的开始存入袋中。这样一个装置是本发明的目的。

以前用于试图解决上述目的装置是以使用聚集的纤维和通常称之为“过滤器”的设备为基础。在说明本发明之前，术语“减少装置”，“元件”，“装置”，“过滤器”和“过滤器-吸附器”这些词是互换地使用。

血小板是以“粘性”出了名的，它反映了悬浮在血浆中的血小板的倾向于粘附在暴露的非生理表面上的含意。在许多环境之下，它们也彼此坚固地粘附。

血小板对环境的变化也是敏感的，其中之一是暴露在寒冷的环境下。因此，在血库中，为了延长它们的使用寿命，其它的血浆成份应储存在6℃或更低的温度，而血小板最好放在正常的室温下，例如，20-22℃。在这样的温度下，按美国的常规做法，它们标定使用寿命是5天。然而，许多内科医生宁可在收集后的2-3天内使用。

通常输入病人的红细胞浓缩液单位的数量是每次引入机体一个单位，而对于血小板浓缩液的通常作法是每次输入6-10个单位的血小板，总共含300-700毫升血小板浓缩液。

基于1987年美国的价格（按美元），在血小板回收方面的1%的改进转换成价值将增加不少于4美元好处。在金钱之外，回收的高效率是非常重要的，因为血小板浓缩液通常是短线产品。

所以，本发明的一个目的是提供一种具有尽可能高的血小板回收率的白细胞减少装置。

血小板的回收可能受到几个方面的不利影响：

（a）.血小板可能粘附到白血球去除装置的另部件表面上。如果装置依赖于过滤或者吸收作为白血球去除的装置，过滤器的内表面区（例如，纤维编织的过滤器的纤维表面区域，或者纤维的表面区域）将是很大的，一个数量级的或者是几平方米，血小板吸附到纤维表面趋向于引起很大的，且通常接近血小板去除的整个表面。

（b）.在输入完成时，留在白血球去除装置内的血小板浓缩液也是一个损失，为此，装置的内部容积应该与获得所希望的白血球去除的量一样的小。

（c）.装置的辅助另部件，包括管道和点滴室在内的内体积应该尽可能的小。

本发明的白血球去除装置直接地和有效地减小由于上列因素所致的血小板的损失。

在任何一个藉助于过滤去除白细胞的***中，都存在血小板和过滤器内表面很大的接触。过滤器必须是这样的，血小板应不受接触的不利影响，这样的过滤器是本发明的一个目的。

作为按现行的血库实际从全血中分离血小板浓缩液，它不仅包含大量存在于自然血液中的白细胞，而且也包含纤维蛋白质，纤维旦白，不饱和的血球，一些红细胞和其它一般以较小比例存在的其它成份。

在浓缩的血小板和部份地从剩余的成份中分离它们的离心过程中，存在着微聚集体的倾向，这些微聚集体包括与白血球，红血球、纤维旦白以及其它成份一起的血小板浓缩物。由纤维旦白原和/或纤维旦白形成的凝胶体在采用美国批准的血库方法制备的血小板浓缩液中以相当的比例存在。

血小板浓缩液（PC）在20-22℃条件下以连续的缓慢溶解情况下贮存，且要在5天内使用。溶解是为了避免聚集、促进气体交换（由此控制PH值），并把血小板浓缩液浸泡在必需的营养液中。然而，微聚集的数目和大小随时间的增加而增加，进而可能形成类凝胶体，它可能包含纤维旦白原，变性蛋白质，和变性核酸。

如果白血球去除装置包括一个多孔结构，微聚集和凝胶体将聚集在孔上或孔内，造成妨碍流通的阻塞状态。通常，输入是依赖于不超过0.1-0.14公斤/厘米²的重力，把液流从贮存袋经白血球去除装置引入病人体内，由此，分离装置的一个特别重要的特征是它的阻止阻塞。

因为阻塞因素是不经常的和多变化的组合，在过滤器领域的技术人员的经验当应用到从血小板浓缩液中去除不需要的成份时是不适应的，并且，一种新的发明途径已经要求所设计的过滤器具有有效地留下白细胞，而允许血小板以最大的百分比通过，且要在没有阻塞的情况下，可靠地通过10单位的血小板。这种装置的研制是本发明的一个目的。

易于使用是任何白细胞去除***的一个重要特征。如上所注意到的，作为白细胞去除装置，容易起动是一个特别重要的因素。术语“起动”涉及血小板浓缩液从血袋经过滤器流入病人的起动。为了节省护士/技术人员的时间，总是要求缩短起动时间。因此，本发明的一个目的在于当用重力起动时，必须保持起动时间在10-20秒钟以内。

在现行使用的大多数装置要求先通过PC予处理，一般包括通过生理食盐水，其中有一些可以输入病人的静脉内。对于这种操作上的需要，如前所说明的理由，显然是不符需要的。作为用这种予处理的原因必需改变。它们包括去除在含有醋酸纤维素的装置蒸汽消毒时产生的酸性水解物，保证免除外来固体在自然纤维中存在，且如果所说的纤维是吸湿的，就要避免溶血（损失红血球的牢固性，以及进而它的含量损失到外部环境中）。当使用人造纤维时，作为第一步的通过生理食盐水有助于由人造纤维的低可湿性引起的问题易于解决，它可以导致在白细胞去除过程中保持不湿的纤维介质部份，如果有足够的保持不湿的纤维介质部份，压力滴注的压力更高，且只以较少的纤维表面可以用于白细胞的去除，因此，得到很低的效率。

本发明的主题是提供一种用于白血球去除装置，它要求在床边使用之前是没有予先处理的。

当液体被引入与多孔介质的上游表面接触时，并施加一个小的压力差，液流流入和经过多孔介质能或者不能发生。在没有液流发生的条件是该液体不浸湿制造多孔结构的材料。

制备一系列的液体，且是每一种比前一种的表面张力高3达因/厘米。由此，每种滴液放在多孔表面上，并观察确定它是否很快吸收或者它是否留在表面上。例如，固体DTFE具有18达因/厘米的临界表面压力（γc），并且按定义对于用大于18达因/厘米表面张力的液体是不被浸湿。由对比，当把滴注技术应用到一个0.2微米多孔聚四氟乙烯（PTFE）过滤器薄片上，对于具有表面张力为26达因/厘米的液体滴注，观察弄湿;但是，当用具有表面张力29达因/厘米的液体滴注，多孔表面将保持不湿。用较低表面张力的液体弄湿是在接触时自发产生的，而不需要压力，真空或其它控制条件。

对于用其它合成树脂制造的多孔介质可以观察到同样情况，弄湿和不湿的数值主要决定于制造多孔介质的材料的表面特征，其次是决定于多孔介质的孔的大小这个特征。例如，孔径小于20微米的聚脂纤维片（特别是聚丁烯对苯二甲酸盐，以后称为“PBT”）可以用具有50达因/厘米表面张力的液体弄湿，但它们不能用具有表面张力为54达因/厘米的液体弄湿，这可以用固体PBT的临界表面张力（CST）（约为44达因/厘米）来对比。

为了把多孔介质的这种类似现象特征化，术语“临界浸湿表面张力”（CWST）用以下的说明定义。多孔介质的CWST可以这样确定：用一系列的表面张力按2-4达因/厘米变化的液体分别施加到它的表面上，然后观察对每种液体吸收或者不吸收。多孔介质的CWST（单位为达因/厘米）定义为吸收的液体的表面张力和接近不吸收的表面张力的液体的表面张力的平均值。由此，在前两段的例子中，CWST分别是27.5和52达因/厘米。如果表面张力的间隔是奇数，例如3，可以做出的裁定是或者是接近较低值或者是较高值，据此，PTFE可以定为27或28。

在测定CWST时，制备一系列具有按序贯方法以2-4达因/厘米变化的表面张力的测试标准液，至少两种序贯表面张力标准的每一种在每个直径3-5毫米内十滴分别放在多孔介质的具有代表性的部份上，并静置10分钟，在10-11分钟后进行观察，“浸湿”被定义为吸入多孔介质内，或者在10分钟内10滴至少有9滴浸湿多孔介质。未浸湿定义为在10分钟内有2滴或更多的未浸湿或者不吸收。连续用相继更高或更低的表面张力的液体试验，直到已经确定一对表面张力，即一个浸湿和一个不浸湿，它们是在表面张力内的最接近的间隔，为方便起见，一般用两个表面张力的平均值作为一个单独的特定的CWST值。当两个测试液相差3达因/厘米。可以做出的判定究竟是这个或那个接近样品，一般按整数值确定。

具有变化的表面张力的适当的溶液可以按不同的情况制备，因此，在此说明了这些被用于产品配液的是：

溶液或液体    表面张力（达因/厘米）

烧碱水溶液    94-115

氯化钙水溶液    90-94

硝酸钠水溶液    75-87

纯水    72.4

醋酸水溶液    38-69

乙醇水溶液    22-35

如果发现在室温下没有稳定的具有＞115达因/厘米的溶液，具有CWST＞115的介质可以指定CWST值为116达因/厘米，并且应该提到具有这种特性的介质可以具有更高的实际CWST值。

在PC中，细胞悬浮在血浆中，它具有的表面张力为73达因/厘米。因此，如果放置的PC与多孔介质接触，将发生自发的浸湿，如果多孔介质具有73达因/厘米或更高的CWST值。

把予处理的纤维使之具有大于73达因/厘米的好处包括：

（a）减少了达到起动所需要的时间。

（b）已经用接枝提高CWST值的人造纤维介质具有更高的纤维与纤维的粘接，为此，这种人造纤维最好用在本发明制造予制部件上。

（c）在已经完成起动和PC开始流动后，多孔介质的一部份可以保持未浸湿。与未浸湿有关的有害影响是未浸湿部份是不能用来去除白血球，由于吸附的结果而降低了白血球去除的效果。随着增加了滴注的压力，带来了流量的减少，堵塞就可能发生。

（d）用未改进的人造纤维制造的装置建议在使用前要用生理食盐水或其它生理液体冲洗。这种操作是不希望的，因为它导致PC的损失，这是由于它在所要求的非常复杂的管道装置内被阻塞，增加了费用，增加了操作时间和操作复杂性，和增加了污染的可能性所致。

按照本发明的主题提供了用于去除血小板浓缩液中的白血球含量的装置和方法。

本主题的发明提供一种用于血小板浓缩液中的白血球含量的去除装置，它包括一个具有CWST至少在90达因/厘米，最好至少在95达因/厘米的多孔纤维介质。介质的纤维可以被改进，以便当浸泡在水溶液中，呈现羟基团。这些纤维可以用暴露在能量源下，同时与包括一个可聚合的基团（例如，一个聚丙烯或者甲基丙烯酸的一半）和一个含有羟基基团（例如，羟乙基）的单体相接触来改进，这种单体可以是羟乙基甲基丙烯酸。

本主题的发明也可以具有已被改进的介质纤维，它呈现与少量的第二阴离子基团一起的羟基团，所说的第二阴离子基团包括羧基。介质的纤维可以用在聚合情况下暴露于含聚合基团（例如：一个丙烯酸或甲基丙烯酸的一半）和一个羧基基团，例如甲基丙烯酸的单体改进。纤维也可以用单体的混合物改进，所说的单体混合物包含甲基丙烯酸和羟乙基甲基丙烯酸，其中在改进的混合物中酸/羟基单体的重量比可以在0.01∶1到0.5∶1之间，酸/羟单体重量比最好是在0.05∶1到0.35∶1之间。这种改进也可以用含叔丁醇按重量的2-10%的接枝溶液来实现，最好是4-5%。改进也可以用含有足够的水溶性的乙醇或醇-醚的接枝溶液来进行，以便减少它们的表面张力到40达因/厘米以下。所使用的醇-醚可以是环丁烷甘醇-丁酯醚，或者是乙烯甘醇-丁酯醚。

在改进的混合物中，羟乙基甲基丙丁烯酸的浓度按重量可以超过0.1%，最好是0.2%。改进的混合物中的羟乙基甲基丙烯酸按重量可以在0.2-0.7%的范围内。

本主题的发明进一步提供用于减少血小板浓缩液中的白血球含量的装置，其中至少有一个多孔介质的元件可以装在壳体内之前予制成形，予制的元件可以包括一个直径小于30微米的有机纤维。

本主题发明也提供用于减少血小板浓缩液中的白血球含量的装置，它包括一个多孔的纤维介质，其中介质孔的孔径超过3微米，最好超过3.4微米，更好的是超过3.8微米，例如，在3.8-6.0微米范围内，再则介质的体积密度可以小于0.36克/立方厘米。

本主题发明也提供一种用于血小板浓缩液中的白血球含量的减少装置，供一次可容纳6-10单位的血小板浓缩液使用，每个单位的容积为50-70毫升，并且其中的有效流动面积超过40平方厘米。该装置的有效流动面积也可以超过50平方厘米，最好超过60平方厘米。

本主题发明也提供一种用于减少血小板浓缩液中的白血球含量装置，供单个单位的50-70毫米血小板浓缩液使用，其中有效流动面积超过6平方厘米。

本主题发明也提供一种用于减少血小板浓缩液中的白血球含量的装置，它包括一个多孔纤维介质，其中所说的介质是一个元件，装置还包括一个设计用来容纳元件的外壳（元件可以是正园盘形），并且，其中元件的外形尺寸是在它的横向尺寸比匹配的外壳的内部横向尺寸要大。

本主题发明也提供一种用于减少血小板浓缩液中的白细胞含量的装置，它包括一个多孔纤维介质，其中多孔介质已经予先成形，以便在装入外壳之前形成控制小孔直径的予成形元件，且予成形元件在柔软状态用加压已被确定形状和尺寸。

本主题发明也提供一种用于减少血小板浓缩液中白血球含量的装置，它包括一个多孔纤维介质，该介质具有的CWST至少是90达因/厘米，其中，用于确定CWST的上限和下限值之间的跨度为5达因/厘米或更小。纤维介质的FSA至少是2.5平方米，最好大于3.0平方米，更好的是大于3.8平方米。例如，在2.5-4.0平方米范围内，最好是在3.3-4.0平方米范围内。

本主题发明也提供一种用于减少血小板浓缩液中白血球含量的装置，它包括一个具有CWST至少是90达因/厘米，小孔直径在3.8-6微米范围内的多孔介质。

本主题发明也提供一种用于减少血小板浓缩液中的白血球含量的装置，它包括一个改进的多孔纤维介质，该介质的CWST至少为95达因/厘米，孔径在3.8-6微米范围内，且体积密度小于0.36克/立方厘米，该介质的纤维包括聚丁烯对苯二甲酸酯，并具有小于30微米的直径，介质具有的有效流动面积超过40平方厘米，介质的改进已经由使用甲基丙烯酸和羟乙基甲基丙烯酸的混合物实现，其中酸/羟基单体重量比在0.05∶1到0.35∶1之间。

本主题发明也提供一种用于减少血小板浓缩液中的白血球含量的方法，包括把血小板浓缩液通过以上所述装置的任何一种装置。

本主题发明进一步提供一种用于减少血小板浓缩液中的白血球含量的方法，它包括把血小板浓缩液通过具有CWST至少为90达因/厘米的多孔介质。

本主题发明进一步提供一种用于减少血小板浓缩液中的白血球含量的方法，它包括把血小板浓缩液通过具有90达因/厘米表面张力的液体自动地浸湿的多孔介质。

本主题发明也提供一种用于减少血小板浓缩液中的白血球含量的方法，它包括把血小板浓缩液通过一个包含一个改进的多孔纤维介质的装置，该介质具有CWST至少为95达因/厘米，孔径在3.8-6微米范围内，和体积密度小于0.36克/立方厘米。所说的介质的纤维含有聚丁烯对苯二甲基脂，且纤维直径小于30微米，该介质的有效流动面积超过40平方厘米，介质的改进已经由使用甲基丙烯酸和羟乙基甲基丙烯酸脂混合物实现，其中酸/羟基单体的重量比在0.05∶1到0.35∶1之间。

本主题发明也提供一种用在纤维白血球减少过滤器生产的经济地控制的接枝方法，它包括测量由过滤器吸收的阳离子化合物的含水溶液的量。所使用的纤维过滤器可以用单体的混合物制造。单体的一种或多种在接枝后使纤维表面转换成主要呈羟基团，而一种或多种呈现阴离子团。应用阳离子化合物可以组成一种染料（例如，藏红染料O），而吸收染料溶液的量可以用颜色的改变来测定。

按照本发明实现达到白血球减少的高效率和高容量，同时使血小板损失最小的重要的和新颖的特征包括：

（a）先前公开的装置，其在垂直流迹的截面面积较小，而它的深度和流迹长度却较大;按照本发明的装置在垂直于流迹的截面面积却较大，而在深度上较小，并具有相应地短的流迹。在设计上的这个改进实际上实现了增加过滤器的寿命，并防止了阻塞。

（b）为了使较大的截面积经济而又切实可行的实施，按照本发明最佳装置的多孔部件是在装配之前严格地控制尺寸和孔径的予成形件，以形成一个自容元件。

予先成形消除了在容器的输入和输出面上的压力，所说的容器在聚合纤维***中是固有的，因此使大截面积的装置能够实现。能够由予成形制造的大截面积的白血球减少装置具有较长的使用寿命，伴随着的是至少等于或一般有较好的白血球去除效率，等于或较好的血小板回收，和较小的液体阻塞，上述是与使用纤维或纤维编织网在装配时装入外壳内的装置比较而言的。

（c）优选的外壳，元件是密封的装入其内，它的独特设计是为了实现使用方便，快速起动，和有效的空气间隙，导致在滴注室内减少PC的其它损失。

（d）元件的横向尺寸是大于相应的把它们装入外壳内的外壳内尺寸。例如，元件是园盘形的，那么元件的外径比外壳的内径大0.1-1%。这就由相互的紧配合提供了一个非常有效的密封，且没有有效面积的损失，进而实现装置的更小的血液阻塞体积。

（e）当通过处理的过滤器表面的CWST由73达因/厘米提高到90达因/厘米，这有助于分别实现过滤器的快速浸湿，使血小板悬浮液有效的通过。处理过的过滤器，使得改进它的表面的CWST在73达因/厘米到90达因/厘米以上的范围内，它将有助于吸附通过它的血小板的更多的部份。用改进的过滤器表面使CWST值达到90达因/厘米或更高，这就可以得到更多的血小板回收。按照本发明得到的一个重要特征是使用了具有CWST值超过90达因/厘米的过滤器介质，最好是超过95达因/厘米。使用具有改进成CWST值在90达因/厘米或更高的纤维表面的聚合纤维介质，可以获得白血球去除的高效率的同时，增加回收率。

（f）如前所述的高CWST值是用化学的方法。把每单位表面积上的许多羟基团吸附到纤维表面上达到的。因此，改进后的表面可以予期当它浸入水中时有较低的负Z电位，其中，PH值是在血小板悬浮液的正常范围内，即7-7.2。这样的表面有效地吸附白血球，并通过大量的血小板，但是，允许血小板自由地通过却不是最佳的。

（g）与只用羟基的改进型比较，一个在性能上的重大的改进是用羟基团和大量的羧基团相结合，两者用化学的方法附着到纤维表面上达到的。在性能上可观察到的改进是反映在PH值为7-7.2时，增加了纤维表面的负Z电位，因此，改进后的产品具有较高的白血球去除效率，伴随而来的提高了血小板的回收率。

（h）每单位表面积上出现的羧基团的数量，对血小板附着到纤维表面具有重要的影响。这种影响反应在从过滤器流出回来的血小板数量是在过滤前所存在的血小板数目的一部份。如图5和图8所示，血小板回收是以最佳甲基丙烯酸（MAA）配比为峰值的。如在此将要说明的，每单位纤维表面的羧基团的数目，接近于与在单体接枝溶液中的MAA总量成正比，但超出本发明的研究范围。

这对本领域技术人员来说是显而已见的。由仔细地控制所有的相关因素就可以获得适当的控制，以获得在或接近图5和图8峰值位置上的产品，这些相关因素包括单体的纯度，在单体内抑制剂的型式和数量，单体年龄，精密的成份测量，作为稀释剂所使用的很纯的水，接枝溶液的氧含量，每个纤维网元件暴露于单体溶液的数量，和暴露于辐射下的条件，诸如辐射水平和辐射时间，更高的要求是装置对于所做的试验是有利的，从而证明产品确实具有最佳的羧基基团表面含量。这是一种特殊情况，当必须改变操作方式时，例如，由于使用不同型式或规格的装置，在连续生产时保持质量控制是很有帮助的，关于后者，仅就该试验来说，可以由一名并不熟练的人员在几分钟内，而不是几小时或几天中进行，提高了它的价值。

血小板回收的测量，同时去除白血球，当然，这可以被用于作为试验。然而，这是一种费时且费用高的过程，因为，为了这个试验提供可靠的数据，必需进行至少五次试验，最好是十次，才能获得平均值，而每次试验要求花费一个完整的工作日，还要消耗大量昂贵的血小板。

揭示染料吸附测量（DAA）试验是本发明的一个重要部份，它可以很快的完成，且又能得到可靠的结果。

作为术语“白血球去除效率”这个词在下面将频繁地使用，以后简化成“去除效率”和“效率”，且这三个术语将互换使用。同样，“血小板回收”和“回收”也将在下面互换使用。

图1是本发明典型的减少装置实施例的横向剖面图;

图2是图1所示减少装置输入部份内表面的正视图;

图3是图1所示减少装置输出部份内表面的正视图;

图4是图3所示出口部份的横向剖面图;

图5是在通过本发明优先结构的过滤器后，回收的血小板的百分比和用于制造过滤器介质的用于改进聚丁烯对酞酸盐纤维表面在接枝溶液中的用基丙稀酸单体（MAA）与羟乙基异丁烯酸单体之比之间关系的图形表示;

图6所图示的是血小板回收和在所使的接枝溶液中的HEMA的百分比（当MAA∶HEMA的重量比为0.19∶1时）之间的关系;

图7是图示从水中的溶液吸附染料藏红O的水溶液的体积（以2.5微米平均直径纤维每克0.12%溶液的立方厘米表示），当以每分钟0.38厘米通过0.7厘米高的纤维介质时与用在含有0.43%的HEMA与可变比例的MAA一起的基本溶液中辐射接枝改进的纤维间的关系。

图8是图示在0.43%（按重量）HEMA的接枝溶液中MAA的比例和当6、8、10个血小板等效单位通过本发明的过滤器的平均吸收之间的关系。

图9是图示当血小板浓缩液通过按本发明的过滤器的血小板回收和0.012%藏红O溶液在颜色出现之前通过的体积之间的关系，其中按本发明的过滤器包括的纤维是在含有0.43%（按重量）的HEMA与变化比例的MAA的溶液中被辐射接枝。所说的藏红溶液的体积是当溶液以每分钟0.38厘米的流速通过0.7厘米高的纤维（等于在血板回收试验中所用的）时以2.5微米直径的纤维每克溶液立方厘米表示。

除纤维之外，可以考虑各种起动材料，例如，多孔介质可以由树脂溶液浇注来制造多孔件，或者可以用烧结粉末介质制造。然而，从费用、方便、柔软性和制造容易考虑和控制确定纤维为优先的起动材料。

如上所讨论的，为了达到具有完全浸湿的纤维介质良好的起动，血液成份装置应该用CWST值在73达因/厘米或更高范围内的材料制成。实际的条件限定优先使用商业上可供的树脂。制备纤维的人造树脂包括聚偏氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙酸纤维素、酰胺（如尼龙6和66）、聚脂、丙烯、聚丙烯腈和Polyaramids。树脂的一个重要特征是它的临界表面张力（Zisman，“Contect    angles，Wettability    and    adhesion”Acv.Chem.Ser.43，1-51，1964），如上所列的树脂具有的临界表面张力（γc）在27-45达因/厘米范围内。实验已经表明：可以予料对于本发明的产品所需要的孔的大小条件下的过滤器的CWST高于γc，但不超过10达因/厘米，例如，对于0.2微米的孔径，聚四氟乙烯γc是18，而CWST是27-28;而对于PBT纤维编织物γc是45，CWST是52。我们的研究发现没有一种商业上可供的人造纤维在形成孔的大小能小于20微米的网后，具有CWST大于52达因/厘米的。

直径小于15微米的天然纤维一般不是商业上可供的。用熔融吹制方法制造的纤维直径小于3微米的人造网已经用了15年，它与天然纤维比较，只需要五分之一或更少的材料就可以提供相同的用于白血球吸附的纤维表面积，以及当用于制造一定孔径的过滤器时，可以减少体积。因此，天然纤维不适合于制造具有最佳的低阻塞体积的白血球去除装置。例如，经试验，商业上可供的聚集的棉花纤维装置用于白血球减少，它具有超过75毫升的阻塞体积，超过本申请所推荐的最佳装置的两倍。此外，这种装置要求在血小板浓缩液通过前后要用盐水冲洗，且不适合床边使用，而血小板回收率只有50%。还有，处理过的血液还必须在24小时内使用。

表面接枝技术在25年多以来已经是一个广泛研究的课题。大量的科技文献出版物和大量的专利描述了各种各样的用这种装置来进行表面改进的方法和工艺。在研究本发明的过程中已经使用了这种方法，该方法使用多种单体，每一种包括一个乙烯或半个丙烯，以及与之一起的第二基团，该基团从亲水的（例如-COOH或-OH）到疏水的（例如，一个甲基基团，或者饱和链，如-CH₂CH₂CH₃）变化地选取。可以用加热、紫外线、和其它的反应激发方法促进和完成反应。然而，由⁶⁰CO的离子辐射（γ射线）也已经作为最方便的方法被选取，并且在本发明中已经被用于改进纤维网的CWST。用试凑法，可以发现单体的混合物或者单个单体将生产一种聚丁烯对酞酸盐的纤维编织物，其中CWST已经从52增加到可被前面所述的方法测量的任何要求的值。上限受很少具有在室温条件下表面张力高于115达因/厘米的液体的限制。

在本发明的研究过程中，装置是使用介质制成，在该介质中是由包含一个乙烯不饱和基团（例如，半个丙烯）与一个羟基基团（例如，羟乙基甲基丙烯酸（HEMA）结合的化合物来完成接枝。使用的HEMA，作为唯一的单体产生很高的CWST纤维PBT介质。在单体溶液中加入甲基丙烯酸使得Z电位引起被接枝的多孔介质成为更加阴性。

按照本发明所提供的一个特征是使用上面提到的特殊的单体，或者使用具有类似特性的相似物，以改进聚酯或者其它有机纤维的表面特征，以便于受悬浮在血浆中的血小板和白血球接触时，影响它们的性能。

已经观察到，一些接枝的单体或者单体的组合，当用于处理如本文所描述的纤维、多孔结构时，由于所使用的上下值之间的跨度不同而表现出不同的作用。这个跨度可以小于3达因/厘米到20达因/厘米，或者更大。当考虑到作为用在与本发明有关的试验程序中的介质时，我们已经优先使用具有上下值间的跨度不超过5达因/厘米的介质，这种选择反映了当选择较窄的跨度时，可以控制CWST更加准确，即使较宽跨度的介质也可以使用。优先使用较窄的跨度是为了改进产品性能和质量控制。

具有比多孔介质的CWST更低的表面张力的液体将自动地浸湿所接触的介质，且如果介质具有通孔，液体将很快地流过它。具有比多孔介质CWST更高的表面张力的液体在低的压差下，所有的都不可能流过，但是，如果压力上升到足够大，才能流过。如果液体的表面压力的数值只稍微超过CWST数值，那么所要求的压力将是很小的，反之，如果相差很大，则要求引起流动的压力将是很高的。

已经公开的是当液体在压力的作用下通过具有比液体表面张力更低的CWST的纤维网时，流液往往会产生不均匀的流动，这就是说网的一些区域是保持干燥的，这是在白血球减少装置中最不希望的，首先，因为只有部份的多孔介质允许流过，滴注压力很高，导致早期阻塞;第二，因为所有的流体只能通过部份的有用面积，反过来增加了阻塞的可能性;第三，因为只有部份纤维表面区域被用于吸附或借过滤作用留置白血球，所以，白血球去除率低。

纤维表面特性可以用许多方法改进，例如，用包括湿的或干的氧化的化学反应，用涂复表面或者在其上沉积一层聚合物，用暴露于能量激活的接枝反应，所说的能量，诸如加热、一种Van    der    Graff发生器、紫外线、或者其它形式的辐射，其中γ-辐射是特别有用。

作为这些不同方法的例子，人造有机纤维可以用聚合物涂复，该聚合物在一端或接近的一端包含半个活性的（例如，环氧化物），而在另一端是一个亲水性基团。

可以使用上述方法和其它已知的表面改进技术。如辐射接枝，当在适当条件进行时，它具有值得重视的优点，它适用于改进各种表面，能利用广泛范围的反应物来改进，且在***能用于激发所要求的反应。按照本发明已经聚焦在γ-辐射接枝，因为能够制备按本发明涉及的整个范围的各种CWST的人造有机纤维介质，所说范围从73到85达因/厘米，最好在90达因/厘米和其上，直到115达因/厘米或更高。该产品是非常稳定的，具有相当低的含水抽取水平，此外，当用来予制元件时，具有改进纤维间的吸附性能。

在纤维表面上的白血球吸附一般作为白血球去除机械所接受，因为一定重量纤维的表面积与纤维直径成反比，这对本专业技术领域的人员所显而易见的，较细的纤维将具有更大的容量，并且，如果所使用的纤维的直径越小，则为了达到欲要求的效率所测得的按重量的纤维数量也越小。

因此，发展的趋向已经是为了白血球减少使用较细的纤维。历史地，作为生产很小直径的纤维网所要求的技术已经发展，它们不久以后被聚集在外壳内，并用于白血球减少，同样它也可以用于广泛的各种各样的其它目的，例如工业过滤。所有这些以前制造的装置的性能是次于按照本发明所生产的装置。

许多常用的纤维，包括聚酯、聚酰胺和丙烯，适合于辐射接枝，因为它们具有在接枝所要求的水平上用γ-辐射适当的阻止降低，且它们是用可以起反应的单体的结构。

如上所注意的，纤维直径应该尽可能的小，用老的喷丝咀喷丝和拉伸方法所做的人造纤维的直径一般不可能小于6微米。

在熔融吹制过程中，熔融聚合物是由高速喷出的气流拉成细丝，上述工艺在本世纪五十年代首次公开并报导所制成的纤维直径可达1微米，进入六十年代和七十年代投入生产，并在后几年已渐渐地趋向于可以生产较小直径的纤维且用它粘成网。在近年里，已经实现具有纤维直径在1.5-2微米的网，甚致可以制造更小直径的纤维，但是，困难在于收集成一个连续的网。

一些树脂比另一些更适合于熔融吹制细的纤维。这些质量好的纤维包括聚乙烯、聚丙烯、聚甲基戊烯、尼龙6、聚脂PET（聚乙烯对苯二甲酸盐）和PBT（聚丁烯对苯二甲酸盐）。上面所列的材料，PBT是一种优先的材料，因为它适合于辐射接枝，接着由热压转变成被控制孔的大小的予制件。

PBT已是用于按照本发明研制的产品的主要树脂，且也是用在实施例中的树脂。应该注意，也可以找出其它树脂，它们也可以被纤维化，且被收集成具有纤维直径在1.5微米或更细的网或网膜，且这些具有它们的CWST可以被调节在需要的最佳范围内，它能更适合于制造等效的纤维，且更小的白血球减少装置。同样，适当处理的玻璃纤维也可以用于制造有效的装置。按照本发明所述的方法和目的用这种或那种纤维制造的装置应该理解这都是在本发明的范围内。

如图1-4所示，一个典型的白血球减少装置10通常包括一个外壳11和一个过滤器-吸附器12，外壳11具有一个输入口13和一个输出口14，并定义一个在输入口13和输出口14之间液体流迹，过滤器-吸附器12配置在外壳11中并穿过液体流迹，它用于从液体中分离流经外壳11不需要的物质，所说的不需要的物质诸如红血球、凝胶、脂肪小体，聚集物和白血球。所说的从液体中分离，例如在血浆中的血小板悬浮物。

外壳11可以设计成接受各种形状的过滤器-吸附器装置。例如，其中之一是方的，任何可能的形状在原则上都是可行的，只要它们提供适当的流动区域。

按理论上来说，方形过滤器-吸附器装置应该承认是最经济的使用材料，但是，如果相互紧配密封是使用下面将叙述的方法用于外壳与园盘形的过滤器-吸附器装置配合，那么将减低可靠性。如果密封是由围绕周边的边缘压缩实现，则在密封处将损失相当多的有效面积。因此，圆柱形外壳与用盘形过滤器-吸附器装置用彼此紧密配合密封装置是优先的，虽然其它形状也可以使用。用边缘压缩得到的密封可以用一个压缩密封垫来完成，在这种情况下，压缩密封垫可以是很窄的或者提供具有很小的有效面积损失的非常小的损失。

外壳可以用任何适当的不透水的材料制造，这种材料包括不透水的热塑性材料，例如，外壳最好以透明的聚合物（如聚丙烯、聚苯乙烯或者聚碳甲硼烷树脂）用注塑法制造。这样的外壳不仅仅易于制造和造价低廉，且如果是透明或半透明的，也能观察到液体通过外壳的通道。外壳被设计成在使用时经得起一般的误用，同样内压为3磅/吋²（0.2公斤/厘米²），这允许采用轻型结构，这种轻型结构是本发明可以使用予成形的过滤器-吸附器装置制造的一个所要求的特点。压缩有效设计的过滤器-吸附器装置所需的力可以高达对于一个62厘米²的圆盘要70公斤，或1.1公斤/厘米²，这就要求更重、体积更大和价高的外壳结构。在所说的过滤器-吸附器装置中的元件不是予成形的，而是把纤维填塞对外壳中去。

虽然外壳可以做成各种型式的结构，但在本实施例的分离装置10的外壳11最好做成两部份，即一个输入部份15和一个输出部份16，输入部份15包括一个圆形入口板20，该板的内侧表面定义了一个壁21，该壁面向但不与过滤器-吸附器元件12的进流表面接触。

入口13将液体输送到壁21和过滤器-吸附器元件12之间的入口充盈部份22，按照本发明，入口13把液体输送到在或者接近外壳11底部的入口充盈部份22，如图1和图2所示。

入口可以是各种各样的结构。然而实施例的分离装置10的入口包括一个纵向入口***部23，该部沿园形输入板20的外表面且是平行于外壳11的直径轴A的方向沿伸，在使用时，它与直径轴A一般在垂直的方向上定位。输入***物23的上端可以做成***形状，用以接受一个空心针24，该针用于***含有液体的袋的底部，例如，血小板浓缩液袋。入口进一步包括一个输入通道25，该通道在空心针24的上端开口，穿过空心针24和入口***部23与在输入部份15的底部上的入口充盈部份22相通。

园形入口板20的壁21包含多个基本上呈园环状的***物26，它们组成了园环形的槽27，***物26靠近过滤器-吸附器装置12的进流面。如图2所示，***物26终止于输入部份15的下部，由此定义了一个通道或者进入口30，进入口30在输入通道25和每个园形槽27之间延伸，使得液体从输入通道25流向园形槽27，总之，园形槽27和进入口30确定了输入充盈部份22，它将由输入通道25输入的液体分散到过滤器-吸附器元件12的整个进流表面，以防止聚合物或其它大的阻碍物在或者接近输入通道和入口充盈部份22的接口处阻塞液流，同时，为了减少外壳11的阻塞体积，入口充盈部份22的深度在外壳11的底部最大并沿垂直轴A减少到在外壳11的水平中心线的最小值。

外壳11的输出部份16包括一个园形的输出板31和一个园柱形的轴环32，该环从园形输出板31延伸到园形输入板20，最好与园形输出板31一体形成，且以任何适当的方式连接到园形输入板20上，例如，用粘接或者超声焊接。

园形输入板31的内表面定义了一个壁33，该壁面向但不与过滤器-吸附器元件12的出流表面接触，该壁包括多个通常是同轴的园环形的***物34，该***物定义了园环形的槽35，***物34靠近过滤器-吸附器元件12的出流面。园环形槽35集中起来确定了一个输出充盈部份36，它收集通过过滤器-吸附器元件12的液体，其深度应做成尽可能的小，以减少在外壳11内在没有不适当的节流的情况下的阻塞体积。

按照本发明的另外一个方面，壁33进一步包括与在或者接近输出部份16的顶部上的出口14相通的通道，例如狭槽40，该槽收集从每个园环形槽35来的液体，并将它们引入出口14，该槽最好从输出部份16的底部延伸到顶部，并平行于垂直轴A。在实施例的分离装置10的一种结构中，槽的宽度保持不变，而它的深度要比输出充盈部份36要大，是沿着垂直轴A从输出部份16的底部向顶部增加，槽40的长度可以等于或小于外壳的直径，而且当深度保持不变时，宽度是可以改变的，或者两者都变。

出口14可以做成各种形状。然而，按本实施例的减少装置10的出口包括一个纵向输出***物，它沿输出板31的外表面并平行于垂直轴A延伸，输出***物41的下端可以做成一个管状连接器或者是一个插口，用于接受管连接器或者其它装置。出口14进一步包括一个输出通道42，它与在或者接近外壳11的狭槽40连通，并穿过输出***物41，在输出***物41的底端上有一个开口。

当血小板浓缩液开始流入装置时，从底部充入，而顶部是空的，空气被迫朝着出口通道42的方向流动。由于本实施的装置的精心设计，它能够减近或非常接近于全部消除在所有的空气从外壳的内部另件中清除之前。一些液体到达接近输出通道42的机会。在没有狭槽40的情况下，这些滞后的空气把一些血小板悬浮液带入输出管42内。狭槽40允许把血小板悬浮液带入槽内，而此处的空气已经无害的从悬浮液中分离出去，由此空气在狭槽40内的上升液体水平之前已无害地上升到出口14，它全部地或已经全部地在液体水平达到输出充盈部份36和输出通道42之前被排出。由此，空气是非常有效地从按照本发明实施例的减少装置10的外壳11内清除。例如，在一个具有内径为89毫米，初始的空气容积为20立方厘米，宽为0.3厘米，底部深为0.2厘米的5公分长的狭槽的减少装置，在1-2立方厘米的液体通过出口后，通过出口剩余的空气体积估计小于0.1立方厘米。

为了理解狭槽和液流通道结构的重要性，有必要说明老式的白血球减少装置的同一操作。

在老式的装置中，液体在外壳的顶部进入，在底部流出。这种装置不可能直接地用穿刺与外壳连接成一体，代之以通常由一个塑料管连接到一个穿刺针上，该针被用于从老式的外壳穿入袋的进流端。一个透明的滴液室被连接到老式的和新式的外壳的出流端，再从那儿输到病人身上。在起动时，老式的外壳与滴室一起被倒过来，液体受力通过外壳进入滴室，它有如下缺点，不仅压力差被损失了，而且更为严重的是液体达到老式的外壳出口并进入滴室时，有多达1-2立方厘米或更多的空气被包藏在老式的外壳中，当3-4立方厘米的液体已被收集在滴室内，滴室和老式的外壳被翻回到正常位置，把3-4立方厘米的液体留在滴室的底部。而根据本发明的新颖外壳，在起动时只要翻转滴室，而当它回复到原来正常位置时，只有1立方厘米的液体被收集在滴室内。

透明的滴室所起的作用在于允许通过空气间隙观察滴注率，由此为流量调节提供依据，它的第二个作用是从老式外壳进入的滞后的空气在进入人体前被阻止住，这是因为滞后的空气被等量的在滴室内的蓄液器的液体所替代，因此，蓄液器必须足够的大才能保证滞后的空气决不全部地替代液体，反之，空气将进入人体的静脉。

允许相当多体积的空气，例如，2-3立方厘米，在它已经回复到它正常位置之后进入滴室的***，因此，趋向于不能再现。因而，滞后空气的体积越大，在起动滴室的蓄液器时必须收集的液体的体积也越大。在施用结束时，上述液体体积的大部份留在滴室内，造成浪费。用加大空气间隙，并由此允许在滴室内使用较小的蓄液器，按照本发明的减少装置明显地减少在施用时浪费的PC数量（这是很贵的，有时难于得到）。

过滤器-吸附器元件12最好包括一个在下面“纤维元件制造”这一部份将要说明的单独的予制层，在研究阶段，所做的外壳是为了用于试验，它包括一个基本上是如上所述的内部结构，但是，另外它分别随过滤器-吸附器元件是可变的，在这种情况下，就可以测试在总厚度上变化的过滤器-吸附器元件。在每种情况下，输入和输出部份的***物26和34的末端间的距离被调节到等于予成形元件的标定总厚度。

为了提供一种在外壳11内相互紧密配合的过滤器-吸附器元件12，过滤器-吸附器元件从一个予压的厚片上被切割到直径比园柱形园环32的内径大1%的薄片。按这种方式切割的过滤器-吸附器元件，以便在它的外缘保持真正的园柱形，这样在与稍大的尺寸配合时，由予制件12的外缘和外壳11的内缘之间的相互的紧密配合意外地提供良好的边缘密封，100%的利用过滤器-吸附器装置12的整个面积和体积，因此，减少了阻塞体积。

平均的纤维直径的上限是6微米，然而，可以做成具有更大直径纤维的过滤器，例如10-15微米，它们具有有用的效率和恢复性，但是，这种过滤器增加了PC的损失，这是由于在相应地较大的过滤器元件的滞留，使得PC没有输入到病人体内，因此，这是不合乎需要的。目前纤维直径的下限是可以制造易于改进成CWST值超过85达因/厘米的纤维网的平均纤维直径的下限，这个值为1.5-2微米。如果今后出现更细的纤维可用的话，它们可以实现相同的或者更好的用于制造按照本发明的产品。

为了使用在按本发明的产品上，优先的是熔融吹制法，这种方法生产的网在纤维直径大小的分配是尽可能的窄。

处理纤维网是为了改进纤维的表面，无论是在形成纤维层之前或之后，在形成纤维层之前改进纤维表面是最优先的，因为更粘的、强度更大的产品是在热压形成整体过滤器元件之后得到的。

研制按本发明的产品时所使用的改进纤维表面的方法是γ-射线接枝，然而，另外一种为本技术领域所熟知的方法可以用于增加网的CWST。

接枝工艺是针对生产尽可能高的CWST的网，CWST最好超过90达因/厘米，超过93达因/厘米更好。

具有羟基或者羧基或者其它的天然的或者电负性终团的单体端头是优先采用的。包含或者使用具有疏水的或者电负性团的单体往往引起粘性，进而降低了血小板的回收。

表面改进已经在熔融吹制过程中以网的形式在纤维介质上进行，通常以滚动形式;用压缩单层或多层网到所要求密度制成厚片的形式;和从厚片切成园盘的形式。为了完成纤维表面的改进，这些交替的形式被浸在含有0.05-1%按分子组成的单体的重量计的水溶液中，它包括在或者接近分子的一端的非饱和活性的一半，例如，聚丙烯基团，在分子的另一端是一个或多个非活性的羟团。无支链的线性化合物被优先，例如，HEMA（羟基乙基丙烯酸脂），可以用的其它单体还包括：羟基丙基丙烯酸盐，羟基乙基丙烯酸盐和羟基丙基丙烯酸脂，这些都可以作为Rohm和Hans的Rocryl^TM400系列买到。这四种只是举例，但更一般地是任何羟基丙烯酸盐或者羟基烷基丙烯酸脂和各种相关的单体都可以适用。这些溶液包括能够减少接枝溶液表面张力的第二种水溶液化合物，以便更好地浸湿纤维，例如，按重量计的2-10%，最好是4-5%的叔丁基乙醇（t-BuOH），或者大体上一样的百分比浓度的双甘醇单丁基***，或者甘醇单丁基***。可供选择的第三种组份是0.01-0.2%或更多的单体，其中，分子非活性端的包括一个或多个羧基，例如，丙烯酸或者丙烯酸脂（MAA），它们之所以被采用是因为它在血小板回收方面有显著地改进，且高效率的去除白白球。其它适合的单体还包括不饱和单或双羧基酸，例如，衣康酸、或者酐，例如：马来酐。总之，最需要的是烯的不饱和键以及具有负离子特性的基因，例如，羧基或璜酸基团。

虽然在本发明的研制中已经使用了钴的γ-辐射，其它形式的辐射或其它类型的能源也可以使用。在一定的辐射或能量级别的暴露时间应通过实验和修正来决定，在本发明的研制过程中，总的暴露采用在0.01-1.5非拉德范围内，时间为6-60小时。

从剩余的接枝溶液中分离出来之后，网、厚片或予切成的形状经水洗去除剩余接枝溶液，然后在适当的温度175°-225℃下烘干，把烘干后的产品经冷却选用一代表性区域进行下述试验：将数滴表面张力最好至少是90达因/厘米，最好超过93达因/厘米，的试验液滴到上述区域，在10分钟内自动浸湿或者吸收表面张力大于90达因/厘米的滴液表明有相当高的CWST。

还可进行第二个试验，目的在于验证羧基或羧酸盐或其它酸基团的含量，对于达到最高的或者接近最高可能的血小板的回收是最佳的。在这个试验中，制备干燥过滤器介质柱，最好高约0.7厘米，直接染色到阴离子表面的染料溶液通过柱，起初染料全部地由柱从溶液中吸附，这样确保液体是无色的，当颜色出现在过滤器介质的下游流动时，停止染料溶液通过，染料溶液通过的体积正比于被接枝的纤维表面的酸性基团含量。

把一层或多层干燥的纤维网加热到175°-325℃，并进行压缩，例如在两个热压模板之间，以形成一个所要求密度、厚度和孔径的自支承“厚片”。

从厚片按尺寸切割形成正园柱体后，就得到自含予成形过滤器元件，然后将它***如上所述的外壳内，并密封外壳的两端的两个另件，就得到一个制成过滤器装置，它随时在它的输入端接到装置上用于穿刺血小板袋，而它的输出端接到滴室和一根导管上，在消毒和包装之后就构成一种适合于床边注射减少白血球的血小板浓缩液到病人身上的治疗装置。

在实施例中将要说明有效流动面积，有效流动面积被定义为血小板悬浮液流动所通过的面积，它最好是超过40平方厘米，而面积超过50平方厘米则更好，超过60平方厘米则最好。

当使用采集了3-5天或更长时间的血小板，具有有效流动面积小于50-60平方厘米的过滤器在6-10个单位的血小板浓缩液的全部体积通过之前易于过份频繁的阻塞。如果为了某些原因要优先使用具有有效流动面积小于60平方厘米的元件，这可以使用相应地较厚的予成形件作为过滤器元件，而且阻塞频率可以由提供予过滤层而减少，然而都增加了阻塞体积和增加了制造的复杂性，由此，使用具有有效流动面积小于50-60平方厘米的过滤器不是优先的。相对小的流动面积也可以由利用很低密度的过滤器介质来减少阻塞的可能性，例如，小于0.05-0.1g/C.C.;然而，由使用这种变换的过滤器元件内的滞留可以造成大量的PC损失，在过滤器元件内的PC阻塞反比于它的密度。

在过滤器装置内组成纤维的总的表面积必须与所处理的血小板的数量相匹配，作为一个典型的每立方厘米含10⁹血小板的血小板浓缩液，要求它的纤维表面积为0.007M²/C.C.。例如，每单位的血小板的平均体积为55毫升，有8个单位要处理，要求纤维表面积是

55×8×0.007＝3.1M²

以这样的表面积，以平均而言，白血球的含量将削减99.0-99.9%，在过滤器的血小板的回收率为85-95%。如果使用每立方厘米0.09M²的纤维表面，效率将增加到接近100%，而回收将下降。如果使用过低的，效率是减小了，而回收却增加了。纤维表面积在每立方厘米的血小板为0.005-0.2平方米的范围内是有用的。如果主要目的是为了达到高的血小板回收（例如，95-99%），而接受低的白血球去除率（例如，90-99%），上述范围的较低部份是优先的。如果目的在于要求很高的白血球去除率（例如超过99.9%），而接受低的血小板回收（例如、低到50%或更低），那么，上述范围的较高部份是有用的。

一般美国医院惯例是作为成年人输入血小板必须是6-10单位，而未满月的婴儿只能接受半个单位，虽然成年人的上述范围用一个按8个单位设计的过滤器即可满足，而儿科的输血必须使用比例较小的纤维表面积的过滤器。

作为用于从纤维直径、纤维密度和过滤器介质的空间（视）密度计算孔径大小的各种公式已经提出，但这些没有一个能证明是有用的，因为它们都没有考虑孔的大小的分布，且这些公式不能适当地予期过滤器介质厚度变化的影响，最重要的是实际上滞留的可能性是不能用这些公式予测的。

例如，一个这样的公式，意图是计算纤维之间的平均距离。然而，纤维间的平均距离不可能是一个有意义的性能予测值，因为在任何液体的流迹中，控制性能的是其中最大的孔。在纤维网中，例如用熔融吹制法生产的，纤维是任意编绞的且孔的分布是十分广泛。作为另外一种形成纤维的方法，例如，气动绞合，或者在改良型的长网屏（Fourdrinier    Screen）上形成，也产生较大的孔大小分布。如果两种过滤器都具有相等的平均纤维间隔，因而它们有相等的平均孔径，但是一个具有较宽的孔径分布，因此就能通大较大的粒子，因此，纤维间的平均距离是一个不良的性能予测值，当过滤硬的粒子时，而“可变形”粒子的状态，如白血球和血小板，则更不易予测。这些公式特别是不可能予测按照本发明的产品，这些产品是用熔融吹制法生产的。在该方法中，纤维由喷丝头喷出，在喷丝头中熔化的树脂由一股气流拉细形成纤维状，由此它们紧紧地接触并粘到一个运动的基体上（该基体随后被弃），上述纤维不是随机分布的，而是趋向被准直平行于在一次性基体运动的方向。没有将纤维平行程度作为一个因数的公式是不能得出有意义的结果。进一步说，称之为成形的网实质上是在热予成形时受压缩的，在压缩时，密度被增加，且纤维间的间距在垂直于薄片的平面方向上减少，但在平行于薄片的平面方向上保持不变。还提出许多公式从纤维直径、纤维密度、和空间密度的数据计算孔径，但是从发明装置到制造和使用过滤器介质的四十多年中，许多本发明的资深的发明家还没有发现任何可以用来计算作为液体悬浮液中去除固体的过滤器有效孔径的公式。

用于去除白血球而同时自由地通过血小板***的数学模型则是更难于成功，因为白血球和血小板两者都是具生理上的活性的。当用不同的表面接触时，这些细胞中的大多数或者全部都能发射许多酶、增长因素和其它活性剂，甚致它们能改变形状并可能成为能动的，其方式和原理目前仅仅部份的为人所知。

此外，白血球从PC中去除是由吸附完成的而不是用过滤。正如在下面要说明的，白血球的去除决定于孔径的程度也很小，如果在所有的情况下，且测量孔径的用途实际上限于最小直径范围，在该范围中，回收不是成反比地影响，正如从下面的实施例中可以看出。

在这些情况下，在本发明的研制中必需考虑如何使用试凑法，这部份的是基于常识，部份地是基于直觉，但最大部份是产生本发明的研究成果是经验性的。

测量纤维表面积，例如用气体吸附法，通常称之为“BET”测量，这是一种有用的技术，因为表面积是用吸附有效的去除白血球的纤维面积的程度的直接测量，此外，熔融吹制的PBT网的表面积可以用下列公式计算它的平均纤维直径：

在1克中的纤维总的体积＝1/1.38立方厘米（其中1.38＝PBT的纤维密度，克/立方厘米）

因此， (πd²L)/4 =1/1.38 （1）

纤维表面积是：πdL＝A_f（2）

由（2）除（1）， (d)/4 ＝1/1.38A_f

而 d＝4/1.38A_f＝2.9/A_f或（0.345A_f）^-1

其中L＝每克纤维的总长度

d＝平均纤维直径，厘米

A_f＝纤维表面积，厘米²/克

如果d的单位是微米，A_f的单位成为米²/克，这在以后将要用到。

平均纤维直径按上面的A_f定义，然而，当比较本发明的两种予成形的纤维元件时，之一具有比另一个明显地更窄的纤维直径范围，具有较窄的分布的元件作为白血球去除过滤器将具有更好的性能。因此，优选的元件是具有尽可能窄的纤维直径分布。

必需说明多孔介质适用于允许它再生产的另一个特征是它的孔径（Dp）。过滤器介质的孔径是用改进的OSUF₂方法，并且报导如果是硬粒子，有99.9%的入射粒子被除去。在进行孔径测量的F₂试验是1970年由美国州立俄原拉荷马大学（OSU）研究的F₂试验法的改进型式。在OSU试验，在一种专用的试验液中的人工沾染物的悬浮液被通过试验过滤器，同时连续地在试验情况下取样进流和出流，样品用自动粒子计数器对五种或更多种予选粒子的含量进行分析，并自动地记录进流和出流数的比值。该比值在过滤器工业中称之为“β比值”。

被测试的五种或更多的直径的每一种的β比值在图上标为纵座标，对应的粒子直径为横座标，一般在图上纵座标按对数分划，横座标是log²。然后在点之间画出一条光滑的曲线，在试验范围内任何直径的β比值可以从该曲线上读出，对一个特定的粒子效率可以从β比值按下式计算，

效率（百分比）＝100（1-1/β）

举例来说，如果β＝100，效率＝99%。

除非另有说明，在此所示的实施例中所引的孔径Dp是粒子直径为β＝1000，所以，引用的孔径其F₂效率是99.9%。

在改进的F₂试验中，在孔径从1到20-25微米范围内的效率是利用AC微细试验粉末（一种由AC火花塞公司（AC Spark Plug Co.）提供的天然含硅的粉末）的悬浮液作为试验沾污物确定的。使用前，在水中混合粉的悬浮液，直到分散是稳定的，测试流率是过滤器面积的44升/呎²、分。

F₂试验得到一个孔径的绝对值，但是每次试验要花费好几个小时，为了减少所要求的试验时间，由F₂试验所得到的数据用“气泡试验”（“bubble Point test”）量化模型修正，所说的“气泡试验”被称之为“前流试验”（“forward flow test”），这两者是为研究和使用过滤器的所熟悉的，所说的修正值是用于F₂数据插值，由此减少了所要求F₂试验的次数。

除出Dp，描述多孔介质的特征还包括体表或体密度（克/立方厘米），纤维密度（克/立方厘米），介质的厚度t（厘米），过滤器元件有效流动面积Ac（厘米²），纤维表面积Af（公尺²/克），纤维直径分布，和CWST（达因/厘米）。

特定的这些参数，当用于白血球减少时，定义了可予期性能的过滤器或过滤器-吸附器：

（a）Af：每克的纤维表面积，当乘以过滤器的纤维有效流动面积、过滤器元件厚度和密度（A_f×A_c×t×p）是用吸附在过滤器元件内用于白血球去除的有效纤维表面积（FSA）。此外相对均匀的纤维直径分布被优先。

（b）按照本发明，所提供的过滤器应能通过一池10个单位的PC，且放置3-5天的，无阻塞。在A_c超过50-60厘米²，放置5天的Pc10个单位的阻塞应该是少见的，具有新鲜Pc的阻塞应该是少见或者根本不发生。

（c）Dp最佳调节到足以使血小板没有由于过滤而去除那么大。按本发明研制过程所获得的数据表明：一旦这个条件已经满足，Dp在不影响白血球去除效率的情况下可以2-4倍地增加，但是，由于增加了在过滤器内的Pc的阻塞而引起的增加了Pc损失。

用于Pc白血球减少的多孔过滤器-吸附器元件是由制造的纤维的特定的密度和纤维直径分布定义，同样还有A_c、A_f、Dp、ρ、t、CWST在此要说明的作为单体选择的应遵守的规则。

BET表面积测量是在纤维表面用接枝替换之后进行，但在按本发明切割的予成形元件热压成介质厚片之前。

实例：

在这些实例中使用的血小板浓缩液（Pc）是用抽取人血经CPDA-1抗凝处理，并按美国血库协会（Amer，Association    of    Blood    Banks）标准规定的程序获得的。血液的供源是按纽约的Melville的大纽约血液计划（Greater    N.Y.Blood    Program）供给。

按照美国的现行输血惯例，一池是6、8或10Pc单位，一个Pc单位定义为从一个血液供者抽取的量，一般是400-500毫升。在下面的实例中用了四种大小过滤器，它们的有效流动面积Ac分别为4.47，17.8，31.7和62.1厘米²这些大小在以后援引为A、B、C、D。D是优先用于成年人输血。

除出Ac外，所有方面相等的过滤器将具有正比于Ac的白血球去除的容量，提供所使用的测试流率是正比于Ac，因此，这些尺寸中的任一个的特性可以从使用任何其它尺寸的试验结果计算出来。为了使在实例中比较报告的数据方便，除出另有说明外，我们在此已经说明用D尺寸元件获得的数值，或者用较小尺寸获得数据，然后计算应该由D尺寸获得的结果。

在实施例中所示的结果中，术语“效率”（以百分比表示）是用100乘以比值 (C₁－C₂)/(C₁) 表示，其中C₁是在Pc中每单位体积的白血球含量，C₂是在流出液中的每单位体积的白血球含量。术语“回收”是用来表示血小板回收的效率，以百分比表示，是等于100乘以在流出液中平均的血小板浓缩液与在流入液Pc中的血小板浓缩液之比值。由于按照本发明的装置被设计成特别适用于6-10个单位的血小板，分别列出了6、8、10个单位的效率和回收的数据，且也列出6、8、10个单位上述数据的平均值。这最后一个数据是用于指引在医院使用时可以予期的平均性能。

对于D尺寸装置，测试流速控制在7立方厘米/分，上述数字是我们估计的正常医院床边使用的平均值，而在此使用“阻塞”被定义为这样一种状态，即在该状态下，在102厘米水柱压力差下，液流通过D装置下降到1.75立方厘米/分。

对于D尺寸装置的测试流速为7立方厘米/分，或者对于A，B和C它的等效值，除非另有说明外，在每次试验中用调节袋和管端位置之间的压力差予以保持，所说管端位置是收集减少Pc中的白血球的位置。如果压力差达到102厘米，接看保持在该压力差，直到流速降到1.75立方厘米/分，且在该点上试验终结，过滤器被认为是已经“阻塞”。如果最终流速超过1.75立方厘米/分，或者对于A、B、C尺寸过滤器它的等效值，所有的Pc已经从蓄液袋抽出，而过滤器没有被阻塞。

使用A尺寸过滤器进行试验是用四个过滤器协同进行，用一个袋混有六个蓄液的Pc单位，将袋中的液量分成四个相等的部份，每一个都输入A尺寸过滤器。

所有白血球计数是由训练有素的技术人员用老式的计数池计数，所报告的数据是至少由两个技术人员的每一个的两个计数的平均值。在大多数实例中，对于计数池滤过液的稀释是1个计数单位＝55个白血球，接近研究的结束时，当大多数的滤过液中表明没有白血球，计数比采用稀释比为1-2.2时灵敏度提高25倍。报告至两位小数点的效率数据是使用1-2.2稀释液得到。

为了从一个有效的过滤器确定滤过液的白血球含量使用的自动计数器却得出不正确的结果，因为自动计数器被设计成在正常Pc的正常白血球含量范围内使用，由此，自动计数器的正常使用要比在实验中得到的高100-10000倍，结果是，在滤过液内含低量的情况下，自动计数器的数据是不可靠的。此外，对有效的白血球降低装置的滤过液获得的白血球计数是在自动计数器的信噪比之下，因此，计数必须是人工的。

从血库得到的Pc的血小板计数是用No.ZM    Coulter型计数器。

在实施例中使用的元件是园盘形的，对于D尺寸元件，其直径为89.1-89.8毫米，压入装置内的直径是88.9毫米。同样，C尺寸元件是63.7-64.1毫米的园盘，压入装置内为63.5毫米，相应的B尺寸是47.8-48.1和47.6毫米，A尺寸是24.0-24.1和23.9毫米。

总厚度为t的元件装在如上所描述结构的外壳内，且在两个充盈部份表面间的间隙为t，亦即，在输入板20上的***部份26的顶面和输出部份31上的***部份34的顶面之间，如图1所示。

Pc单位的定义，如在此所用的，是从单个400-500毫升供血者中所获得的Pc量。单位的体积由AABB（美国血库协会）推荐的是50-70毫升，但较小的单位，降到40毫升，这偶而也用到。我们已经评估了用55毫升作为Pc单位的平均体积。为了在相同的基础上取得所有的数据，因此，使用不同尺寸元件所获得的数据的比较可以很快的进行，对于A、B、C尺寸流液的体积数据被计算成对于通过每单位55毫升的6、8、10单位的D尺寸等数值。

按照本发明在实例中使用的Pc中的白血球含量是从每立方毫米300-2700之间变化，平均值为每立方毫米1150。

归纳为本发明的研究中，设想如果可以制造出较窄范围的纤维直径的熔融吹制网的话，那末就可以得到较好的结果，且这被我们成功的完成了。按照本发明的前几个实验（1-93和163）使用的纤维直径的分布在扫描电子显微图（SEM）上看到在范围上是较宽的，当与实例94-162在SEM上所见的比较时。同样在下面可以看到，较窄的尺寸分布是可以优先的。

实例1-121和163是用含在水中的重量为0.43%HEMA，0.082%MAA和4.7%的t-BuOH的单体接枝。在其它的实例122-162，接枝溶液的成份是变化的，如每个试验图表所示的。

在实例中使用的所有元件都被予成形为控制厚度和密度的厚片，然后从厚片切成正园形盘做成试验元件。

表1中列出了实例序数为1-24。如前说明的，这是按美国惯例使用的不超过5天的血小板。因为Pc即使在最佳贮存条件下也会产生凝胶或凝集，时间越长的Pc会导致过滤器阻塞。因此，足以在没有阻塞的情况下通过1个Pc单位的确定最好是用较久一点Pc进行。

表1的数据是用标明的日期的Pc，以及用6微米直径的纤维做成的元件获得的，所说的元件具有超过96达因/厘米²的CWST，且具有最佳的酸单体含量，被压缩成密度为0.42克/立方厘米。

这组实例说明在大多数试验中输送8-10个单位的可能性，甚致超出期限的Pc。检查存放5天的Pc的性能，如实例9-24所示，这十六次试验中的三次出现阻塞，且恰在离10单位不远时，在床边使用，在原有时间外增加了少于30-60分钟的周期，在上述时间按上述定义的（1.75厘米/分）最终流速仍旧达到了通过10个单位;按照惯例，这通常应该由增加袋的高度在102厘米以上来达到的。由此，16个试验只有一个出现一些Pc留在袋内未用。然而，如果试验基于使用比62.1平方厘米²小的Ac，例如，50平方厘米，估计16次试验中有4次结果只有部份传输。如果Ac为40平方厘米，结果还要差。因此最佳的最小有效流动面积是60平方厘米，其次是50平方厘米，再次是40平方厘米。

当一个单位血小板（接近55毫升）需要处理时，最好采用超过6平方厘米的有效流动面积，因为通过的体积10个单位一池的Pc的十分之一。

在表2中所列的是实例25-50的数据。使用的介质其厚度在0.33-0.36厘米范围内，空间密度在0.42-0.46克/立方厘米范围内，表面积Ac为0.53立方米/克相应的纤维直径5.5微米，所有的试验用的两天的Pc，没有出现阻塞，平均效率非常接近100%;对于10单位的试验的结果表明白血球浓度平均下降1000倍，对于6个和8个单位的试验，平均下降10000倍。6、8、10个单位试验的回收为81.3，84.5和87.%，整个平均为84.3%，或者从另一方面说，损失了15.7%。因为平均厚度是0.332厘米，平均视密度为0.425克/立方厘米，相应的无效体积是100（1- 0.425/1.38 ）＝69.2%，在多孔介质内的液体阻塞平均是0.692×0.332×62.1＝14立方厘米。这表明Pc的损失是由于介质内的阻塞所引起的，基于8个单位Pc的输血损失是14/440×100＝3.2%，对于实例25-50的平均损失增加到15.7+3.2＝18.9%。同样的计算也可以对于下面的实例进行。

表3所列的实例51-64。用的介质全部是0.19厘米，空间密度ρ为0.43克/立方厘米，表面积Af为0.67立方米/克，相应的纤维直径为4.3微米。除出已说明的外，所有试验用的都是二天期的Pc，没有出现阻塞，平均效率比实例25-50低，反映出用对于用吸附去除白血球的较低的有用FSA，是3.4平方米与实例25-50的4.7平方米相比。

表4和表5中分别所列的实例65-75和76-63。纤维表面积/克Af，纤维直径和总的纤维表面积（FSA）实际上平均来说与实例51-64相等。空间密度ρ的变化分别对表3、4和5是从0.43克/立方厘米，0.39克/立方厘米到0.36克/平方厘米。平均回收依序是82.7，87.7到90.4%，表明回收随密度的减少而增加。因此，可以看出，当使用Af＝0.67（4.3微米的平均纤维直径）时，而密度为0.43克/立方厘米可以带来满意的结果，而密度下降到0.36克/立方厘米则更好，相应的孔径是：

表格序号    平均孔径（微米）

3    3.4

4    3.6

5    3.8

由于表3的条件导致在血小板回收的某些下降，优先的孔径超过3.4微米，更好的是超过3.8微米。

具有良好效率和回收的过滤器可以较大的孔径制成。这种过滤器缺点是过滤元件较大，由此在过滤器内的Pc体积的阻塞也增大。因此优先的孔径不是比需要获得的最大Pc回收的大，举例来说要比10-15微米小。如果孔径加大到15-30微米，可能有一些白血球通过过滤器而没有接触可能被吸附的纤维上，因而降低了效率。因此，最好孔径不超过15微米，更好的是不超过10微米，再好是不超过6微米，亦即，优先范围是3.8-6微米。

显然，在这一系列中，空间密度从0.43和0.39克/立方厘米之间，效率从99.0%增加到99.4%，前者在0.39和0.36克/立方厘米之间，后者从99.4%增加到99.5%。进而，这些效率的改进发生在孔径增大之时，即从3.4至3.8微米，这些观察表明白血球的去除即使不完全是也可以说主要是表面积的作用，因此，白血球减少主要的或者唯一的机理是吸附。

表6所列的实施94-110，所制成的予制件使用具有较大的纤维表面积A_f，较小的纤维直径和较窄的纤维直径分布。纤维表面积/克A_f是1.1平方米/克（2.6微米的平均纤维直径），平均FSA是3.2平方米，厚度与实例65-75相同，平均空间密度为0.232克/立方厘米，实例94-110是比实例65-75的0.39低40%，为获得相同的孔大小范围所要求改变，把相对于4.3微米的孔径改变为2.6微米。

实例94-110的平均FSA为3.2平方米，比实例65-75的3.3平方米小，而效率却更好。

显著地，在实施94-110每个效率测量表明是100%的去除，而平均回收也高达94.2%，以这些数据对比，早先用较宽范围的纤维介质，较高的FSA值所进行的试验具有较低和多变的效率，同样回收也少。

由于在实例94-110的元件内的阻塞引起的损失仅11.3立方厘米，或者对于440立方厘米Pc的2.6%，整个的回收达91.6%。

表7所示是实例111-121，介质的特征与表6所示相同，除出CWST低一些。这些实例，就象表6那样，按密度增加顺序排列，对于10个元件，包括分别在表6和表7中5个最低密度元件的联合平均回收是93.6%。对于10个元件，分别包括表6和表7的5个最大密度，同样的值是93.7%。由此，从0.19-0.32克/立方厘米的范围，回收看不出受密度的影响。同样，孔径的变化从3-4微米，也显示不出影响回收。

实例108-110和117-121，所有的FSA都超过3.8米²/克，显示本发明的优先形式。剩下的实例25到116表明是稍逊于本发明的优先形式。而实例1-24则最差。然而，所有这些实例都比现在市场上可供的过滤器要好。

表7和表8的效率数据似乎表明：良好的结果可以在FSA低至2.5-2.8平方米得到，较好的可以在FSA大于3.0-3.3平方米获得。由此，当FSA低到2.5平方米是令人满意的，最好使用超过3平方米的面积，超过3.4平方米更好，超过3.8平方米则更加好。2.5-4.0平方米的范围是可以使用的，而3.3-4.0平方米是优先的。

表8表示实施122-141，试验的样品除出接枝所用单体外，其它与实例94-121相同，前面实例所用的是用0.43%的HEMA（按重量）与0.082%的MAA（按重量）一起接枝，实例122-132是用0.43%的HEMA（按重量）接枝，由0.082%的MAA（按重量）与0.43%的HEMA（按重量）结合的优点可以从表6和表7的数据与表8的数据比较中看出：

表    接枝溶液

实例序号    MAA含量（重量的%）    平均效率    平均回收

6    94-110    0.082    100    94.2

7    111-121    0.082    99.8    93.4

8    122-141    0    87.0    78.1

表8的数据比前面的实例要差，应该注意表8的数据比现在市场可供的要好，进而，市场上可供的用于白血球减少的装置是不能在床边使用的。

尽管表8的实例之前的所有实例是由0.082%MAA与0.43%HEMA相结合的，因此，酸单体与HEMA的重量比是0.19，表9的实例是0.43%HEMA与0.164%MAA相结合的，MAA与HEMA的重量比是0.38。同样在表9可以看到，这个改变的结果是平均回收减少到81.5%。

表10所列是实例155-158，在这一组中，酸/丙烯酸盐单体的重量比进一步被提高，从0.38到0.64，同样可以看到，回收朝反向变动，降低到平均值为58.1%。

在图5中标出了这些数据，说明对于使用0.43%HEMA的最佳MAA含量是0.18，或者更一般地，比例在0.05∶1-0.35∶1的范围内，在更广的范围0.01∶1-0.5∶1内。

表11所示数据说明HEMA在接枝溶液中的含量从0.11变化到0.7%（按重量计）时的效果，这时，保持MAA的含量与HEMA的重量比为0.19。

实例158是四个试验的平均值，其中接枝溶液的HEMA的含量是0.11%。同样，实例159是四个试验的平均值，且HEMA的含量为0.22%。实例160是表6中十七个具有HEMA的含量为0.43%的实例的平均值。实例161是16个具有HEMA含量为0.54%的实例的平均值。实例162是10个具有HEMA含量为0.70%的平均值。

表11的数据描绘在图6上，图中可以看到在0.4-0.5%的重量比的范围内，血小板回收最高的，并且超过90%的回收是在0.28-0.65%重量比范围内获得的。尽管这些是相对来说最优的和最优范围，但应该认识到这五个实施例中的每一个都具有优于目前商品化的类似装置，且白血球减少范围300分之一减低到比1000之一更好。

实例159的试验是很慢起动的平均值，而实例160的试验起动甚致更慢。这两组试验的起动明显慢于本发明的任何其它实施例。

因此，对于HEMA含量与在接枝单体的MAA-HEMA重量比为0.19∶1在一起的最佳的较低水平是0.1%（按重量比），更好的低限是0.2%，优先范围是0.28-0.65%，更好的范围是0.4-0.5%（按重量比）。

这些最佳范围可以变化的，如果参数，如MAA∶HEMA重量比从0.19变到0.1，或者如果接枝条件被改变，例如，由使用较高的或较低的起始浓缩液和改变辐射，或者其它激发条件，这些范围应该在本发明的范围内。

在表11的实例中，就CWST对血小板回收的影响来说，可以看出，CWST超过90达因/厘米是优先的，CWST超过95达因/厘米或更高更好。

如上所述，血小板回收的最大值在图6中在HEMA含量0.4-0.5%（按重量计）上。有可能是一个极端的巧合，白血球去除的效率的峰值也在0.22-0.7%范围内，使该范围成为关于效率的优先范围。

在接枝溶液中0.1%（按重量计）那样少的HEMA在理论上是完全足以提供一种完整的单体分子，该单体分子是涂在纤维直径2.6微米的纤维网，而所说的纤维网又插在接枝溶液中，然后用外部能源辐射激活。因此，可以推断，在上述实例中涂在纤维上的HEMA-MAA不可能是均匀分布的，鉴此，为了达到全部覆盖，要求有过量的单体。非常均匀的覆盖可以用，例如，用能源类型来改变接枝方法，或者根据能源的辐射时间，或者能源的强度来获得。此外，可以寻找其它单体，以达到所要求的高CWST值，以及最佳的回收和效率。在这些情况下，有可能得到具有少于0.1%HEMA和多于0.019%MAA或其它阳离子聚合物的最佳表面改进。应该明白，用这种方法可以得到的产品在本发明的范围之内。

在下一节所示的是实例163，它说明使用按本发明的装置处理的Pc在向病人输血后的生存能力和持续有效性，它也说明在输血后在活体内的血小板保持正常或接近正常的活动能力。在实例163中所使用的过滤器除直径是与实例25-50所用相同外的B大小装置。基于实例163的研究予期在或者很接近于出版的下列的措词，作者为：T.S.Kickler，W.R.Bell，P.M.Ness，H.Drew和D.B.Pall;The    Johns    Hopkins    University    School    of    Medicine，Baltimore，MD    and    the    Pall.Corporation，Glen    Cove，NY.U.S.A.：

从血小板中去除白血球（WBC）可以减少对WBC抗原的免疫障碍，我们评价了一种无需对集合的血小板浓缩液特殊处理的，且可以在床边使用的新的表面改进的纤维聚脂过滤器，我们的研究是设计成能测量WBC去除，血小板功能，离体的血小板回收，和在活体内血小板继续生存的装置。WBC计数是用人工的，并表明平均去除率为99.7%±.56，n＝38，血小板回收是85.4%±5.4，n＝38。血块凝缩和相显微形态学未受影响，在血小板中使用肾上腺素、ADP、胶原旦白和瑞斯托菌素在15个样品中研究聚集时，与过滤前后无发现差异。

111-铟血小板存活研究是在5名自愿者的自体血小板浓缩物进行的，一俟将它们制备，即行过滤并用111铟8-羟基喹啉标记，输液后，收集10天的样品，并用γ-函数曲线拟合法分析结果，上述5名献血者的血小板存活时间分别是8.2，8.1，7.0，9.2，8.5天（正常值：8.7±1.1天）。

这些研究表明：过滤器有效地去除WBC，且没有实质上减少血小板的数目或者改变血小板的功能或者存活时间。这种装置提供了减少血小板输血反应和免疫障碍的可能性。

因此，按照本发明的产品业已证明具有非常方便的使用性，因为它适合于在床边使用，方便的可湿性和连续迅速的起动，由于装置内的阻塞引起的Pc损失最小，以及与之一起的相当高的白血球去除和血小板回收。此外，已经说明在活体内，血小板经本装置输入病人没有受到可测到的效率损失，也没有人体内正常寿命的损失。

在本申请的前面部份中，过滤器是用相同的纤维介质暴露于接枝溶液中制备的，所说的接枝溶液在每种情况都含有0.43%重量的HEMA，但MAA却在一个较宽的范围，0-0.28%（按重量），内变化。这些过滤器的每一种都经过用多种血小板浓缩液过滤试验，且血小板回收的平均比例和白血球去除的平均效率都被测定。按这种情况，证实最好的结果是用MAA和HEMA的重量比在0.05∶1到0.35∶1的范围内得到，或者更一般地是在0.01∶1到0.5∶1的更广的范围内得到。

尽管接枝产品用通过血小板浓缩液和分析滤液试验对于测试确定最佳范围是一种令人满意的方法，但是，这种方法对于常规的生产质量控制却是不方便的，原因如下：

（a）血小板浓缩液是很贵的，需要做许多试验，且每项试验要用很多单位。例如，如果每项试验要用一池十个单位的血小板进行，按美国1988年的价格购买血小板的开支每个试验要超过400美元，此外，每项试验都需要大量的人力，大约每个试验需要一个人的一个工作日。

（b）由于血小板浓缩液的易变性，没有两个单位是完全一样的，大量的，例如，至少5个或更多个必须被使用，以便获得对于血小板回收效率有意义的平均值。

由此，一种与血小板回收性能有关的快速而又经济的性能试验方法看来是有所求的，而本发明就是提供了这样的方法。

如上所述，发明在接枝溶液中添加MAA和HEMA能使产品比只用HEMA接枝的材料具有更高的负正电势。因此，Z电势测量被认为是作为评价接枝纤维介质的优选参数。Z电势可以用流线电势测量，或者将纤维碎片悬浮在电介质中，然后用显微镜测量纤维在电场中的迁移率来测量。这两种方法要求熟练的操作人员，速度十分慢，且常常产生不一致的数据。

对于Z电势测量一个不一致的原因是当PBT纤维介质用单独用HEMA作为单体接枝，产品具有负Z电势。对MAA加到接枝溶液的Z电势的影响是增加的，且是肯定的。这就降低了这种测量的灵敏度。

我们已经发现一种可以快速进行的，且与接枝溶液中MAA含量和被接枝纤维PBT的血小板回收性能密切相关的一种简易分析法。这种方法的基础是将对表面含有阴离子的基团物质直接染色的染料溶液通过一柱已知重量的多孔介质。这种染料最好具有较高的吸收或反射，为肉眼可识别的或者光度计上可测的光波波长。吸收波长必须在光谱的可见区域内，如果目视观察作判别的，但也可以是紫外或红外光谱，如果使用光谱仪作为探测染料的存在。

在任一种情况下，染料溶液是以相当低的流速通过过滤器介质的柱，使染料溶液能与被接枝的介质平衡。如果选择的染料是一种具有较高的Z电势，例如，染料呈现出其活性基团的胺，或更好的是季胺基团或者基团组，它将被离子吸附于纤维表面的羧基或其它阴离子基团上。当流动刚开始，染料被完全吸附，呈现清澈的液体，实际上是纯水。当所有的靠近柱进口的表面基团已经吸附染料分子，并饱和时，染料便朝柱的下一层进展，后者又同样地饱和，且这个过程继续，直到含有的染料从柱的末端溢出。颜色的出现，或者由染料的光波吸收，如果是使用光谱仪的话，信号的出现，都说明柱的含量已经饱和。在这点上，流过的染料体积就是多孔介质表面上的羧基或其它阴离子基团的表面密度的度量。

如果染料通过柱前进时，其前部有一个明显的带宽，这是由于染料溶液到纤维表面的发生的扩散需要一段时间，同样是由于染料是在垂直方向上扩散所致。这个带宽在宽度上可以减少到小于1毫米，它决定于选择适当的流速、染料的浓度和开始注入液体之前空气从柱中的排出程度。如果存在这样可能的话，所试验的介质在接枝过程中已受到金属离子的作用，随后应洗掉残余的接枝液体，则所用的介质应通过一种弱酸溶液的作用恢复到酸性状态，然后用离子水清洗。为了保证再生产的结果，柱的高度应该至少是0.7厘米，柱的密度应等于0.23克/立方厘米。

柱可以由多孔介质切成适当数目的园盘的片形制成，并装入最好是内径为1-1.5厘米透明的管内，园盘必须切成这样的形状，即它的外缘是垂直于园盘的平面，每个园盘形成一个正园柱体，其直径比透明管的内径大1%。

适合于该目的的染料有许多种，我们用的是季工胺，藏红O，其结表示如下

因为藏红O是用作一种生物着色剂，它在许多实验室内都是现成的，为此，它是一种方便的选择。

实施例164-167表示了纤维每克吸附的0.012%的藏红O的体积和用于改进纤维表面的在接枝溶液中基于加入0.43%（含重量比）HEMA含量的MAA的比例之间的关系，最终的数据如图7所示。可以看出这个关系是线性的。

在实例164-167使用了以相同的方法制备的介质，它以在实例111-154所使用的类似的过滤器的方式接近：除出：

（a）平均纤维表面积是3平方米;

（b）平均纤维直径是2.5微米;

（c）平均密度是0.22克/立方厘米;

（d）纤维尺寸分布稍微窄一些;

（e）辐射接枝用在生产规模装置上，相反地，前面的一些实例用的实验室规模。

（f）HEMA含量保持在0.43%（按重量计），MAA∶HEMA的重量比是变化的，包括0.064，0.13，0.19和0.25%。

每个最终的过滤器在每一种MAA∶HEMA比值时都试验了12次或更多，它相当于让6、8和10个单位的血小板浓缩液依次通过，每次试验都得到血小板回收的三个数据，和白血球去除效率的三个数据，12个或更多个试验的每一个所获得的三个血小板回收的百分比加以平均的结果列在表13内。白血球去除的平均值以同样方式确定，且所有的实质是相等的，对于四个不同MAA浓度的范围从99.84%到99.91%。

实例168-171的血小板回收数据与接枝溶液中相对于0.43%的HEMA的比例之间的关系描绘在图中（图8），它表示在接枝溶液中MAA与HEMA的最佳比值，在0.43%的HEMA含量中是在0.05-0.25的范围内。

在图5和图8的数据之间在最佳范围内的微小差别相信是由于从实验室规模（图5）转到生产规模（图8）所获得的产品中予料到的变化所致，也可能反映在所使用的纤维具有较窄的大小分布所致。图5和图8都表明0.19这个比值是最佳的。这个差别起到强调了用染料吸附法控制产品特征之一。

实例168-171的血小板回收数据与藏红O的吸附关系描绘在图9中，从中可以看出一个最佳范围是每克0.12%的藏红O从10-35立方厘米，更好的范围是每克0.12%的藏红O从17-34立方厘米。

表1

实施例序号    血小板年龄，天    阻塞前通过的PC单位数

（1）

1    7.5    2

2    7.5    1

3    7    10

4    7    8

5    6    ＞10

6    6    8

7    6    ＞10

8    6    ＞10

9    5    ＞10

10    5    ＞10

11    5    4

12    5    ＞10

13    5    ＞10

14    5    ＞10

15    5    ＞10

16    5    ＞10

17    5    ＞10

18    5    9

19    5    ＞10

20    5    9

21    5    9

22    5    ＞10

23    5    ＞10

24    5    ＞10

（1）集合的PC，每种单位有50%为7天和8天的。

表12

实施例序号    MAA与0.43%    每克/立方米吸附的

HEMA之比    藏红O的体积

164    0.064    6.7

165    0.13    16.0

166    0.19    28.6

167    0.25    37.2

表13

实施例序号    MAA与0.43%    平均血小板回收，

HEMA之比    %

168    0.064    81.5

169    0.13    86.2

170    0.19    87.8

171    0.25    80.6

Claims (54)

1、一种用于减少血小板浓缩液中的白血球含量的装置，包括一个CWST至少为90达因/厘米的多孔纤维介质。

2、如权利要求1的装置，其中所说的介质的CWST至少为95达因/厘米。

3、如权利要求1的装置，其中介质的纤维已被改进，以便当它***水溶液时，呈现羟基团。

4、如权利要求3的装置，其中纤维在聚合条件下，与一种包含可聚合基团和含羟基基团的单体相接触而被改进的。

5、如权利要求4的装置，其中可聚合的单体包括一个丙烯酸，或者半个甲基丙烯酸。

6、如权利要求4的装置，其中含羟基的基团是羟乙基。

7、如权利要求4的装置，其中所说的单体是羟乙基甲基丙烯酸。

8、如权利要求1的装置，其中介质的纤维被改进，呈现羟基团和与之一起的少量的第二阴离子基团。

9、如权利要求8的装置，其中第二阴离子基团是羧酸基团。

10、如权利要求8的装置，其中介质纤维在聚合条件下，被暴露在一种含可聚合基团和含羧酸基团的单体中改进的。

11、如权利要求10的装置，其中可聚合基团包括一个丙稀酸基团或半个甲基丙烯酸基团。

12、如权利要求10的装置，其中可聚合基团和含羧酸基团由甲基丙烯酸提供的。

13、如权利要求12的装置，其中介质的纤维是用含甲基丙烯酸和羟乙基丙烯酸的单体混合物改进的。

14、如权利要求13的装置，其中在改进的混合液中的酸/羟基单体的重量比在0.01∶1到0.5∶1之间。

15、如权利要求13的装置，其中酸/羟基单体重量比在0.05∶1到0.35∶1之间。

16、如权利要求10的装置，其中改进是用一个含按重量为2%-10%的叔丁醇的接枝溶液实现的。

17、如权利要求16的装置，其中接枝溶液按重量含4-5%的叔丁醇。

18、如权利要求10的装置，其中改进是用含足够的水溶醇或者醇醚实现的，使它的表面张力降低到小于40达因/厘米。

19、如权利要求18的装置，其中醇-醚是二甘醇-丁基醚或者是乙烯甘醇-丁基醚。

20、如权利要求14的装置，其中在改进的混合物中的羟乙基甲基丙烯酸的浓度以重量超过0.1%。

21、如权利要求20的装置，其中在改进的混合物中的羟乙基甲基丙烯酸的浓度以重量超过0.2%。

22、如权利要求21的装置，其中在改进的混合物中的羟乙基甲基丙烯酸的浓度以重量超过0.4%。

23、如权利要求22的装置，其中在改进的混合物中的羟乙基甲基丙烯酸的浓度以重量在0.2-0.7%的范围内。

24、如权利要求1的装置，其中至少一个多孔介置的元件在装入外壳之前已被改进。

25、如权利要求24的装置，其中予成形的元件包括一个直径小于30微米的有机纤维。

26、如权利要求1的装置，其中孔的直径超过3微米。

27、如权利要求1的装置，其中孔的直径超过3.4微米。

28、如权利要求1的装置，其中孔的直径超过3.8微米。

29、如权利要求1的装置，其中孔径在3.8-6微米的范围内。

30、如权利要求29的装置，其中介质的空间密度小于0.36克/立方厘米。

31、按照权利要求1的装置，使用时把6-10个单位的血小板浓缩液贮存在一起，每个单位按容积为50-70毫升，并且其中的有效流动区域超过40平方厘米。

32、如权利要求31的装置，其中有效流动面积超过50平方厘米。

33、如权利要求32的装置，其中有效流动面积超过60平方厘米。

34、按照权利要求1的装置，使用时，具有单个容积为50-70毫升的血小板浓缩液，其中有效流动面积超过6平方厘米。

35、如权利要求1的装置，其中所说的介质是一个元件，所说的装置进一步包括设计成用以接收上述元件的外壳，其中元件的外部尺寸是在横面尺寸上比匹配的外壳内部横向尺寸大。

36、如权利要求35的装置，其中元件具有正园盘形的外形。

37、如权利要求1的装置，其中多孔介质是在装入外壳之前予成形的，形成一个控制孔径的予成形件。

38、如权利要求37的装置，其中予成形元件在柔软的状态下压制成形或压制成确定的尺寸。

39、如权利要求1的装置，其中用于确定CWST的上下值之间的跨度为5达因/厘米。

40、如权利要求1的装置，其中纤维介质的FSA至少为2.5平方米。

41、如权利要求1的装置，其中纤维介质的FSA至少为3.0平方米。

42、如权利要求1的装置，其中纤维介质的FSA大于3.8平方米。

43、如权利要求1的装置，其中纤维介质的FSA从2.5-4.0平方米。

44、如权利要求1的装置，纤维介质的FSA从3.3-4.0平方米。

45、一种用于减少血小板浓缩液中的白血球含量的装置，包括一个CWST至少为90达因/厘米，和孔径在3.8-6微米范围内的多孔介质。

46、一种用于减少血小板浓缩液中的白血球含量的装置，包括一个改进的多孔纤维介质，它具有CWST至少为95达因/厘米，孔径在3.8-6微米范围内，空间密度低于0.36克/立方厘米，所说的介质的纤维包括具有直径小于30微米的含聚丁烯对苯二甲酸盐，该介质具有超过40平方厘米的有流流动面积，介质的改进是用一种甲基丙烯酸和羟乙基甲基丙烯酸盐的混合物来实现，其中酸/羟基单体重量比是在0.05∶1-0.35∶1之间。

47、一种用于减少血小板浓缩液中白血球含量的方法，包括把血小板浓缩通过一个如在权利要求1-46中任一个定义的装置。

48、一种用于减少血小板浓缩液中的白血球含量的方法，包括把血小板浓缩液通过具有CWST至少为90达因/厘米的多孔介质。

49、一种用于减少血小板浓缩液中的白血球含量的方法，包括把血小板浓缩液通过具有表面张力为90达因/厘米的自动浸湿的多孔介质。

50、一种用于减少血小板浓缩液中的白血球含量的方法，包括把血小板浓缩液通过一个包括改进的多孔介质的装置，所说的介质的CWST至少为95达因/厘米，孔径在3.8-6微米范围内，空间密度低于0.36克/立方厘米，所说的介质的纤维包括具有小于30微米直径的聚丁烯对苯二甲酸盐，所说的介质具有超过40平方厘米的有效流动面积，且介质的改进是用甲基丙烯酸和羟乙基甲基丙烯酸盐的混合物来实现的，其中酸/丙烯酸盐的单体重量比在0.05∶1-0.35∶1之间。

51、一种用于在生产纤维白血球减少过滤器使用的经济地控制接枝过程的方法，它包括测量被纤维吸附的阳离子化合物的水溶液的数量。

52、如权利要求51的方法，其中纤维过滤器是用单体混合物制成，单体混合物的一种或多种在接枝后引起纤维表面被转换成主要呈羟基基团，和呈阴离子基团。

53、如权利要求51的方法，其中阳离是染料，被吸附的染料溶液的量是用颜色的改变来测定。

54、如权利要求53的方法，其中染料是藏红O。

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