CN104744465A - 一种高纯度高收率的茶碱合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度高收率的茶碱合成方法，包括：采用三水合醋酸钠、6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、无水乙酸和液溴制备6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶；采用6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和苄胺制备6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶；采用6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯和DMF制备1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤；将1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤、钯碳催化剂和甲醇在氢气高压环境下制备茶碱。本发明反应起始物料简单易得，所用试剂安全环保，大大降低了生产成本，制备工艺简单易操作，相对于现有技术，各步骤所涉及的反应对环境的污染小，还大幅提高了收率和所得茶碱的纯度。
Description
技术领域
本发明涉及茶碱制备技术领域，尤其涉及一种高纯度高收率的茶碱合成方法。
背景技术
茶碱为1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，又可称为二氧二甲基嘌呤、1,3-二甲基黄嘌呤、1,3-二甲黄嘌呤等，外观为白色结晶或结晶性粉末，无臭、味苦，其分子式为C7H8N4O2，分子量为180.16，CAS号为58-55-9，密度为1.62g/cm3，熔点为270-274℃，常温下溶于水、乙醇、氯仿、氢氧化碱液、氨水、稀盐酸和稀硝酸中，微溶于***。其为甲基嘌呤类药物，具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋中枢经***等作用，可用于治疗支气管哮喘、肺气肿、支气管炎、心脏性呼吸困难。其结构式为：
目前茶碱制备方法主要有生物提取法和化学合成法两种。其中生物提取法主要以茶叶为原料，通过萃取、树脂吸附、纯化等步骤等到茶碱，但茶碱的纯度不高。而化学合成法大部分通过以下两种途径制备：一是采用1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嘧啶与氢氧化钠溶液在90-95℃反应，制得茶碱粗品，经热水重结晶、活性炭脱色得成品，但茶碱的收率低；二是以氰乙酸乙酯和二甲基尿素为原料，经缩合、亚硝化、还原、甲酰化、环合反应得粗品，再重结晶而得，但工艺繁杂，而且各步反应的收率低。
发明内容
基本背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种高纯度高收率的茶碱合成方法，反应起始物料简单易得，所用试剂安全环保，大大降低了生产成本，制备工艺简单易操作，相对于现有技术，各步骤所涉及的反应对环境的污染小，还大幅提高了收率和所得茶碱的纯度。
本发明提出的一种高纯度高收率的茶碱合成方法，包括如下步骤：
S1、将三水合醋酸钠、6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、无水乙酸置于第一反应容器内，升温至124-127℃，保温28-31min，降温至79-82℃，再加入混合溶液，降至室温，搅拌47-50h，过滤后用浓度为98wt％的冰醋酸洗涤滤饼，然后干燥得到6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶，其中混合溶液由液溴和无水乙酸混合而成；
S2、将6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和苄胺加入第二反应容器中，升温至98-100℃，保温1.9-2.2h，升温过程和保温过程中不停搅拌，然后降至室温，再加入冰水至无固体继续析出，过滤后用冰水洗涤滤饼，干燥得到6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶；
S3、将6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯和富马酸二甲酯DMF加入第三反应容器中，升温至68-71℃，保温46-49h，升温和保温的过程中不停搅拌，降至室温后再加入水至无固体继续析出，过滤后将滤饼先用水洗涤，再用丙酮洗涤，接着干燥得到1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤；
S4、向氢气高压反应釜中加入1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤、钯碳催化剂和甲醇，充入氢气使氢气高压反应釜中压力为2.9-3.2MPa，维持压力3-4h后，取出经硅藻土过滤后，将滤液旋转蒸发后经硅胶柱层析法提纯得到茶碱，旋转蒸发的温度为34-37℃，其中钯碳催化剂中钯含量为9-11wt％。
上述“洗涤”为用清洗液分三次清洗滤饼。
上述“冰水”为-1～1℃的冰水混合物。
本发明中茶碱的合成路线如下所示：
优选地，S1中，三水合醋酸钠和混合溶液中液溴的摩尔比为1.1-1.4:1，6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶和混合溶液中液溴的摩尔比为2：1，混合溶液由液溴和无水乙酸按摩尔比为1:4.3-4.7混合而成。
优选地，S1中，按摩尔份将1.2-1.3份三水合醋酸钠、2份6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、无水乙酸置于第一反应容器内，升温至125-126℃，保温29-30min，降温至80-81℃，再加入混合溶液，降至室温，搅拌48-49h，过滤后用浓度为98wt％的冰醋酸洗涤滤饼，然后干燥得到6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶，其中混合溶液由1份液溴和4.5-4.6份无水乙酸混合而成。
上述“用浓度为98wt％的冰醋酸洗涤滤饼”为采用浓度为98wt％的冰醋酸分三次清洗过滤得到的滤饼，每次洗涤用冰醋酸与混合溶液的体积比为10:11。
S1中未限定无水乙酸的量，因为无水乙酸作为溶剂，不参与反应，即无水乙酸可将三水合醋酸钠和6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶溶解即可。
S1中，6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶和混合溶液中液溴的摩尔比为2：1，该摩尔比为理论值，是由反应原理推导出来的，但实际生产过程中往往加入过量的液溴，使二者的比例小于2：1，以促使6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶尽可能反应完毕，以提高收率，如实施例7所示。
优选地，S2中，6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和苄胺的质量体积比(g/ml)为10-13:95-105。
优选地，S2中，将6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和苄胺加入第二反应容器中，升温至99-100℃，保温2-2.1h，升温过程和保温过程中不停搅拌，然后降至室温，再加入冰水至无固体继续析出，过滤后用冰水洗涤滤饼，干燥得到6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶，其中6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和苄胺的质量体积比(g/ml)为11-12:98-102。
上述“用冰水洗涤滤饼”为采用冰水分三次清洗过滤得到的滤饼，每次洗涤用冰水与苄胺的体积比为1:1。
优选地，S3中，6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶和对甲苯磺酸的质量比为73-76:1.4-1.7，对甲苯磺酸和富马酸二甲酯DMF的质量体积比(mg/ml)为14-17:5.8-6.1，原甲酸三乙酯和富马酸二甲酯DMF的体积比为13-16:58-61。
优选地，S3中，按重量份将74-75份6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、1.5-1.6份对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯和富马酸二甲酯DMF加入第三反应容器中，升温至69-70℃，保温47-48h，升温和保温的过程中不停搅拌，降至室温后再加入水至无固体继续析出，过滤后将滤饼先用水洗涤，再用丙酮洗涤，接着干燥得到1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤，其中对甲苯磺酸和富马酸二甲酯DMF的质量体积比(mg/ml)为15-16:5.9-6，原甲酸三乙酯和富马酸二甲酯DMF的体积比为14-15:59-60。
上述“将滤饼先用水洗涤，再用丙酮洗涤”为先用水分三次清洗过滤得到的滤饼，再用丙酮分三次清洗水洗后的滤饼，每次洗涤用水与DMF的体积比为5:3，每次洗涤用丙酮与DMF的体积比为5:3。
原甲酸三乙酯，又称为三乙氧基甲烷，分子式为CH3CH2OCH(OCH2CH3)，分子量为148.20，蒸汽压为1.33kPa/40.5℃，熔点为-76.1℃，沸点为145.9℃，主要用于有机合成、作医药中间体和感光材料。
优选地，S4中，1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤和钯碳催化剂的质量比为48-51:0.9-1.2，钯碳催化剂和甲醇的质量体积比(mg/ml)为9-12:2-4。
优选地，S4中，按重量份向氢气高压反应釜中加入49-50份1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤、1-1.1份钯碳催化剂和甲醇，充入氢气使氢气高压反应釜中压力为3-3.1MPa，维持压力3.4-3.8h后，取出经硅藻土过滤后，将滤液旋转蒸发后经硅胶柱层析法提纯得到茶碱，旋转蒸发的温度为35-36℃，其中钯碳催化剂和甲醇的质量体积比(mg/ml)为10-11:2.5-3.5，钯碳催化剂中钯含量为9.5-10.5wt％。
本发明采用三水合醋酸钠、6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、无水乙酸和液溴进行溴化反应制得6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶；采用6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和苄胺进行制备6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶；采用6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯和DMF进行合环反应制得1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤；将1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤、钯碳催化剂和甲醇在氢气高压环境下，以氢原子取代苄基制得茶碱；本发明反应起始物料简单易得，所用试剂安全环保，而且制备工艺简单易操作，适于工业大规模生产。本发明相对于现有技术，各步骤所涉及的反应对环境的污染小，还大幅提高了收率和所得茶碱的纯度，其中S1的收率可达94.6％，S2的收率可达79％，S3的收率可达83％，S4的收率可达81％，S4所得茶碱的纯度可达99％。
具体实施方式
本发明提出的一种高纯度高收率的茶碱合成方法，包括如下步骤：
S1、将三水合醋酸钠、6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、无水乙酸置于第一反应容器内，升温至124-127℃，保温28-31min，降温至79-82℃，再加入混合溶液，降至室温，搅拌47-50h，过滤后用浓度为98wt％的冰醋酸洗涤滤饼，然后干燥得到6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶，其中混合溶液由液溴和无水乙酸混合而成；
S2、将6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和苄胺加入第二反应容器中，升温至98-100℃，保温1.9-2.2h，升温过程和保温过程中不停搅拌，然后降至室温，再加入冰水至无固体继续析出，过滤后用冰水洗涤滤饼，干燥得到6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶；
S3、将6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯和富马酸二甲酯DMF加入第三反应容器中，升温至68-71℃，保温46-49h，升温和保温的过程中不停搅拌，降至室温后再加入水至无固体继续析出，过滤后将滤饼先用水洗涤，再用丙酮洗涤，接着干燥得到1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤；
S4、向氢气高压反应釜中加入1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤、钯碳催化剂和甲醇，充入氢气使氢气高压反应釜中压力为2.9-3.2MPa，维持压力3-4h后，取出经硅藻土过滤后，将滤液旋转蒸发后经硅胶柱层析法提纯得到茶碱，旋转蒸发的温度为34-37℃，其中钯碳催化剂中钯含量为9-11wt％。
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本发明提出的一种高纯度高收率的茶碱合成方法，包括如下步骤：
S1、将三水合醋酸钠、6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、无水乙酸置于第一反应容器内，升温至125℃，保温30min，降温至80℃，再加入混合溶液，降至室温，搅拌48h，过滤后用浓度为98wt％的冰醋酸洗涤滤饼，然后干燥得到6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶，其中混合溶液由液溴和无水乙酸混合而成；
S2、将6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和苄胺加入第二反应容器中，升温至100℃，保温2h，升温过程和保温过程中不停搅拌，然后降至室温，再加入冰水至无固体继续析出，过滤后用冰水洗涤滤饼，干燥得到6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶；
S3、将6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯和富马酸二甲酯DMF加入第三反应容器中，升温至70℃，保温48h，升温和保温的过程中不停搅拌，降至室温后再加入水至无固体继续析出，过滤后将滤饼先用水洗涤，再用丙酮洗涤，接着干燥得到1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤；
S4、向氢气高压反应釜中加入1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤、钯碳催化剂和甲醇，充入氢气使氢气高压反应釜中压力为3MPa，维持压力3.5h后，取出经硅藻土过滤后，将滤液旋转蒸发后经硅胶柱层析法提纯得到茶碱，旋转蒸发的温度为35℃，其中钯碳催化剂中钯含量为10wt％。
实施例2
本发明提出的一种高纯度高收率的茶碱合成方法，包括如下步骤：
S1、按摩尔份将1.4份三水合醋酸钠、2份6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、无水乙酸置于第一反应容器内，升温至124℃，保温31min，降温至79℃，再加入混合溶液，降至室温，搅拌50h，过滤后用浓度为98wt％的冰醋酸洗涤滤饼，然后干燥得到6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶，其中混合溶液由1份液溴和4.3份无水乙酸混合而成；
S2、将6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和苄胺加入第二反应容器中，升温至98℃，保温2.2h，升温过程和保温过程中不停搅拌，然后降至室温，再加入冰水至无固体继续析出，过滤后用冰水洗涤滤饼，干燥得到6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶，其中6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和苄胺的质量体积比(g/ml)为13:95；
S3、按重量份将76份6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、1.4份对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯和富马酸二甲酯DMF加入第三反应容器中，升温至71℃，保温46h，升温和保温的过程中不停搅拌，降至室温后再加入水至无固体继续析出，过滤后将滤饼先用水洗涤，再用丙酮洗涤，接着干燥得到1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤，其中对甲苯磺酸和富马酸二甲酯DMF的质量体积比(mg/ml)为17:5.8，原甲酸三乙酯和富马酸二甲酯DMF的体积比为8:29；
S4、按重量份向氢气高压反应釜中加入51份1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤、0.9份钯碳催化剂和甲醇，充入氢气使氢气高压反应釜中压力为3.2MPa，维持压力3h后，取出经硅藻土过滤后，将滤液旋转蒸发后经硅胶柱层析法提纯得到茶碱，旋转蒸发的温度为37℃，其中钯碳催化剂和甲醇的质量体积比(mg/ml)为9:4，钯碳催化剂中钯含量为9wt％。
实施例3
本发明提出的一种高纯度高收率的茶碱合成方法，包括如下步骤：
S1、按摩尔份将1.1份三水合醋酸钠、2份6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、无水乙酸置于第一反应容器内，升温至125-126℃，保温29-30min，降温至80-81℃，再加入混合溶液，降至室温，搅拌48-49h，过滤后用浓度为98wt％的冰醋酸洗涤滤饼，然后干燥得到6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶，其中混合溶液由1份液溴和4.7份无水乙酸混合而成；
S2、将6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和苄胺加入第二反应容器中，升温至98℃，保温2.2h，升温过程和保温过程中不停搅拌，然后降至室温，再加入冰水至无固体继续析出，过滤后用冰水洗涤滤饼，干燥得到6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶，其中6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和苄胺的质量体积比(g/ml)为2:21；
S3、按重量份将73份6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、1.7份对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯和富马酸二甲酯DMF加入第三反应容器中，升温至68℃，保温49h，升温和保温的过程中不停搅拌，降至室温后再加入水至无固体继续析出，过滤后将滤饼先用水洗涤，再用丙酮洗涤，接着干燥得到1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤，其中对甲苯磺酸和富马酸二甲酯DMF的质量体积比(mg/ml)为14:6.1，原甲酸三乙酯和富马酸二甲酯DMF的体积比为13:61；
S4、按重量份向氢气高压反应釜中加入48份1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤、1.2份钯碳催化剂和甲醇，充入氢气使氢气高压反应釜中压力为2.9MPa，维持压力4h后，取出经硅藻土过滤后，将滤液旋转蒸发后经硅胶柱层析法提纯得到茶碱，旋转蒸发的温度为34℃，其中钯碳催化剂和甲醇的质量体积比(mg/ml)为6:1，钯碳催化剂中钯含量为11wt％。
实施例4
本发明提出的一种高纯度高收率的茶碱合成方法，包括如下步骤：
S1、按摩尔份将1.3份三水合醋酸钠、2份6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、无水乙酸置于第一反应容器内，升温至125-126℃，保温29-30min，降温至80-81℃，再加入混合溶液，降至室温，搅拌48-49h，过滤后用浓度为98wt％的冰醋酸洗涤滤饼，然后干燥得到6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶，其中混合溶液由1份液溴和4.5份无水乙酸混合而成；
S2、将6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和苄胺加入第二反应容器中，升温至100℃，保温2h，升温过程和保温过程中不停搅拌，然后降至室温，再加入冰水至无固体继续析出，过滤后用冰水洗涤滤饼，干燥得到6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶，其中6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和苄胺的质量体积比(g/ml)为6:49；
S3、按重量份将75份6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、1.5份对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯和富马酸二甲酯DMF加入第三反应容器中，升温至70℃，保温47h，升温和保温的过程中不停搅拌，降至室温后再加入水至无固体继续析出，过滤后将滤饼先用水洗涤，再用丙酮洗涤，接着干燥得到1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤，其中对甲苯磺酸和富马酸二甲酯DMF的质量体积比(mg/ml)为16:5.9，原甲酸三乙酯和富马酸二甲酯DMF的体积比为15:59；
S4、按重量份向氢气高压反应釜中加入50份1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤、1份钯碳催化剂和甲醇，充入氢气使氢气高压反应釜中压力为3.1MPa，维持压力3.4h后，取出经硅藻土过滤后，将滤液旋转蒸发后经硅胶柱层析法提纯得到茶碱，旋转蒸发的温度为36℃，其中钯碳催化剂和甲醇的质量体积比(mg/ml)为2:0.7，钯碳催化剂中钯含量为10.5wt％。
实施例5
本发明提出的一种高纯度高收率的茶碱合成方法，包括如下步骤：
S1、按摩尔份将1.2份三水合醋酸钠、2份6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、无水乙酸置于第一反应容器内，升温至125-126℃，保温29-30min，降温至80-81℃，再加入混合溶液，降至室温，搅拌48-49h，过滤后用浓度为98wt％的冰醋酸洗涤滤饼，然后干燥得到6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶，其中混合溶液由1份液溴和4.6份无水乙酸混合而成；
S2、将6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和苄胺加入第二反应容器中，升温至99℃，保温2.1h，升温过程和保温过程中不停搅拌，然后降至室温，再加入冰水至无固体继续析出，过滤后用冰水洗涤滤饼，干燥得到6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶，其中6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和苄胺的质量体积比(g/ml)为11:102；
S3、按重量份将74份6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、1.6份对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯和富马酸二甲酯DMF加入第三反应容器中，升温至69℃，保温48h，升温和保温的过程中不停搅拌，降至室温后再加入水至无固体继续析出，过滤后将滤饼先用水洗涤，再用丙酮洗涤，接着干燥得到1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤，其中对甲苯磺酸和富马酸二甲酯DMF的质量体积比(mg/ml)为5:2，原甲酸三乙酯和富马酸二甲酯DMF的体积比为7:30；
S4、按重量份向氢气高压反应釜中加入49份1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤、1.1份钯碳催化剂和甲醇，充入氢气使氢气高压反应釜中压力为3MPa，维持压力3.8h后，取出经硅藻土过滤后，将滤液旋转蒸发后经硅胶柱层析法提纯得到茶碱，旋转蒸发的温度为35℃，其中钯碳催化剂和甲醇的质量体积比(mg/ml)为11:2.5，钯碳催化剂中钯含量为9.5wt％。
实施例6
本发明提出的一种高纯度高收率的茶碱合成方法，包括如下步骤：
S1、按摩尔份将11份三水合醋酸钠、8.8份6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、无水乙酸置于第一反应容器内，升温至125℃，保温30min，降温至80℃，再加入混合溶液，降至室温，搅拌48h，过滤后用浓度为98wt％的冰醋酸洗涤滤饼，然后干燥得到6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶，其中混合溶液由97.6份液溴和445.3份无水乙酸混合而成；
S2、将6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和苄胺加入第二反应容器中，升温至100℃，保温2h，升温过程和保温过程中不停搅拌，然后降至室温，再加入冰水至无固体继续析出，过滤后用冰水洗涤滤饼，干燥得到6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶，其中6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和苄胺的质量体积比(g/ml)为11.65:100；
S3、按重量份将75份6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、1.5份对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯和富马酸二甲酯DMF加入第三反应容器中，升温至70℃，保温48h，升温和保温的过程中不停搅拌，降至室温后再加入水至无固体继续析出，过滤后将滤饼先用水洗涤，再用丙酮洗涤，接着干燥得到1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤，其中对甲苯磺酸和富马酸二甲酯DMF的质量体积比(mg/ml)为5:2，原甲酸三乙酯和富马酸二甲酯DMF的体积比为7:30；
S4、按重量份向氢气高压反应釜中加入50份1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤、1份钯碳催化剂和甲醇，充入氢气使氢气高压反应釜中压力为3MPa，维持压力3.5h后，取出经硅藻土过滤后，将滤液旋转蒸发后经硅胶柱层析法提纯得到茶碱，旋转蒸发的温度为35℃，其中钯碳催化剂和甲醇的质量体积比(mg/ml)为10:3，钯碳催化剂中钯含量为10wt％。
实施例7
本发明提出的一种高纯度高收率的茶碱合成方法，包括如下步骤：
S1、将110mmol三水合醋酸钠、88mmol 6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、400ml无水乙酸置于第一反应容器内，升温至125℃，保温30min，降温至80℃，再加入55ml混合溶液，降至室温，搅拌48h，过滤后用浓度为98wt％的冰醋酸洗涤滤饼，然后干燥得到19.4g白色固体，即6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶，其中混合溶液由液溴和无水乙酸按体积比为1:10混合而成，洗涤时采用无水乙酸分三次清洗过滤得到的滤饼，每次洗涤用无水乙酸为50ml；
S2、将11.65g 6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和100ml苄胺加入第二反应容器中，升温至100℃，保温2h，升温过程和保温过程中不停搅拌，然后降至室温，再加入200ml冰水，过滤后用冰水洗涤滤饼，干燥得到10.22g白色固体，即6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶，其中洗涤时，采用冰水分三次清洗过滤得到的滤饼，每次洗涤用冰水为100ml；
S3、将7.5g 6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、150mg对甲苯磺酸、14ml原甲酸三乙酯和60ml富马酸二甲酯DMF加入第三反应容器中，升温至70℃，保温48h，升温和保温的过程中不停搅拌，降至室温后再加入200ml水，过滤后将滤饼先用水洗涤，再用丙酮洗涤，接着干燥得到6.48g白色固体，即1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤，其中洗涤时，先用水分三次清洗过滤得到的滤饼，再用丙酮分三次清洗水洗后的滤饼，每次洗涤用水和每次洗涤用丙酮均为100ml；
S4、向氢气高压反应釜中加入5g 1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤、100mg钯碳催化剂和甲醇，充入氢气使氢气高压反应釜中压力为3MPa，维持压力3.5h后，取出经硅藻土过滤后，将滤液旋转蒸发后经硅胶柱层析法提纯得到2.66g茶碱，旋转蒸发的温度为35℃，其中钯碳催化剂中钯含量为10wt％。
实施例7中，S1制得19.4g 6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶，收率为94.6％；S2制得10.22g 6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶，收率为79％；S3制得6.48g 1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤，收率为83％；S4制得2.66g茶碱，收率为81％，茶碱的纯度为99％。
实施例1中未给出原料配比情况，即原料可以任意比例发生反应，因为比例变化通常不影响反应的进行，只是会影响到收率的高低。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种高纯度高收率的茶碱合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将三水合醋酸钠、6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、无水乙酸置于第一反应容器内，升温至124-127℃，保温28-31min，降温至79-82℃，再加入混合溶液，降至室温，搅拌47-50h，过滤后用浓度为98wt％的冰醋酸洗涤滤饼，然后干燥得到6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶，其中混合溶液由液溴和无水乙酸混合而成；
S2、将6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和苄胺加入第二反应容器中，升温至98-100℃，保温1.9-2.2h，升温过程和保温过程中不停搅拌，然后降至室温，再加入冰水至无固体继续析出，过滤后用冰水洗涤滤饼，干燥得到6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶；
S3、将6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯和富马酸二甲酯DMF加入第三反应容器中，升温至68-71℃，保温46-49h，升温和保温的过程中不停搅拌，降至室温后再加入水至无固体继续析出，过滤后将滤饼先用水洗涤，再用丙酮洗涤，接着干燥得到1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤；
S4、向氢气高压反应釜中加入1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤、钯碳催化剂和甲醇，充入氢气使氢气高压反应釜中压力为2.9-3.2MPa，维持压力3-4h后，取出经硅藻土过滤后，将滤液旋转蒸发后经硅胶柱层析法提纯得到茶碱，旋转蒸发的温度为34-37℃，钯碳催化剂中钯含量为9-11wt％。
2.根据权利要求1所述高纯度高收率的茶碱合成方法，其特征在于，S1中，三水合醋酸钠和混合溶液中液溴的摩尔比为1.1-1.4:1，6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶和混合溶液中液溴的摩尔比为2：1，混合溶液由液溴和无水乙酸按摩尔比为1:4.3-4.7混合而成。
3.根据权利要求1或2所述高纯度高收率的茶碱合成方法，其特征在于，S1中，按摩尔份将1.2-1.3份三水合醋酸钠、2份6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、无水乙酸置于第一反应容器内，升温至125-126℃，保温29-30min，降温至80-81℃，再加入混合溶液，降至室温，搅拌48-49h，过滤后用浓度为98wt％的冰醋酸洗涤滤饼，然后干燥得到6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶，其中混合溶液由1份液溴和4.5-4.6份无水乙酸混合而成。
4.根据权利要求1-3任一项所述高纯度高收率的茶碱合成方法，其特征在于，S2中，6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和苄胺的质量体积比(g/ml)为10-13:95-105。
5.根据权利要求1-4任一项所述高纯度高收率的茶碱合成方法，其特征在于，S2中，将6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和苄胺加入第二反应容器中，升温至99-100℃，保温2-2.1h，升温过程和保温过程中不停搅拌，然后降至室温，再加入冰水至无固体继续析出，过滤后用冰水洗涤滤饼，干燥得到6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶，其中6-氨基-5-溴-1，3-二甲基脲嘧啶和苄胺的质量体积比(g/ml)为11-12:98-102。
6.根据权利要求1-5任一项所述高纯度高收率的茶碱合成方法，其特征在于，S3中，6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶和对甲苯磺酸的质量比为73-76:1.4-1.7，对甲苯磺酸和富马酸二甲酯DMF的质量体积比(mg/ml)为14-17:5.8-6.1，原甲酸三乙酯和富马酸二甲酯DMF的体积比为13-16:58-61。
7.根据权利要求1-6任一项所述高纯度高收率的茶碱合成方法，其特征在于，S3中，按重量份将74-75份6-氨基-5-苄基氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、1.5-1.6份对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯和富马酸二甲酯DMF加入第三反应容器中，升温至69-70℃，保温47-48h，升温和保温的过程中不停搅拌，降至室温后再加入水至无固体继续析出，过滤后将滤饼先用水洗涤，再用丙酮洗涤，接着干燥得到1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤，其中对甲苯磺酸和富马酸二甲酯DMF的质量体积比(mg/ml)为15-16:5.9-6，原甲酸三乙酯和富马酸二甲酯DMF的体积比为14-15:59-60。
8.根据权利要求1-7任一项所述高纯度高收率的茶碱合成方法，其特征在于，S4中，1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤和钯碳催化剂的质量比为48-51:0.9-1.2，钯碳催化剂和甲醇的质量体积比(mg/ml)为9-12:2-4。
9.根据权利要求1-8任一项所述高纯度高收率的茶碱合成方法，其特征在于，S4中，按重量份向氢气高压反应釜中加入49-50份1，3-二甲基-7-苄基黄嘌呤、1-1.1份钯碳催化剂和甲醇，充入氢气使氢气高压反应釜中压力为3-3.1MPa，维持压力3.4-3.8h后，取出经硅藻土过滤后，将滤液旋转蒸发后经硅胶柱层析法提纯得到茶碱，旋转蒸发的温度为35-36℃，其中钯碳催化剂和甲醇的质量体积比(mg/ml)为10-11:2.5-3.5，钯碳催化剂中钯含量为9.5-10.5wt％。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108912121A (zh) * | 2018-08-08 | 2018-11-30 | 南京纽邦生物科技有限公司 | 三种甲基尿酸类化合物的制备方法、中间体及中间体的制备方法 |
| CN109310045A (zh) * | 2016-04-19 | 2019-02-05 | 何塞·卡拉巴尔·乌加特 | 用于生产高热值产品的嘌呤处理方法 |
| CN109503583A (zh) * | 2018-12-14 | 2019-03-22 | 南京纽邦生物科技有限公司 | 1,7-二甲基黄嘌呤及其中间体的制备方法、中间体 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2731465A (en) * | 1953-10-27 | 1956-01-17 | Searle & Co | 5-halo-6-amino-uracils and derivatives thereof |
| GB796362A (en) * | 1954-11-05 | 1958-06-11 | Olin Mathieson | Preparation of heterocyclic compounds |
| CN1997644A (zh) * | 2004-03-02 | 2007-07-11 | 神经能质公司 | 被芳基取代的嘌呤类似物 |
-
2014
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2731465A (en) * | 1953-10-27 | 1956-01-17 | Searle & Co | 5-halo-6-amino-uracils and derivatives thereof |
| GB796362A (en) * | 1954-11-05 | 1958-06-11 | Olin Mathieson | Preparation of heterocyclic compounds |
| CN1997644A (zh) * | 2004-03-02 | 2007-07-11 | 神经能质公司 | 被芳基取代的嘌呤类似物 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| BALSSA FREDERIC等: "Easy preparative scale syntheses of labelled xanthines: caffeine, theophylline and theobromine", 《JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS》 * |
| GANG LIU等: "Synthesis of novel 3,7-dihydro-purine-2,6-dione derivatives", 《SYNTHETIC COMMUNICATIONS》 * |
| J.E.GARST等: "Inhibition of separated forms of phosphodiesterases from pig coronary arteries by uracils and by 7-substituted derivatives of 1-methyl-3-isobutylxanthine", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| KUL BHUSHAN等: "Purine Studies.XVIII the C- and N-alkylation of theophylline and derivatives", 《AUST.J.CHEM.》 * |
| 武钦佩等: "《保护基化学》", 31 January 2007, 化学工业出版社 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109310045A (zh) * | 2016-04-19 | 2019-02-05 | 何塞·卡拉巴尔·乌加特 | 用于生产高热值产品的嘌呤处理方法 |
| CN109310045B (zh) * | 2016-04-19 | 2022-06-28 | 吹考投资和租赁股份有限公司 | 用于生产高热值产品的嘌呤处理方法 |
| CN108912121A (zh) * | 2018-08-08 | 2018-11-30 | 南京纽邦生物科技有限公司 | 三种甲基尿酸类化合物的制备方法、中间体及中间体的制备方法 |
| CN109503583A (zh) * | 2018-12-14 | 2019-03-22 | 南京纽邦生物科技有限公司 | 1,7-二甲基黄嘌呤及其中间体的制备方法、中间体 |
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