CN103626740A - 一种化合物的合成方法 - Google Patents
一种化合物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103626740A CN103626740A CN201310644710.3A CN201310644710A CN103626740A CN 103626740 A CN103626740 A CN 103626740A CN 201310644710 A CN201310644710 A CN 201310644710A CN 103626740 A CN103626740 A CN 103626740A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- synthetic method
- synthetic
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物合成领域,特别是涉及有机药物合成领域。本发明以对氨基苯甲氰为起始原料,通过一系列反应制备得到达比加群酯化合物。开创性地发现了一种全新的达比加群酯合成路线,不仅提供了一种新的工业化合成选择方式,同时由于反应原料易于得到,反应条件温和,对环境污染小,有益于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,特别是涉及有机药物合成领域。
背景技术
达比加群酯,英文名:Dabigatran etexilate,化学名:3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲苯]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯,化学结构式:
系德国Boethringer Ingelhein公司研发的新型口服抗凝血药,属于非肽类凝血酶抑制剂。
该药于2008年4月首次在德国和英国上市,2010年获得美国批准。该药具有口服,强效,无需特殊用药监测,药物相互作用少等优点,预计未来需求量会比较大。
目前,达比加群酯的制备方法主要有以下两种。
1.基于公开号为WO9837075的国际专利申请的路线。
该路线的步骤为:以4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯为原料,在甲胺水溶液中发生亲核取代反应,随后经10%Pd/C还原硝化制得4-甲胺基-3-氨基苯甲酸甲酯,再与(4-氰基苯胺基)乙酸在EDCI和HOBT作用下缩合,得到3-[2-(4-氰基苯胺基)乙酰胺基]-4-甲胺基苯甲酸甲酯,在冰乙酸作用下得到苯并咪唑类化合物,再经LiOH水解成酸,于氯化亚砜反应生成酰氯;酰氯与3-(吡啶-2-基胺基)丙酸乙酯反应得到氰基化合物;氰基化合物相继用氯化氢的饱和乙醇溶液和碳酸铵的乙醇溶液处理,制得脒类化合物,最后与氯甲酸正己酯在碱的作用下制得达比加群酯。
反应方程式如下:
2. 基于公开号为WO2009153215,WO2007071743,WO2007071742,WO2006000353的国际专利申请的路线。
该路线的步骤为:先用4-氨基苄腈依次与盐酸羟氨和乙醇钠反应得4-氨基-N,N’-羟基苯甲脒,依次与碳酸二甲酯和乙醇钠反应生成恶二唑类化合物;再和溴乙酸乙酯反应得到仲氨类化合物,经碱水解得到羟酸,然后在CDI存在下与 3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯缩合得苯并噻唑类化合物,经Pd/C催化还原后再与盐酸成盐,在碱性条件下与氯甲酸正乙酯反应制得达比加群酯。
发明内容
本发明开创性地发现了一种全新的达比加群酯合成路线,不仅提供了一种新的工业化合成选择方式,同时由于反应原料易于得到,反应条件温和,对环境污染小,有益于工业化大规模生产。
本发明公开的技术方案如下:
1. 一种化合物的合成方法,所述化合物是指具有式Ⅰ所示结构的化合物,
所述化合物Ⅰ是由化合物III和化合物II反应而成,合成路线如下:
。
同时,我们还公开了这一反应的具体反应步骤如下:
(1)首先将CDI(羰基二咪唑)加入溶剂中,分四次将化合物III加入至羰基二咪唑溶液中,在10℃—30℃的温度条件下溶解反应,形成体系A;这里优选为等量分四次加入;
(2)将化合物II加入溶剂中,升温到40—60℃,得到体系B;
(3)将体系A分四批加入到体系B中;
其中所述的溶剂独立且任意的选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或相溶的几种;化合物III:CDI:化合物II的物质的量比例为1:1~1.5:0.5~2。
进一步地,申请人还公开了所述化合物III是由化合物IV去保护而成,合成路线如下:
所述化合物IV溶解于反应溶剂中,加入钯炭,与氢气在20℃—60℃的温度条件下,反应制备得到式III所示化合物;所述反应溶剂独立且任意的选自四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、水中的一种或相溶的几种;所述钯炭的添加量为反应总溶液体积5~10%。这里所指钯炭的添加量是指每100ml的反应总溶液中溶解有5~10g的钯炭。
3. 同时,我们更进一步地公开了所述化合物IV是由化合物V制备而成,其合成路线如下:
所述化合物V溶解于反应溶剂后,加入碱,与氯甲酸正己酯在0℃—20℃的温度条件下,反应制备得到式IV所示化合物;所述反应溶剂独立且任意的选自四氢呋喃、丙酮、三乙胺、水中的一种或相溶的几种;化合物V与氯甲酸正己酯的物质的量比例为1:1~5。
其中碱可以是有机碱,也可以是无机碱,譬如可以是三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱,也可以是碳酸钠、碳酸钾等无机碱。
同时,我们进一步公开了所述化合物V是由化合物VI按照如下路线制备而成,
其中,所述化合物VI与盐酸乙醇在10℃~40℃的温度条件下反应,加入氨气饱和的乙醇溶液,反应制备得到式V所示化合物;化合物VI与盐酸乙醇、氨气乙醇的物质的量比例为1:5~30:20~50。
特别地我们强调在这一反应中,无需添加其他辅助溶剂。
得到的化合物V还可以进一步纯化,譬如利用硅胶柱,采用乙酸乙酯-正己烷体系,以乙酸乙酯1份与正己烷10份这样的极性溶液洗脱,进行纯化。
进一步我们还优选所述化合物VII与氯乙酸苄酯在20℃—80℃的温度条件下,加入碱,反应制备得到式VI所示化合物;其中化合物VII与氯乙酸苄酯的物质的量比例为1:1~3。
反应中可以另外加入溶剂,也可以不加入溶剂,仅用反应物作为反应环境。如果添加溶剂则优选为有机溶剂,譬如优选自N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或相溶的几种。
这里的碱可以选择有机碱或者无机碱,譬如可以选择三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱,也可以选择碳酸钠、碳酸钾等无机碱。
本发明所公开的合成路线整体为:
本发明所公开的合成路线,跳脱传统的合成思维,以对氨基苯甲氰为起始原料,通过一系列反应制备得到达比加群酯化合物。反应条件温和,产率高,适合于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
(1)化合物VI的合成
反应瓶中加入化合物VII 11.8g(0.1mol)、氯乙酸苄酯18.5g(0.1mol)、三乙胺15g,加入100ml氯仿,加热至60℃,TLC监控反应结束,冷却至室温,加入50ml水洗涤,有机相减压脱溶,得到化合物VI 25g。收率94%。
(2)化合物V的合成
反应瓶中加入25g 化合物VI,氮气保护,氮气流下加入140g盐酸乙醇(其中乙醇含量为40%),置于25℃~30℃油浴中,机械搅拌。TLC监控原料基本反应完全,加入110ml 乙醇,降温至0℃左右,取292g 氨气乙醇(其中乙醇含量为21%),滴加到体系中,控温15℃以下,滴加过程中体系大量放热,并有白色固体析出,滴加完毕后,得白色悬浊体系,油浴升温至25℃左右并保温,TLC监控原料基本反应完全,减压脱溶,加入300ml乙酸乙酯、150ml水,分液,有机相减压脱溶,得到化合物V 25g,用乙酸乙酯:正己烷=1:10的洗脱剂柱层析,得到化合物V 20g,收率75%。
(3)化合物IV的合成
反应瓶中加入20g化合物V,100ml 丙酮,70ml 水,取21g 碳酸钾加入到体系中搅拌15min (20℃~25℃),降温至5℃~10℃,取11g 氯甲酸正己酯滴加到体系中,保温5℃~10℃ 反应,,TLC监控原料基本反应完全,减压脱溶,加入300ml乙酸乙酯、150ml水,分液,有机相减压脱溶,得到化合物IV 13.9g。收率89%。
(4)化合物III的合成
反应瓶中加入13.9g化合物IV,100ml 乙醇,1.4g 10%Pd/C(钯炭),通入氢气在20℃~60℃的条件下反应,TLC监控原料反应完全,过滤,减压脱溶,加入200ml乙酸乙酯、150ml水,分液,有机相减压脱溶,得到化合物IV 13.6g。收率98%。
(5)化合物I的合成
反应瓶中加入8.0g CDI(羰基二咪唑),氮气保护,加入100ml THF(四氢呋喃),得白色悬浊体系,置于25℃油浴中搅拌,取13.6g 化合物III,分四批,每批间隔30min 加入到体系中,得体系A。
另一反应瓶中加入13.2g化合物II,氮气保护,加入30ml THF,升温至53℃(内温),得体系B。
取体系A分四批,每批间隔30min 加入到体系B中,TLC监控反应完毕,停止加热,停室温过夜。减压脱溶,得油状物。用400ml 乙酸乙酯溶解饱和氯化钠洗涤三次,取有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,减压脱溶,得到化合物I 15.8g,用乙酸乙酯:正己烷4:1的混合溶剂300ml重结晶,得到14.6g化合物I。收率61%。
实施例2 化合物I合成条件的考量
反应瓶中加入8.0g CDI(羰基二咪唑),氮气保护,加入100ml THF(四氢呋喃),得白色悬浊体系,置于25℃油浴中搅拌,取13.6g 化合物III,混合,得体系A。
另一反应瓶中加入13.2g化合物II,氮气保护,加入30ml THF,升温至53℃(内温),得体系B。
取体系A加入到体系B中,TLC监控反应完毕,停止加热,停室温过夜。减压脱溶,得油状物。用400ml 乙酸乙酯溶解饱和氯化钠洗涤三次,取有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,减压脱溶,得到化合物I 15.1g,用乙酸乙酯:正己烷4:1的混合溶剂300ml重结晶,得到12.3g化合物I。收率51%。
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述技术手段所公开的技术手段,还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。
Claims (10)
6.根据权利要求5所述的化合物的合成方法,其特征是,所述化合物VII与氯乙酸苄酯在20℃—80℃的温度条件下,加入碱,反应制备得到式VI所示化合物;其中化合物VII与氯乙酸苄酯的物质的量比例为1:1~3。
7.根据权利要求4所述的化合物的合成方法,其特征是,所述化合物VI与盐酸乙醇在10℃~40℃的温度条件下反应,加入氨气饱和的乙醇溶液,反应制备得到式V所示化合物;化合物VI与盐酸乙醇、氨气乙醇的物质的量比例为1:5~30:20~50。
8.根据权利要求3所述的化合物的合成方法,其特征是,所述化合物V溶解于反应溶剂后,加入碱,与氯甲酸正己酯在0℃—20℃的温度条件下,反应制备得到式IV所示化合物;所述反应溶剂独立且任意的选自四氢呋喃、丙酮、三乙胺、水中的一种或相溶的几种;化合物V与氯甲酸正己酯的物质的量比例为1:1~5。
9.根据权利要求2所述的化合物的合成方法,其特征是,所述化合物IV溶解于反应溶剂中,加入钯炭,与氢气在20℃—60℃的温度条件下,反应制备得到式III所示化合物;所述反应溶剂独立且任意的选自四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、水中的一种或相溶的几种;所述钯炭的添加量为反应总溶液体积5~10%。
10.根据权利要求1所述的化合物的合成方法,其特征是反应步骤如下:
(1)首先将CDI(羰基二咪唑)加入溶剂中,分四次将化合物III加入至羰基二咪唑溶液中,在10℃—30℃的温度条件下溶解反应,形成体系A;
(2)将化合物II加入溶剂中,升温到40—60℃,得到体系B;
(3)将体系A分四批加入到体系B中;
其中所述的溶剂独立且任意的选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或相溶的几种;化合物III:CDI:化合物II的物质的量比例为1:1~1.5:0.5~2。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310644710.3A CN103626740B (zh) | 2013-12-05 | 2013-12-05 | 一种化合物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310644710.3A CN103626740B (zh) | 2013-12-05 | 2013-12-05 | 一种化合物的合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103626740A true CN103626740A (zh) | 2014-03-12 |
CN103626740B CN103626740B (zh) | 2015-02-04 |
Family
ID=50208228
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310644710.3A Active CN103626740B (zh) | 2013-12-05 | 2013-12-05 | 一种化合物的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103626740B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104031031A (zh) * | 2014-05-05 | 2014-09-10 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种制备达比加群酯的方法 |
CN104910047A (zh) * | 2015-05-11 | 2015-09-16 | 常州市阳光药业有限公司 | 达比加群酯中间体的制备方法 |
CN108997316A (zh) * | 2018-08-17 | 2018-12-14 | 四川青木制药有限公司 | 一种达比加群酯的制备工艺 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1861596A (zh) * | 2005-12-16 | 2006-11-15 | 复旦大学 | 一种合成非手性,非肽类的抗凝血酶抑制剂的方法 |
CN1972919A (zh) * | 2004-06-25 | 2007-05-30 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 制备4-(苯并咪唑基甲氨基)-苯甲脒的方法 |
-
2013
- 2013-12-05 CN CN201310644710.3A patent/CN103626740B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1972919A (zh) * | 2004-06-25 | 2007-05-30 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 制备4-(苯并咪唑基甲氨基)-苯甲脒的方法 |
CN1861596A (zh) * | 2005-12-16 | 2006-11-15 | 复旦大学 | 一种合成非手性,非肽类的抗凝血酶抑制剂的方法 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104031031A (zh) * | 2014-05-05 | 2014-09-10 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种制备达比加群酯的方法 |
CN104031031B (zh) * | 2014-05-05 | 2017-01-11 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种制备达比加群酯的方法 |
CN104910047A (zh) * | 2015-05-11 | 2015-09-16 | 常州市阳光药业有限公司 | 达比加群酯中间体的制备方法 |
CN108997316A (zh) * | 2018-08-17 | 2018-12-14 | 四川青木制药有限公司 | 一种达比加群酯的制备工艺 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103626740B (zh) | 2015-02-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102633713A (zh) | 达比加群酯中间体及其制备方法、以及制备达比加群酯的方法 | |
CN105367486B (zh) | 一种酒石酸西尼必利的新杂质及其制备方法和应用 | |
CN103626740B (zh) | 一种化合物的合成方法 | |
CN102584795A (zh) | 一种克里唑替尼的制备方法 | |
CN105061431A (zh) | 6-n-(2-(甲硫基)乙基)-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代)-9h-嘌呤及其制备方法和应用 | |
CN103664922A (zh) | 新晶型阿齐沙坦及其制备方法 | |
CN102746288A (zh) | 一种抗凝血药及其关键中间体的制备方法 | |
CN101817783B (zh) | 一种托伐普坦中间体的制备方法 | |
CN104387367A (zh) | 一种2位取代苯并咪唑衍生物的制备方法 | |
CN104130195B (zh) | 一种多菌灵半抗原的合成方法 | |
CN105273023A (zh) | 一种阿糖胞苷5’-o-l-缬氨酸酯盐酸盐的制备方法 | |
CN103923087A (zh) | 一种氘标记西他列汀的制备方法 | |
CN104387392A (zh) | 制备托法替布的方法 | |
CN101348475B (zh) | 一种奥利司他合成方法、中间体化合物及其制备方法 | |
CN103113177B (zh) | 一种酰胺的制备方法 | |
CN106588921B (zh) | 一种7‑氮杂吲哚‑3‑甲酸甲酯的合成方法 | |
CN103319366A (zh) | 拉科酰胺的合成工艺 | |
CN104610133A (zh) | 一种抗癌新药恩替诺特的合成方法 | |
CN103254156A (zh) | 阿法替尼中间体的制备方法 | |
CN103254140B (zh) | 新型18f标记取代喹唑啉类化合物及其制备方法和肿瘤pet显像应用 | |
CN110981771A (zh) | 一种甲磺司特工艺杂质e制备方法及用途 | |
CN104910068A (zh) | 一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法 | |
CN109942633B (zh) | 替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法 | |
CN105367481A (zh) | 一种3,3-二氟-2-氧化吲哚衍生物的合成方法 | |
CN100478349C (zh) | 氟化核苷类化合物、其制备方法及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20221223 Address after: 223800 No. 58 Yangzi Road, Eco-chemical Science and Technology Industrial Park, Suyu District, Suqian City, Jiangsu Province Patentee after: Suqian Shengji Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: Building 05, No. 108, Ganjiabian East, Yaohua Street, Qixia District, Nanjing City, Jiangsu Province, 210046 Patentee before: NANJING OCEAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
TR01 | Transfer of patent right |