CN103619485B - 用于鼻腔药物递送的喷嘴 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于递送气溶胶推进剂和药物制剂的混合物的喷嘴。所述喷嘴包括被构造来接纳气溶化推进剂和鼻内剂型的混合物的药品入口。所述入口设置在近端。喷嘴主体固定至所述药品入口。两个或更多个通道设置在所述主体内。两个或更多个孔口设置在所述喷嘴的远端。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2011年5月9日提交的美国序列号61/484,048的优先权,其全部内容据此以引用的方式整体并入本文。
关于政府权益的声明
本发明是在根据美国陆军SBIR授权号W81XWH-10-C-0238的美国政府资助下完成的。政府可对本申请享有某些权利。
发明背景
现有的鼻药物递送装置在穿透鼻腔以将药物沉积到内侧鼻甲以用于全身递送药物方面表现不佳。这种现有的装置也在将药物递送到上部鼻腔以直接从鼻到脑递送方面具有缺陷。现有的鼻内递送药物装置产生不足以将化合物递送到鼻腔深处的宽喷流。
发明概述
在一个实施方案中,描述并要求保护一种喷嘴,所述喷嘴包括被构造来接纳气溶胶推进剂和鼻内剂型的混合物的药品入口,所述入口设置在近端;限定两个或更多个通道的喷嘴主体,所述通道具有近端和远端,所述主体限定纵轴线;和设置在每个通道的远端上的孔。
在一方面,通道平行于纵轴线设置。
在另一方面,通道以相对于纵轴线呈一定的角度设置。
在一方面,喷嘴包括五至七个通道。
在一方面,通道的形状是圆形或管形。
在一方面,通道的形状是圆锥形。
在一方面,以方形取向构造的四个圆形孔口设置在喷嘴的远端。
在一方面,以五边形取向构造的五个圆形孔设置在喷嘴的远端。
在一方面,以六边形构型构造的六个圆形孔设置在喷嘴的远端。
在一方面,以中心五边形构型构造的六个圆形孔设置在喷嘴的远端。
在一方面,线性构造的四个圆形孔设置在喷嘴的远端。
在一方面,径向构造的四个矩形孔设置在喷嘴的远端。
在一方面,以五边形构型构造的五个星形孔设置在喷嘴的远端。
在一方面,通道是塑料或金属管,主体是塑料或金属管,且空隙设置在通道和主体之间。
在另一个实施方案中,公开了一种用于将化合物递送到使用者的上部嗅觉区的喷嘴,其包括具有中心轴线的喷嘴主体;容置在喷嘴主体内的多个通道,所述通道具有近端和远端;设置在通道的近端的入口;设置在通道的远端的出口孔,所述出口孔平行于喷嘴的中心轴线布置。
在一方面,穿过出口孔上的点所画的线与喷嘴的中心轴线的距离相等。
在一方面,出口孔被布置为使得狭窄喷流退出喷嘴。
在一方面,喷流的角度是约5度、约4度、约3度、约2度、约1度。
在另一方面,喷流的角度是约5度。
在一方面,由喷嘴递送的冲击力减小。
在一方面,化合物的递送时间减少。
在另一个实施方案中,公开了一种用于将化合物递送到使用者的上部嗅觉区的喷嘴,其包括喷嘴主体;容置在喷嘴主体内的化合物通道,所述化合物通道具有近端和远端,所述近端能够接纳化合物,所述化合物通道的远端具有出口孔;和推进剂通道,所述推进剂通道具有近端和远端,所述近端能够接纳推进剂,所述推进剂通道的远端具有出口孔,所述化合物通道位于推进剂通道内的中心,其中化合物和推进剂能够从出口孔射出。
在一方面,喷嘴包括至少第二化合物通道,其中喷嘴能够一次性递送一种以上化合物。
在另一方面,由喷嘴递送的化合物是液体、粉末、气体或其组合。
在另一方面,喷嘴进一步包括止回截流阀,其中止回截流阀在一旦化合物被释放时防止推进剂流过化合物腔室。
附图简述
图1示出喷嘴实施方案的横截面侧视图和远端视图。
图2示出另一喷嘴实施方案的横截面侧视图。
图3示出另一喷嘴实施方案的横截面侧视图。
图4示出另一喷嘴实施方案的横截面侧视图。
图5示出另一喷嘴实施方案的横截面侧视图。
图6示出另一喷嘴实施方案的横截面远端视图。
图7示出另一喷嘴实施方案的横截面远端视图。
图8示出另一喷嘴实施方案的横截面远端视图。
图9示出另一喷嘴实施方案的横截面远端视图。
图10示出另一喷嘴实施方案的横截面远端视图。
图11示出另一喷嘴实施方案的横截面远端视图。
图12示出另一喷嘴实施方案的横截面远端视图。
图13示出另一喷嘴实施方案的横截面侧视图。
图14示出另一喷嘴实施方案的横截面侧视图。
图15是在本文的实施例和图中阐述的各种喷嘴和出口孔实施方案的沉积百分比对垂直喷雾角度的曲线图。在该曲线图中,零角度被定义为从鼻孔到嗅觉区的最佳角度。
图16是在本文的实施例和图中阐述的各种喷嘴和出口孔实施方案的沉积百分比对水平喷雾角度的曲线图。在该曲线图中,零角度被定义为从鼻孔到嗅觉区的最佳角度。
图17是喷嘴18的侧面和远端的照片。
图18是喷嘴35B的侧面和远端的照片。
图19是喷嘴31的侧面和远端的照片。
图20是喷嘴33的侧面和远端的照片。
图21是喷嘴17的侧面和远端的照片。
图22示出3号喷嘴。
图23示出4号喷嘴。
图24示出7号喷嘴。
图25示出8号喷嘴。
图26示出9号喷嘴。
图27示出实施例11的喷嘴A、B和C。
图28示出实施例11的喷嘴D。
图29示出4个喷嘴(两个单通道喷嘴和两个5通道喷嘴)的喷雾沉积(方法3)比较。在整个延伸距离范围内测试喷嘴性能。为了最小化吸墨纸芯吸伪影,将剂量大小减少到10微升。
图30示出从粉末给药的高速视频捕捉的帧。三个粉末喷嘴的喷流几何形状的比较。
图31示出从零旁路喷嘴(简单管)和高旁路喷嘴的粉末喷流的高速视频中捕捉的帧。在间距为1.8mm的两个塑料板之间进行这些拍摄,尺寸可与鼻窦中发现的尺寸相当。示出了致动启动后的喷流的产生过程中的两个时间。也比较了利用两种不同推进剂的性能。
详细描述
本文描述了将化合物递送到鼻腔的后部区的喷嘴。当前的鼻内递送***未充分地在鼻腔的后部区(诸如呼吸道上皮和嗅觉区)沉积药物。本文所描述的是增强药物在鼻腔的这些区中的沉积的喷嘴。
本文所公开的喷嘴将剂量的至少大部分一致地沉积到鼻腔的远端部分(诸如呼吸道上皮和嗅觉区)。药品(也称为药物制剂、鼻剂型和本领域中使用的其它类似术语)经由喷嘴以一定速度被推进鼻腔。
所述喷嘴可用于将化合物递送到哺乳动物或其它动物的上部嗅觉区。例如,使用者可以是人类或非人类灵长动物。所述喷嘴可能会有成人或儿童使用者。在一些方面,喷嘴可用于兽药。在一些方面,所述喷嘴可用于递送治疗性或姑息护理性化合物。
各种实施方案中的相似命名的结构以类似或相同的方式起作用、在结构上相同或类似,并可用于相同或相似的目的。
公开了具有用于递送化合物的多个出口孔的喷嘴。所述喷嘴具有中心纵轴线。所述喷嘴容置有多个通道。所述通道具有待递送的化合物进入通道的近端和化合物经由出口孔退出通道的远端。在某些实施方案中,所述通道平行于喷嘴的中心轴线。在其它实施方案中,由于穿过出口孔上的点所画的线与喷嘴的中心轴线的距离相等,所以喷嘴大致平行于喷嘴的中心轴线。
出口孔以与喷嘴的中心轴线平行对准布置。在一方面,出口孔被布置在通过孔所画的线与通过喷嘴的中心轴线所画的线的距离相等处。在另一方面,喷嘴的出口孔的布置提供了狭窄喷流。在另一方面,出口孔被布置为使得当化合物退出喷嘴时化合物的初始路径大致平行于喷嘴的中心轴线。在另一方面,出口孔以下列形式来布置:平行对准、与喷嘴的中心的距离相等的线、提供狭窄喷流的递送的布置、提供当化合物退出喷嘴时大致平行于中心轴线的化合物的初始路径的布置,或其组合。
在一个实施方案中,从喷嘴递送的喷流的角度是约5度、约4度、约3度、约2度和约1度(包括端点)。在一个实施方案中,从喷嘴递送的喷流的角度是约5度。在另一个实施方案中,喷流的角度是5度、4度、3度、2度或1度。在另一个实施方案中,从喷嘴递送的喷流的角度是5度。
在喷嘴的实施方案中,由具有一个以上出口孔的喷嘴递送冲击力减小。
在喷嘴的实施方案中,由具有一个以上出口孔的喷嘴递送化合物的时间减少。
在喷嘴的另一个实施方案中,由具有一个以上出口孔的喷嘴的递送时间和冲击力减少。
在喷嘴的实施方案中,出口孔被布置为使得推进剂夹带待递送的化合物。不受理论的约束,关于化合物的夹带,由多个出口孔产生的退出喷嘴的多股流能够更好地夹带喷流中的空气,从而保护喷流的边缘不会受到喷流边缘处的湍流引起的摩擦。
如图1所示,药品入口2被构造来接纳气体推进剂和药物制剂的混合物。药物制剂(在与气体推进剂混合前)可为粉末、分散体、液体或其它合适的鼻内递送剂型的形式。喷嘴主体4固定至药品入口2。气体推进剂和药物制剂的混合物在退出出口孔8、12前通过圆管形喷嘴通道6,从而释放混合物。圆管形喷嘴通道6平行于穿过喷嘴主体4的中心的纵轴线而对准。喷嘴主体4的远端表面10与出口孔12一起示于远端视图中。
在一个实施方案中,药品入口可为任选的。在另一个实施方案中,喷嘴具有连接到从喷嘴分布的化合物源的连接机制。连接机制可以是螺丝、卡扣或其它合适机制。在另一个实施方案中,药品入口和喷嘴可以是具有腔室、容器或容纳递送化合物的类似物的均匀构造。当药品入口为任选时,喷嘴的近端可起到药品入口的功能。
通道可以是圆形、椭圆形、方形、三角形、平行四边形、梯形或其组合。
在一个实施方案中,在实施例6中描述图1中所示的喷嘴。
如图2所示,药品入口14被构造来接纳气体推进剂和药物制剂的混合物。喷嘴主体16固定至药品入口14。气体推进剂和药物制剂的混合物在退出出口孔20前通过圆管形喷嘴通道18,从而释放混合物。圆管形喷嘴通道18远离穿过喷嘴主体16的中心的纵轴线而渐缩。
如图3所示,药品入口22被构造来接纳气体推进剂和药物制剂的混合物。喷嘴主体24固定至药品入口22。气体推进剂和药物制剂的混合物在退出出口孔28前通过圆管形喷嘴通道26。圆管形喷嘴通道26朝向穿过喷嘴主体24的中心的纵轴线而渐缩。
如图4所示,药品入口30被构造来接纳气体推进剂和药物制剂的混合物。喷嘴主体32固定至药品入口30。气体推进剂和药物制剂的混合物在退出出口孔36前通过圆锥形通道34,从而释放混合物。圆锥形通道34经对准以远离穿过喷嘴主体32的中心的纵轴线而渐缩。(通道34的远端处的)出口孔36的直径大于通道34的近端的直径。
如图5所示,药品入口38被构造来接纳气体推进剂和药物制剂的混合物。喷嘴主体40固定至药品入口38。气体推进剂和药物制剂的混合物在退出出口孔44前通过圆锥形通道42,从而释放混合物。沿圆锥形通道42的中心的轴线平行于穿过喷嘴主体40的中心的纵轴线。(通道42的远端处的)出口孔44的直径小于通道42的近端处的通道42的直径。
图6所示的是以五边形取向设置在喷嘴主体46的远端处的五(5)个圆形出口孔48。图7所示的是以六角形取向设置在喷嘴主体50的远端处的六(6)个圆形出口孔52。图8所示的是以中心五边形取向设置在喷嘴主体54的远端处的六(6)个圆形出口孔56。图9所示的是以线性取向设置在喷嘴主体58的远端处的四(4)个圆形出口孔60。图10所示的是以径向取向设置在喷嘴主体62的远端处的四(4)个矩形出口孔64。图11所示的是以五边形取向设置在喷嘴主体66的远端处的五(5)个星形出口孔68。如图6至图11所示,出口孔48、52、56、60、64、68之间的空间是实心的。在另一个实施方案中,空间可为空隙、部分空隙或部分实心。
在一个实施方案中,出口孔是方形、圆形、椭圆形、梯形、平行四边形、三角形、星形或其组合。
在一个实施方案中,在实施例1中描述图6中所示的喷嘴。
在另一个实施方案中,在实施例3中描述图9中所示的喷嘴。
图12中所示的以五边形取向设置在喷嘴主体70的远端处的五(5)个圆形出口孔74。在该实施方案中,通道之间的空间72是空隙(例如,空气空隙)。
在一个实施方案中,在实施例2中描述图12中所示的喷嘴。
如图13所示,药品入口76被构造来接纳气体推进剂和药物制剂的混合物。喷嘴主体78固定至药品入口76。气体推进剂和药物制剂的混合物在退出出口孔82前通过圆管形喷嘴通道80,从而释放混合物。在该实施方案中,出口孔通道80延伸越过喷嘴主体78并在由接近并平行于穿过喷嘴主体78的中心的纵轴线定向的偏置边缘偏置的出口孔82处终止。如图18所示,喷嘴#35B具有延伸越过喷嘴主体的出口孔通道。
在一个实施方案中,在实施例4中描述图13中所示的喷嘴。
如图14所示,药品入口84被构造来接纳气体推进剂和药物制剂的混合物。喷嘴主体88固定至药品入口84。气体推进剂和药物制剂的混合物在退出出口孔92前通过圆管形喷嘴通道90,从而释放混合物。在该实施方案中,具有圆形的入口导向件86,其连接到喷嘴主体88并指向药品入口84中,所述导向件将药品引导到喷嘴通道90中。还存在出口定向导向件,其引导从出口孔92出来的药品以帮助保持狭窄药品喷雾。喷嘴是图19中所示的喷嘴31。
在一个实施方案中,在实施例5中描述图19中所示的喷嘴。
如图27和图28所示,示出并描述了旁路喷嘴。喷嘴C(实施例11)描述了环形气体旁路喷嘴。喷嘴C包括待递送的化合物的腔室和推进剂室的腔室。在一方面,化合物是药物且推进剂是气体。药物可以是液体或粉末形式。喷嘴C包括输送药物的通道。该药物通道位于另一通道(推进剂通道)内部的中心,其用于递送推进剂。在一方面,药物通道输送粉末,而推进剂通道递送气体。药物通道相对于推进剂通道的尺寸会影响从喷嘴的出***出的气体的量和速度。粉末输送通道和气体通道两者可被更改来改变喷嘴组件的性能,如实施例11中所讨论的。
在致动喷嘴C时,两个腔室均被加压且气体被从喷嘴的端部以均匀且对称的中空柱体射出,而在同一时间剂量被发射到气体柱体的中心中。根据两个通道的构造和用于驱动喷嘴的气体的量和类型,气体和粉末流的相对速度可以是不同的,从而会对性能造成不同的影响。在一个实施方案中,多个剂量输送通道被放置在气体输送管的中心中,使得在药物沉积在靶表面或组织上之前,该喷嘴设计会在同一时间以最小混合递送一种以上的药物。
在一个实施方案中,药物通道可输送液体、粉末、气体或其组合。
在一个实施方案中,旁路喷嘴D如图28所示。喷嘴D示出止回截流阀。止回截流阀包括直径略小于喷嘴后面的化合物腔室的塑料球。在激活装置时,球滚起到达药物后面并位于喷嘴D的背侧,从而在一旦药物被释放时有效地防止气体通过药物通道。
可由喷嘴递送各种化合物。在一个实施方案中,由喷嘴递送药物和气体推进剂的混合物。在另一个实施方案中,由喷嘴递送液体推进剂和药物的混合物。在另一个实施方案中,由喷嘴递送液体推进剂。在又一实施方案中,由喷嘴递送药物。在又另一些实施方案中,由喷嘴递送化合物的组合。
由喷嘴递送的化合物可以是液体、气体、固体,或其组合。化合物可以是液体或粉末。化合物可以是药物。
喷嘴可用于将化合物递送到许多环境。喷嘴可用于在鼻内递送化合物。喷嘴可用于通过口、直肠、***、局部、眼周,或鼻内递送化合物。
喷嘴可用于递送用于治疗用途的药物或其它化合物。例如,喷嘴可用于递送制造中的精细喷流。
实施例
下文阐述的是喷嘴和出口孔的实施例。
实施例1
在1号喷嘴中,五个出口喷嘴由安装在20G不锈钢管内的30号(G)不锈钢管(大约0.0069英寸的圆孔且长度为大约5mm)构造。30G管紧密配合并形成以圆圈对称陈列的对称五边形布置。各个30G管之间的所有非孔间隙被填充。喷嘴的远端被处理为所有管平齐且长度相等。将开口处理清洁并成方形。
实施例2
2号喷嘴被构造为具有11个出口,这些出口由具有由安装在用于紧密配合的18G不锈钢管内的5根25(G)不锈钢管(大约0.011英寸的圆孔且长度为大约5mm)构成。25G管和15G管之间没有间隙被填充,所以喷嘴构造具有5个额外端口(形状近似三角形)、围绕5个圆形端口的喷嘴端口。此外,大致五边形的中心空隙存在于能够传递剂量的最中心处。喷嘴的远端被处理为所有管平齐且长度相等。将开口处理清洁并成方形。
如图22所示,3号喷嘴被构造为具有6个出口,这些出口由组装成15G不锈钢管的3根23G不锈钢管构成。这些管紧密配合且未使用胶或填料。除了23G管的三个喷嘴端口之外,还有三个额外近似三角形状喷嘴出口。喷嘴的远端被处理为所有管平齐且长度相等。将开口处理清洁并成方形。
10号喷嘴具有与用于组装3号喷嘴相同的一些部件。对于10号喷嘴,每个23G不锈钢管在喷嘴的远端处在管的最后2mm处均具有大约30度的弯曲。这些管***14G不锈钢管中,使得它们的取向在14G管的周边周围都相同。这些管由中央的黄铜条保持到位。喷嘴的远端被处理为所有管平齐且长度相等。将开口处理清洁并成方形。由于在23G管中具有30度的弯曲,所以这些管的维度是椭圆形而不是圆形。元件之间的所有空隙都是开放的。
11号喷嘴具有与9号喷嘴(实施例3)相同的一些部件,其中笔直23G不锈钢管被设置成14G不锈钢管。无黄铜条用于将管保持里面,14G管轻微卷曲。喷嘴的远端被处理为所有管平齐且长度相等。将开口处理清洁并成方形。元件之间的所有空隙都是开放的。
13号喷嘴具有与2号喷嘴相同的一些部件。类似于1号喷嘴(实施例1),13号喷嘴的所有中间开放空隙均被填充,留下5个活动喷嘴端口处于特殊关系(与2号喷嘴中的那些相同)。
实施例3
5号喷嘴在改进的16G不锈钢管内具有以线性布置的30G不锈钢管的四个出口。通过轻压16G管来设置30G管并用填料填充30G和16G管之间的所有空隙。喷嘴的远端被处理为所有管平齐且长度相等。将开口处理清洁并成方形。
实施例4
12号喷嘴具有五个出口,这些出口由被布置为尖端延伸越过喷嘴壳体(16G不锈钢管)的端部的27G不锈钢针端组成。所有五个27G针被布置为使得该尖端被放置于最接近组件的中心处。5个针的组件在来自中央放置的黄铜条的张力下被固定在16G管内。黄铜条是锥形的使得张力配合来一起保持。5个出口端口以外的所有空隙在最后组装前被填充环氧树脂。所得喷嘴具有从16G喷嘴壳体的端部延伸大约2.66mm的渐缩远端。所有端口表面被处理为整齐和方形。
19号喷嘴是37号喷嘴(实施例6)与***37号喷嘴组件的端口通道的27G不锈钢针的复合组件。这些针从喷嘴的远端的塑料端延伸大约5.5mm。针均被布置为使得每个针的顶侧朝向喷嘴的中心取向。它们陈列于最接近喷嘴的中心轴线处。
实施例5
14号喷嘴具有围绕中心气动延伸件布置的七个出口端口,类似于7号喷嘴(实施例8和图24)。14号喷嘴被浇铸在塑料中而非由不锈钢管组装。中心延伸件在结合喷嘴的远端的点上的直径是2.15mm并以气动方式渐缩。端口通道是笔直的且平行于喷嘴轴线。端口通道长为5.5mm。喷嘴组件包括阴路厄(luer)锁。
15号喷嘴类似于14号喷嘴,但喷嘴之前的组件的截面的主体适当变短,同时仍然包括阴路厄锁。15号喷嘴作为一个单元被完全浇铸在塑料中。
实施例6
16号喷嘴具有以方形图案分开大约0.7mm且等距离布置的4个出口端口。16号喷嘴具有与15号喷嘴(实施例5)类似的阴路厄锁设计。端口腔长度大约5.3mm,彼此平行且与喷嘴主体处于轴线上。作为一个单元被完全浇铸在塑料中。
37号喷嘴类似于16号喷嘴,不同之处在于彼此等距离布置的5个出口端口并且如同放置在一个圆或五边形的顶点上。端口通道长度为5.3mm且包括与16号喷嘴相同的路厄锁。作为一个单元被完全浇铸在塑料中。
38号喷嘴具有与16号喷嘴相同的4个出口端口。38号喷嘴的端口通道横越10.3mm且它们在该距离内拥有大约180度的右旋扭(如在远端处观看到的)。该喷嘴比16号喷嘴长且包含与16号喷嘴相同的路厄特征和空间细节。作为一个单元被完全浇铸在塑料中。
实施例7
如图23所示,4号喷嘴被构造为具有7个出口,这些出口由被组装成15G不锈钢管的3根25G不锈钢管(长度大约21mm)构成。15G管在其外周轻微卷曲以将25G管固定到主体内。没有使用粘合剂且所有空隙都保持开放。喷嘴的远端被处理为所有管平齐且长度相等。将开口处理清洁并成方形。
实施例8
如图24所示,7号喷嘴由被布置在中心钢气动成型销周围的14G不锈钢管内的14根30G不锈钢管构造。30G管的长度是14mm且位于与14G喷嘴壳体的端部齐平处。中心销的直径是大约1.12mm。该销从喷嘴的远端突出2.38mm。没有使用胶来将这些元件设置在14G管内。所有外周空隙都参与液体和气体移动通过喷嘴。除了延伸的中心销外,喷嘴的远端被处理为所有管平齐且长度相等。将开口处理清洁并成方形。
实施例9
如图25所示,8号喷嘴数与实施例8中描述的7号喷嘴有相似之处,不同之处在于未在外周使用30G管。薄矩形黄铜支架用于使中心销的中心位于14G不锈钢管内。需要八个支架来相对于14G管使销的中心位于并保持在线性取向上。
实施例10
如图26所示,9号喷嘴由14根30G不锈钢针尖构造,与7号喷嘴的30G管有相似之处。这些管被安装在相同类型的中心钢气动成型销周围。每个渐缩针尖安装有抵靠钢销放置的长边。结果是在越过14G喷嘴壳体的边缘的远端处的3mm渐缩延伸。
实施例11
用于递送干粉状剂量的喷嘴。
该实施例中的喷嘴示于图27和图28中。
喷嘴A。单端口喷嘴。对钻有各种长度的笔直退出端口的几种固体塑料构造进行测试。测试了具有长度为大约1cm的1.07mm内径单端口的4.45mm直径的塑料喷嘴。还测试了具有长度为8.75mm的0.67mm内径单端口的4.45mm直径的喷嘴。第三构造是具有0.031英寸内径的单喷嘴端口的长度为大约1cm的喷嘴。粉末由气体压力驱动通过端口管。
喷嘴B。多端口喷嘴。在PEEK塑料中钻取。内径为0.015英寸的5个喷嘴口。孔口直径为0.011英寸。剂量由气体压力驱动通过多个端口。
喷嘴C。单端口环形气体旁路喷嘴。设计并测试了两种构造。该喷嘴设计是双隔室喷嘴,一个用于剂量,一个用于气体。这些喷嘴具有输送粉末的0.031英寸的笔直内径端口管。该输送管位于用于递送气体流的另一个管的内部的中心。所测试的构造具有不同的气体管直径并因此会影响从喷嘴的端部射出的气体的量和速度。粉末运输管和气体管两者都可被更改来改变喷嘴组件的性能。这些测试构造被设计为由压缩气体的单一源(例如,氢氟烃)驱动,但喷嘴的每个隔室可被独立驱动。在致动时,两个腔室均被加压且气体被从喷嘴的端部射出,作为均匀和对称的中空柱体,而在同一时间剂量被发射到气体柱体的中心中。根据两个管的构造和用于驱动喷嘴的气体的量和类型,气体和粉末流的相对速度可以是不同的,从而会对性能造成不同的影响。
对于所有三个喷嘴,剂量管的内径都是0.031英寸。零(0)旁路喷嘴是上面A中描述的第三个构造。低旁路喷嘴具有0.008英寸的气体管间隙。高旁路喷嘴具有0.016英寸的气体管间隙。
喷嘴D。进行并测试了图28中所示的喷嘴C的变化。有可能的是从剂量管射出的多余推进剂气体在剂量腔室中的粉末被清空后可能会干扰喷流。在这种情况下,构思并测试了止回截流阀。止回截流阀由直径略小于喷嘴后面的剂量腔室的塑料球组成。在激活装置时,球滚到剂量后面且然后位于喷嘴的背侧,从而在一旦剂量没有时有效地防止气体通过剂量管。
实施例12
用于喷嘴测试所采用的分析方法
喷流几何形状
测试喷流角度作为性能标准。喷嘴的测试包括在与喷嘴尖的固定距离处创建喷流角度和/或沉积面积的大小。
1)拍摄。拍摄从喷嘴排出的高压水的图案并测量打印照片上的图案所描述的角度。这种方法被证明是准确和可重复的。其它方法着眼于描述在实际使用过程中产生的雾化喷流的喷流角度。拍摄数据被用作本文所描述的喷嘴的比较数据。
2)吸墨纸沉积。开发了一种方法,其依赖于从喷嘴发射的染色(荧光素)水剂量在保持4cm距离处的吸墨纸上的沉积。4cm被选为与从人鼻孔中的类似喷嘴尖位置横越到人鼻窦的上部嗅觉区所需的距离相关的距离。该吸墨纸沉积试验提供了建立剂量沉积的永久记录的优点。此外,将能够示出喷流几何形状中的任何不对称。使用吸墨纸沉积来计算喷流角度。这种方法的限制是剂量染色可出血流过沉积区域,从而使所观察的沉积点大于实际沉积区域。这对于较大剂量体积和将剂量集中到最小区域的喷嘴特别真实。另一个限制是该方法描述了沉积的最终结果而不能描述如何在事件过程中发生沉积。这种限制产生的结果是关于喷流在开始、进展和结束时的性质的信息很少。可以说关于喷流如何受其行进通过来自喷嘴的空气到达靶标的影响的信息非常少。
设计了两种额外的方法来分析在应用剂量递送的时间过程期间的喷流几何形状。
3)高速吸墨记录,由剂量沉积到快速旋转的吸墨纸靶标进行。这种方法能够建立随着时间的推移的沉积的物理记录。吸墨盘可快速旋转足以使得剂量扩散减少并似乎产生在全景拍摄过程中所显示的准确喷流几何形状。这似乎能够区分不同喷嘴设计并可捕捉到喷流几何形状的不对称。
4)第二种方法是由荧光染料和照明增强的高速录像(每秒大于200帧)。这种方法似乎能够区分不同喷嘴设计之间的性能并可记录性能的缺陷。这种方法已经被采用来研究在各种情况(诸如自由空气性能和人类鼻模型内)下喷嘴的性能。
5)高速录像方法的改编。修改的照明条件用于增强粉末剂量的可视化。在某些情况下,灯光被调整为使得仅喷雾喷流的有限部分是可见的。白光照明对于看到粉末的整体喷流几何形状是有价值的,然而白光容易分散且不能对喷流内的各种剂量密度报告且可能会最好地照亮粉末喷流的表面。使用红色光谱中的单波长光能够减少光散射且更好地渗透粉末喷流。
剂量沉积
此前的方法主要涉及理解由每个喷嘴产生的喷流几何形状。我们使用这些方法来实现某些预定的性能参数(诸如对称和狭窄的喷流)来预测实际使用中的性能。用于评估喷嘴性能的体外方法用于测量在人类鼻模型中的剂量沉积效率。我们已经为此采用了几种方法,主要的不同在于我们定量在人类鼻窦的不同区域沉积的剂量的量的方式。在所开发的三种方法中,在这里,我们报告由两种方法产生的数据。
5)一种方法由剂量重量评估沉积并能够报告仅沉积在我们的受关注的上部嗅觉区(ROI)和其它地方的剂量重量。
6)另一种方法通过光密度测量报告沉积剂量。这种方法能够报告我们的上嗅觉ROI内的部分沉积以及由使用者定义的任何数量的其它ROI。
冲击力
影响喷嘴设计的另一个物理性能特性是由来自所开发的任何喷嘴的喷流产生的冲击力。我们开发了记录用于剂量拍摄的持续的冲击力条件(包括最大冲击力)的方法。在给药过程中产生的力可比得上其它市售的鼻用喷雾装置。
结果:
喷流几何形状:
这里所描述的许多喷嘴当从在5mm以外具有相对较少量的剂量的靶标喷射了4cm时具有3mm或更小的原理沉积区域尺寸。这代表约5度或以下的喷流角度。应该指出,人类鼻窦的上部嗅觉区的尺寸是大约几mm最终缩减小到1mm到2mm。
早期的沉积研究(方法5)与方法3的研究一起都允许在本申请(其中喷嘴被设计为产生旋转喷流并被设计为单端口装置(尿道尖))中所描述的一些喷嘴之间的直接比较
表1
如表1所示,在本实验中由每个喷嘴进行高速吸墨纸沉积分析,但是1号喷嘴和尿道尖除外。后来与1号喷嘴的比较显示了1号喷嘴能够为任何所测试的喷嘴实现最小沉积区域。尿道尖也能够实现接近13号喷嘴的沉积区域的沉积区域。
存在于表1中的沉积研究示出从每个喷嘴的至少三次喷嘴喷射和每个目标角度的平均数。对于所有喷嘴和每个所研究的喷射条件,所有喷射条件都是相同的。可在剂量沉积区域和人类鼻模型的上部嗅觉区中沉积的剂量百分比之间作出相关性。无论用于这些拍摄的目标角度如何,相关性仍然存在。我们得出的结论是:剂量喷流角度越小,我们的ROI中的沉积越高。不会从这些结果预期到无论喷嘴的目标如何一些喷嘴似乎会更好地表现。与此相反,尿道尖(其具有单喷嘴端口并产生单喷流)似乎对于目标角度更敏感。虽然尿道尖在直接瞄准靶标时具有良好沉积(但绝不最好的),但是其性能在大多数其它角度上急剧下降。我们一般看到这样的数据:多端口喷嘴(其产生多流喷流)与单端口喷嘴相比会以偏离角度表现更好。
存在于图29中的实验结果证实如何平行多喷流羽似乎在更远距离上更耐喷流退化。可以看出所有喷嘴都具有狭窄沉积区域。单端口喷嘴#20和#21似乎会更快速退化与喷嘴尖的距离。这尤其可以看到喷嘴#21是如此。最小直径单端口喷嘴具有与多剂量喷嘴的可比性,但这种狭窄端口的约束(0.0069英寸5端口喷嘴的五分之一端口面积)会不利地影响全剂量递送的时间和/或由潜在敏感鼻膜上的喷流产生的力(见以下表2)。
两个所测量的参数、鼻模型沉积和喷流稳定性指向平行多流喷嘴构造,其能够在行进到靶标的同时更好地保持狭窄剂量喷流。我们的结果证实狭窄喷流可沉积在人类鼻窦的狭窄凹入的上部嗅觉区上。此外,多流剂量喷流似乎会更好地处理复杂的人类鼻窦的复杂症状。与导尿管(例如,0.020英寸的单端口喷嘴)相比,多流剂量喷流的偏移角度性能优点清楚地证实这点。在不受理论约束的情况下,能够实现多流剂量喷流夹带空气(基本上形成空气胶囊)的能力能够解决这些挑战中的两个(鼻模型沉积和喷流稳定性)的能力。这种空气胶囊可降低剂量流的外周湍流退化以及缓冲其与鼻窦壁的相互作用。
表2提供了各种狭窄喷流喷嘴的拍摄持续的性质。多端口喷嘴的优点是在相对较短的时间内启动和完成剂量递送。与此相反,表现最好的单端口喷嘴(相对于淀积区域)需要超过50毫秒来完成减少的体积剂量。单端口喷嘴将极大地限制装置可递送的剂量的大小。50μL剂量会耗时超过100毫秒且100μL剂量会耗时接近2/10秒。这对于使用者致动装置会太长。即使将单端口孔口增加到0.020英寸(这在理论上可使拍摄持续性能与多端口喷嘴一致),也会丢失性能,如表1及图29中所示。或者,增加的压力可能会能够减少喷嘴#20的拍摄时间,但是来自这样的流的冲击力很可能会对敏感组织造成损伤。
表2
表2示出4个平行多端口喷嘴和一个单端口喷嘴的喷雾喷流和喷雾持续的物理尺寸。
实施例13
粉末喷嘴
图30示出旁路喷嘴可在粉末被从喷嘴喷到自由空气中时制造粉末喷流的效果。在大多数情况下,简单的管状粉末喷嘴将显示如图30所示的情况。喷流的前部似乎会形成弹头点形状。视频分析示出造成这样的可能机制是粉末作为弹头流被从喷嘴喷出且前缘立即遇到移动到里面的空气的阻力。这似乎会遇到被馈送到该湍流轮廓后面的额外材料。在喷嘴在拍摄中间被堵塞的情况下,“弹头”喷流基本上停止。喷流传播通过周围空气需要来自从喷嘴发出的新鲜材料的附加力。
相比之下,旁路喷嘴不具有这种特征。粉末似乎由发射路径中的任何固定空气缓冲了冲击力。在不受理论约束的情况下,我们认为退出喷嘴的推进剂已经位移了静止空气,代替它的是向前移动的气流。这个向前的气流可能会铺平道路或携带粉末,如在瞄准的方向上移动的滑流上。额外的研究示出当从旁通喷嘴发射时粉末流似乎更紧密地被准直,如图30所示。
图31再次证实产生滑流的高旁路如何去除简单的零旁路喷嘴产生的前缘弹头点和湍流。在喷流被定向在分开1.8mm的两个板之间的这种情况下,还示出与零旁路喷嘴引起的粉末流相比,由高旁路喷嘴产生的粉末流可如何保持准直。
实施例14
喷嘴18由内径为0.01英寸且外径为0.02英寸的五(5)个金属管(其容纳在内径为0.054英寸且外径为0.070英寸的15金属管内)构造。金属管被摩擦固定。空气间隙设置在针之间。喷嘴18示于图12和图17中。
喷嘴35b包括直径为0.008英寸的五(5)个出口孔(其从外壳体延伸出且并终止于尖点)。喷嘴35b示于图7、图13和图18中。
喷嘴31包括直径为0.015英寸的七(7)个出口孔。喷嘴31示于图14和图19中。
喷嘴33包括每个的直径都为0.015英寸的(5)个出口孔。喷嘴33示于图6和图20中。
喷嘴17被构造有直径为0.006英寸的5个出口孔。喷嘴17的远端上的出口孔示于图6和图21中。。
在表3中列出的是使用根据本发明的各个喷嘴产生的数据。
表3
由在最佳方向瞄准的喷嘴完成在人类鼻窦模型中的平均沉积。通过三个实验的最小值的平均值来由沉积到模型表面的剂量重量确定沉积。
由位于距离记录装置4cm处的喷嘴采集喷雾喷流直径和平均冲击力测量。可直接测量出口孔直径。
Claims (28)
1.一种喷嘴,其包括:
药品入口,其被构造来接纳气体推进剂和鼻内剂型的混合物,所述药品入口设置在所述喷嘴的近端,
喷嘴主体,其限定至少两个通道,所述通道具有近端和远端,所述喷嘴主体限定中心轴线,和
出口孔,其设置在每个通道的所述远端,
设置在每个通道的端部的所述出口孔被布置为:在递送的时间过程期间,使得狭窄喷流退出所述喷嘴,其中所述喷流的角度大致平行于中心轴线。
2.根据权利要求1所述的喷嘴,其中所述喷流的角度是5度、4度、3度、2度、或1度。
3.根据权利要求1所述的喷嘴,其中所述通道相对于所述中心轴线呈一定的角度设置。
4.根据权利要求1所述的喷嘴,其进一步包括至少五个通道。
5.根据权利要求1所述的喷嘴,其中所述通道的形状是圆形。
6.根据权利要求1所述的喷嘴,其中所述通道的形状是圆锥形。
7.根据权利要求1所述的喷嘴,其进一步包括四个出口孔,其中所述出口孔是圆形并以方形布置。
8.根据权利要求1所述的喷嘴,其进一步包括五个出口孔,其中所述出口孔的形状是圆形并以五边形布置。
9.根据权利要求1所述的喷嘴,其进一步包括六个出口孔,其中所述出口孔的形状是圆形并以六边形布置。
10.根据权利要求1所述的喷嘴,其进一步包括六个出口孔,其中所述出口孔中的五个以五边形构造且一个出口孔被构造在五边形的中心。
11.根据权利要求1所述的喷嘴,其进一步包括四个出口孔,所述出口孔以基本一直线布置。
12.根据权利要求1所述的喷嘴,其进一步包括四个出口孔,其中所述出口孔的形状是矩形并从所述喷嘴的所述中心轴线辐射。
13.根据权利要求1所述的喷嘴,其进一步包括五个出口孔,其中所述出口孔是星形并以五边形布置。
14.根据权利要求1所述的喷嘴,其中所述通道是塑料或金属,所述喷嘴主体是塑料或金属,且空隙设置在所述通道和所述喷嘴主体之间。
15.一种喷嘴,其包括:
药品入口,其被构造来接纳气体推进剂和鼻内剂型的混合物,所述药品入口设置在所述喷嘴的近端,
喷嘴主体,其限定至少两个通道,所述通道具有近端和远端,所述喷嘴主体限定中心轴线,和
出口孔,其设置在每个通道的所述远端,因此,在递送的时间过程期间,从距离所述喷嘴的出口孔4cm测量,有狭窄喷流退出所述喷嘴,其中,用高速吸墨来记录,所述喷流的角度大致平行于中心轴线。
16.根据权利要求15所述的喷嘴,其中所述喷流的角度是5度、4度、3度、2度、或1度。
17.根据权利要求15所述的喷嘴,其中所述通道相对于所述中心轴线呈一定的角度设置。
18.根据权利要求15所述的喷嘴,其进一步包括至少五个通道。
19.根据权利要求15所述的喷嘴,其中所述通道的形状是圆形。
20.根据权利要求15所述的喷嘴,其中所述通道的形状是圆锥形。
21.根据权利要求15所述的喷嘴,其进一步包括四个出口孔,其中所述出口孔是圆形并以方形布置。
22.根据权利要求15所述的喷嘴,其进一步包括五个出口孔,其中所述出口孔的形状是圆形并以五边形布置。
23.根据权利要求15所述的喷嘴,其进一步包括六个出口孔,其中所述出口孔的形状是圆形并以六边形布置。
24.根据权利要求15所述的喷嘴,其进一步包括六个出口孔,其中所述出口孔中的五个以五边形构造且一个出口孔被构造在五边形的中心。
25.根据权利要求15所述的喷嘴,其进一步包括四个出口孔,所述出口孔以基本一直线布置。
26.根据权利要求15所述的喷嘴,其进一步包括四个出口孔,其中所述出口孔的形状是矩形并从所述喷嘴的所述中心轴线辐射。
27.根据权利要求15所述的喷嘴,其进一步包括五个出口孔,其中所述出口孔是星形并以五边形布置。
28.根据权利要求15所述的喷嘴,其中所述通道是塑料或金属,所述喷嘴主体是塑料或金属,且空隙设置在所述通道和所述喷嘴主体之间。
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Legal Events
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Address after: Washington State Patentee after: Inbell pharmaceutical Co. Address before: Washington State Patentee before: IMPEL NEUROPHARMA Inc. |