CN103562210B - 对pI3K 110δ具有选择性的苯并氧氮杂*化合物及使用方法 - Google Patents
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Abstract
苯并氧氮杂式I化合物，包括其立体异构体、互变异构体、代谢物和可药用盐，可用于抑制PI3K的δ同工型，以及用于治疗由脂质激酶介导的病症例如炎症、免疫性病症和癌症。公开了使用式I化合物在哺乳动物细胞中体外、原位和体内诊断、预防或治疗此类病症或相关病理性疾患的方法。
Description
发明领域
本发明总体涉及用于治疗由脂质激酶介导的病症例如炎症、免疫学病症和癌症的化合物，更具体地涉及抑制PI3激酶活性的化合物。本发明还涉及使用化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理性疾患的方法。
发明背景
磷脂酰肌醇(PI)是一种在细胞膜中发现的磷脂，其在细胞内信号转导中起着重要作用。已经在多种细胞过程例如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫中牵涉经由3’-磷酸化的磷酸肌醇进行的细胞信号传导(Rameh等人(1999)J.BiolChem，274：8347-8350)。负责产生这些磷酸化信号传导产物的酶即磷脂酰肌醇3-激酶(也称为PI3-激酶或PI3K)最初被鉴定为与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性物，其在肌醇环的3’-羟基处对磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物进行磷酸化(Panayotou等人(1992)TrendsCellBiol2：358-60)。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在磷酸肌醇的肌醇环的3’-羟基残基处对脂质进行磷酸化的脂类激酶(Whitman等人(1988)Nature，332：664)。通过PI3-激酶产生的3-磷酸化的磷脂(PIP3)充当第二信使，募集具有脂质结合结构域(包括plekstrin同源(PH)结构域)的激酶，如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-1(PDK1)。Akt与膜PIP3的结合引起Akt向质膜的易位，使得Akt与PDK1接触，这导致对Akt进行活化。肿瘤抑制因子磷酸酶即PTEN对PIP3进行去磷酸化，因此充当Akt活化的负调节剂。PI3-激酶、Akt和PDK1在调节多种细胞过程、包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋亡和运动性中是重要的，并且是疾病如癌症、糖尿病和免疫炎症的分子机理的重要组成部分(Vivanco等人(2002)NatureRev.Cancer2：489；Phillips等人(1998)Cancer83：41)。
PI3激酶是杂二聚体，其由p85和p110亚单元组成(Otsu等人(1991)Cell65：91-104；Hiles等人(1992)Cell70：419-29)。已经鉴定出四种不同的I型PI3K，称为PI3Kα(alpha)、β(beta)、δ(delta)和γ(gamma)，每种由不同的110kDa催化亚单元和调节亚单元组成。更具体地，三种催化亚单元，即p110α、p110β和p110δ，每种与相同的调节亚单元p85相互作用；而p110γ与不同的调节亚单元p101相互作用。这些PI3K中的每种在人类细胞和组织中的表达模式也是不同的。
p110δ同工型已经牵涉在与免疫-炎症性疾病相关的生物学功能中，包括来自B-细胞受体、T细胞受体的信号传导，肥大细胞和单核细胞／巨噬细胞的FcR信号传导和破骨细胞功能／RANKL信号传导(Berndt等人(2010)NatureChemicalBiology；Williams等人(2010)Chem.&Biol.17：123-134；Chantry等人(1997)Jour.ofBiol.Chem.272(31)：19236-19241；DeaneJ和FrumanDA(2004)Annu.Rev.Immunol.2004.22：563-98；Janas等人(2008)TheJournalofImmunology，180：739-746；MaroneR等人(2007)Biochim.Biophy.Acta，1784：159-185。PI3Kδ基因缺失或选择性引入PI3Kδ的催化失活突变体导致B细胞增殖和信号传导的几乎完全缺失，还导致通过T细胞进行的信号传导受损。
发明概述
本发明涉及式I的苯并氧氮杂化合物，其具有PI3激酶抑制活性，且相对于与p110α同工型的结合而言，选择性结合于p110δ同工型。
式I化合物具有以下结构：
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和可药用盐。各种取代基如本文所定义。
式I化合物对p110δ的IC50结合活性比对p110α的IC50结合活性低十倍或更多倍。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含式I化合物和可药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一方面提供式I化合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述药物，所述疾病或病症选自癌症、免疫病症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢／内分泌功能病症和神经学病症，且由PI3激酶介导，包括通过选择性抑制p110δ同工型。
本发明还涉及使用式I化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、组织或相关病理性疾患的方法，例如癌症、全身性炎症和局部炎症、免疫-炎症性疾病例如类风湿性关节炎、免疫抑制、器官移植排斥、***反应、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、皮炎、哮喘、***性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、硬皮病／全身性硬化症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病和用于全身关节保护性作用。
本发明的另一方面提供治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向患有疾病或病症的患者施用式I化合物，所述疾病或病症选自癌症、免疫病症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢／内分泌功能病症和神经学病症，且由PI3激酶的p110δ、β或α同工型介导。所述方法还进一步施用额外的治疗剂，所述治疗剂选自化疗剂、抗炎剂、免疫调节剂、神经营养因子、用于治疗心血管病症的药物、用于治疗肝病的药物、抗病毒剂、用于治疗血液病症的药物、用于治疗糖尿病的药物，以及用于治疗免疫缺陷病症的药物。
治疗癌症的方法包括其中癌症为乳腺癌、卵巢癌、***、***癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、***状癌、***瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、髓性病症、淋巴瘤、毛细胞(hairycell)癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经***癌、霍奇金瘤、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝癌和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤／成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑素癌、肾癌和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子***、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞白血病、瘤性白血病、口腔癌和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤或绒毛状结肠腺瘤。
本发明的另一个方面提供用于治疗由PI3激酶的p110δ同工型介导的疾患的试剂盒，所述试剂盒包括含有式I化合物的第一药物组合物；和使用说明书。
本发明的其它方面包括：(i)在需要这种治疗的对象中预防或治疗通过活化PI3K激酶而介导的疾患、病症或疾病的方法，该方法包括向所述对象施用有效量的式I化合物或其可药用盐，在任何本文所示的方法中以游离形式或以可药用盐形式作为药物；(ii)游离形式或可药用盐形式的式I化合物，其在任何本文所述的方法中用作药物、特别用于一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的疾病；(iii)游离形式或可药用盐形式的式I化合物在任何本文所示的方法中的用途，特别是用于治疗一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病；(iv)游离形式或可药用盐形式的式I化合物在任何本文所示的方法中的用途，特别用于制备治疗一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病的药物。
附图简述
流程1示出从4-溴-2-羟基苯甲醛4至9-卤代-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂化合物12的合成路径。
流程2示出至7-溴-5-氯-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂16和7-溴-3，4-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂-5(2H)-亚胺19的合成路径
流程3示出至(E)-8-溴-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂-5-胺23的合成路径
流程4示出至10-溴-2-苯基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂27和10-溴-2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂30的合成路径
流程5示出从4-溴-2-氟苯甲腈20至9-卤代-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂化合物95的合成路径。
流程6示出由(E)-8-溴-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂-5-胺23和2-氯-1-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)乙酮36的反应至9-卤代-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂化合物95的合成路径
流程7示出从8-氮杂环丁烷-3-基-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐47至3-(3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-基)氮杂环丁烷-1-基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺56的合成路径。
流程8示出从4-取代的-和5-取代的-2-羟基苯甲醛中间体至9-取代的-和1-取代的氨基甲酸5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-2-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-***-3-基酯化合物的合成路径。
示例性实施方案的详述
现详细说明本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构和化学式说明。当本发明结合所列举的实施方案描述时，应该理解它们并非意在将本发明局限于那些实施方案。相反地，本发明旨在涵盖可包括在如权利要求所定义的本发明范围内的所有变化、修改和等价形式。本领域技术人员会认识到，与本申请描述的方法和物质类似或等价的多种方法和物质，这些方法和物质可用于本发明的实践中。本发明决不限于所描述的方法和物质。如果一篇或多篇引入的文献、专利和类似材料与本申请(包括但不限于所定义的术语、术语的用法、所描述的技术等)不同或矛盾，以本申请为准。
定义
本文使用的术语“烷基”是指具有1—12个碳原子(C1-C12)的饱和直链或支链单价烃基，其中所述烷基可任选独立被一个或多个下文描述的取代基取代。在另一实施方案中，烷基具有1-8个碳原子(C1-C8)、或1-6个碳原子(C1-C6)。烷基的实例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n—Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s—Bu、异丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。
本文使用的术语“亚烷基”是指具有1-12个碳原子(C1-C12)的饱和直链或支链二价烃，其中所述亚烷基可任选独立被一个或多个下文描述的取代基取代。在另一实施方案中，亚烷基具有1-8个碳原子(C1-C8)、或1-6个碳原子(C1-C6)。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)等。
术语“链烯基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点(即碳碳sp2双键)的直链或支链单价烃基，其中所述链烯基可任选独立地被一个或多个本文描述的取代基取代，且包括具有“顺式”和“反式”取向(或者“E”和“Z”取向)的基团。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl或vinyl)(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)等。
术语“亚烯基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和点(即碳碳sp2双键)的直链或支链二价烃基，其中所述链烯基可任选被取代，并包括具有“顺式”和“反式”取向(或者“E”和“Z”取向)的基团。实例包括但不限于亚乙烯基(-CH=CH-)、烯丙基(-CH2CH=CH-)等。
术语“炔基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点(即碳碳sp三键)的直链或支链单价烃基，其中所述炔基可任选独立地被一个或多个本文描述的取代基取代。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)等。
术语“亚炔基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点(即碳碳sp三键)的直链或支链二价烃基，其中所述炔基可任选被取代。实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)、亚丙炔基(亚炔丙基、-CH2C≡C-)等。
术语“碳环”、“碳环基”和“环烷基“是指具有3至12个碳原子(C3-C12)作为单环或7至12个碳原子作为二环的单价非芳族、饱和或部分不饱和的环。具有7至12个原子的二环碳环可排列为例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]***，具有9或10个环原子的二环碳环可排列为二环[5，6]或[6，6]***，或排列为桥连***如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。包括一个或多个季碳原子的螺碳环也包括在本定义的范围内。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、金刚烷基等。
“芳基”表示通过从母体芳族环系中的单个碳原子除去一个氢原子得到的、具有6-20个碳原子(C6-C20)的单价芳族烃基。在示例性结构中一些芳基表示为“Ar”。芳基包括含有与饱和、部分不饱和的环或芳族碳环稠合的芳族环的二环基团。典型的芳基包括但不限于由苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯基、茚基、茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等衍生的基团。芳基任选独立被本文所述的一个或多个取代基取代。
“亚芳基”表示通过从母体芳族环系中的两个碳原子除去两个氢原子得到的、具有6-20个碳原子(C6-C20)的二价芳族烃基。在示例性结构中一些亚芳基表示为“Ar”。亚芳基包括含有与饱和、部分不饱和的环或芳族碳环稠合的芳族环的二环基团。典型的亚芳基包括但不限于由苯(亚苯基)、取代的苯、萘基、蒽、亚联苯基、亚茚基、亚茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等衍生的基团。亚芳基任选被取代。
术语“杂环”、“杂环基”在本文中可交换使用，是指具有3至约20个环原子的饱和或部分不饱和(即在环中具有一个或多个双键和／或叁键)的碳环基团，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余环原子为C，其中一个或多个环原子任选独立地被一个或多个下面描述的取代基取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子以及1至4个选自N、O、P和S中的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子以及1至6个选自N、O、P和S中的杂原子)的二环，例如：二环[4，5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]***。杂环描述在Paquette，LeoA.；：PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry”(W.A.Benjamin，NewYork，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；“TheChemistryofHeterocyclicCompounds，AseriesofMonographs”(JohnWiley&Sons，NewYork，1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。“杂环基”还包括杂环基团与饱和、部分不饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、哌啶酮基、吗啉代、硫吗啉代、硫杂氧杂环己基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基脲。螺部分也包括在本定义的范围内。螺杂环基包括1,7-二氮杂螺[4.5]癸-1-基。其中2个环碳原子被氧代(=O)部分取代的杂环基团的实例是嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫吗啉基。本文的杂环基团任选独立被本文所述的一个或多个取代基取代。
术语“杂芳基”是指5、6或7元环的单价芳族基团，以及包括5-20个环原子的稠环系(其中至少一个环是芳族的)，其含有独立选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子。杂芳基的实例为吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、***基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。杂芳基任选独立被本文所述的一个或多个取代基取代。
杂环或杂芳基在适当连接时可以是碳连接的(碳联的)或氮连接的(氮联的)。通过举例而非限制，碳连接的杂环或杂芳基在以下位置进行连接：吡啶的2、3、4、5或6位；哒嗪的3、4、5或6位；嘧啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran或thiophen)、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位；异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位；氮丙啶的2或3位；氮杂环丁烷的2、3或4位；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位；或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。杂环或杂芳基的环氮原子可与氧连接形成N-氧化物。
通过举例而非限制，氮连接的杂环或杂芳基在以下位置进行连接：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑、苯并咪唑的1位；异吲哚或异二氢吲哚的2位；吗啉的4位；和咔唑或β-咔啉的9位。
术语“治疗”是指治疗性治疗和预防性或防止性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理学变化或障碍如癌的发展或扩散。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于缓解症状、减小病变程度、稳定(即并非恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态以及缓解(部分或完全)，无论这些结果是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可表示与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。需要治疗的那些包括已经患有疾患或病症的那些以及易患所述疾患或病症的那些或将要预防所述疾患或病症的那些。
短语“治疗有效量”表示(i)治疗或预防本文描述的具体疾病、疾患或病症的本发明化合物的量，(ii)削弱、改善或消除本文描述的具体疾病、疾患或病症中的一种或多种症状的本发明化合物的量，或(iii)预防或延迟本文描述的具体疾病、疾患或病症中的一种或多种症状发作的本发明化合物的量。在癌症的情况中，治疗有效量的药物可降低癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)癌细胞渗入周围器官中；抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和／或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。如果药物可达到预防现存的癌细胞的生长和／或杀死现存的癌细胞程度，则其可以是细胞生长抑制性的(cytostatic)和／或细胞毒性的。对于癌症治疗而言，可例如通过评价疾病进展时间(TTP)和／或确定应答率(RR)来测量功效。
本文使用的“炎性病症”可以是指任意疾病、病症或综合征，其中过量或失调的炎症性应答导致过度炎症性症状、宿主组织受损或组织功能丧失。“炎性疾病”也是指由白细胞内流和／或嗜中性粒细胞趋化性介导的病理状态。
本文使用的“炎症”是指由组织损伤或破坏引起的局部保护性应答，其用于摧毁、稀释或阻隔(隔离)有害物质和受损组织。炎症明显与白细胞内流和／或嗜中性粒细胞趋化性有关。炎症可源自：病原性微生物和病毒感染，和非传染性方式例如创伤或心肌梗塞或中风后的再灌注、对外来抗原的免疫应答和自身免疫性应答。因此，适合用式I化合物治疗的炎性病症涵盖与特异性防御体系的反应和与非特异性防御体系的反应有关的病症。
“特异性防御体系”是指对特异性抗原的存在产生反应的免疫***组分。由特异性防御体系应答引起的炎症的实例包括经典的对外来抗原的应答、自身免疫性疾病和由T-细胞介导的迟发型超敏反应。特异性防御体系炎症反应的进一步实例为慢性炎症性疾病、实体移植的组织和器官例如肾脏移植和骨髓移植的排斥和移植物抗宿主病(GVHD)。
本文使用的术语“非特异性防御体系”是指由无免疫记忆能力的白细胞(例如粒细胞和巨噬细胞)介导的炎性疾病。至少部分由非特异性防御体系反应引起的炎症的实例包括与以下病症相关的炎症：成人(急性)呼吸窘迫综合征(ARDS)或多发性器官损伤综合征；再灌注损伤；急性肾小球肾炎；反应性关节炎；具有急性炎症性成分的皮肤病；急性化脓性脑膜炎或其它中枢神经***炎性疾病例如中风；热损伤；炎症性肠病；粒细胞输注相关综合征；和细胞因子诱导的毒性。
本文使用的“自身免疫性疾病”是指其中组织损伤与体液或细胞介导的对身体自身成分的应答相关的任意类型病症。
本文使用的“***反应性疾病”是指由***反应引起的任意症状、组织受损或组织功能丧失。本文使用的“关节炎性疾病”是指以由于多种病因导致的关节炎症性损害为特征的任意疾病。本文使用的“皮炎”是指以由多种病因导致的皮肤炎症为特征的一大类皮肤病中的任一种。本文使用的“移植排斥”是指对移植组织例如器官或细胞(例如骨髓)的任意免疫反应，特征在于被移植组织和周围组织功能的丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少。本发明的治疗方法包括治疗与炎症细胞活化相关的病症的方法。
“炎症细胞活化”是指在炎症细胞(包括但不限于单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、粒细胞(即多形核性白细胞例如嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)、肥大细胞、树突细胞、朗格汉斯细胞和内皮细胞)中由刺激物(包括但不限于细胞因子、抗原或自身抗体)诱导的增殖性细胞应答、可溶性介质(包括但不限于细胞因子、氧自由基、酶、类***素或血管活性胺)的产生或细胞表面表达新的或增加数目的介质(包括但不限于主要组织相容性抗原或细胞粘附分子)。本领域技术人员应当理解的是，这些细胞中这些表型中的一种或其合并的活化可促成炎性疾病的发生、持续或恶化。
术语“NSAID”为“非甾体抗炎药”的缩写，其为具有止痛、解热(降低高体温并缓解疼痛，但不破坏意识)和在较高剂量时具有抗炎作用(减少炎症)的治疗药物。术语“非甾体”用于将这些药物与甾体类药物区分开，所述甾体类药物(众多其他作用中)具有类似的阻抑类花生酸(eicosanoid-depressing)、抗炎作用。作为止痛药，NSAID是独特的，因为它们是非麻醉性的。NSAID包括阿司匹林、布洛芬和萘普生。NSAID通常被指示用于治疗存在疼痛和炎症的急性或慢性病症。NSAID一般被指示用于缓解以下病症的症状：类风湿性关节炎、骨关节炎、炎症性关节病变(例如强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、莱特尔综合征(Reiter′s综合征)、急性痛风、痛经、转移性骨疼痛、头痛和偏头痛、术后痛、由于炎症和组织损伤引起的轻度至中度疼痛、发热、肠梗阻和肾绞痛。大多数NSAID用作酶即环氧合酶的非选择性抑制剂，抑制环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)同工酶。环氧合酶催化由花生四烯酸(本身是通过磷脂酶A2从细胞磷脂双层衍生)形成***素和血栓烷。在众多作用中，***素在炎症过程中用作信使分子。COX-2抑制剂包括塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)和伐地考昔(valdecoxib)。
术语“癌症”是指或描述哺乳动物中特征通常为失调的细胞生长的生理病症。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤以及白血病或淋巴样恶性肿瘤。所述癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌(gastric或stomachcancer)，包括胃肠癌；胰腺癌；成胶质细胞瘤；***；卵巢癌；肝癌；膀胱癌；肝细胞瘤；乳腺癌；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌或子宫癌；唾液腺癌；肾脏癌或肾癌；***癌；外阴癌；甲状腺癌；肝脏癌(hepaticcarcinoma)；***癌；***癌；头颈癌；多发性骨髓癌；急性髓性白血病；慢性淋巴性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞白血病；髓性白血病；口腔癌和咽癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
“化疗剂”是可用于治疗癌症的化合物，而与其作用机理无关。化疗剂的类型包括但不限于：烷化剂、抗代谢药、纺锤体毒植物生物碱类(spindlepoisonplantalkaloids)、细胞毒性／抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、光敏性药物和激酶抑制剂。化疗剂包括在“靶向疗法”和常规化学疗法中使用的化合物。化疗剂的实例包括：厄洛替尼(Genentech／OSIPharm.)、多西他赛(Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CASNo.51-21-8)、吉西他滨(Lilly)、PD-0325901(CASNo.391210-10-9，Pfizer)、顺铂(顺-二胺、二氯化铂(II)、CASNo.15663-27-1)、卡铂(CASNo.41575-94-4)、紫杉醇(Bristol-MyersSquibbOncology，Princeton，N.J.)、曲妥单抗(Genentech)、替莫唑胺(4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂二环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺、CASNo.85622-93-1 ScheringPlough)、他莫昔芬((Z)-2-[4-(1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-NN-二甲基-乙基胺， )、多柔比星()、Akti-1／2、HPPD和雷帕霉素。
化疗剂的更多实例包括：奥沙利铂(Sanofi)、硼替佐米(MillenniumPharm.)、舒尼替尼(SU11248，Pfizer)、来曲唑(Novartis)、甲磺酸伊马替尼(Novartis)、XL-518(MEK抑制剂，Exelixis，WO2007／044515)、ARRY-886(MEK抑制剂，AZD6244，ArrayBioPharma，AstraZeneca)、SF-1126(PI3K抑制剂，SemaforePharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis)、PTK787／ZK222584(Novartis)、氟维司群(AstraZeneca)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)(亚叶酸)、雷帕霉素(西罗莫司、Wyeth)、拉帕替尼(lapatinib)(GSK572016，GlaxoSmithKline)、lonafamib(SARASARTM，SCH66336，ScheringPlough)、索拉非尼(BAY43-9006、BayerLabs)、吉非替尼(AstraZeneca)、伊立替康(CPT-11，Pfizer)、tipifarnib(ZARNESTRATM，Johnson&Johnson)、ABRAXANETM(Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米微粒制剂(AmericanPharmaceuticalPartners，Schaumberg，Il)、vandetanib(rINN，ZD6474，AstraZeneca)、chloranmbucil、AG1478、AG1571(SU5271；Sugen)、替西莫司(temsirolimus)(Wyeth)、帕唑帕尼(pazopanib)(GlaxoSmithKline)、canfosfamide(Telik)、塞替派和环磷酰胺( )；磺酸烷基酯如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类(aziridines)如benzodopa、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙基蜜胺类(ethylenimine)和甲基蜜胺类(methylamelamine)，包括六甲蜜胺、三亚甲基蜜胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylomelamine)；acetogenin(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成性类似物托泊替康)；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；隐藻素(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；葡枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamineoxidehydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；硝基脲类如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，刺孢霉素γ1I、刺孢霉素ωI1((AngewChem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186))；dynemicin，dynemicinA；二膦酸盐(bisphosphonate)如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌菌素生色团(neocarzinostatinchromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星、伊达比星、奈莫柔比星(nemorubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素C、麦考酚酸、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星；抗代谢物如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤(methotrexate)、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物如氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacytidine)、6-氮鸟苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolonepropionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素(anti-adrenal)如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folicacidreplenisher)如亚叶酸(frolinicacid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinicacid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptiniumacetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(galliumnitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登醇类(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinicacid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(JHSNaturalProducts，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2′，2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯(trichothecenes)(尤其是T-2毒素、verracurinA、杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨喋呤；铂类似物如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨(()；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊达曲沙(edatrexate)；柔红霉素；氨基喋呤(aminopterin)；卡培他滨(Roche)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine／DMFO)；类视黄醇(retinoids)如视黄酸(retinoicacid)；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
以下物质也包括在“化疗剂”的定义中：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素药物，如抗***药物和选择性***受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和(枸橼酸托米芬(toremifinecitrate))；(ii)抑制芳香酶(调节肾上腺中***产生)的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑类、氨鲁米特、(醋酸甲地孕酮(megestrolacetate))、(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、福美坦(formestanie)、法倔唑(fadrozole)、(伏氯唑(vorozole))、(来曲唑；Novartis)和(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药物，如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺(bicalutamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂，例如MEK抑制剂(WO2007／044515)；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖中所涉及的信号转导途径中的基因表达的那些反义寡核苷酸，例如PKC-α、Raf和H-Ras，如oblimersen(GentaInc.)；(vii)核酶如VEGF表达抑制剂(例如)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗如基因治疗疫苗，例如 和 rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂如 rmRH；(ix)抗血管生成药物如贝伐单抗(Genentech)；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
还包括在“化疗剂”定义中的有治疗性抗体，比如阿仑珠单抗(alemtuzumab，Campath)、贝伐珠单抗(Genentech)；西妥昔单抗(Imclone)；帕木单抗(panitumumab，Amgen)、利妥昔单抗(Genentech／BiogenIdec)、培妥珠单抗(OMNITARGTM，2C4，Genentech)、曲妥单抗(Genentech)、托西莫单抗(Bexxar，Corixia)和抗体药物轭合物吉妥珠单抗(gemtuzumabozogamicin，Wyeth)。
具有作为化疗剂的治疗潜力而与本发明的PI3K抑制剂联用的人源化单克隆抗体包括：阿仑珠单抗(alemtuzumab)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、atlizumab、bapineuzumab、贝伐珠单抗(bevacizumab)、莫比伐珠单抗(bivatuzumabmertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumabmertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、赛妥珠单抗(certolizumabpegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达克珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、奥吉妥珠单抗(gemtuzumabozogamicin)、奥英妥珠单抗(inotuzumabozogamicin)、ipilimumab、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊珠单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、培妥珠单抗(pertuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷珠单抗(ranibizumab)、瑞利珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、他珠单抗(tacatuzumabtetraxetan)、tadocizumab、他利珠单抗(talizumab)、特非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、曲司珠单抗(trastuzumab)、Tucotuzumab西莫白介素(tucotuzumabcelmoleukin)、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗(urtoxazumab)和维西珠单抗(visilizumab)。
术语“造血***恶性肿瘤”是指在血细胞生成中产生的癌症或过度增殖性疾病，涉及细胞如白细胞、淋巴细胞、天然杀伤细胞、浆细胞和髓系细胞如嗜中性粒细胞和单核细胞。造血***恶性肿瘤包括人造血***恶性肿瘤的WHO分类中列举的疾病；造血和淋巴组织的肿瘤(JaffeE.S.，HarrisN.L.，Steinh.，VardimanJ.W.(编者)(2001)：WorldHealthOrganizationClassificationofTumours.PathologyandGeneticsofTumoursofHematopoieticandLymphoidTissues.IARCPress：Lyon)，具有国际疾病分类构词编码(ICD-O)。对于恶性肿瘤，将行为编码为／3，对于具有低或不确定恶性潜能的损害，将行为编码为／1。
造血***恶性肿瘤包括：
I.慢性骨髓增生性疾病
慢性髓性白血病-ICD-O9875／3
慢性嗜中性粒细胞性白血病-ICD-O9963／3
慢性嗜酸粒细胞性白血病／嗜酸粒细胞增多综合征-ICD-O9964／3
真性红细胞增多症-ICD-O9950／3
慢性特发性骨髓纤维化-ICD-O9961／3
原发性血小板增多-ICD-O9962／3
慢性骨髓增生性疾病，不可分类-ICD-O9975／3
II.脊髓增生异常／骨髓增生性疾病
慢性髓单核细胞白血病(chronicmyelomonocyticleukemia)-ICD-O9980／3
非典型慢性髓性白血病-ICD-O9876／3
幼年性髓单核细胞白血病-ICD-O9946／3
脊髓增生异常／骨髓增生性疾病，不可分类-ICD-O9975／3
III.脊髓增生异常综合征
难治性贫血-ICD-O9980／3
难治性环形铁粒幼红细胞性贫血-ICD-O9982／3
难治性血细胞减少伴有多系发育异常-ICD-O9985／3
未成熟细胞过多的难治性贫血(refractoryanemiawithexcessblasts)-ICD-O9983／3
与孤立性del(5q)染色体异常相关的脊髓增生异常综合征-ICD-O9986／3
脊髓增生异常综合征，不可分类9989／3
IV.急性髓性白血病
急性髓性白血病伴复发性细胞遗传异常
AML伴t(8；21)(q22；q22)，AML1／ETO—ICD-O9896／3
AML伴inv(16)(p13q22)或t(16；16)(p13；q22)，CBFb／MYH11—ICD-O9871／3
急性早幼粒细胞性白血病(AML伴t(15；17)(q22；q12)，PML-RARa和变型)-ICD-O9866／3
AML伴11q23(MLL)异常-ICD-O9897／3
急性髓性白血病多系发育异常-ICD-O9895／3
急性髓性白血病和脊髓增生异常综合征，治疗相关性-ICD-O9920／3未另外分类的急性髓性白血病
最小分化的急性髓性白血病-ICD-O9872／3
急性髓性白血病，不伴成熟-ICD-O9873／3
急性髓性白血病，伴成熟-ICD-O9874／3
急性髓单核细胞白血病-ICD-O9867／3
急性单核母细胞性和单核细胞性白血病-ICD-O9891／3
急性红细胞白血病(acuteerythroidleukemia)-ICD-O9840／3
急性巨核母细胞性(megakaryoblastic)白血病-ICD-O9910／3
急性嗜碱性粒细胞性白血病-ICD-O9870／3
急性全骨髓增生(panmyelosis)伴骨髓纤维化-ICD-O9931／3
髓样肉瘤-ICD-O9930／3
不明谱系的急性白血病-ICD-O9805／3
V.B-细胞瘤
前体造血组织肿瘤
前体B成淋巴细胞性白血病／-ICD-O9835／3
淋巴瘤-ICD—O9728／3
成熟造血组织肿瘤
慢性淋巴细胞白血病／-ICD-O9823／3
小淋巴细胞淋巴瘤-ICD-O9670／3
造血幼淋巴细胞性白血病-ICD-O9833／3
淋巴浆细胞性淋巴瘤-ICD—O9671／3
脾边缘区淋巴瘤-ICD—O9689／3
毛细胞白血病-ICD—O9940／3
浆细胞骨髓瘤-ICD—O9732／3
孤立性骨浆细胞瘤(Solitaryplasmacytomaofbone)-ICD—O9731／3
骨外浆细胞瘤(extraosseousplasmacytoma)-ICD-O9734／3
粘膜相关淋巴样组织的结节外边缘区造血淋巴瘤(MALT-淋巴瘤)-ICD-O9699／3
结节边缘区造血淋巴瘤-ICD-O9699／3
滤泡性淋巴瘤-ICD-O9690／3
套细胞淋巴瘤-ICD-O9673／3
弥漫性大细胞造血淋巴瘤(diffuselargehematopoieticlymphoma)-ICD-O9680／3
纵隔(胸腺)大细胞淋巴瘤-ICD-O9679／3
血管内大细胞造血淋巴瘤-ICD-O9680／3
原发性渗出性淋巴瘤-ICD-O9678／3
伯基特淋巴瘤／-ICD-O9687／3
白血病-ICD-O9826／3
具有不确定恶性潜能的造血增殖
淋巴瘤样肉芽肿病(lymphomatoidgranulomatosis)-ICD-O9766／1
移植后淋巴增生性障碍，多形性-ICD-O9970／1
VI.T-细胞和NK-细胞瘤
前体T-细胞瘤
前体T成淋巴细胞性白血病／-ICD-O9837／3
淋巴瘤-ICD-O9729／3
原始细胞性(blastic)NK细胞淋巴瘤-ICD-O9727／3
成熟T-细胞和NK-细胞瘤
T-细胞幼淋巴细胞白血病-ICD-O9834／3
T-细胞大颗粒淋巴细胞白血病-ICD-O9831／3
侵袭性NK细胞白血病-ICD-O9948／3
成人T-细胞白血病／淋巴瘤-ICD—O9827／3
结节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型-ICD-O9719／3
肠病型T-细胞淋巴瘤-ICD-09717／3
肝脾T-细胞淋巴瘤-ICD-O9716／3
皮下脂膜炎样T-细胞淋巴瘤-ICD-O9708／3
蕈样真菌病(mycosisfungoides)-ICD—O9700／3
塞扎里综合征(SezarySyndrome)-ICD—O9701／3
原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤-ICD-O9718／3
未明确的周围T-细胞淋巴瘤-ICD-O9702／3
血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤-ICD-O9705／3
间变性大细胞淋巴瘤-ICD-O9714／3
具有不确定恶性潜能的T-细胞增殖
淋巴瘤样丘疹病-ICD-O9718／1
VII.霍奇金淋巴瘤
结节性淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤-ICD—O9659／3
经典型霍奇金淋巴瘤-ICD-O9650／3
结节性硬化型经典型霍奇金淋巴瘤-ICD-O9663／3
富含淋巴细胞的经典型霍奇金淋巴瘤-ICD-O9651／3
混合细胞型经典型霍奇金淋巴瘤-ICD-O9652／3
淋巴细胞消减型经典型霍奇金淋巴瘤-ICD-O9653／3
VIII.组织细胞和树突-细胞瘤
巨噬细胞／组织细胞瘤
组织细胞肉瘤-ICD-O9755／3
树突细胞瘤
朗格汉斯细胞组织细胞增生症-ICD-O9751／1
朗格汉斯细胞肉瘤-ICD-O9756／3
交指树突细胞肉瘤／肿瘤-ICD-O9757／3／1
滤泡树突细胞肉瘤／肿瘤-ICD-O9758／3／1
未另行规定的树突细胞肉瘤-ICD-O9757／3
IX.肥大细胞增多
皮肤肥大细胞增多
静止性***性肥大细胞增多-ICD-O9741／1
***性肥大细胞增多伴非肥大细胞系克隆性血液***疾病-ICD-O9741/3
侵袭性***性肥大细胞增多-ICD-O9741／3
肥大细胞白血病-ICD-O9742／3
肥大细胞肉瘤-ICD-O9740／3
皮肤外肥大细胞瘤-ICD-O9740／1
“代谢物”是通过具体化合物或其盐在体内的代谢而产生的产物。可使用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢物，并使用如本文所述的试验确定它们的活性。所述产物可源自例如所施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶法裂解等。因此，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
术语“包装说明书”是指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和／或注意事项的信息，这些信息涉及上述治疗产品的使用。
术语“手性”是指具有镜像配偶体不可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团在空间上的排列不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
“非对映异构体”是指具有两个或更多手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱法来分离。非对映异构体包括几何异构体、顺式／反式和E／Z异构体和阻转异构体(atropisomer)。
“对映异构体”是指互为不可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
本文使用的立体化学定义和常规用语通常遵循S.P.Parker编辑，McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany，NewYork；以及Eliel，E.和Wilen，S.，“StereochemistryofOrganicCompounds”，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。本发明化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式、包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及它们的混合物如外消旋混合物，形成了本发明的部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或者R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于指定平面偏振光由化合物引起的旋转的符号，其中(-)或I表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，这类异构体的混合物通常称作对映异构混合物。对映异构体的50：50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当化学反应或方法中没有立体选择性或立体专一性时可出现这种情况。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子移变互变异构体(prototropietautomer))包括通过质子迁移进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valencetautomer)包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。
本文使用的短语“可药用盐”是指本发明化合物的可药用有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐(tannate)、泛酸盐(pantothenate)、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。可药用盐可涉及包括另一种分子如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是稳定母体化合物电荷的任何有机或无机部分。此外，可药用盐可在其结构中具有多于一个带电原子。多个带电原子为可药用盐的部分的情况可具有多个抗衡离子。因此，可药用盐可具有一个或多个带电原子和／或一个或多个抗衡离子。
若本发明化合物为碱，则期望的可药用盐可通过本领域可得的任何合适方法来制备，例如用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等或用有机酸如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸(pyranosidylacid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等处理游离碱。
若本发明化合物为酸，则期望的可药用盐可通过任何合适方法来制备，例如用无机或有机碱如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。合适盐的示例性实例包括但不限于从以下物质得到的有机盐：氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环状胺如哌啶、吗啉和哌嗪；以及从以下物质得到的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
短语“可药用的”表示所述物质或组合物必须与制剂包含的其它成分和／或用其治疗的哺乳动物在化学上和／或毒理学上是相容的。
“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的缔合物或络合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
术语“该发明化合物”和“本发明化合物”和“式I化合物”包括式I化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物及可药用盐和前药。
本文给出的任意通式或结构、包括式I化合物也预期表示所述化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物或它们的混合物。
本文给出的任意通式或结构、包括式I化合物也预期表示所述化合物的同位素标记形式和未标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的通式所描述的结构，不同的是一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子替换。可结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。各种同位素标记的本发明化合物例如其中结合了放射性同位素例如3H、14C和14C的那些化合物。所述同位素标记的化合物可用在代谢研究、反应动力性研究、检测或成像技术例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层成像(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定中，或用在放射活性治疗患者中。氘标记或氘取代的本发明治疗化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质，涉及分布、代谢和***(ADME)。用较重同位素例如氘取代可因较大代谢稳定性而得到一些治疗益处，例如体内半衰期延长或剂量需要量减少。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物及其前药可大体上通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂、用流程中或在下述实施例和制备中公开的方法来制备。此外，用较重同位素特别是氘(即2H或D)取代可因较大代谢稳定性而得到一些治疗益处，例如体内半衰期延长或剂量需要量减少或治疗指数得到改善。应当理解的是，该上下文中的氘被认为是式(I)化合物中的取状基。所述较重同位素、特别是氘的浓度可通过同位素富集因子定义。在本发明的化合物中，未被专门指定为特定同位素的原子是表示该原子的任意稳定同位素。除非另有说明，当将一处位置专门指定为“H”或“氢”，该位置应被理解为具有天然丰度同位素组成的氢。
本发明的苯并氧氮杂
化合物
式I化合物包括具有下式的化合物：
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和可药用盐，其中：
Z1是CR1或N；
Z2是CR2或N；
Z3是CR3或N；
Z4是CR4或N；
其中Z1、Z2、Z3和Z4中没有一个、有一个或两个为N；
R1和R4独立选自：H、F、Cl和C1-C12烷基；
R2和R3独立选自：H、F、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-CO2R10、-C(=O)N(R10)OR11、-C(=NR10)NR10R11、-C(=O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(=O)R10、-NR12C(=O)OR11、-NR12C(=O)NR10R11、-NR12C(=O)(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)OR10、-NR12(C1-C12亚烷基)C(=O)NR10R11、-OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、
-S(O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、
-S(O)2-(具有3-20个环原子的杂环基)、
-S(O)2-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C1-C12烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、
-O-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、
-O-(C1—C12亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、
-O-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)、
-O-(C1-C12亚烷基)-C(=O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、
-O-(具有3-20个环原子的杂环基)、
-O-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、
-C(=O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、
-C(＝O)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、
-C(=O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11、
-C(=O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)OR11、
-C(=O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(=O)R11、
-C(=O)NR10(C1-C12亚烷基)R10、
C1-C12烷基、
C2-C8链烯基、
C2-C8炔基、
C3-C12碳环基、
具有3-20个环原子的杂环基、
C6-C20芳基、
具有5-20个环原子的杂芳基、
-(C3-C12碳环基)-(C1-C12烷基)、
-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、
-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C1-C12烷基)、
-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、
-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、
-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、
-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(C1-C12烷基)、
-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、
-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、
-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C1-C12烷基)、
-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C1-C12烷基)-(C6-C20芳基)、
-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、
-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、
-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、
-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、
-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C3-C12碳环基)、
-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-C(=O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、
-(C1-C12亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、
-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C1-C12烷基)、
-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、
-(C1-C12亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(C1-C12烷基)、
-(C1—C12亚烷基)-C(=O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、
-(C1-C12亚烷基)C(=O)OR10、
-(C1—C12亚烷基)C(=O)NR10R11、
-(C1-C12亚烷基)-NR10R11、
-(C1—C12亚烷基)NR12C(=O)R10、
-(C1-C12亚烷基)OR10、
-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、
-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、
-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-NHC(=O)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、
-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-NR10R11、和
-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C1-C12烷基)-NR10R11，
其中R2和R3中的至少一个不为H；
A为具有5-20个环原子的杂芳基；
R10、R11和R12独立选自：H、C1-C12烷基、-(C1-C12亚烷基)-(具有3—20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、具有3-20个环原子的杂环基、C6-C20芳基和具有5-20个环原子的杂芳基，其每一个任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2NH2、-(CH2)2N(CH3)2、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)CH3、-C(O)CH(OH)CH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、=O(氧代)、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OP(O)(OH)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-CH2S(O)2NHCH3、-CH2S(O)2CH2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2CH2CH3、吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、环丙基、环戊基、氧杂环丁烷基、4-甲基哌嗪-1-基和4-吗啉基；
或R10和R11与它们连接的氮原子一起形成具有3—20个环原子的杂环基环或具有5-20个环原子的杂芳基，其每一个任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、氧代、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2OH和-C(CH3)2OH；且
其中烷基、链烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、R10、-SR10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-NR10R11、-NR12C(O)R10、-CO2R10、-C(O)R10、-CONR10R11、氧代和-OR10；
其中对p110δ的IC50结合活性比对p110α的IC50结合活性低十倍或更多倍。
式I化合物的示例性实施方案包括具有下式的化合物：
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和可药用盐，其中：
Z1是CR1或N；
Z2是CR2或N；
Z3是CR3或N；
Z4是CR4或N；
其中Z1、Z2、Z3和Z4中没有一个、有一个或两个为N；
R1和R4独立选自：H、F、Cl和C1-C12烷基；
R2和R3独立选自：H、F、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-CO2R10、-C(＝O)N(R10)OR11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(=O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(=O)R10、-NR12C(=O)OR11、-NR12C(=O)NR10R11、-NR12C(=O)(C1—C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)OR10、-NR12(C1-C12亚烷基)C(=O)NR10R11、-OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、
-S(O)-(C2-C20杂环基)、
-S(O)2-(C2-C20杂环基)、
-S(O)2-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)-(C2-C20杂环基)、
-O-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、
-O-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、
-O-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)、
-O-(C1-C12亚烷基)-C(=O)-(C2-C20杂环基)、
-O-(C2-C20杂环基)、
-O-(C2-C20杂环基)-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、
-C(=O)-(C2-C20杂环基)、
-C(=O)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)、
-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11、
-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(=O)OR11、
-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)R11、
-C(=O)NR10(C1-C12亚烷基)R10、
C1-C12烷基、
C2-C8链烯基、
C2-C8炔基、
C3-C12碳环基、
C2-C20杂环基、
C6-C20芳基、
C1-C20杂芳基、
-(C3-C12碳环基)-(C1-C12烷基)、
-(C2-C20杂环基)-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、
-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、
-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)、
-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)、
-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、
-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、
-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、
-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)、
-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、
-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)-(C6-C20芳基)、
-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)、
-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)、
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C3-C12碳环基)、
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-C(=O)-(C2-C20杂环基)、
-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、
-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、
-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、
-(C1-C12亚烷基)-C(=O)-(C2-C20杂环基)、
-(C1-C12亚烷基)C(=O)OR10、
-(C1-C12亚烷基)C(=O)NR10R11、
-(C1-C12亚烷基)-NR10R11、
-(C1-C12亚烷基)NR12C(=O)R10、
-(C1-C12亚烷基)OR10、
-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基）、
-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂环基)、
-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-NHC(=O)-(C1-C20杂芳基)、
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-NR10R11，和
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)-NR10R11，
其中R2和R3中的至少一个不为H；
A为C1-C20杂芳基；
R10、R11和R12独立选自：H、C1-C12烷基、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其每一个任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2NH2、-(CH2)2N(CH3)2、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)CH3、-C(O)CH(OH)CH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、=O(氧代)、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OP(O)(OH)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-CH2S(O)2NHCH3、-CH2S(O)2CH2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2CH2CH3、吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、环丙基、环戊基、氧杂环丁烷基、4-甲基哌嗪-1-基和4-吗啉基；
或R10和R11与它们连接的氮原子一起形成C2-C20杂环基环或C1-C20杂芳基，其每一个任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、氧代、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2OH和-C(CH3)2OH；且
其中烷基、链烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、R10、-SR10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-NR10R11、-NR12C(O)R10、-CO2R10、-C(O)R10、-CONR10R11、氧代和-OR10,
其中对p110δ的IC50结合活性比对p110α的IC50结合活性低十倍或更多倍。
式I化合物的示例性实施方案包括其中：
(i)Z1是CR1、Z2是CR2、Z3是CR3，且Z4是CR4；
(ii)Z1是N、Z2是CR2、Z3是CR3，且Z4是CR4；
(iii)Z1是CR1、Z2是N、Z3是CR3，且Z4是CR4；
(iv)Z1是CR1、Z2是CR2、Z3是N，且Z4是CR4,或
(v)Z1是CR1、Z2是CR2、Z3是CR3，且Z4是N。
式I化合物的示例性实施方案包括其中Z1和Z4是CH。
式I化合物的示例性实施方案包括R2和R3独立选自：具有3-20个环原子的杂环基、-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)和-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)，其中杂环基是任选取代的吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、哌嗪-2-酮、吗啉基、四氢吡喃基或氧杂环丁烷基。
式I化合物的示例性实施方案包括其中R2和R3独立选自：-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-S(O)2-(具有3-20个环原子的杂环基)、和-S(O)2-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C1-C12烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)。
式I化合物的示例性实施方案包括其中R2和R3独立选自：OR10、-O-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-O-(C1-C12亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、-O-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)、-O-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-O-(具有3-20个环原子的杂环基)和-O-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)。
式I化合物的示例性实施方案包括其中A选自吡啶基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噁二唑基、1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、呋喃基、噻吩基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，2，4-***-5(4H)-酮、4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6(1H)-酮、四唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吲唑基、3，4-二氢喹啉基和苯并[d]噻唑。
式I化合物的示例性实施方案包括其中A选自以下结构：
其中R9独立选自：H、F、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CH(CH3)OCH3、-CH2CO2H、-CH(CH3)CH2OCH3、-C(=O)CH3、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-CO2H、-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-NH2、-NHC(=O)CH3、-OH、-OCH3、-S(O)2CH3、1-甲基哌啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-吗啉基、(4-甲基哌嗪-1基)甲酰胺、-CH2(1H-1，2，4-***-5-基)、环丙基、环丙基甲基、环丁基和四氢呋喃基；且其中波浪线指示连接点。
式I化合物的示例性实施方案包括其中R9是-CH(CH3)2。
式I化合物的示例性实施方案包括其中A是任选取代的1H-1，2，4-***-5-基。
式I化合物的示例性实施方案包括其中A是任选取代的吡啶-2-基或吡啶-3-基。
式I化合物的示例性实施方案包括其中：
(i)Z1是CR1、Z2是CR2、Z3是CR3，且Z4是CR4；
(ii)Z1是N、Z2是CR2、Z3是CR3，且Z4是CR4；
(iii)Z1是CR1、Z2是N、Z3是CR3，且Z4是CR4；
(iv)Z1是CR1、Z2是CR2、Z3是N，且Z4是CR4；或
(v)Z1是CR1、Z2是CR2、Z3是CR3，且Z4是N。
式I化合物的示例性实施方案包括其中Z1和Z4是CH。
式I化合物的示例性实施方案包括R2和R3独立选自：C2-C20杂环基、-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)和-(C2-C20杂环基)-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)，其中杂环基是任选取代的吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、哌嗪-2-酮、吗啉基、四氢吡喃基或氧杂环丁烷基。
式I化合物的示例性实施方案包括其中R2和R3独立选自：-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)-(C2-C20杂环基)、-S(O)2-(C2-C20杂环基)和-S(O)2-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)-(C2-C20杂环基)。
式I化合物的示例性实施方案包括其中R2和R3独立选自：OR10、-O-(C1—C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-O-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-O-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)、-O-(C1-C12亚烷基)-C(=O)-(C2-C20杂环基)、-O-(C2-C20杂环基)和-O-(C2-C20杂环基)-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)。
式I化合物的示例性实施方案包括其中A选自吡啶基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噁二唑基、1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、呋喃基、噻吩基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，2，4-***-5(4H)-酮、4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6(1H)-酮、四唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吲唑基、3，4-二氢喹啉基和苯并[d]噻唑。
式I化合物的示例性实施方案包括其中A选自结构：
其中R9独立选自：H、F、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CH(CH3)OCH3、-CH2CO2H、-CH(CH3)CH2OCH3、-C(=O)CH3、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-CO2H、-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-NH2、-NHC(=O)CH3、-OH、-OCH3、-S(O)2CH3、1-甲基哌啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-吗啉基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲酰胺、-CH2(1H-1，2，4-***-5-基)、环丙基、环丙基甲基、环丁基和四氢呋喃基；且其中波浪线指示连接点。
式I化合物的示例性实施方案包括其中R9是-CH(CH3)2。
式I化合物的示例性实施方案包括其中A是任选取代的1H-1,2,4-***-5-基。
式I化合物的示例性实施方案包括其中A是任选取代的吡啶-2-基或吡啶-3-基。
本发明的式I化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式、包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及它们的混合物如外消旋混合物，形成了本发明的部分。
此外，本发明包括所有几何异构体和位置异构体。例如，若式I化合物含有双键或稠环，则其顺式和反式形式以及其混合物都包括在本发明的范围中。单一的位置异构体和位置异构体的混合物也都在本发明的范围中。
在本申请所示的结构中，当未指定任何具体手性原子的立体化学时，则预期了所有立体异构体并且都包括在本发明的化合物中。当立体化学被表示具体构型的楔形实线或虚线指定时，则所述立体异构体被如此指定和定义。
本发明化合物可以呈非溶剂化形式以及与可药用溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化形式存在，预期的是本发明包括溶剂化和非溶剂化形式。
本发明化合物可以按不同的互变异构形式存在，并且所有这些形式都包括在本发明的范围中。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括通过质子迁移进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本申请所述的化合物相同，但不同的是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数的原子代替。预期任何具体说明的原子或元素的所有同位素都包括在本发明化合物的范围中，它们的用途也在本发明的范围中。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32p、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的本发明化合物(例如用3H和14C标记的那些化合物)可用于化合物和／或底物的组织分布测定。氚(3H)标记的和碳-14(14C)同位素由于其易于制备及可检测性，从而是有用的。此外，用较重的同位素如氘(即2H)取代可得到因较好的代谢稳定性(例如体内半衰期延长或剂量需求降低)而得到的某些治疗益处，因此在一些情况中可以是优选的。发射正电子的同位素如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究中以检查底物受体的占据。同位素标记的本发明化合物通常可通过遵循与方案中和／或下文本申请实施例中公开的操作所类似的操作，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
生物评价
式I化合物作为酶活性(或其它生物活性)抑制剂的相对效力可通过以下方式建立，所述方式为确定每种化合物抑制活性至预定义程度时的浓度，然后比较结果。通常，优选的是确定生物化学测定中抑制50％活性的浓度，即50％抑制浓度或“IC50”。可使用本领域已知的常规技术来确定IC50值。大体上，可通过以下方式确定IC50：在一定浓度范围的进行研究的抑制剂存在下，测量给定酶的活性。然后将通过实验获得的酶活性值对所使用的抑制剂浓度作图。将显示50％酶活性的抑制剂的浓度(与任意抑制剂不存在情况下的活性相比较)设为IC50值。类似地，可通过活性的适当测定来定义其它抑制浓度。例如，在一些情况下可能期望确立90％抑制浓度即IC90，以此类推。
因此，“选择性PI3Kδ抑制剂”可被理解为这样的化合物：就PI3Kδ而言表现出的50％抑制浓度(IC50)，比针对I类PI3K家族任意或所有其它成员的IC50值低至少10倍。
可通过多种直接和间接的检测方法确定式I化合物的PI3激酶活性。对本文描述的一些示例性化合物测定了抑制PI3Kα、β、γ和δ同工型(实施例901)的活性。抑制PI3Kδ的IC50值范围为小于1nM(纳摩尔)至约10μM(微摩尔)。本发明的一些示例性化合物具有小于10nM的PI3Kδ抑制IC50值。所述化合物对p110δ(delta)同工型(为Ia类PI3激酶)相对于其它Ia类PI3激酶具有选择性，因此对p110δ同工型的选择性超过p110α(alpha)同工型和p110β(beta)同工型。具体地，它们对p110δ(delta)的选择性超过对p110α(alpha)的选择性。所述化合物对p110δ同工型的选择性也超过了p110γ(gamma)(为Ib类激酶)。如通过生物化学IC50值的比例所示例(实施例901)，本发明式I化合物对PI3激酶p110δ(delta)相对于对PI3激酶p110α(alpha)同工型所显示的选择性为至少10倍。
一些式I化合物可具有抗增殖活性，从而治疗过度增殖性病症例如癌症。所述式I化合物可在哺乳动物中抑制肿瘤生长，并可用于治疗人类癌症患者。可根据WO2006／046031；US2008／0039459；US2008／0076768；US2008／0076758；WO2008／070740；WO2008／073785中描述的方法测试式I化合物的体外细胞增殖活性和体内肿瘤生长抑制活性，这些文献通过引用并入本文。
对由本发明化合物产生的药物诱导的免疫抑制的评价可使用体内功能性测试进行，如诱导性关节炎和治疗性或预防性治疗啮齿动物模型，以评价疾病得分、T细胞依赖性抗体应答(TDAR)和迟发型超敏反应(DTH)。其它体内***，包括宿主针对感染的防卫或肿瘤抗性的鼠科动物模型(BurlesonGR，DeanJH和MunsonAE.MethodsinImmunotoxicology,Vol.1.Wiley-Liss，NewYork，1995)，可视为说明了观察到的免疫抑制的性质或机理。所述体内测试***可配以公认的体外或离体功能性测定以供评价免疫能力。这些测定可包括B或T细胞响应于有丝***原或特定抗原的增殖，在B或T细胞或者无限增殖化B或T细胞系中测定通过PI3K途径的信号传导、测定响应于B或T细胞信号传导的的细胞表面标志物、自然杀伤细胞(naturalkiller(NK)cell)活性、肥大细胞活性、肥大细胞脱粒、巨噬细胞吞噬或杀伤活性，以及嗜中性粒细胞的氧化爆发(oxidativeburst)和／或趋化作用。在这些测试的每一种中，可包括确定由特定效应细胞(例如淋巴细胞、NK、单核细胞／巨噬细胞、嗜中性粒细胞)产生的细胞因子。使用淋巴组织和／或外周血，体外和离体测定可用于临床前测试和临床测试中(HouseRV.“Theoryandpracticeofcytokineassessmentinimmunotoxicology”(1999)Methods19：17-27；HubbardAK.“Effectsofxenobioticsonmacrophagefunction：evaluationinvitro”(1999)Methods；19：8-16；LebrecH等人(2001)Toxicology158：25-29)。
使用自身免疫机理以模拟人关节炎的胶原诱导关节炎(CIA)的6-周详细研究；大鼠和小鼠模型(实施例902)。胶原诱导关节炎(CIA)是最常用的人类风湿性关节炎(RA)的动物模型之一。在罹患CIA的动物中形成的关节炎症非常类似于在罹患RA的患者中观察到的炎症。阻断肿瘤坏死因子(TNF)是对CIA有效的处理，如同其为高度有效的处理RA患者的疗法。CIA通过T细胞和抗体(B细胞)介导。认为巨噬细胞在疾病形成中在介导组织损伤中起重要作用。CIA是用乳化于弗氏完全佐剂(CFA)中的胶原对动物进行免疫来诱导的。其最常见是在DBA／1小鼠种系中诱导，但该疾病也可在Lewis大鼠中诱导。
有充分证据证明B细胞在自身免疫性疾病和／或炎性疾病的发病中起关键作用。耗尽B细胞的基于蛋白质的疗法如Rituxan对于由自身抗体致使的炎性疾病如类风湿性关节炎是有效的(Rastetter等(2004)AnnuRevMed55：477)。CD69是在包括T细胞、胸腺细胞、B细胞、NK细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的白细胞中的早期激活标志物。CD69人全血测定法(实施例903)确定化合物抑制通过将表面IgM与山羊F(ab’)2抗人IgM交联来激活的人全血中B淋巴细胞产生的CD69的能力。
T细胞依赖性抗体应答(TDAR)是对于免疫功能的预测性测定，当需要研究化合物的潜在免疫毒性作用时进行。IgM-空斑形成细胞(PFC)测定，使用绵羊血红细胞(SRBC)作为抗原，现在为广为接受并经验证的标准测试。基于USNationalToxicologyProgram(NTP)数据库(M.I.Luster等(1992)Fundam.Appl.Toxic0l.18：200-210)，已证明TDAR对于在小鼠中检测成体暴露的免疫毒性是高度预测性的测定。该测定的有用性来自下述事实：其为整体的测定方法，涉及免疫应答的多种重要组分。TDAR依赖于下述细胞区室的功能：(1)抗原呈递细胞，如巨噬细胞或树突细胞；(2)T辅助细胞，其在所述应答的产生以及在同型转换中起关键作用；和(3)B细胞，其为最终的效应细胞，并负责抗体产生。在任一区室中化学诱导的变化可导致TDAR整体的显著变化(M.P.HolsappleIn：G.R.Burleson，J.H.Dean和A.E.Munson编辑，ModernMethodsinImmunotoxicology,Volume1，Wiley-LissPublishers，NewYork，NY(1995)，pp.71-108)。通常该测定是作为ELISA测定可溶性抗体(R.J.Smialowizc等(2001)Toxicol.Sci.61：164-175)或作为空斑(或抗体)形成细胞测定(L.Guo等(2002)Toxicol.Appl.Pharmacol.181：219-227)以检测分泌抗原特异性抗体的浆细胞来进行。所选的抗原是全细胞(例如绵羊红细胞)或可溶性蛋白质抗原(T.Miller等(1998)Toxicol.Sci.42：129-135)。
根据本发明的方法对表1中的示例性式I化合物进行制备、表征和就抑制PI3Kδ和选择性进行试验，所述化合物具有以下结构和相应命名(ChemDrawUltra，9.0.1版本，CambridgeSoftCorp.，CambridgeMA)。
表1.
表2.
式I化合物的施用
可通过适于待治疗病症的途径施用式I化合物。合适的途径包括口服、胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、皮内、鞘膜内和硬膜外)、经皮、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、***、腹膜内、肺内和鼻内。对于局部免疫抑制治疗，所述化合物可通过病灶内施用来施用，包括将移植物与抑制剂在移植之前灌注或者相接触。所施用的途径可随着受者例如人类患者的疾患而改变。当经口施用化合物时，其可与可药用载体或赋形剂配制为丸剂、胶囊、片剂等。当肠胃外施用化合物时，其可与可药用的肠胃外媒介物配制，并且呈如下文详述的单位剂量可注射形式。
治疗人类患者的剂量可为约10mg至约1000mg式I化合物。典型的剂量可为约100mg至约300mg化合物。剂量可每日一次(QID)、每日两次(BID)或更频繁施用，这取决于药物代谢动力学和药效学性质，包括具体化合物的吸收、分布、代谢和***。此外，毒性因素可能影响剂量和施用方案。当口服施用时，在指定时间期限内，丸剂、胶囊剂或片剂可每日服用，或以更低的频率服用指定的时间段。所述方案可重复多个治疗周期。
用式I化合物治疗的方法
本发明式I化合物可用于治疗患有由异常细胞生长引起的疾病或病症的人或动物患者，因此，与PI3激酶、特别是与PI3激酶的p110δ(delta)同工型相关的功能或行为例如免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢／内分泌障碍或神经障碍可用如下方法治疗，所述方法包括向所述患者施用如上定义的本发明化合物。也可通过以下方法制备患有癌症的人或动物患者，所述方法包括向所述患者施用如上定义的本发明化合物。所述患者的症状可因此得到好转或改善。
式I化合物可用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、有机体或相关病理性疾患，例如全身性炎症和局部炎症、免疫-炎症性疾病如类风湿性关节炎、免疫抑制、器官移植排斥、***反应、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、皮炎、哮喘、***性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、硬皮病／全身性硬化症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病和用于全身关节保护性作用。
式I化合物可用于治疗例如以下疾病：关节炎性疾病如类风湿性关节炎、单关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎；贝赫切特病；脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、革兰氏阳性脓毒病和中毒性休克综合征；继发于败血症、创伤或出血的多发性器官损伤综合征；眼部病症例如变应性结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎和甲状腺相关眼病；嗜酸粒细胞性肉芽肿；肺或呼吸疾病如哮喘、慢性支气管炎、变应性鼻炎、ARDS、慢性肺部炎症性疾病(例如慢性阻塞性肺病)、硅肺病、肺结节病、胸膜炎、肺泡炎(alveolitis)、血管炎、肺气肿、肺炎、支气管扩张和肺型氧中毒；心肌膜、脑或骨端(extremities)的再灌注损伤；纤维化如囊性纤维化；瘢痕疙瘩形成或瘢痕组织形成；动脉粥样硬化；自身免疫性疾病如***性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、一些形式的糖尿病和Reynaud氏综合征；和移植排斥障碍如GVHD和同种异体移植物排斥；慢性肾小球肾炎；炎症性肠病如慢性炎症性肠病(CIBD)、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎和坏死性小肠结肠炎；炎症性皮肤病如接触性皮炎、特应性皮炎、银屑病或荨麻疹；由于感染引起的发热和肌痛；中枢或外周神经***炎性疾病如脑膜炎、脑炎和由于小创伤引起的脑或脊髓损伤；斯耶格伦氏综合征(Sjogren’ssyndrome)；牵涉白细胞渗出的疾病；酒精性肝炎；细菌性肺炎；抗原-抗体复合物介导的疾病；低血容量性休克(hypovolemicshock)；I型糖尿病；急性和迟发型超敏反应；由于白细胞恶液质(dyscrasia)和转移引起的病症；热损伤；粒细胞输注相关综合征；和细胞因子诱导的毒性。
本发明方法可用于治疗经受或可能经受再灌注损伤的对象，所述再灌注损伤即由组织或器官经受一段时间再灌注后缺血的情况导致的损伤。术语“局部缺血”是指由于动脉血流入受阻引起的局部组织缺血。再灌注后的短暂性局部缺血特征性地导致嗜中性粒细胞活化并在感染区转移渗过血管内皮。经活化的嗜中性粒细胞的累积，随后导致反应性氧代谢产物产生，其破坏所牵涉组织或器官的组分。该“再灌注损伤”现象通常与例如以下病症有关：血管性休克(包括全身缺血和局灶性缺血（globalandfocalischemia))、失血性休克、心肌缺血或梗塞、器官移植和脑血管痉挛)。举例而言，在心脏搭桥操作结束时或在心脏停搏过程中，当曾经阻止接受血液的心脏开始再灌注时就会发生再灌注损伤。预期的是，抑制PI3Kδ活性可导致所述情况中再灌注损伤量减少。
本发明方法包括用式I化合物治疗癌症，其中该癌症为乳腺癌、卵巢癌、***、***癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、***状癌、***瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓性病症、淋巴瘤、毛细胞(hairycell)癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经***癌、霍奇金瘤、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝癌和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤／成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑素癌、肾癌和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子***、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞白血病、髓性白血病、口腔癌和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
本发明方法包括施用式I化合物以治疗造血***恶性肿瘤，其选自白血病、非霍奇金淋巴瘤、弥散性大细胞造血淋巴瘤(diffuselargehematopoieticlymphoma)、滤泡型淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病(AML)和髓细胞白血病(MCL)。
一个实施方案涉及用于治疗疾病或病症的式I化合物，所述疾病或病症选自癌症、免疫病症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢／内分泌功能病症和神经病症，以及由PI3激酶p110δ同工型介导的疾病或病症。
一个实施方案涉及式I化合物在制备用于治疗癌症、免疫病症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢／内分泌功能病症和神经病症的药物中的用途。
一个实施方案涉及式I化合物用于治疗癌症、免疫病症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢／内分泌功能病症和神经病症的用途。
药物制剂
为了使用本发明化合物对哺乳动物(包括人)进行治疗性(包括预防性治疗)，通常根据标准药学实践将其配制为药物组合物。根据本发明的这一方面，其提供了药物组合物，其包含本发明化合物，以及可药用稀释剂或载体。
典型的制剂通过将本发明化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且包括以下物质，如碳水化合物、蜡、水溶性聚合物和／或水可溶胀聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明化合物的方式和目的。通常基于本领域技术人员认为给予哺乳动物安全的溶剂(GRAS)来选择溶剂。一般而言，安全溶剂为无毒性水性溶剂如水和可在水中溶解或混溶的其它无毒性溶剂。合适的水性容剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。制剂还可包括以下物质中的一种或多种：缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂(processingaid)、着色剂、增甜剂、芳香剂、矫味剂和提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的优质外观或辅助制造药物产品(即药物)的其它已知添加剂。
制剂可使用常规溶出和混合操作制备。例如，将原料药(即本发明化合物或化合物的经稳定形式(例如与环糊精衍生物或其它已知复合剂的复合物))在一种或多种上述赋形剂存在下溶于合适的溶剂中。通常将本发明化合物配制成药物剂型以提供容易可控的药物剂量，且使患者能够依从所开出的方案。
根据用于施用药物的方法，用于施用的药物组合物(或制剂)可按多种方式包装。一般地，用于分配的物品包括其中存放有适当形式的药物制剂的容器。合适的容器是本领域技术人员公知的，并且包括以下物质，如瓶(塑料的和玻璃的)、小袋(sachet)、安瓿、塑料袋、金属圆筒等。容器还可包括防止不慎取得包装中内含物的防干扰装置(tamper-proofassemblage)。此外，在容器上具有描述容器中内含物的标签。所述标签还可包括适当的注意事项。
可制备本发明化合物的药物制剂用于多种施用途径和类型。例如，具有期望纯度的式I化合物可任选与可药用稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂(Remington′sPharmaceuticalSciences(1980)第16版，Osol，A.编辑)以冻干制剂、磨细粉末剂或水溶液剂形式混合。配制可如下进行：在环境温度在适当的pH以及在所需的纯度，与生理学可接受的载体(即在采用的剂量和浓度下对受者是无毒性的载体)混合。配制的pH主要取决于具体用途和化合物的浓度，但范围可为约3至约8。在pH为5的乙酸盐缓冲液中配制是合适的实施方案。
化合物通常可储存为固体组合物、冻干制剂或水性溶液剂。
按与良好医学实践一致的方式即量、浓度、时间表、过程、媒介物和施用途径来配制、确定剂量和施用本发明的药物组合物。在此背景下考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床情况、病症的起因、药物的递送位点、施用方法、施用的时间表和医学实践者已知的其它因素。所施用的化合物的“治疗有效量”将由这些考虑因素控制，并且是预防、改善或治疗过度增殖性病症所需的最小量。
作为通常的建议，每剂量肠胃外施用的抑制剂的初始药学有效量为每日约0.01-100mg／kg，即约0.1至20mg／kg患者体重，所使用化合物的典型的最初范围为0.3至15mg／kg／日。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定性在所用剂量和浓度下对受者是无毒性的，并且包括缓冲剂如磷酸盐、枸橼酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵(hexamethoniumchloride)；苯扎氯铵、苄索氯胺(benzethoniumchloride)；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚(resorcinol)；环己醇；3-戊醇和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐的抗衡离子，如钠；金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物)；和／或非离子型表面活性剂，如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。活性药物成分还可包埋在通过例如凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，例如在胶体药物递送***(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)中或在***液(macroemulsion)中，分别为羟基甲基纤维素或明胶微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微囊。所述技术公开于Remington’sPharmaceuticalSciences第16版，Osol，A.编辑(1980)中。
可制备式I化合物的缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有式I化合物的固态疏水性聚合物的半渗透性基质，其中基质以成形制品形式例如薄膜或微囊存在。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(US3773919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、非降解性乙烯-乙酸乙烯共聚物、降解性乳酸-羟乙酸共聚物如LUPRONDEPOTTM(由乳酸-羟乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
所述制剂包括适于本申请详述的施用途径的那些制剂。制剂可适宜地以单位剂量形式存在并可通过药学领域公知的任何方法制备。技术和制剂通常参见Remington’sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCo.，Easton，PA)。所述方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常制剂如下制备：使活性成分与液态载体或微细粉碎的固态载体或与这两种载体同时均匀和紧密的结合，然后必要时，对产品进行成型。
适于口服施用的式I化合物的制剂可制备为离散的单位，如各自含有预定量的式I化合物的丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂。压制片可如下制备：在合适的机器中对自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分以及任选混合的粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂进行压制。模制片可如下制备：在合适的机器中对用惰性液态稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制。可任选对片剂进行包衣或刻痕，并任选进行配制以提供活性成分从其中缓慢或控制释放。可制备片剂、含片(troche)、糖锭、水性混悬剂或油性混悬剂、可分散粉末剂或可分散颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂例如明胶胶囊、糖浆剂或酏剂，以用于口服。预期用于口服的式I化合物的制剂可根据制备药物组合物的领域已知的任何方法制备，所述组合物可含有一种或多种试剂，包括增甜剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的制剂。含有活性成分以及混合有适于制造片剂的无毒性生理学可接受的赋形剂的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或***胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可通过已知技术、包括微胶囊化包衣，以延迟在胃肠道的崩解和吸收，由此在较长的时间提供持续的作用。例如，可采用延时物质，如单独的或与蜡结合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
对于治疗眼部或其它外部组织如嘴和皮肤而言，所述制剂可应用为局部软膏剂或乳膏剂(cream)，其含有的活性成分的量为例如0.075至20％w／w。当配制成软膏剂时，活性成分可与石蜡(paraffinic)或水混溶性软膏基质一起使用。可选择地，活性成分可与水包油性乳膏基质一起配制成乳膏。如果期望的话，乳膏基质的水相可包括多元醇即具有两个或更多个羟基的醇如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及这些醇的混合物。局部制剂可预期包括增强活性成分通过皮肤或其它作用区域吸收或渗透的化合物。所述皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。本发明乳剂的油相可由已知成分以已知方式构成，包括至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物或至少一种乳化剂与脂肪和油两者的混合物。亲水性乳化剂与亲脂性乳化剂一起用作稳定剂。同时，含有或不含有稳定剂的乳化剂构成了所谓的乳化蜡，所述蜡和油和脂肪一起构成了形成软膏制剂的油性分散相的所谓乳化软膏基质。适用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括60、80、十八十六醇(cctostcarylalcohol)、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
式I化合物的水性混悬剂含有活性物质以及混合有适于制备水性混悬剂的赋形剂。所述赋形剂包括助悬剂，如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和***胶，以及分散剂或润湿剂，如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七亚乙氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇无水物(hexitolanhydride)的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇酐单油酸酯)。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种增甜剂如蔗糖或糖精。
式I化合物的药物组合物可呈无菌注射制剂如无菌注射水性混悬剂或油性混悬液制剂形式存在。该混悬液可使用上文已提及的合适的分散剂或润湿剂和助悬剂、根据本领域已知方法配制。无菌注射制剂还可以是于无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，如于1,3-丁二醇中的溶液，或制备为冻干粉末。可使用的可接受媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常可用作溶剂或助悬介质。出于该目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成性甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。
可与载体物质结合以产生单一剂量形式的活性成分的量将随着所治疗的宿主和具体的施用模式而变化。例如，意在对人类口服施用的定时释放制剂可含有约1至1000mg活性物质，以及混合有适当和适宜量的载体物质，所述载体其可占总组合物(重量：重量)的约5至约95％。可制备药物组合物以提供施用时容易测量的量。例如，意在用于静脉输注的水容液每毫升溶液可含有约3至500μg活性成分，从而实现以约30mL／小时的速率输注合适体积。
适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预期受者的血液等张的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可包括助悬剂和增稠剂。
适于局部施用至眼部的制剂还包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体，尤其是活性成分的含水溶剂中。在所述制剂中存在的活性成分的浓度优选为约0.5至20％w／w，例如约0.5至10％w／w，例如约1.5％w／w。
适于在口内局部施用的制剂包括糖锭(lozenge)，其含有于矫味基质、通常是蔗糖和***胶或西黄蓍胶中的活性成分；锭剂(pastille)，其含有于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和***胶中的活性成分；以及漱口剂，其包含于液态载体中的活性成分。
适于直肠施用的制剂可呈现为栓剂形式，其具有合适基质，包含例如可可脂或水杨酸酯。
适于肺内或经鼻施用的制剂具有例如为0.1至500微米的粒度(包括在0.1和500微米之间，增量为例如0.5、1、30微米、35微米等的粒度)，其通过鼻道经快速吸入施用或通过口经吸入施用，以便到达肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液剂。适于气雾剂或干粉施用的制剂可根据常规方法制备，并可与其它治疗药物如迄今用于治疗或预防下文所述病症的化合物一起递送。
适于***施用的制剂可呈现为***栓剂、棉塞(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂，这些制剂除了活性成分外还含有本领域已知为适当的载体。
制剂可包装在单位剂量或多剂量容器例如密闭安瓿或小瓶中，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，在立即使用前仅需要加入无菌液态载体例如注射用水。即时注射溶液剂和混悬剂从前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有本申请上文所述的日剂量或单位日亚剂量或其适当分数的活性成分的制剂。
本发明还提供了兽用组合物，其含有上文定义的至少一种活性成分以及兽用载体。兽用载体是用于施用所述组合物目的的物质，并可为固态、液态或气态物质，这些物质在兽医领域要么是惰性的要么是可接受的，并且与活性成分相容。这些兽用组合可经肠胃外、口服或经任何其它期望的途径施用。
联用治疗
式I化合物可单独使用或与其它治疗药物联用，用来治疗本文描述的疾病或病症，如炎症和过度增殖性病症(例如癌症)。在某些实施方案中，式I化合物与具有抗炎或抗过度增殖性质或用于治疗炎症、免疫应答障碍或过度增殖性病症(例如癌症)的第二种化合物在药物组合制剂或施用方案中作为联用治疗组合。所述第二种治疗剂可为NSAID抗炎药物。所述第二种治疗剂可为化疗药物。药物组合制剂或施用方案的第二种化合物优选具有对式I化合物的补充活性，由此它们不彼此不利地影响。在组合中所述化合物的存在量适宜地为对于所预期的目的是有效的量。在一个实施方案中，本发明的组合物包含与治疗剂例如NSAID联用的式I化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐或前药。
联用治疗可作为同时或先后方案施用。当先后施用时，组合可按两次或多次施用方式施用。联用施用包括使用分开的制剂或单一的药物制剂同时施用，和以任一顺序先后施用，其中优选的是存在两种(或所有)活性药物同时发挥其生物活性的一段时间。
任何上述同时施用药物的合适剂量是目前所用的剂量，并且由于新鉴定的药物和其它治疗药物或治疗的联用作用(协同)，所述剂量可降低。
联用治疗可提供“协同作用”并证明是“协同的”，即当活性成分一起使用时实现的作用大于分开使用这些化合物导致的作用的总和。当活性成分：(1)在组合的单位剂量制剂中同时配制以及同时施用或递送时；(2)作为分开的制剂经交替或平行递送时；或(3)通过一些其它方案施用时，可达到协同作用。当在交替治疗中递送时，当化合物例如通过在分开的注射器中分开注射、通过分开的丸剂或胶囊剂或分开输注而先后施用或递送时，可达到协同作用。一般而言，在交替治疗期间，将有效剂量的各种活性成分先后即顺次施用，而在联用治疗中，将有效剂量的两种或多种活性成分一起施用。
在具体的治疗实施方案中，式I化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐或其前药，可与其它治疗药物、激素药物或抗体药物例如本文描述的药物联用，以及与外科治疗和放射治疗联用。本发明的联用治疗由此包括施用至少一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐或前药，以及使用至少一种其它癌症治疗方法。对式I化合物和其它药学活性的化疗药物的量和相关的施用时限进行选择，以便实现期望的联用治疗作用。
式I化合物的代谢物
本文描述的式I的体内代谢产物也落入本发明的范围内。所述产物可以是由例如所施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶法裂解等而产生。因此，本发明包括式I化合物的代谢物，包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
代谢产物通常如下鉴定：制备本发明化合物的放射标记的(例如14C或3H)同位素，将其以可检测的剂量(例如大于约0.5mg／kg)肠胃外施用至动物，如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或施用至人，允许足够时间以发生代谢(通常约30秒至30小时)，然后将其转化产物与尿、血样或其它生物样品分离。这些产物容易分离，因为它们进行了标记(其它的通过使用能够与代谢物中存活的抗原表位结合的抗体来分离)。通过常规方式例如MS、LC／MS或NMR分析确定代谢物结构。一般而言，代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究中相同的方式来完成。所述代谢产物，只要它们不是在体内另外存在的，就可用于本发明化合物的治疗给药的诊断测定。
制品
在本发明的另一实施方案中，提供了含有用于治疗上文描述的疾病和病症的物质的制品和“试剂盒”。在一个实施方案中，所述试剂盒包含容器，所述容器包含式I化合物。所述试剂盒还可包含附在容器上或容器中的标签或包装说明书。术语“包装说明书”用来指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和／或注意事项的信息，这些信息涉及所述治疗产品的使用。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、泡罩包装等。容器可从多种材料如玻璃或塑料形成。容器可装有有效治疗所述病症的式I化合物或其制剂，并可具有无菌入口(例如容器可为静脉注射溶液袋或具有可由皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性药物是式I化合物。标签或包装说明书指示所述组合物用于治疗选择的病症如癌症。此外，标签或包装说明书可指示待治疗的患者是患有病症如过度增殖性病症、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经创伤性疾病或事件的患者。在一个实施方案中，标签或包装说明书指示包含式I化合物的组合物可用于治疗起因于异常细胞生长的病症。标签或包装说明书还可指示所述组合物可用于治疗其它病症。可选择地或另外地，所述制品还可包含第二种容器，所述容器包含可药用缓冲液，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。试剂盒还可包括从商业和使用者角度看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
试剂盒还可包含施用式I化合物以及第二种药物制剂(如果存在)的说明。例如，若试剂盒包含第一种组合物(含有式I化合物)和第二种药物制剂，则试剂盒还可包含将第一种和第二种药物组合物同时、先后或分开给予需要所述制剂的患者的说明。
在另一实施方案中，试剂盒适于递送固态口服形式的式I化合物，如片剂或胶囊剂。这样的试剂盒优选包括多个单位剂量。所述试剂盒可以包括具有预期使用顺序排列的剂量卡片。这样的试剂盒的一个实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是公知的，并且广泛用于包装药物单位剂量形式。如果期望的话，可提供记忆辅助装置(memoryaid)，其可呈例如数字、字母或其它标记形式，或具有日历***物，其指定在可对所述剂量进行施用的治疗时间表中的天数。
根据一个实施方案，试剂盒可包含(a)在其中含有式I化合物的第一容器；以及任选地(b)在其中含有第二种药物制剂的第二容器，其中所述第二种药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二种化合物。可选择地或另外地，所述试剂盒还可包含第三容器，其包含可药用缓冲液如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。其还可包括从商用和使用者角度来看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
在试剂盒包含式I和第二种治疗药物的组合物的某些其它实施方案中，所述试剂盒可包含用于容纳分开的组合物的容器，如分开的瓶或分开的箔包装(foilpacket)，然而，分开的组合物还可容纳在单一的未分开的容器中。典型地，试剂盒包含施用分开的组分的说明。当分开的组分优选以不同剂量形式(例如口服和肠胃外)施用时、当以不同剂量间隔施用时、或当对联用的单独组分进行滴定对开具处方的医师是期望之时，试剂盒形式是特别有益的。
式I化合物的制备
可通过包括与化学领域熟知的那些方法类似的方法的合成路径合成式I的苯并氧氮杂化合物，特别是根据本申请所含的描述。起始材料通常由商业来源例如AldrichChemicals(Milwaukee，WI)获得或容易地使用本领域技术人员熟知的方法来制备(例如通过以下文献中大体描述的方法制备：LouisF.Fieser和MaryFieser,ReagentsforOrganicSynthesis，v.1-23，Wiley,N.Y.(1967-2006编)，或BeilsteinsHandbuchderorganischenChemie，4，Aufl.编Springer-Verlag，Berlin，包括增刊(也可通过Beilstein在线数据库获得)。
在某些实施方案中，使用熟知的制备苯并氧氮杂化合物(Sekhar等人(1989)SulfurLetters9(6)：271-277；Katsura等人(2000J.Med.Chem.43：3315-3321；Rueeger等人(2004)Biorganic&Med.Chem.Letters14：2451-2457；Reiter等人(2007)Biorganic&Med.Chem.Letters17：5447-5454；Banaszak等人(2006)TetrahedronLetters47：6235-6238)和其它杂环(ComprehensiveHeterocyclicChemistryII，EditorsKatritzky和Rees，Elsevier,1997，例如第3卷；LiebigsAnnalenderChemie，(9)：1910-16，(1985)；HelveticaChimicaActa，41：1052-60，(1958)；Arzneimittel-Forschung，40(12)：1328-31，(1990))的操作可容易地制备式I的化合物。
式I的化合物可单独制备或作为包含至少2种、例如5至1,000种或10至100种化合物的化合物库来制备。式I的化合物库可通过本领域技术人员已知的操作、使用溶液相或固相化学、通过组合的“***和混合”途径来制备，或通过多平行合成来制备。因此，本发明另一个方面提供了含有至少2种化合物或其可药用盐的化合物库。
出于说明的目的，一般操作示出了可适用于制备式I化合物及关键中间体的一般方法。流程和实施例部分含有单独反应步骤的更详细描述。本领域技术人员应该理解，可使用其它合成途径来合成本发明化合物。尽管在流程、一般操作和实施例中描述了某些起始材料和路径，但是可替换其它类似的起始材料和路径，从而提供多种衍生物和／或反应条件。此外，通过下述方法制备的许多化合物可根据本公开、使用本领域技术人员公知的常规化学来进一步修饰。
在制备式I化合物的过程中，可能有必要保护中间体的远端官能团(例如伯胺或仲胺)。对所述保护的需要会根据远端官能团的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基-保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。对所述保护的需要可容易地由本领域技术人员确定。对于保护基的一般描述和它们的用途，参见T.W.Greene，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWiley＆Sons，NewYork，第3版，1999。
合成式I化合物中有用的合成化学转化和保护基方法学(保护和脱保护)及必要试剂和中间体是本领域公知的并包括例如在以下文献中公开的那些：R.Larock，ComprehensiveOrganicTransformations，VCHPublishers(1989)；T.W.Greene和P.g.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，JohnWileyandSons(1999)；和L.Paquette编辑，EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis，JohnWileyandSons(1995)及其随后版本。
出于说明的目的，流程1-8示出了制备式I的苯并氧氮杂化合物及关键中间体的一般方法。对于单独反应步骤的更详细描述，参见一般操作和实施例部分。本领域技术人员应该理解，可使用其它合成途径来合成本发明化合物。尽管在一般操作、实施例、方案中描述和讨论了具体起始材料和试剂，但是可容易地替换其它起始材料和试剂，从而提供多种衍生物和／或反应条件。此外，通过所描述的方法制备的许多示例化合物可根据本公开、使用本领域技术人员公知的常规化学来进一步修饰。
分离方法
在制备式I化合物的方法中，将反应产物彼此分离和／或与原料分离可能是有益的。通过本领域常见技术将每步或多步中期望的产物分离和／或纯化为期望的同质性程度。通常所述分离涉及多相萃取、用溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可涉及多种方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备性薄层或厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱技术。
另一类分离方法涉及用所选择的试剂处理混合物，从而与期望的产物、未反应的原料、反应副产物等结合或使得它们可分离。所述试剂包括吸附剂(adsorbent)或吸收剂(absorbent)，如活性炭、分子筛、离子交换介质等。可选择地，所述试剂可以是酸(在碱性物质的情况下)，碱(在酸性物质的情况下)，结合剂如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂如冠醚、液／液离子交换试剂(LIX)等。对适当的分离方法的选择依赖于所涉及物质的性质。例如，沸点和分子量(在蒸馏和升华中)、存在或不存在极性官能团(在色谱法中)、在酸性和碱性介质中物质的稳定性(在多相萃取中)等。
可通过本领域技术人员公知的方法如色谱法和／或分级结晶，基于非对映异构体的物理化学差别，将非对映异构混合物分离为其单独的非对映异构体。对映异构体可通过以下方式分离：通过使对映异构体混合物与适当的光学活性的化合物(例如手性助剂如手性醇或Mosher′s酰氯)反应而将其转化为非对映异构混合物，分离非对映异构体，然后将单独的非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯的对映异构体。此外，一些本发明化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳基类)并视为本发明的部分。对映异构体也可通过使用手性HPLC柱分离。
基本上不含其立体异构体的单一的立体异构体例如对映异构体，可通过以下方式获得：使用诸如形成非对映异构体的方法、用光学活性的拆分剂来拆分外消旋混合物(Eliel，E.和Wilen，S.“StereochemistryofOrganicCompounds,”JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994；Lochmuller,C.h。，(1975)J.Chromatogr.，113(3)：283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可通过任何合适的方法分开和离析，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子性非对映异构的盐，然后通过分级结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映异构的化合物，分离所述非对映异构体，然后转化为纯的立体异构体，(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富含的立体异构体。参见：“DrugStereochemistry,AnalyticalMethodsandPharmacology,”IrvingW.Wainer,Ed.，MarcelDekker,Inc.，NewYork(1993)。
在方法(1)的情况下，非对映异构的盐可通过以下方式形成：使对映异构纯的手性碱如马钱子碱(brucine)、奎宁、麻黄碱、***(strychnine)、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他明)等与带有酸性官能团如羧酸和磺酸的不对称化合物反应。可通过分级结晶或离子色谱法诱导非对映异构体盐分离。对于氨基化合物的光学异构体的分离而言，加入手性羧酸或磺酸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可引起非对映异构体的盐的形成。
可选择地，通过方法(2)，使待拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应，形成非对映异构对(E.和Wilen，S.“StereochemistryofOrganicCompounds”，JohnWiley＆Sons，Inc.，1994，p.322)。非对映异构化合物可通过以下方式形成：使不对称化合物与对映异构纯的手性衍生试剂如薄荷基衍生物反应，接着分离非对映异构体，然后水解得到纯的或富集的对映异构体。确定光学纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯，如在碱的存在下制备薄荷基酯例如(-)氯甲酸薄荷基酯，或Mosher酯，乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基酯(JacobIII.J.Org.Chem.，(1982)47：4165)，然后就两种阻转异构的对映异构体或非对映异构体的存在而分析1HNMR光谱。阻转异构化合物的稳定的非对映异构体可遵循分离阻转异构的萘基-异喹啉(WO96／15111)的方法、通过正相和反相色谱法分开和离析。通过方法(3)，两种对映异构体的外消旋混合物可使用手性固定相、通过色谱法来分离(“ChiralLiquidChromatography”(1989)W.J.Lough编辑，Chapman和Hall，NewYork；Okamoto，J.Chromatogr.，(1990)513：375-378)。富集的或纯化的对映异构体可通过用于区分带有不对称碳原子的其它手性分子的方法如旋光性或圆二色谱法来区分。
实施例
可容易地对实施例中描述的化学反应进行调整以适于制备多种本发明的其它PI3K抑制剂，并且制备本发明化合物的替代方法被认为包括在本发明的范围内。例如，本发明的非示例性化合物的合成可通过对本领域技术人员明显的改进来顺利进行，例如，通过适当地保护反应性官能团，通过利用除本申请所述外本领域已知的其它合适试剂和／或通过对反应条件进行常规改进。可选择地，本文公开的或本领域已知的其它反应将被理解为具有制备本发明其它化合物的适用性。
在环境温度使用NMR光谱仪记录1HNMR谱，包括具有三重共振5mm探头的VarianUnityInova(400MHz)光谱仪。化学位移表示为相对于四甲基硅烷的ppm。使用以下缩写：br=宽峰、s=单峰、d=双峰、dd=双二重峰、t=三重峰、q=四重峰、m=多重峰。
可进行高压液相色谱-质谱(LCMS)实验来确定保留时间(RT)和相关质量离子。所述质谱仪可具有以正离子模式和负离子模式操作的电喷雾源。使用蒸发光散射检测器进行另外的检测。
手性SFC(超临界流体色谱法)可用于分离对映异构体(Liu等人(2003)Chromatographia58(11／12)：775-779)。
使用CEMExplorer、SmithSynthesizer或BiotageInitiatorTM进行微波实验，所述装置使用单模共振器和动力场调谐(dynamicfieldtuning)，两者都可以得到重现和控制。可实现40-250℃的温度，并且可达到高至20巴的压力。
除非另有说明，否则所有反应在惰性气氛即氩气或氮气气氛中进行。一般制备操作
流程1示出从4-溴-2-羟基苯甲醛4至9-卤代-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂化合物12的合成路径。
流程2示出至7-溴-5-氯-2,3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂16和7-溴-3,4-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂-5(2H)-亚胺19的合成路径。
流程3示出至(E)-8-溴-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺23的合成路径。
流程4示出至10-溴-2-苯基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂27和10-溴-2-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂30的合成路径。
流程5示出从4-溴-2-氟苯甲腈20至9-卤代-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂化合物95的合成路径。
流程6示出从(E)-8-溴-2,3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂-5-胺23与2-氯-1-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)乙酮36的反应至9-卤代-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂化合物95的合成路径。
流程7示出从8-氮杂环丁烷-3-基-2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐47至3-(3-(2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-9-基)氮杂环丁烷-1-基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺56的合成路径。
流程8示出从4-取代的-和5-取代的-2-羟基苯甲醛中间体至9-取代的-和1-取代的氨基甲酸5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-2-基)-1-异丙基-1H-1,2,4-***-3-基酯化合物的合成路径。
缩写
AcOH：乙酸；BINAP：2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘；CH3CN：乙腈；Cs2CO3：碳酸铯；CuI：碘化亚铜；DBU：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCE；二氯乙烷；DIBAL-H：二异丁基氢化铝；DCM：二氯甲烷；DIPEA：二异丙基乙胺；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；DME：二甲氧基乙烷；DMF：二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；EDCI：1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；EtOAc：乙酸乙酯；Et3N：三乙胺；h或hr：小时；HATU：(2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)；HCl：盐酸；HCO2H：甲酸；HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并***；HOBt：羟基苯并***；HM-N：HM-N是可有效吸收含水样品的硅藻土的改性形式；HPLC：高效液相色谱法；IMS：工业甲基化酒精；LCMS：液相色谱质谱法；LiHMDS：双(三甲基硅基)酰胺锂；M：摩尔；min：分钟；mL：毫升；mCPBA：3-氯过苯甲酸；MeOH：甲醇；MgSO4：硫酸镁；NaHCO3：碳酸氢钠；NaOH：氢氧化钠；Na2SO4：硫酸钠；NBS：N-溴琥珀酰亚胺；NH3：氨；NH4Cl：氯化铵；NMP：N-甲基吡咯烷酮；NMR：核磁共振；Pd／C：钯炭；Pd2dba3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；Pd(OAc)2：醋酸钯(II)；Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)；PdCl2{PtBu2(Ph-p-NMe2)}2：双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)；PTFE：聚四氟乙烯；PtO2：氧化铂；RT：室温；Si-PPC：预装二氧化硅急骤色谱小柱：SPE，Biotage或ISCOSCX-2小柱：强阳离子交换小柱；TBME：叔丁基甲基醚；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；Xantphos：9,9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)吨
实施例12-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}-2-甲基丙-1-醇
步骤1：2-(4-巯基哌啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯
将H2S气体鼓入2-甲基-2-(4-氧代哌啶-1-基)丙酸甲酯(1.28g，6.42mmol)在异丙醇(13mL)中的溶液达10min。然后将反应混合物密闭，在RT搅拌18h，随后在RT静置8天。在这段时间后，将氮气鼓入溶液达10min，然后加入NaBH4(364mg，9.63mmol)。将反应混合物在RT搅拌10min，然后在80℃加热2h。冷却至RT后，在减压下除去挥发物，将所得残余物在***与水之间分配。进一步用***萃取水层，将合并的有机相用水、之后用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，真空浓缩。获得2-(4-巯基哌啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(1.497g，定量收率)，为无色油。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ3.71(3H，s)，3.01-2.85(2H，m)，2.82-2.64(1H，m)，2.33-2.14(2H，m)，2.06-1.94(2H，m)，1.71-1.58(2H，m)，1.53-1.48(1H，m)，1.29(6H，s)。
步骤2：2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}-2-甲基丙酸甲酯
将9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(326mg，0.871mmol)、2-(4-巯基哌啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(284mg，1.307mmol)、Pd2(dba)3(40mg，5mol％)、XantPhos(50mg，10mol％)和DIPEA(0.60mL，3.48mmol)在二噁烷(8mL)中的混合物用氮气吹扫，然后使用微波照射在120℃加热1h。冷却至RT后，将反应混合物用DCM(200mL)稀释，通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-20％MeOH／DCM)纯化，提供2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}-2-甲基丙酸甲酯，为橙色油(614mg，定量收率)。LCMS：RT2.23／2.28min[M+H]+511.3。
步骤3：向冰冷的2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}-2-甲基丙酸甲酯(0.485mmol)在THF(20mL)中的溶液加入LiAlH4(1.0M于THF中，1.5mL)，将混合物在0℃搅拌1h。向反应混合物加入EtOAc(0.5mL)，继续搅拌10min。然后在减压下除去挥发物，将所得残余物在DCM与10％Rochelle’s盐水溶液之间分配。将混悬液搅拌20min，然后滤过衬垫。用DCM萃取滤液，将合并的有机相用水、之后用盐水洗涤，然后干燥，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-13％2MNH3／MeOH，在DCM中)纯化，提供2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}-2-甲基丙-1-醇(229mg，两步收率98％)。LCMS：RT2.13／2.19min[M+H]+483.2。
实施例22-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-9-(哌啶-4-基硫烷基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
步骤1：4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将来自实施例1的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(100mg，0.267mmol)、4-巯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(87mg，0.401mmol)、Pd2(dba)3(13mg，5mol％)、XantPhos(15mg，10mol％)和DIPEA(0.19mL)在二噁烷(3mL)中的混合物用氮气吹扫，然后使用微波照射在120℃加热1h。使用9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(400mg，1.068mmol)、4-巯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(348mg，1.604mmol)、Pd2(dba)3(50mg，5mol％)、XantPhos(61mg，10mol％)和DIPEA(0.745mL)在二噁烷(10mL)中的混合物重复同一方法。将两种粗反应混合物合并到DCM(200mL)中，通过(Si-PCC，梯度0-7％MeOH在DCM中)柱色谱法纯化，提供标题化合物，为橙色胶(1.27g，定量)。LCMS：RT4.15min[M+H]+511.3。
步骤2：2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}-2-甲基丙酸
向2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}-2-甲基丙酸甲酯(50mg，0.0979mmol)在THF(4mL)中的溶液加入1.0MLiOH的水溶液(0.5mL)。将反应混合物首先在RT搅拌6h，接着在RT放置7天，然后使用微波照射在120℃加热1h。在减压下除去挥发物，所得残余物通过柱色谱法(C18，梯度2-80％MeOH在H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用2MNH3／MeOH洗脱，提供标题化合物，为白色固体(20mg，42％)。LCMS：RT2.45min[M-H]-495.0。
步骤3：将冰冷的4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.722g)在DCM(10mL)中的溶液用TFA(2mL)处理，在RT搅拌2h。在减压下除去挥发物，所得残余物通过柱色谱法纯化(C18，梯度20-50％MeOH在0.5％TFA／H2O中)，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱，提供2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-9-(哌啶-4-基硫烷基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(0.368g)。LCMS：RT2.08／2.14min[M+H]+411.2。
实施例32-甲基-2-[4-(2-吡啶-2-基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基)哌啶-1-基]丙-1-醇
步骤1：9-溴-2-吡啶-2-基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
将9-溴-2-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(200mg，0.512mmol)、2-三丁基锡烷基吡啶(226g，0.614mmol)、Pd2(PPh3)2Cl2(36mg，0.05mmol)和碘化铜(29mg，0.15mmol)在DMF(4mL)中的混合物用氮气吹扫，然后使用微波照射在100℃加热1h。将反应混合物用MeOH(20mL)稀释，然后装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-8％MeOH在DCM中，之后Si-PCC，梯度0-7％MeOH在EtOAc中)纯化，提供标题化合物，为奶油色固体(140mg，80％)。LCMS：RT2.52min[M+H]+341.8／343.8。
步骤2：2-甲基-2-[4-(2-吡啶-2-基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基)哌啶-1-基]丙酸甲酯
将9-溴-2-吡啶-2-基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(300mg，0.877mmol)、2-(4-巯基哌啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(286mg，1.315mmol)、Pd2(dba)3(40mg，5mol％)、XantPhos(51mg，10mol％)和DIPEA(0.61mL，3.5mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物用氮气吹扫，然后使用微波照射在120℃加热1h。将粗反应混合物用DCM(150mL)稀释，通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-8％2MNH3／MeOH在DCM中)纯化，提供2-甲基-2-[4-(2-吡啶-2-基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基)哌啶-1-基]丙酸甲酯，为橙色油(0.674g，定量)。LCMS：RT1.88min[M+H]+479.1。
步骤3：向冰冷的2-甲基-2-[4-(2-吡啶-2-基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基)哌啶-1-基]丙酸甲酯(0.438mmol)在THF(20mL)中的溶液加入LiAlH4(1.0M于THF中，1.32mL)，将混合物在0℃搅拌30min。向反应混合物加入EtOAc(0.5mL)，继续搅拌10min。在减压下除去挥发物，将所得残余物在DCM与10％Rochelle’s盐水溶液之间分配。然后将混悬液滤过衬垫。用额外的DCM萃取滤液，将合并的有机相用水、然后用盐水洗涤，干燥，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-13％2MNH3／MeOH在DCM中)纯化，提供2-甲基-2-[4-(2-吡啶-2-基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基)哌啶-1-基]丙-1-醇，为无色胶(190mg，两步收率96％)。LCMS：RT1.799min[M+H]+451.1。
实施例44-{1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]丙基}哌啶-1-甲酸苄酯
步骤1：4-(1-羟基丙基)哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃、向4-甲酰基哌啶-1-甲酸苄酯(1.0g，4.04mmol)在THF(15mL)中的溶液加入乙基溴化镁(1.0M于THF中，8.1mL，8.08mmol)，将混合物在0℃搅拌1h。然后反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-100％EtOAc于己烷中)纯化，提供4-(1-羟基丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(690mg，62％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.38-7.27(5H，m)，5.13(2H，bs)，4.25(2H，s)，3.36-3.29(1H，m)，2.83-2.66(2H，m)，1.85-1.77(1H，bd，J=13.16Hz)，1.64-1.19(7H，m)，0.97(3H，t，J=7.41Hz)。
步骤2：向2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-醇(300mg，0.92mmol)、4-(1-羟基丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(308mg，1.11mmol)和三苯基膦(411mg，1.38mmol)在二噁烷(5mL)中的混悬液滴加DEAD(217μl，1.38mmol)，将反应混合物在RT搅拌4h。然后将混合物用EtOAc稀释，用NaOH水溶液(1N)洗涤。将有机相用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-10％MeOH于EtOAc中)纯化，提供4-{1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]丙基}哌啶-1-甲酸苄酯(280mg，51％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.40(1H，d，J=8.97Hz)，7.59(1H，s)，7.37—7.28(5H，m)，6.73(1H，dd，J=8.99，2.56Hz)，6.54(1H，d，J=2.52Hz)，5.98-5.87(1H，m)，5.14(2H，s)，4.51-4.45(2H，m)，4.44-4.37(2H，m)，4.34-4.19(2H，bs)，4.09-4.03(1H，m)，2.83-2.68(2H，m)，2.43(3H，s)，1.88-1.78(1H，m)，1.75-1.61(5H，m)，1.58(6H，d，J=6.65Hz)，1.38-1.30(1H，m)，0.97(3H，t，J=7.37Hz)。
实施例54-{2，2,2-三氟-1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]乙基}哌啶-1-甲酸苄酯
步骤1：4-(2，2,2-三氟-1-三氟甲磺酰基氧基乙基)哌啶-1-甲酸苄酯
将4-(2，2,2-三氟-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(650mg，2.05mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃，加入吡啶(0.199mL，2.46mmol)，然后加入三氟甲磺酸酐(0.38mL，2.26mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后用水淬灭。将有机相用水洗涤，用DCM萃取(x3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，提供标题化合物(870mg，94％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.43-7.29(5H，m)，5.14(2H，s)，4.87(1H，m)，4.32(2H，bs)，2.80(2H，bs)，2.24-2.12(1H，m)，1.91-1.75(2H，m)，1.56-1.39(2H，m)。
步骤2：将来自实施例4的2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-醇(300mg，0.92mmol)、4-(2，2,2-三氟-1-三氟甲磺酰基氧基乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(870mg，2.1mmol)和Cs2CO3(680mg，2.1mmol)混悬于DMF(5mL)中，在RT搅拌2h，然后在80℃加热18h。然后将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-10％MeOH于EtOAc中)纯化，提供标题化合物(210mg，37％)。LCMS：RT4.04min[M+H]+625.0。
实施例62-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-9-(1-异丙基哌啶-4-基硫烷基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
步骤1：9-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
将1-异丙基-3-甲基-1H-[1，2,4]***(与1-异丙基-5-甲基-1H-[1，2,4]***的6：4混合物中，0.75g，3.6mmol)在THF(10mL)中的溶液冷却至-25℃，在氮气气氛下用正丁基锂(2.5M于己烷中，1.45mL，3.63mmol)处理5min，然后在此温度搅拌1h。然后将混合物冷却至-30℃，经5min加入氯化锌的溶液(0.5M于THF中，4.22mL，2.11mmol)。将反应混合物在-20℃与-25℃之间搅拌30min，然后缓慢升温至RT，在此温度搅拌30min。然后加入9-溴-2-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(1.0g，2.557mmol)在THF(2mL)中的溶液，之后加入Pd(PPh3)4(148mg，0.128mmol)，将反应混合物在氮气气氛下于60℃搅拌18h。冷却至RT后，在减压下除去挥发物，将残余物在EtOAc与水之间分配。水层进一步用EtOAc洗涤，将合并的有机相用水、之后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-10％MeOH于DCM中，之后Si-PCC，洗脱剂100％乙酸甲酯)纯化，提供标题化合物，为白色固体(214mg，22％)。LCMS：RT3.50min[M+H]+387.8／389.9。
步骤2：将9-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(210mg，0.541mmol)、1-异丙基哌啶-4-硫醇(129mg，0.812mmol)、Pd2(dba)3(25mg，5mol％)、XantPhos(31mg，10mol％)和DIPEA(380μl，2.16mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物用氮气吹扫，然后使用微波照射在120℃加热1h。然后将反应混合物用DCM(75mL)稀释，通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-15％MeOH于DCM中，之后C18，梯度15-50％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化。将含有产物的级分合并，真空浓缩。将所得残余物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用0.5MNH3/MeOH洗脱。在减压下浓缩碱性级分，提供2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-9-(1-异丙基哌啶-4-基硫烷基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁，为白色固体／胶(146mg，58％)。LCMS：RT2.20min[M+H]+467.0。
实施例79-(1-异丙基哌啶-4-基硫烷基)-2-(3-甲基吡啶-2-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
步骤1：9-溴-2-(3-甲基吡啶-2-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
将9-溴-2-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(200mg，0.512mmol)、3-甲基-2-三丁基锡烷基吡啶(235mg，0.614mmol)、Pd2(PPh3)2Cl2(36mg，0.051mmol)和碘化铜(29mg，0.153mmol)在DMF(4mL)中的混合物用氮气吹扫，然后使用微波照射在100℃加热1h。将反应混合物用MeOH(30mL)稀释，然后装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，梯度0-5％MeOH于EtOAc中)，提供标题化合物，为白色固体(135mg，74％)。LCMS：RT3.22min[M+H]+355.9／357.9。
步骤2：将9-溴-2-(3-甲基吡啶-2-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(107mg，0.30mmol)、1-异丙基哌啶-4-硫醇(72mg，0.45mmol)、Pd2(dba)3(14mg，0.015mmol，5mol％)、XantPhos(17mg，0.030mmol，10mol％)和DIPEA(210μl，1.20mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物用氮气吹扫，然后使用微波照射在120℃加热1h。将反应混合物用DCM(75mL)稀释，通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-10％2MNH3／MeOH于DCM中，之后C18，梯度5-45％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化。将含有产物的级分合并，真空浓缩，将所得残余物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱。在减压下浓缩碱性级分，提供9-(1-异丙基哌啶-4-基硫烷基)-2-(3-甲基吡啶-2-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁，为无色胶(70mg，54％)。LCMS：RT1.83min[M+H]+435.1。
实施例82-{4-[8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}-2-甲基丙-1-醇
步骤1：9-溴-8-氟-2-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
步骤2：9-溴-8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
将1-异丙基-3-甲基-1H-[1，2,4]***(与1-异丙基-5-甲基-1H-[1，2,4]***的6：4混合物中，0.75g，3.6mmol)在THF(10mL)中的溶液冷却至-35℃，用正丁基锂(2.5M于己烷中，1.45mL，3.63mmol)处理。继续搅拌1h，将内部温度维持在-30℃与-20℃之间。然后将混合物冷却至-30℃，经5min加入氯化锌溶液(0.5M于THF中，4.22mL，2.11mmol)。将反应混合物在-25℃搅拌30min，然后缓慢升温至RT，在此温度搅拌1h。加入9-溴-8-氟-2-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(1.046g，2.557mmol)在THF(20mL)中的混悬液，之后力APd(PPh3)4(148mg，0.128mmol)，将反应混合物在氮气气氛下于60℃搅拌18h。冷却至RT后，真空除去挥发物，将残余物在EtOAc(300mL)与水之间分配。水相用EtOAc(300mL)萃取，将合并的有机层用水、之后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，洗脱剂100％EtOAc，之后梯度0-8％MeOH于乙酸甲酯中)纯化，提供9-溴-8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁，为浅黄色固体(0.66g，64％)。LCMS：RT4.90min[M+H]+405.9／407.9。
步骤3：2-{4-[8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}-2-甲基丙酸甲酯
将9-溴-8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(320mg，0.788mmol)、2-(4-巯基哌啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(257mg，1.18mmol)、Pd2(dba)3(36mg，0.039mmol，5mol％)、XantPhos(46mg，0.079mmol，10mol％)和DIPEA(0.55mL，3.15mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物用氮气吹扫，然后使用微波照射在120℃加热2h。将粗反应混合物用DCM(150mL)稀释，通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-6％MeOH于DCM中)纯化，提供2-{4-[8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}-2-甲基丙酸甲酯(定量收率)，不纯但不经进一步纯化而进行下一步骤。LCMS：RT2.29和2.36min[M+H]+543.2。
步骤4：2-{4-[8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3—基)-4，5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}-2-甲基丙酸
向2-{4-[8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}-2-甲基丙酸甲酯(0.394mmol)在MeOH(3mL)中的溶液加入2.0MNaOH的水溶液(1mL)。使用微波照射将反应混合物在100℃加热1h。将粗混合物通过柱色谱法(C18，梯度20-60％MeOH于0.003MHCl／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱。将含有产物的级分合并，在减压下浓缩，提供2-{4-[8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}-2-甲基丙酸，为黄色固体(177mg，两步收率85％)。LCMS：RT2.32，2.37，2.44min[M-H]-526.8。
步骤5：2-{4-[8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}异丁酰胺
向2-{4-[8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}-2-甲基丙酸(174mg，0.329mmol)在DMF(5mL)中的混悬液加入DIPEA(169μl，0.987mmol)、HOBt.NH3(75mg，0.494mmol)和EDCI(95mg，0.494mmol)，将反应混合物在RT搅拌18h。然后将混合物在EtOAc与水之间分配，水相进一步用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机层用水、之后用盐水洗涤，然后干燥，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度3-15％MeOH于DCM中)纯化，提供标题化合物，为无色粘性固体(96mg，56％)。LCMS：RT2.16min[M+H]+527.8。
步骤6：向冰冷的2-{4-[8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}-2-甲基丙酸甲酯(0.394mmol)在THF(20mL)中的溶液加入LiAlH4(1.0M于THF中，0.79mL)，将混合物在0℃搅拌5min。向反应混合物加入EtOAc(1mL)，继续搅拌10min。在减压下除去挥发物，将所得残余物在DCM(40mL)与10％Rochelle’s盐水溶液(50mL)之间分配。然后将混悬液滤过衬垫。用额外的DCM萃取滤液，将合并的有机层用水、然后用盐水洗涤，干燥，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-10％2MNH3／MeOH于DCM中)纯化，提供2-{4-[8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}-2-甲基丙-1-醇(148mg，两步步骤73％)。LCMS：RT2.17min[M+H]+515.0。
实施例98-(哌啶-3-基氧基)-2-吡啶-2-基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
步骤1：8-溴-2-吡啶-2-基-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁
将8-溴-2-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(300mg，0.767mmol)、2-三丁基锡烷基吡啶(339mg，0.921mmol)、Pd2(PPh3)2Cl2(54mg，0.077mmol)和碘化铜(44mg，0.23mmol)在DMF(6mL)中的混合物用氮气吹扫，然后使用微波照射在100℃加热1h。将反应混合物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱。将含有产物的级分真空浓缩，所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，梯度0-10％MeOH于DCM中，之后Si-PCC，梯度0-2％2MNH3／MeOH于DCM中)，提供标题化合物，为白色固体(192mg，73％)。LCMS：RT3.37min[M+H]+341.9／343.9。
步骤2：3-(2-吡啶-2-基-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(176mg，0.88mmol)在甲苯(3mL)中的溶液加入NaH(60％于矿物油中，35mg，0.88mmol)，将混合物在70℃加热15min。冷却至RT后，加入8-溴-2-吡啶-2-基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(200mg，0.58mmol)、Pd2dba3(11mg，0.001mmol)和叔丁基Xantphos(20mg，0.08mmol)，将混合物在95℃加热18h。然后将反应混合物在EtOAc与盐水之间分配，水相进一步用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-10％2MNH3／MeOH于DCM中，之后Si-PCC，梯度0-10％2MNH3／MeOH于EtOAc中)纯化，提供3-(2-吡啶-2-基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，不经进一步纯化即进行下一步骤。LCMS：RT2.68min[M+H]+463.2。
步骤3：向冰冷的MeOH溶液(4mL)滴加乙酰氯(1.5mL)，将混合物在RT搅拌30min。然后加入来自先前步骤的不纯的3-(2-吡啶-2-基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在MeOH(1mL)中的溶液，将反应混合物在RT搅拌2h。滤去白色固体，真空浓缩滤液。所得残余物通过HPLC(PhenomenexGemini5μmC18，20min梯度35-85％0.1％NH4OH的乙腈／水，RT10.6min)纯化，提供8-(哌啶-3-基氧基)-2-吡啶-2-基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(13mg，两步收率6％)。
实施例108-(1-氮杂环庚烷-4-基乙氧基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
步骤1：1-(1-苄基氮杂环庚烷-4-基)乙醇
向冰冷的1-苄基氮杂环庚烷-4-甲醛盐酸盐(1.0g，3.95mmol)在THF(15mL)中的混悬液滴加甲基溴化镁(3M于***中，4mL)。将混合物缓慢升温至RT，然后在RT搅拌18h。然后加入MeOH，真空除去挥发物。将所得残余物溶解于DMF中，滤过硅胶衬垫，用10％2MNH3／MeOH的DCM洗脱。残余物进一步通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-10％2MNH3/MeOH于DCM中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用2MNH3／MeOH洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，提供1-(1-苄基氮杂环庚烷-4-基)乙醇(600mg，65％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.38-7.19(5H，m)，3.99-3.47(5H，m)，2.92-2.38(4H，m)，2.01-1.51(6H，m)，1.19(3H，m)。
步骤2：2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-醇
步骤3：4-(1-羟基乙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
向1-(1-苄基氮杂环庚烷-4-基)乙醇(300mg，1.29mmol)在MeOH(10mL)中的溶液加入10％Pd／C(300mg)和二碳酸二叔丁酯(420mg，1.93mmol)。于氢气气氛下将反应混合物在RT搅拌18h。然后将混悬液滤过衬垫，真空浓缩滤液，提供4-(1-羟基乙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油(320mg，定量)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ3.81-3.42(4H，m)，3.35-3.16(2H，m)，1.98-1.76(4H，m)，1.52—1.35(11H，m)，1.19-1.12(3H，m)。
步骤4：4-{1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]乙基}氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
向来自实施例4的2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-醇(267mg，0.82mmol)、4-(1-羟基乙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.23mmol)和三苯基膦(365mg，1.39mmol)在二噁烷(3mL)中的混悬液滴加DIAD(273μl，1.39mmol)，将反应混合物在RT搅拌2h。然后将混合物用EtOAc稀释，用含水NaOH(1N)洗涤。水相用EtOAc萃取(x3)，然后将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-10％MeOH于DCM中，之后Si-PCC，梯度0-10％MeOH于EtOAc中)纯化，提供标题化合物，为无色油(60mg，15％)。LCMS：RT4.08min[M+H]+551.2。
步骤5：向4-{1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]乙基}氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液加入HCl(2.5M于MeOH中，1mL)，将反应混合物在RT搅拌1h。然后真空除去挥发物，将所得残余物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱，提供8-(1-氮杂环庚烷-4-基乙氧基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(50mg，定量)。LCMS：RT2.26min[M+H]+451.2。
实施例114-{1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]乙基}哌啶-1-甲酸苄酯
向来自实施例4的2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-醇(400mg，1.23mmol)、4-(1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(487mg，1.85mmol)和三苯基膦(548mg，2.09mmol)在二噁烷(7mL)中的混悬液滴加DIAD(410μl，2.09mmol)，将反应混合物在RT搅拌18h。然后将混合物用EtOAc稀释，用含水NaOH(1N)洗涤。水相用EtOAc萃取(x3)，然后将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-10％MeOH于EtOAc中)纯化，然后混悬于DCM中，过滤。真空浓缩滤液，通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-10％MeOH于DCM中)纯化，提供4-{1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]乙基}哌啶-1-甲酸苄酯(140mg，20％)。LCMS：RT3.90min[M+H]+571.0。
实施例129-(1-异丙基哌啶-4-基硫烷基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
步骤1：9-溴-2-(4-甲基吡啶-2-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
将9-溴-2-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(200mg，0.512mmol)、4-甲基-2-三丁基锡烷基吡啶(235mg，0.614mmol)、Pd2(PPh3)2Cl2(36mg，0.051mmol)和碘化铜(29mg，0.153mmol)在DMF(4mL)中的混合物用氮气吹扫，然后使用微波照射在120℃加热45min。将反应混合物用MeOH(30mL)稀释，然后装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-10％MeOH于DCM中，之后Si-PCC，梯度0-3％MeOH于EtOAc中)纯化，提供9-溴-2-(4-甲基吡啶-2-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁，为无色固体(159mg，87％)。LCMS：RT2.44min[M+H]+355.9／357.8。
步骤2：将9-溴-2-(4-甲基吡啶-2-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(147mg，0.411mmol)、1-异丙基哌啶-4-硫醇(98mg，0.617mmol)、Pd2(dba)3(19mg，5mol％)、XantPhos(24mg，10mol％)和DIPEA(288μl，1.64mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物用氮气吹扫，然后使用微波照射在120℃加热1h。然后将反应混合物用DCM(100mL)稀释，通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-8％2MNH3／MeOH于DCM中，之后C18，梯度10-50％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化。将含有产物的级分合并，真空浓缩，将所得残余物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱。在减压下浓缩碱性级分，提供标题化合物，为无色泡沫(138mg，77％)。LCMS：RT1.79min[M+H]+435.2。
实施例132-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-10-甲酸甲酯
将2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸甲酯(370.1mg，1.000mmol)、1-异丙基-5-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(354mg，1.50mmol)、与二氯甲烷(1：1)络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(40.8mg，0.0500mmol)和2.0M醋酸钾水溶液(1.00mL)在乙腈(12mL，230mmol)中的混合物脱气。将反应于200瓦特、140℃微波处理30分钟。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配，过滤，将有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物在12g硅胶柱上纯化，用含35-40％乙酸乙酯的庚烷洗脱。收率119mg(34％)。MS：(ESI+)：353.1。
实施例142-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸
按照实施例10中的操作，水解2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸甲酯，得到2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸。MS(ESI+)：339.4。
实施例152-(4-氰基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酸甲酯
步骤1：5-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲腈
将甲醇钠(2.139g，39.60mmol)加至乙氧基亚甲基丙二睛(2.198g，18.00mmol)和异丙基肼盐酸盐(2.212g，20.00mmol)在乙醇(50mL，800mmol)中的溶液。将混合物在回流下加热18小时。真空除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，在25g硅胶柱上纯化，用含25-30％酸乙酯的庚烷洗脱，得到5-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲腈(收率1.77g，65％)。MS(ESI+)：151.2.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J=6.4，1H)，4.23(ddd，J=19.8，16.6，9.8，3H)，1.46(d，J=6.6，7H)。
步骤2：5-碘-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲腈
在-10℃、在30min内将亚硝酸戊酯(13.00g，111.0mmol)加至5-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲腈(1.77g，11.8mmol)在二碘甲烷(56.0mL，695mmol)中的混悬液。将混合物在室温搅拌30min，然后在100℃加热2小时。然后将混合物冷却，高真空浓缩，得到残余物，将其在乙酸乙酯与5％Na2S2O5之间分配。将有机层用水、0.1％HCl水溶液、水、盐水洗涤，干燥，真空浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，用20-30％乙酸乙酯的庚烷洗脱。收率1.68g(55％)。MS(ESI+)：262.2。
步骤3：2-(三丁基锡烷基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酸甲酯
在室温，将异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2.0M，1.5mL，3.00mmol)滴加至2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酸甲酯(740mg，2.00mmol)在四氢呋喃(12mL，150mmol)中的溶液。将混合物搅拌2.5小时。加入三丁基氯化锡(0.8138mL，3.000mmol)，将混合物搅拌18小时。将混合物与饱和NH4Cl水溶液混合，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在25g硅胶柱上洗脱，用含15-20％乙酸乙酯的庚烷洗脱。收率160mg(15％)。MS(ESI+)：535.2。
步骤4：2-(4-氰基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酸甲酯
将2-(三丁基锡烷基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酸甲酯(155mg，0.291mmol)、5-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲腈(133mg，0.509mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(16.8mg，0.0145mmol)在甲苯(6.0mL，56mmol)中的混合物加热18小时。真空浓缩混合物，将残余物在4g硅胶柱上纯化，用含30％乙酸乙酯的庚烷洗脱。收率65mg(59％)。MS(ESI+)：378.2。
实施例162-(4-氰基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酸
按照实施例10中的操作，水解2-(4-氰基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酸甲酯，得到2-(4-氰基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酸。MS(ESI+)：364.3。
实施例1710-氯-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1,4]氧氮杂
步骤1：2-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶
将氢化钠的60％于矿物油中的分散体(3：2，氢化钠：矿物油，2.32g)分批加至6-氯-吡啶-3-醇(5.00g，38.6mmol)在四氢呋喃(10.0mL，123mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL，258mmol)的混合物中的溶液。将所形成的混合物搅拌15min，滴加氯甲基甲基醚(3.66mL，48.2mmol)。将上述混合物搅拌6小时(通过LCMS监控)，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。在40g硅胶柱上纯化，用含10-40％乙酸乙酯的庚烷洗脱，得到6.33g2-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶。
步骤2：2-氯-5-(甲氧基甲氧基)异烟醛
在-76℃，将叔丁基锂的戊烷溶液(1.7M，19.0mL)滴加至2-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(4.880g，28.11mmol)在100ml***中的溶液。一些沉淀出现。将混合物保持在-76℃达20min，然后滴加N,N-二甲基甲酰胺(2.938mL，37.95mmol)。将混合物在-76℃搅拌10min，然后使其在0℃升温达1h。加入10％NH4Cl水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机溶液用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。真空浓缩后，得到粗的2-氯-5-(甲氧基甲氧基)异烟醛5.49g。MS：202.0，172.0。不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3：2-氯-4-(1H-咪唑-2-基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶
将粗的2-氯-5-(甲氧基甲氧基)异烟醛(5.20g，25.87mmol)溶解于60ml甲醇中，与40％乙二醛水溶液(16.31g，112.4mmol)和氨水(19.15g，337.3mmol)混合。将混合物搅拌3小时，真空浓缩，用60ml1NHCl水溶液酸化至pH＜1。将水溶液用乙酸乙酯萃取(3x30ml)。弃去有机萃取液，同时通过添加饱和NaHCO3碱化水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x30ml)，合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥，真空浓缩。将残余物(粗的4.185g)在40g硅胶柱上纯化，用含60-70％乙酸乙酯的庚烷洗脱，得到2.06g2-氯-4-(1H-咪唑-2-基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(33％)。MS(ESI+)：208(失去HOMe).1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.56(s，1H)，8.35(s，1H)，8.23(s，1H)，7.30(s，1H)，7.22(s，1H)，5.43(s，2H)，3.54(d，J=14.0，3H)。
步骤4：6-氯-4-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-醇
将氯化氢的二噁烷溶液(4M，40mL)滴加至2.06g(8.60mmol)2-氯-4-(1H-咪唑-2-基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶在二氯甲烷(40mL，600mmol)中的溶液。将混悬液搅拌2小时，过滤。将固体用DCM、***洗涤，真空干燥。得到6-氯-4-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-醇二盐酸盐2.31g(100％)。MS(ESI+)：196.2。1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.20(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96(s，1H)，7.42(s，2H)。
步骤5：10-氯-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮杂
将2.30g(8.55mmol)6-氯-4-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-醇二盐酸盐、1,2-二溴乙烷(1.842mL，21.37mmol)和碳酸铯(19.46g，59.74mmol)在120mlN,N-二甲基甲酰胺中的混合物在90℃加热3小时。过滤混合物，高真空浓缩，得到10-氯-5,6-氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮杂。称重1.88g(99％)MS(ESI+)：222.2.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，8.17(s，1H)，7.24(d，J=1.0，1H)，7.10(d，J=0.9，1H)，4.51-4.45(m，4H)。
实施例1810-氯-2,3-二碘-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1,4]氧氮杂
将N-碘琥珀酰亚胺(5.771g，25.65mmol)加至含1.89g(8.55mmol)10-氯-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1,4]氧氮杂的N，N-二甲基甲酰胺(28mL，360mmol)，将混合物在80℃加热48小时。收集沉淀，用DMF和***洗涤，空气干燥，然后高真空干燥。称重2.85g(70％)。MS：473.9.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.19(s，1H)，4.53—4.46(m，2H)，4.45—4.38(m，2H)。
实施例1910-氯-2-碘-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮杂
在-10℃，将异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2.0M，3.311mL)滴加至10-氯-2,3-二碘-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1,4]氧氮杂(2.850g，6.020mmol)在110ml四氢呋喃中的溶液。在45min内将混合物升温至10℃，然后与250ml冷的10％NH4Cl混合。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。真空浓缩，得到2.06g10-氯-2-碘-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1,4]氧氮杂(98.5％)。MS：348.0.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.33(d，J=10.1，1H)，8.18(s，1H)，7.18(s，1H)，4.46(q，J=5.8，4H)。
实施例2010-氯-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮杂-2-甲酰胺
将10-氯-2-碘-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮杂(2056mg，5.916mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(2.10E2mg，0.300mmol)和六甲基二硅氮烷(7.488mL，35.50mmol)在60mlN,N-二甲基甲酰胺中的混合物用来自气球的CO在1atm下经受羰基化。将反应混合物在70℃加热1h。真空浓缩混合物，将残余物在乙酸乙酯与1M碳酸钠水溶液之间分配。将有机萃取液用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩，在12g硅胶柱上纯化，用含0-5％MeOH的DCM洗脱，得到1300mg(83％)。MS(ESI+)：265.0.1HNMR(500MHz，DMSO)δ8.37(s，1H)，8.22(s，1H)，7.93(s，1H)，7.70(s，1H)，7.25(s，1H)，4.56(s,4H)。
实施例2110-氯-N-((二甲基氨基)亚甲基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺
将10-氯-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(1.290g，4.875mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(3.238mL，24.37mmol)在70ml甲苯中的混合物在回流下加热1小时。冷却后，产物从反应混合物沉淀，收集，用***洗涤，空气干燥。称重0.705g(85％)。MS(ESI+)：320.1。
实施例2210-氯-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1,4]氧氮杂
将660mg(2.06mmol)10-氯-N-((二甲基氨基)亚甲基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和异丙基肼盐酸盐(0.332g，3.00mmol)在44ml乙酸中的混合物在85℃加热3小时。将混合物冷却，过滤，与15ml水混合。将沉淀滤出，用水洗涤，高真空干燥。将上述固体用10ml乙酸乙酯研磨，滤去，用乙酸乙酯、***洗涤，空气干燥。收率0.710g。MS：331.2.1HNMR(500MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，8.20(s，1H)，8.11(s，1H)，7.96(s，1H)，5.76(dt，J=13.1，6.6，1H)，4.62(q，J=5.6，4H)，1.50(d，J=6.6，6H)。
实施例234-羟基-3-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯
按照实施例22中的操作，将3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯与乙醛和氨反应，得到4-羟基-3-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯。收率78％。MS(ESI+)：219.1。
实施例245,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸甲酯
按照实施例17中的操作，将4-羟基-3-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯与1，2-二溴乙烷反应，得到5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-10-甲酸甲酯。收率76％。MS(ESI+)：245.0。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.21(d，J=2.2，1H)，7.91(dd，J=8.6，2.2，1H)，7.20(t，J=4.8，1H)，7.05(d，J=8.6，1H)，7.00(d，J＝0.8，1H)，4.53—4.48(m，2H)，4.43—4.39(m，2H)，3.91(d，J=5.9，3H)。
实施例252,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸甲酯
将5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸甲酯(2670mg，9.29mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(5230mg，23.2mmol)在100mlN,N-二甲基甲酰胺中的混合物在80℃加热3小时。将混合物与300ml水混合，用3x120ml二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用5％碳酸氢钠水溶液、2x50ml10％硫代硫酸钠水溶液、水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩至小体积。将沉淀过滤，用二氯甲烷洗涤，真空干燥。收率3.86g(84％)。MS497.0.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.12(d，J=2.0，1H)，7.93(dd，J=8.6，2.1，1H)，7.05(d，J=8.6，1H)，4.55-4.46(m，2H)，4.38(dd，J=5.0，2.9，2H)，3.92(s，3H)。
实施例262-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸甲酯
按照实施例26中的操作，将2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸甲酯转化为2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸甲酯。收率95％。MS(ESI+)：370.9.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.15(d，J=2.1，1H)，7.92(dd，J=8.6，2.2，1H)，7.08(s，1H)，7.04(t，J=7.9，1H)，4.48(dd，J=9.5，5.5，2H)，4.40(dd，J=9.4，5.5，2H)，3.92(s，3H)。
实施例272-氰基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-10-甲酸甲酯
将2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸酯(370.1mg，1.0mmol)和氰化铜(268.6mg，3.000mmol)在8mlN,N-二甲基甲酰胺中混合。将反应于200瓦特、150℃微波处理40分钟。将反应混合物在25ml5％氨水溶液与25mlEtOAc之间分配。此外，水层用3x20mlEtOAc萃取，将合并的萃取液用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，得到225mg2-氰基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸甲酯。收率81％.(MS：270.0)。
实施例282-氨基甲酰基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-10-甲酸甲酯
将2-氰基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-10-甲酸甲酯(220mg，0.82mmol)溶解于4.0ml二甲基亚砜中，用碳酸钾(136mg，0.980mmol)在水(1.60mL，88.8mmol)中的溶液处理。在0℃冷却后，缓慢添加过氧化氢(0.751mL，9.80mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用20ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x20ml)。将有机萃取液用5％硫代硫酸钠、饱和NaHCO3、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到180mg(77％)粗的2-氨基甲酰基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-10-甲酸甲酯。MS(ESI+)：288.0。
实施例292-((二甲基氨基)亚甲基氨基甲酰基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸甲酯
按照实施例21中的操作，将2-氨基甲酰基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸甲酯转化为2-((二甲基氨基)亚甲基氨基甲酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸甲酯，收率82％。MS(ESI+)：343.1。
实施例302-(1-(2-氯苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸甲酯
按照实施例22中的操作，将2-((二甲基氨基)亚甲基氨基甲酰基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-10-甲酸甲酯与2-氯苯基肼盐酸盐偶联，得到2-(1-(2-氯苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸甲酯。收率59％。MS(ESI+)：422.1。
实施例312-(1-(2-氯苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸
按照实施例12中的操作，水解2-(1-(2-氯苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸甲酯，得到2-(1-(2-氯苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸。收率75％。MS(ESI+)：408.1。
实施例322-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-9-(1-异丙基哌啶-4-基硫烷基)-8-甲基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
步骤1：9-溴-2-碘-8-甲基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
步骤2：9-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-8-甲基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
将1-异丙基-3-甲基-1H-[1，2,4]***(与1-异丙基-5-甲基-1H-[1，2,4]***的6：4混合物中，0.292g，1.4mmol)在THF(5mL)中的溶液冷却至-30℃，用正丁基锂(2.5M于己烷中，0.56mL，1.40mmol)处理。继续搅拌1h，维持内部温度在-30℃与-20℃之间。然后将混合物冷却至-30℃，经2min加入氯化锌溶液(0.5M于THF中，1.66mL，0.83mmol)。然后经1h将反应混合物缓慢升温至RT。加入9-溴-2-碘-8-甲基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(404mg，1.0mmol)在THF(5mL)中的溶液，之后加入Pd(PPh3)4(58mg，0.128mmol)，将反应混合物在氮气气氛下于60℃搅拌18h。冷却至RT后，真空除去挥发物，将残余物在EtOAc(300mL)与水之间分配。水相进一步用EtOAc萃取(300mL)，将合并的有机层用水、之后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，洗脱剂100％EtOAc，之后梯度1-10％MeOH于EtOAc中)纯化，提供标题化合物(0.168g，35％)。LCMS：RT3.71min[M+H]+402.0／404.0。
步骤3：将9-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-8-甲基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(146mg，0.363mmol)、1-异丙基哌啶-4-硫醇(87mg，0.545mmol)、Pd2(dba)3(17mg，5mol％)、XantPhos(21mg，10mol％)和DIPEA(254μl，1.45mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物用氮气吹扫，然后使用微波照射在120℃加热2h。然后反应混合物用DCM(80mL)稀释，通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-8％2MNH3／MeOH于DCM中)，之后(C18，梯度20-55％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化。将含有产物的级分合并，真空浓缩。将所得残余物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱。在减压下浓缩碱性级分，提供2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-9-(1-异丙基哌啶-4-基硫烷基)-8-甲基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁，为无色固体(112mg，64％)。LCMS：RT2.23和2.28min[M+H]+480.9。
实施例339-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1，4]氧氮杂-2-甲醛
在-30℃，将乙基溴化镁的***溶液(3.0M，3.472mL)滴加至9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂(1173mg，3.000mmol)在20ml四氢呋喃中的溶液。将混合物在此温度搅拌20min，使其升温至15℃。将混合物再次冷却至-25℃，加入N,N-二甲基甲酰胺(929.2μL，12.00mmol)。将混合物静置18小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。收率0.92g。MS：293.1。
实施例349-溴-2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
将氨水(16.0M，0.819mL)加至9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-2-甲醛(640mg，2.2mmol)和丙酮醛(0.787g，4.37mmol)在甲醇(17mL，420mmol)和四氢呋喃(6mL，70mmol)中的溶液。1小时后，再次加入相同量的丙酮醛和16.0M氨水。将混合物搅拌2h，真空浓缩，将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机萃取液用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。将残余物在4g硅胶柱上纯化，使用二氯甲烷中的乙酸乙酯梯度。称重0.417g。MS：344.9。
实施例359-溴-2-(1H-咪唑-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
将乙二醛(0.689mL，6.01mmol)和16.0M氨水(1.50mL)加至含9-溴-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-2-甲醛(550mg，1.5mmol)的甲醇(30.0mL，742mmol)。1小时后，加入额外量的乙二醛和氨，将混合物搅拌4小时。然后将混合物真空浓缩，在0.5NHCl与乙酸乙酯之间分配。弃去有机萃取液，通过小心加入饱和NaHCO3使酸性水溶液碱化。混合物用乙酸乙酯萃取，将有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥，浓缩。将残余物用DCM研磨，生成沉淀，将其收集，用冷的DCM洗涤，干燥，得到9-溴-2-(1H-咪唑-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂。MS：(ESI+)＝331.2。
实施例369-溴-2-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
向9-溴-2-(1H-咪唑-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂(0.237g，0.716mmol)和碳酸铯(0.280g，0.859mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.74mL，61.2mmol)中的溶液加入异丙基碘(0.0859mL，0.859mmol)。将反应在50℃搅拌18h。将反应用水淬灭，然后用EtOAc萃取2x。纯化粗产物，得到9-溴-2-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂。MS：(ESI+)=373.1。
实施例373-羟基-4-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯
将4-甲酰基-3-羟基苯甲酸(5g，30mmol)混悬于甲醇(70mL)中，逐滴用亚硫酰氯(3.29mL45mmol)处理。将混合物加热回流过夜。浓缩至干，加入50mL甲苯，再次浓缩。将残余物从乙酸乙酯-己烷重结晶。获得总计为4.8g(85％)的4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯。
将4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯(4.8g，27mmol)、40％乙二醛水溶液(11.6g，79.93mmol)和50％氨水(6.8g，399mmol)在甲醇(50mL)中的混合物搅拌2小时或更长时间直至反应结束。通过旋转蒸发除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。过滤混合物，除去沉淀。通过小心添加1NHCl将pH调节至5-6。水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥。残余物通过急骤色谱法纯化，得到3-羟基-4-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯，为黄色固体(4g，71％)。
实施例385,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酸甲酯
将3-羟基-4-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(2.2g，10mmol)、1，2-二溴乙烷(3.12mL，36mmol)和碳酸铯(13.14g，40mmol)在DMF(100mL)中的混合物在90℃加热12小时。过滤混合物，真空浓缩母液，将残余物在水与乙酸乙酯之间分配。过滤混悬液，固体为纯的副产物。将有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到粗的5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-9-甲酸甲酯(2g，80％)。
实施例38a10-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
在-20℃、向10-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂(9g，20mmol)在THF(40mL)中的溶液加入乙基溴化镁的***溶液(22mL)。使混合物升温至室温，通过LCMS显示在一个半小时内完成。将反应混合物倒入10％NH4Cl，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。粗品通过Isco色谱法纯化，得到10-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂。LC／MS(ESI+)：m／z265(M+H)。
实施例38b10-(2-氟吡啶-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂
向含10-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂(140mg，0.53mmol)的DMF(20mL)和水(2mL)加入2-氟吡啶-3-硼酸(89mg，0.632mml)、醋酸钾(207mg，2.11mmol)和四(三苯基膦)钯(30mg，0.0264mmol)。将反应混合物脱气5分钟，在100℃加热过夜。LCMS显示所需的产物峰。使反应冷却至室温，用EtOAc稀释，滤过硅藻土薄衬垫。滤液用水、之后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。粗残余物通过制备型HPLC纯化，提供10-(2-氟吡啶-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂LC／MS(ESI+)：m／z282(M+H)。
实施例38c3-(5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-10-基)吡啶-2(1H)-酮
向10-(2-氟吡啶-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂(100mg，0.4mmol)在DME(4mL)中的溶液加入10％HCl水溶液(4mL)。使反应搅拌，在80℃加热过夜。使反应冷却至室温，在减压下浓缩。粗品通过制备型HPLC纯化，提供3-(5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基)吡啶-2(1H)-酮。LC／MS(ESI+)：m／z280(M+H).1HNMR(500MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.71(d，J=2.3，1H)，7.72—7.50(m，1H)，7.47—7.21(m，1H)，7.15—6.86(m，2H)，6.29(t，J=6.6，1H)，4.44(d，J=6.1，4H)。
实施例38d4-(5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基)吡啶-2(1H)-酮
按照实施例38a-c的操作，制备4-(5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-10-基)吡啶-2(1H)-酮。LC／MS(ESI+)：m／z280(M+H).hNMR(500MHz，DMSO)δ8.70(d，J=2.5，1H)，7.59(dd，J=8.5，2.5，IH)，7.45(d，J=6.8，1H)，7.35(s，IH)，7.09(dd，J=16.9，4.7，2H)，6.57—6.36(m，2H)，4.47(dd，J=11.6，5.6，4H)。
实施例38e5-(5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基)吡啶-2(1H)-酮
按照实施例38a-c的操作，制备5-(5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-10-基)吡啶-2(1H)-酮。LC／MS(ESI+)：m／z280(M+H).1HNMR(500MHz，DMSO)δ8.48(s，1H)，8.03(s，1H)，7.94(s，1H)，7.83(d，J=10.8，1H)，7.77(d，J=8.7，1H)，7.21(d，J=8.7，2H)，6.46(d，J=9.8，1H)，4.65(dd，J＝24.3，4.8，4H)。
实施例392,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酸甲酯
将5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-9-甲酸甲酯(2g，8mmol)和NIS(9.2g，41mmol)在DMF中的混合物在80℃加热过夜。混合物用乙酸乙酯和水稀释。使浓混悬液滤过玻璃滤器。固体用乙酸乙酯洗涤，然后进一步用THF稀释，经MgSO4干燥。LCMS指示该溶液含有纯的产物。褐色溶液用10％硫代硫酸钠、水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩至小体积。过滤沉淀，干燥，得到2,3-二碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酸甲酯(3.4g，81％收率)。
实施例402-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酸甲酯
于-15℃将新鲜的乙基溴化镁的***溶液(3.0M1.1mL)滴加至2,3-二碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酸甲酯(1.1g，2.2mmol)在THF中的混悬液。搅拌混合物，使用LC／MS监控。1小时后，没有剩余的起始材料，将反应倒入饱和NH4Cl，用EtOAc萃取。将有机萃取液用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。在该过程结束时，获得0.7g(80％)2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酸甲酯。
实施例412-氰基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酸甲酯
将2-碘-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-9-甲酸甲酯(740，2.3mmol)和氰化铜(537mg，6.9mmol)中在DMF(8mL)中混合。将反应于200瓦特、150℃微波处理40分钟。将反应混合物在15％氨水溶液与EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取三次，合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，生成0.46g(74％收率)2-氰基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酸甲酯。
实施例422-氨基甲酰基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酸甲酯
将2-氰基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-9-甲酸甲酯(0.46g，1.7mmol)与碳酸钾(469mg，3.4mmmol)、水(1.2mL)和过氧化氢(408mg，6mmol)在DMSO(7mL)中搅拌4小时。将混合物用70mL水稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用水、5％Na2S2O3、水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到2-氨基甲酰基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酸甲酯(0.37g)。
实施例439-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺
步骤1：5-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚
将4-溴-2-羟基苯甲醛(1.0g，5mmol)、40％乙二醛水溶液(3.6g，24.87mmol)和50％氨水(2.5g)在甲醇(20mL)中的混合物搅拌2h或更长时间直至反应结束。将溶剂通过旋转蒸发浓缩，将残余物在EtOAc与水之间分配。过滤混合物，除去沉淀。通过小心添加1NHCl使pH调节至5-6。水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥。通过ISCO色谱法(30％EtOAc／DCM)纯化，得到5-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚，为黄色固体0.9g。
步骤2：9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
将5-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚(0.9g，4mmol)、1,2-二溴乙烷(1.3mL，15mmol)和碳酸铯(4.9g，15mmol)在DMF(20mL)中的混合物加热至90℃达12h。将混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂(0.8g)。
步骤3：9-溴-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂
将9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂(0.8g，3mmol)和NIS(1.87g，8.3mmol)在DMF中的混合物在室温搅拌48h。将混合物用乙酸乙酯稀释，用5％碳酸氢钠、10％硫代硫酸钠、水和盐水洗涤，有机层，经MgSO4干燥，浓缩至固体残余物。通过ISCO色谱法(30％EtOAc／庚烷)纯化，得到9-溴-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂1.2g。
步骤4：9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
在-15℃，将3.0M乙基溴化镁的***溶液(1.1mL)滴加至9-溴-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂(1.1g，2.2mmol)在THF中的混悬液。搅拌混合物之后LC／MS。1小时后，没有剩余的起始材料，将反应倒入饱和NH4Cl，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。通过急骤柱色谱法来纯化粗残余物，提供9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂，为白色固体(0.7g)。
步骤5：9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-2-甲酰胺
将9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂(1.5g，3.8mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(142mg，0.202mmol)、DMF(45mL)和六甲基二硅氮烷(4.34mL，20.6mmol)混合。整个溶液用CO气球吹扫，用所连接的CO气球密闭。将反应瓶在70℃加热2h。LC／MS指示完全转化。冷却至室温，倒入1NHCl(30mL)。搅拌5min，用饱和NaHCO3水溶液中和。用EtOAc萃取三次，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。用IPA研磨，过滤和EtOAc洗涤后收集固体。这提供734mg(62％收率)9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-2-甲酰胺，为棕褐色固体。LC／MS(ESI+)：m／z310(M+H).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(d，J=8.5，1H)，7.63(s，1H)，7.24(dd，J=7.2，4.2，1H)，7.09—6.99(m，1H)，4.51—4.36(m，4H)。
实施例449-溴-N-甲酰基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-2-甲酰胺
在CO气球下于70℃将9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂(10g，25.6mmol)在甲酰胺(200mL)中与Pd(dppf)Cl2(0.94g，1.28mmol)和DMAP(3.13g，25.6mmol)加热2.5h。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，过滤。干燥所得沉淀，获得9-溴-N-甲酰基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(6.7g，78％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.10(d，J=9.6Hz，1H)，9.21(d，J=9.6Hz，1H)，8.53(d，J=8.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.34-7.28(m，2H)，4.53-4.50(m，4H).LC-MS：(ESI，m／z)=336[M+H]+。
实施例452-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-甲基丙酸
步骤1：2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-甲基丙酸甲酯
将来自实施例4的2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-醇(30mg，0.0922mmol)、Cs2CO3(75mg，0.23mmol)和2-溴-2-甲基丙酸甲酯(36μL，0.277mmol)在CH3CN(2mL)中的混合物在回流温度加热2h。冷却至RT后，将混合物在EtOAc与水之间分配。水层进一步用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-8％MeOH于DCM中)纯化，提供2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-甲基丙酸甲酯，为无色胶(40mg，定量)。LCMS：RT3.25min[M+H]+426.1。
步骤2：向2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-甲基丙酸甲酯(39.2mg，0.0922mmol)在MeOH(1.5mL)中的溶液加入1MNaOH(0.46mL)，使用微波照射将混合物在100℃加热1h。冷却至RT后，真空除去有机溶剂，通过添加1MHCl将所得混合物的pH调节至8。然后使混合物经受柱色谱法(C18，梯度25-40％MeOH于H2O中，之后C18，梯度1-20％MeOH于H2O中)，提供2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-甲基丙酸(38mg，定量)。LCMS：RT2.82min[M+H]+412.0。
实施例468-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸[1-二甲基氨基-乙-(E)-亚基]-酰胺
向8-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸酰胺(0.280g，0.000909mol)在甲苯(5mL)中的溶液加入二甲基乙酰胺-二甲基乙缩醛(0.405mL，0.00273mol)。将溶液在95℃搅拌4h。真空除去甲苯，得到8-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸[1-二甲基氨基-乙-(E)-亚基]-酰胺。MS(ESI+)377.1／379.1。
实施例47[5-(8-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2,4]***-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
步骤1：8-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯
将8-溴-2-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁(6.000g，0.01534mol)、之后醋酸钯(0.1722g，0.0007672mol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基吨(0.8879g，0.001534mol)相继加至干燥的充氮烧瓶。加入脱气的三乙胺(180mL，1.3mol)和甲醇(60mL)，将反应混合物用一氧化碳气球彻底吹扫约3分钟。将两个一氧化碳气球固定至烧瓶，将反应加热至50℃达3小时。反应用氮气吹扫，真空浓缩，干法装载到硅胶上。粗品通过急骤色谱法(含40-100％乙酸乙酯的己烷，之后含5-15％MeOH的DCM)纯化，得到8-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(4.242g)，为浅褐色固体。MS(ESI+)323.0／325.0。
步骤2：8-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸
向8-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(1.000g，0.003095mol)在四氢呋喃(7.50mL)和水(4.5mL)中的溶液加入氢氧化锂(0.2964g，0.01238mol)。将反应在45℃搅拌2h。用2NHCl将混合物酸化至pH＝1。将所得沉淀过滤，用冷水漂洗，获得8-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸(860mg)，为灰白色固体。MS(ESI+)309.0／311.0。
可选地，以使Tmax＜-73℃的速率向8-溴-2-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-enzo[e]薁(10g，25.6mmol)在THF(120mL)中的-78℃溶液加入nBuLi(19.2mL，1.6M于己烷中，30.7mmol)。添加期间紫色褪色，形成棕褐色沉淀。将反应混合物在-78℃搅拌20min。向反应鼓入由干冰产生且通过干燥二氧化硅的CO230min。将温度升至-55℃，随后降回至-78℃。粘性沉淀在添加CO2期间快速形成。将反应在-78℃搅拌1h。通过倒入20mL水来淬灭反应(小心：沸腾)。使混合物升温至RT。通过添加饱和NaHCO3水溶液将混合物的pH调节至～pH8，水层用乙酸乙酯洗涤。收集含水级分，通过添加AcOH将pH调节至pH4。通过过滤收集形成的沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到8-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸，为米色固体(4.38g，55％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)8.31(1H，d，J=8.5Hz)，7.98(1H，s)，7.32(1H，dd，J=8.5，2.2Hz)，7.27(1H，d，J=2.2Hz)，4.51-4.47(4H，m)。LCMS：RT=3.67min，M+H+=309／311(40％)，M+Na+=323／325(100％)。1HNMR显示产物含有～5％8-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸。
步骤3：{[(E)-8-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羰基亚氨基]-甲基硫基甲基}-氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向8-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁—2-甲酸(0.839g，0.00271mol)和草酰氯(2M于DCM中，1.36mL，0.002714mol)在二氯甲烷(16.70mL)中的溶液加入1滴N，N-二甲基甲酰胺。将溶液在室温搅拌2h。真空浓缩反应，将酰氯重新溶解于二氯甲烷(9.0mL)中。将溶液滴加至N-叔丁氧基羰基-S-甲基假硫脲(0.5164g，0.002714mol)和三乙胺(1.173mL，0.008414mol)在二氯甲烷(9.0mL)中的溶液。将反应在室温搅拌1.5h。加入二氯甲烷和水，将混合物用二氯甲烷萃取3x。然后加入饱和碳酸钠，混合物用氯仿萃取。合并有机层，浓缩。产物重新溶解于二氯甲烷和甲醇中，过滤。收集滤液，浓缩，干法装载到硅胶上，通过急骤色谱法(含0-15％MeOH的DCM)纯化，得到{[(E)-8-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羰基亚氨基]-甲基硫基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(658mg)，为灰白色固体。MS(ESI+)481.0／483.0。
步骤4：[5-(8-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]***-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
向{[(E)-8-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羰基亚氨基]-甲基硫基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(0.658g，0.00137mol)在N，N-二甲基甲酰胺(7.50mL)中的溶液加入N，M-二异丙基乙胺(0.9524mL，0.005468mol)，然后加入异丙基肼盐酸盐(0.2267g，0.002050mol)。将反应在室温搅拌4h。加入水和二氯甲烷，将混合物用二氯甲烷萃取3x。合并有机层，经MgSO4干燥，浓缩。粗品通过急骤色谱法(含0-10％MeOH的DCM)纯化，得到[5-(8-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2,4]***-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(642mg)，为粘性淡黄色固体。材料不经任何进一步纯化即可继续使用。MS(ESI+)489.1／491.1。
实施例488-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁
向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸[1-二甲基氨基-乙-(E)-亚基]-酰胺(0.340g，0.000901mol)在乙酸(3.0mL，0.053mol)中的溶液加入异丙基肼盐酸盐(0.1196g，0.001082mol)。将反应加热至95℃达3h。真空除去乙酸，将产物以固体形式装载到二氧化硅上，通过急骤色谱法(含0-10％MeOH的DCM)纯化，得到8-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁(293mg)，为橙色固体。MS(ESI+)388.1／390.1。
可选地，可制备8-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁，通过将4-溴-2-氟-苄脒盐酸盐(5.67g，22.3mmol)、碳酸氢钾(8.95g，89.4mmol)、THF(45mL)和水(10mL)的混合物加热至回流并且滴加2-溴-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-乙酮(5.5g，22.3mmol)在THF(15mL)中的溶液。将反应混合物在回流下加热18h，随后真空除去挥发性溶剂。过滤所得混悬液，将残余物在热***中研磨，得到5-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-1-异丙基-3-甲基-1H-[1，2,4]***，为灰白色固体(6.4g，79％)。1HNMR400MHz(DMSO-d6)δ：7.97(1H，t，J=8.30Hz)，7.81(1H，s)，7.76(1H，dd，J=10.68，1.92Hz)，7.58(1H，dd，J=8.42，1.93Hz)，5.79(1H，br，m)，2.26(3H，s)，1.44(6H，d，J=6.60Hz)。
将5-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-1-异丙基-3-甲基-1H-[1，2,4]***(2.9g，7.96mmol)在甲苯(50mL)中的混悬液用碳酸乙酯(25mL)处理，在回流下加热5h。冷却的反应混合物用DCM稀释，通过二氧化硅衬垫，用DCM、然后用含20％甲醇的DCM洗脱。合并甲醇级分，真空浓缩，得到浅棕褐色固体。将固体在***中研磨，得到2-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-4-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-咪唑-1-基]-乙醇，为白色固体(2.3g，71％)。LCMS：RT=2.85min，[M+H]+=408／410.1HNMR400MHz(CDCl3)δ：8.16(1H，s)，7.67-7.20(3H，m)，5.83(1H，m)，4.05(2H，t，J=5.10Hz)，3.92(2H，t，J=5.10Hz)，2.44(3H，s)，1.50(6H，d，J=6.65Hz)。
将2-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-4-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-咪唑-1-基]-乙醇(2.3g，5.6mmol)在DMF(50mL)中的混悬液分批用氢化钠(60％分散体，247mg，6.2mmol)处理5min，将混合物在RT搅拌1h。通过缓慢添加水(200mL)来淬灭反应。将形成的沉淀过滤，用水洗涤，得到8-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁，为白色固体(1.64g，53％)。LCMS：RT=3.43min，[M+H]+=388／390.1HNMR400MHz(CDCl3)δ：8.37(1H，d，J=8.61Hz)，7.70(1H，s)，7.26-7.25(2H，m)，5.87-5.86(1H，m)，4.50-4.48(2H，m)，4.46-4.42(2H，m)，2.42(3H，s)，1.57(6H，d，J=6.64Hz)。
实施例492-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-8-(1-异丙基哌啶-4-基硫烷基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
将8-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(150mg，0.386mmol)、1-异丙基哌啶-4-硫醇(92mg，0.579mmol)、Pd2(dba)3(18mg，5mol％)、XantPhos(23mg，10mol％)和DIPEA(0.27mL，1.54mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物用氮气吹扫，然后使用微波照射在120℃加热1h。冷却至RT后，粗混合物用DCM(75mL)稀释，通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-6％2NNH3／MeOH于DCM中，之后C18，梯度20-50％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化。将含有产物的级分合并，真空浓缩。将所得残余物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱。在减压下浓缩碱性级分，提供2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-8-(1-异丙基哌啶-4-基硫烷基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁，为无色固体(127mg，70％)。LCMS：RT3.00min[M+H]+467.1。
实施例50{1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]环丙基}-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
步骤1：4-溴-2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]丁酸甲酯
向来自实施例4的2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-醇(2.8g，8.5mmol)、4-溴-2-羟基丁酸甲酯(2.5g，12.7mmol)和三苯基膦(3.77g，14.3mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液加入DIAD(2.8ml，14.3mmol)，将反应混合物在RT搅拌1h。加入额外量的DIAD(1.67mL)和三苯基膦(2.23g)，继续搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释，用含水NaOH(1N)洗涤。水相进一步用EtOAc萃取(x3)。然后将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-10％MeOH于EtOAc中，之后Si-PCC，梯度0-10％MeOH于DCM中)纯化，提供4-溴-2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]丁酸甲酯(2.5g，58％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.43(1H，d，J=9.01Hz)，7.57(1H，s)，6.74(1H，d，J=9.15Hz)，6.55(1H，d，J=2.56Hz)，5.95-5.83(1H，m)，4.92(1H，dd，J=8.80，3.97Hz)，4.51-4.31(4H，m)，3.79(3H，s)，3.65-3.53(2H，m)，2.58-2.36(5H，m)，1.58-1.51(6H，m).193676。
步骤2：1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]环丙烷甲酸甲酯
将叔丁醇钾(611mg，5.45mmol)加至4-溴-2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]丁酸甲酯(2.5g，4.96mmol)在THF(20mL)中的溶液，将混合物在RT搅拌30min。粗的反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-7％MeOH于DCM中)纯化，提供1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]环丙烷甲酸甲酯(1.4g，67％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.42(1H，d，J=8.98Hz)，7.56(1H，s)，6.75(1H，dd，J=8.97，2.58Hz)，6.58(1H，d，J=2.55Hz)，5.97-5.82(1H，m)，4.50-4.35(4H，m)，3.74(3H，s)，2.40(3H，s)，1.67-1.60(2H，m)，1.55(6H，d，J=6.52Hz)，1.38-1.31(2H，m)。
步骤3：1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]环丙烷甲酸
将氢氧化锂一水合物(141mg，3.44mmol)加至1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]环丙烷甲酸甲酯(730mg，1.72mmol)在MeOH(10mL)和水(2mL)中的溶液，将混合物在50℃加热1h。在减压下除去挥发物，通过添加1NHCl将所得残余物的pH调节至4。形成沉淀，其通过过滤收集，用水洗涤，提供1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]环丙烷甲酸(570mg，81％)。LCMS：RT2.71min[M+H]+410.2。
步骤4：将1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]环丙烷甲酸(90mg，0.22mmol)、1-甲基哌嗪(29μL，0.26mmol)、HATU(108mg，0.29mmol)和DIPEA(52μL，0.31mmol)在DMF(3mL)中的混合物在RT搅拌2h。在减压下除去挥发物，将所得残余物在EtOAc与水之间分配。水层用EtOAc萃取，将合并的有机层用水、之后用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，真空浓缩，提供{1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]环丙基}-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(定量)。LCMS：RT2.08min[M+H]+492.2。
实施例51甲磺酸3-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-4-甲磺酰基氧基-3-甲基丁酯
步骤1：4-苄基氧基-2-甲基丁酸苄酯
向3-甲基二氢呋喃-2-酮(2.0g，20.0mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液加入KOH溶液(1.32g，20.0mmol于5mL水中)，将混合物在RT搅拌30min，然后在90℃搅拌15min。冷却至RT后，在减压下除去挥发物，将残余物与甲苯共沸，在190℃加热，提供白色残余物。将所得残余物悬浮于DMF(25mL)中，经5min在RT加入NaH(800mg，20mmol)。将混合物在RT搅拌30min，然后经5min加入溴甲基苯(5.94mL，50mmol)。持续在RT搅拌18h，然后将混合物在EtOAc与水之间分配。水目用EtOAc萃取(x2)，将合并的有机层用水、之后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。一半所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-30％EtOAc于环己烷中)纯化，提供4-苄基氧基-2-甲基丁酸苄酯，为无色油(0.738g，25％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.38-7.22(10H，m)，5.08(2H，s)，4.44(2H，s)，3.51-3.44(2H，m)，2.78-2.64(1H，m)，2.12—1.97(1H，m)，1.79-1.64(1H，m)，1.19(3H，d，J=7.06Hz)。
步骤2：4-苄基氧基-2-溴-2-甲基丁酸苄酯
在氮气气氛下于-30℃将正丁基锂(2.5M于己烷中，1.01mL，2.54mmol)加至二异丙基胺(0.376mL，2.658mmol)在THF(10mL)中的溶液。持续在-30℃搅拌45min，将反应混合物冷却至-78℃。经5min加入4-苄基氧基-2-甲基丁酸苄酯(0.721g，2.416mmol)在THF(8mL)中的溶液，持续在-78℃搅拌1h。加入含四溴化碳(CBr4)(1.20g，3.62mmol)的THF(2mL)，经3.5h将混合物缓慢升温至0℃。通过添加饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应混合物，然后用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机层用水、之后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度3-18％EtOAc于环己烷中)纯化，提供4-苄基氧基-2-溴-2-甲基丁酸苄酯(0.434g)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3：4-苄基氧基-2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-甲基丁酸苄酯
向来自实施例4的2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-醇(100mg，0.307mmol)和Cs2CO3(200mg，0.615mmol)在CH3CN(1mL)中的混悬液加入4-苄基氧基-2-溴-2-甲基丁酸苄酯(0.345mmol)在CH3CN(7mL)中的溶液，持续在回流温度搅拌3h。冷却至RT后，将反应混合物在水与EtOAc之间分配。水相用EtOAc萃取，将合并的有机层用水、之后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-10％MeOH于DCM中)纯化，提供4-苄基氧基-2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-甲基丁酸苄酯，为浅橙色胶(36mg，19％)。LCMS：RT4.28min[M+H]+622.3。
步骤4：4-苄基氧基-2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-甲基丁-1-醇
向LiAlH4(4.4mg，0.116mmol)在THF(1mL)中的混悬液加入4-苄基氧基-2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-甲基丁酸苄酯(36mg，0.058mmol)在THF(2mL)中的溶液，持续在RT搅拌2.5h。向反应混合物加入EtOAc(0.5mL)，继续搅拌10min。然后加入Rochelle’s盐水溶液，水相用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机相用水、之后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度3-12％MeOH于DCM中)纯化，提供4-苄基氧基-2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-甲基丁-1-醇(29mg，98％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.41(1H，d，J=8.83Hz)，7.60(1H，s)，7.39-7.27(5H，m)，6.81(1H，dd，J=8.83，2.41Hz)，6.69(1H，d，J=2.37Hz)，5.98-5.85(1H，m)，4.60-4.50(2H，m)，4.49-4.35(4H，m)，3.83-3.69(2H，m)，3.65-3.55(2H，m)，3.24(1H，s)，2.42(3H，s)，2.20-2.12(1H，m)，2.07-1.97(1H，m)，1.57(6H，d，J=6.75Hz)，1.31(3H，s)。
步骤5：2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-甲基丁烷-1,4-二醇
向4-苄基氧基-2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-甲基丁-1-醇(29mg，0.0568mmol)在IMS(5mL)中的溶液加入10％Pd／C(5mg)。于氢气气氛下将反应混合物在RT搅拌4h。然后将混悬液滤过衬垫，真空浓缩滤液。向由此所得的残余物在IMS(5mL)中的溶液加入Pd(OH)2／C(10mg)，于氢气气氛下将反应混合物在RT搅拌18h。然后将混悬液滤过衬垫，真空浓缩滤液。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-10％MeOH于DCM中)纯化，提供2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-甲基丁烷-1,4-二醇，为无色胶(14mg，56％)。LCMS：RT2.39min[M+H]+428.3。
步骤6：在0℃、向2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-甲基丁烷-1，4-二醇(14mg，0.0318mmol)和Et3N(13μL，0.095mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入甲磺酰氯(6.0μL，0.080mmol)，持续在RT搅拌1.5h。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液、之后用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩，提供甲磺酸3-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-4-甲磺酰基氧基-3-甲基丁酯，为无色胶(23mg，定量)。LCMS：RT2.99min[M+H]+584.1。
实施例52甲磺酸4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-5-甲磺酰基氧基-2-甲基戊酯
步骤1：2-溴-4-甲基戊二酸二乙酯
将亚硫酰氯(4mL)加至2-甲基戊二酸5-乙酯(2.636mmol)，在氮气气氛下将混合物在60℃加热1h。冷却至RT后，加入溴(0.27mL，5.272mmol)，之后加入含48％HBr的AcOH(1滴)，将混合物在60℃加热1h，然后在氮气气氛下于70℃加热2h。冷却至RT后，在减压下除去挥发物，将所得油加至冰冷的EtOH(5mL)。持续在RT搅拌3h，然后真空除去挥发物。将所得残余物溶解于***中，用饱和NaHCO3溶液、之后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度10-30％EtOAc于环己烷中)纯化，提供2-溴-4-甲基戊二酸二乙酯，为无色油(640mg，86％)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-4-甲基戊二酸二乙酯
向来自实施例4的2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-醇(330mg，1.013mmol)在CH3CN(18mL)中的混悬液加入Cs2CO3(825mg，2.53mmol)，之后加入2-溴-4-甲基戊二酸二乙酯(640mg，2.276mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液，持续在回流温度搅拌1.5h。冷却至RT后，反应混合物在水与EtOAc之间分配。水相用EtOAc萃取，将合并的有机层用水、之后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-8％MeOH于DCM中)纯化，提供2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-4-甲基戊二酸二乙酯，为浅黄色胶(391mg，73％)。LCMS：RT3.59min[M+H]+526.5。
步骤3：2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-4-甲基戊烷-1,5-二醇
向在0℃的LiAlH4(85mg，2.23mmol)在THF(1mL)中的混悬液加入2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3—基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-4-甲基戊二酸二乙酯(391mg，0.744mmol)在THF(20mL)中的溶液，持续在RT搅拌2.5h。向反应混合物加入EtOAc(2mL)，继续搅拌30min。然后加入(10％)Rochelle’s盐水溶液，将混合物搅拌5min。在减压下除去有机溶剂，将所得水相用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机相用水、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度3-18％MeOH于DCM中)纯化，提供2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-4-甲基戊烷-1,5-二醇，为无色胶(181mg，55％)。LCMS：RT2.49min[M+H]+442.3。
步骤4：向在0℃冷却的2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-4-甲基戊烷-1,5-二醇(90mg，0.2038mmol)和Et3N(85μL，0.6114mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入甲磺酰氯(40μL，0.51mmol)，持续在RT搅拌1.5h。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液、之后用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩，提供甲磺酸4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-5-甲磺酰基氧基-2-甲基戊酯，为无色胶(定量)。LCMS：RT3.07min[M+H]+598.1。
实施例531-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-4-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑和1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-5-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑
在0℃、将异丙基氯化镁(iPrMgCl-LiCl，4.3mL1.3M)的THF溶液滴加至4-碘-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-咪唑(1.50g，4.66mmol，区域异构体混合物)在四氢呋喃(20mL，0.3mol)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时。加入三丁基氯化锡(1.64mL，6.05mmol)，将混合物升温至室温，搅拌过夜。将反应混合物旋转蒸发，用水淬灭，用二氯甲烷稀释，经硅藻土过滤。萃取水层，将粗的浓缩的有机液通过急骤柱色谱法、用含50-100％乙酸乙酯的己烷纯化。NMR显示2：1比率的1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-4-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑和1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-5-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑(由类似咪唑取代的文献参考假定)。未分离区域异构体。
实施例541-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇和1-(5-溴-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
向4-溴-1H-咪唑(1.0g，6.8mmol)和1,1-二甲基环氧乙烷(0.665mL，7.48mmol)在甲醇(0.331mL，8.16mmol)中的混悬液加入碳酸铯(0.63g，1.9mmol)。将反应混合物在密闭的容器中在110℃小心加热1.5小时。将反应冷却至室温，用***稀释，用水洗涤2次。将有机液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到白色固体，其用100％乙酸乙酯急骤纯化，得到两种不同的中间体。主要区域异构体为1-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(0.8g，54％收率，M+1220)，而次要区域异构体为1-(5-溴-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(0.32g，21％收率M+1220)。
实施例55N,N-二乙基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺
在0℃、向4,4,5,5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(250mg，1.29mmol)和氢化钠(61.8mg，2.58mmol)在四氢呋喃中的溶液加入2-溴-N,N-二乙基乙胺(558mg，2.58mmol)。将反应升温至室温，通过LCMS监控。90分钟后仍无反应，加入碘化钾(1.71g，10.3mmol)，将反应在50℃加热过夜。将反应混合物用大量的乙酸乙酯和水稀释，分配。含有产物的有机层用盐水洗涤，真空浓缩，得到澄清的粘性油，通过LCMS确认，为100％纯的N，N-二乙基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺(340mg，收率90％，M+1294.2)。
实施例561-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙基)-4-(三甲基锡烷基)-1H-咪唑
步骤1：2,4,5-三碘-1H-咪唑
向1H-咪唑(50g，0.73mol)在DMF(200mL)中的混合物分批加入NIS(328g，1.46mol)，将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物倒入饱和Na2CO3溶液，过滤，残余物用水洗涤，干燥，得到150g2,4,5-三碘-1H-咪唑(收率=46％)。
步骤2：4-碘-1H-咪唑
将2,4,5-三碘-1H-咪唑与Na2SO3在DMF(250mL)中反应，在N2气氛下于110℃搅拌过夜。过滤反应混合物，将滤液浓缩，倒入水中，然后用EtOAc萃取，将有机液用水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶柱纯化，得到4-碘-1H-咪唑(收率=55％)。LC-MS：m／z=195[M+H+]。
步骤3：1-(4-碘-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
在微波照射下将4-碘-1H-咪唑、Cs2CO3在2，2-二甲基环氧乙烷中的混合物在120℃搅拌20min。将反应混合物浓缩，纯化，得到1-(4-碘-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(收率=71％)。LC-MS：m／z=266[M+H+]1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.36(s，1H)，7.06(s，1H)，3.84(s，2H)，1.22(s，6H)。
步骤4：1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙基)-4-碘-1H-咪唑
将1-(4-碘-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇溶解于DCM中，在0℃滴加二甲基吡啶。在0℃搅拌混合物30min，然后滴加叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TBSOTf)。将混合物升温至室温，搅拌约1小时，然后用30％乙酸淬灭，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙基)-4-碘-1H-咪唑(收率＝74％)。LC-MS：m／z=381[M+H+]。
步骤5：1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙基)-4-(三甲基锡烷基)-1H-咪唑
在-78℃、向1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙基)-4-典-1H-咪唑在DCM中的混合物加入乙基溴化镁。将混合物的温度缓慢升温至约10℃，再次冷却。在-78℃滴加三甲基氯化锡。添加后，使温度缓慢升温至室温。将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液，然后用DCM萃取。将有机相用水洗涤两次，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙基)-4-(三甲基锡烷基)-1H-咪唑(收率=74％)。LC-MS：m／z＝419[M+H+]1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.63(s，1H)，7.00(s，1H)，3.79(s，2H)，1.22—1.19(s，6H)，0.86(s，9H)，0.27(s，6H)，0.02(s，6H)。
实施例572-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-9-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂
步骤1：9-溴-2-(1-异丙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
将异丙基碘(165μL，1.65mmol)加至417mg(1.21mmol)9-溴-2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂和碳酸铯(538mg，1.65mmol)在3mlN,N-二甲基甲酰胺中的混合物。将反应混合物在室温搅拌18小时，与水混合，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，在4g硅胶柱上纯化，用含4-5％甲醇的DCM洗脱，得到210mg9-溴-2-(1-异丙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂。MS：387.1。
步骤2：在装备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将9-溴-2-(1-异丙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂(1.00g，0.00258mol和醋酸钾(0.758g，0.00773mol)在二甲基亚砜(8.5mL，0.12mol)中的溶液彻底用氮气吹扫。加入硼酸双频哪醇酯(0.719g，0.00283mol)和与二氯甲烷(1：1)络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.210g，0.258mmol)，在惰性气氛下将反应加热至85℃。通过LC／MS监控反应，6小时后完成。将混合物在水与二氯甲烷之间分配，将混合物用二氯甲烷萃取3x。将有机相合并，用MgSO4干燥，浓缩。将全部物料装载到二氧化硅上，通过急骤色谱法(含0-10％MeOH的DCM，之后100％EtOAC)纯化，得到2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-9-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂(488mg)，为米色固体。MS(ESI+)436.2。
实施例658-氮杂环丁烷-3-基-2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐
步骤1：3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
从8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁和3-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯碘化锌，类似于3-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2,4]***-3-基]-4,5-二氢-2H-6-氧杂-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，制备3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。LCMS：RT=4.61min，M+H+=451。
步骤2：8-氮杂环丁烷-3-基-2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐
从3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，类似于8-氮杂环丁烷-3-基-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2,4]***-3-基]-4,5-二氢-2H-6-氧杂-1,2-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐，制备8-氮杂环丁烷-3-基-2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐。LCMS：RT=2.44min，M+H+=351。
实施例662-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-8-哌啶-4-基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁三氟乙酸盐
步骤1：4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
从8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁(3.0g，8.0mmol)和4-哌啶-1-甲酸叔丁酯碘化锌(12mmol)(类似于3-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯碘化锌制备)，类似于3-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2,4]***-3-基]-4,5-二氢-2H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-8-基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，制备4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g，31％)。LCMS：RT=5.06min，M+H+＝479。
步骤2：2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-8-哌啶-4-基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁三氟乙酸盐
向4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2.51mmol)在DCM(12mL)中的溶液加入TFA(8mL)，将反应混合物在RT搅拌1h。真空浓缩反应混合物，将残余物在***中研磨，得到2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-8-哌啶-4-基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁三氟乙酸盐，为灰色固体(1.34g，100％)。LCMS：RT=2.88min，M+H+=379。
可选地，可制备2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]***-3-基)-8-哌啶-4-基-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐，通过将8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁(2.1g，5.4mmol)、3，6-二氢-2H-吡啶-1-N-Boc-4-硼酸频哪醇酯(2.59g，8.3mmol)和碳酸钾(1.92g，13.9mmol)与DMF(13mL)混合并且用氩气吹扫。加入PdCl2dppf.DCM(310mg，0.42mmol)，重复吹扫，将混合物加热至80℃达18h。冷却后，将反应混合物滤过，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩滤液。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。将所得残余物经受急骤色谱法(SiO2，梯度0至2％甲醇于乙酸乙酯中)，得到4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.56g，96％)。LCMSRT=4.79，[M+H]+=477。1HNMR400MHz(CDCl3)δ：8.45(1H，d，J=8.46Hz)，7.89(1H，s)，7.73(1H，s)，7.19(1H，dd，J=8.37，1.80Hz)，7.04(1H，d，J=1.87Hz)，6.15(1H，s)，6.04—5.96(1H，m)，4.51-4.43(4H，m)，4.09(2H，d，J=3.68Hz)，3.64(2H，t，J=5.64Hz)，2.52(2H，s)，1.59(6H，d，J=6.63Hz)，1.49(9H，s)。
4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-8-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯用盐酸处理，得到2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]***-3-基)-8-哌啶-4-基-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁盐酸盐。1HNMR400MHz(DMSO-d6)δ：9.08(2H，s)，8.37(1H，d，J=8.30Hz)，8.18(1H，s)，8.07(1H，s)，7.06(1H，dd，J=8.35，1.80Hz)，6.91(1H，d，J=1.80Hz)，5.85(1H，m)，4.53(4H，m)，3.35(2H，d，J=12.46Hz)，2.98(2H，m)，2.87(1H，m)，1.93(4H，m)，1.50(6H，d，J=6.57Hz)。
实施例722-(1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸
步骤1：2-(1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸甲酯
向在-78℃的1-(2-氯苯基)-1H-咪唑(0.133g，0.743mmol)在四氢呋喃(5.43mL，66.9mmol)中的溶液滴加1.60M正丁基锂的己烷溶液(0.464mL)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后加入0.50M二氯化锌的四氢呋喃溶液(1.48mL)。将反应混合物升温至RT达30min，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.0780g，0.0675mmol)、2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸甲酯(0.250g，0.675mmol)在2mlTHF中的溶液。将反应回流2h，之后用额外的0.50M二氯化锌在四氢呋喃2.2ml中的溶液处理，回流3h。将混合物用EtOAc稀释，然后用饱和Na2CO3和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物2-(1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸甲酯通过色谱法纯化。MS：(ESI+)=421.2。
步骤2：2-(1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸
向2-(1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸甲酯(0.100g，0.238mmol)在四氢呋喃(5.56mL，68.5mmol)和水(5.56mL，308mmol)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(0.0399g，0.950mmol)。将反应混合物在室温隔夜搅拌。浓缩反应混合物。将反应混合物用1MHCl酸化，然后用DCM萃取(3X)。合并的有机液经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到2-(1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-甲酸。MS：(ESI+)=407.2。
实施例7410-溴-2-(1H-咪唑-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
步骤1：10-溴-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-2-甲醛
将10-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂甲酰化，得到10-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-2-甲醛。收率84％。MS：293.1。
步骤2：将10-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-2-甲醛在氨存在下与乙二醛偶联，得到10-溴-2-(1H-咪唑-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂。收率37％。MS：331.0。
实施例895-(9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-2-基)-1-异丙基-1H-1,2,4-***-3-基氨基甲酸叔丁酯
步骤1：在圆底烧瓶中，将4-氟-2-羟基苯甲醛(1.918g，0.01369mol)、乙二醛(1.884mL，0.04107mol)、14.8M氢氧化铵在水(14mL，0.21mol)和甲醇(34mL，0.84mol)中合并，将反应混合物在室温搅拌过夜。通过LCMS监测反应完成。真空浓缩，将粗固体溶解于1MHCl中直至用pH试纸测得pH为～8。用乙酸乙酯萃取产物，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，再次真空浓缩。通过ISCO急骤色谱法用含0％至50％乙酸乙酯的庚烷纯化，真空浓缩，得到5-氟-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚(0.92g，37.7％收率)。
步骤2：将5-氟-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚(0.90g，5.0mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(40mL，500mmol)。加入碳酸铯(6.6g，20mmol)，之后加入1,2-二溴乙烷(1.7mL，20mmol)，用所连接的韦氏浓缩柱在90℃加热3小时。通过LCMS监测反应完成。用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用HCl酸化水层至pH～5，用乙酸乙酯萃取。真空浓缩合并的有机液，通过ISCO急骤色谱法、用含0-50％乙酸乙酯的己烷纯化，真空浓缩，得到9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂(0.69g，67％收率)。
步骤3：将9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂(0.69g，3.4mmol)、N-碘琥珀酰亚胺(2.83g，12.6mmol)和N,N-二甲基甲酰胺在圆底烧瓶中，搅拌四天。用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠与水(50／50)分配。水层用乙酸乙酯再萃取一次，合并的有机液经硫酸镁干燥，真空浓缩，通过ISCO急骤色谱法、用含0-40％乙酸乙酯的己烷纯化，得到9-氟-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂(1.25g，81％收率)。
步骤4：将9-氟-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂(1.24g，2.74mmol)溶解于四氢呋喃(25mL，310mmol)中，在干冰／丙酮浴中冷却至-78℃。加入3.0M乙基溴化镁的***溶液(1.37mL)，使反应升温至-40℃，搅拌4小时。通过LCMS监测反应完成。用100mL饱和氯化铵稀释，用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥，真空浓缩，通过ISCO急骤色谱法、用含0-40％乙酸乙酯的己烷纯化，得到9-氟-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂(0.794g，88％收率)。
步骤5：将含有9-氟-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂(0.794g，2.40mmol)的圆底烧瓶彻底用氮气吹扫。在更多吹扫下相继加入醋酸钯(II)(27mg，0.12mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基吨(139mg，0.24mmol)。加入用氮气吹扫的甲醇(10mL，200mmol)和三乙胺(30mL，200mmol)，将反应混合物用一氧化碳吹扫5分钟。连接两个一氧化碳气球，将反应混合物在50℃加热4.5小时。通过LCMS确认完全形成甲酯。用氮气吹扫反应，真空浓缩。通过ISCO急骤色谱法、用含0至50％乙酸乙酯的庚烷纯化该酯，真空浓缩。将该酯溶解于四氢呋喃(20mL，200mmol)中，加入1M氢氧化锂(7.22mL)，将反应搅拌三天。通过LCMS确认完成水解。用1MHCl调节至pH～5，用二氯甲烷和5％甲醇萃取产物，得到9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-2-甲酸(0.386g，64.6％收率)。
步骤6：将9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸(0.65g，2.6mmol)混悬于二氯甲烷(15mL，230mmol)中，加入2.0M草酰氯的二氯甲烷溶液(2.0mL)，之后加入N,N-二甲基甲酰胺(81μL)，由于该反应仍未在溶液中，加入甲苯(15mL，140mmol)，将混合物用加热枪加热直至约一半溶解。搅拌30分钟，真空浓缩，得到酰氯。将其溶解于20mL二氯甲烷，加入中间体(0.50g，2.6mmol)和三乙胺(1.1mL，7.8mmol)的二氯甲烷溶液(50mL，800mmol)。将反应混合物搅拌3小时，通过LCMS确认大多数完成。加入水，用二氯甲烷萃取3X。用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩，通过ISCO急骤色谱法、用含0-50％乙酸乙酯的庚烷纯化，得到酰基硫脲中间体(0.20g，18％收率)。
步骤7：将酰基硫脲中间体(200mg，0.4mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL，100mmol)中，加入N,N二异丙基胺(0.29mL，1.662mmol)，之后加入异丙基肼盐酸盐(68.92mg，0.62mmol)。将反应在室温搅拌过夜。通过LCMS确认反应完成。用水稀释，用DCM萃取3次。将合并的有机层经硫酸镁干燥，真空浓缩。产物通过ISCO急骤色谱法、用含0至10％甲醇的二氯甲烷纯化，得到5-(9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-2-基)-1-异丙基-1H-1,2,4-***-3-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，100％收率)。
实施例9010-氟-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺
步骤1：4-氟-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚
在圆底烧瓶中，将5-氟-2-羟基苯甲醛(5.0g，36mmol)、乙二醛(4.912mL，107mmol)、14.8M氢氧化铵在水(40mL，600mmol)和甲醇(90mL，2000mmol)中合并，在室温搅拌过夜。通过LCMS确认反应完成。真空浓缩，加入1MHCL直至pH为～8。用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。通过急骤色谱法、用含0至50％乙酸乙酯的庚烷纯化，得到4-氟-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚(2.24g，35％收率)。
步骤2：按照实施例89的操作，将4-氟-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚转化为10-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-2-甲酰胺。
实施例912-溴-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-乙酮
步骤1：将乙酸酰肼(100g，1.35mol)混悬于丙酮(991mL，13.5mol)和环己烷(1.5L)中。将反应混合物在55℃加热16h，期间固体溶解，得到无色溶液。真空浓缩反应混合物，得到乙酸亚异丙基酰肼，为白色固体(153g，100％)。1HNMR400MHz(CDCl3)δ：8.25(1H，brs)，2.26(3H，s)，2.00(3H，s)，1.83(3H，s)。
步骤2：向乙酸亚异丙基酰肼(153g，1.35mol)在IMS(1.5L)中的溶液加入氧化铂(0.66g)，将反应混合物在氢气气氛下于RT搅拌，直至1HNMR显示乙酸亚异丙基酰肼(～48h)完全消耗。将反应混合物滤过插塞，真空浓缩滤液，得到乙酸N′-异丙基酰肼，为无色油，其静置后结晶(154.6g)。1HNMR400MHz(CDCl3)δ：3.12(1H，七重峰，J=6.3Hz)，1.96(3H，s)，1.04(6H，d，J=6.3Hz)。
步骤3：在RT向硫代草酰胺乙酯(29.6g，0.22mol)在DCM(260mL)中的溶液加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(34.5g，0.23mol)，将混合物在RT搅拌2h。期间黄色褪色，形成粘性白色沉淀。加入DCM溶液(75mL)形式的乙酸N′-异丙基酰肼(27.1g，0.23mol)和TEA(30.9mL，0.22mol)，导致沉淀溶解。将反应混合物在回流下搅拌5h，然后在RT搅拌10h。将反应混合物用水洗涤，水层用DCM萃取(2x50mL)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将所得残余物经受急骤色谱法(SiO2，梯度0-100％乙酸乙酯于环己烷中)，得到2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-甲酸乙酯，为浅黄色油，其静置后结晶(15.6g，32％)。1HNMR400MHz(CDCl3)δ：5.49(1H，七重峰，J=6.7Hz)，4.45(2H，t，J=7.2Hz)，2.43(3H，s)，1.50(6H，d，J=6.7Hz)，1.44(3H，t，J=7.2Hz)。
步骤4：向在-78℃的2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-甲酸乙酯(12.09g，61.3mmol)和二溴甲烷(8.63mL，122.6mmol)在THF(500mL)中的溶液滴加甲基锂(40.9mL，122.6mmol，3M于二乙氧基甲烷中的溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌15min。加入乙酸(3mL)，将反应混合物升温至RT。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x30mL)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将所得残余物经受急骤色谱法(SiO2，梯度0-100％乙酸乙酯于环己烷中)，得到2-溴-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-乙酮，为无色油，其静置后结晶(11.26g，75％)。1HNMR400MHz(CDCl3)δ：5.41(1H，七重峰，J=6.6Hz)，4.67(2H，s)，2.44(3H，s)，1.49(6H，d，J=6.6Hz)。
实施例922-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1,3a,9-三氮杂-苯并[e]薁-8-醇
步骤1：4-氯-5-碘-吡啶-2-基胺
向2-氨基-4-氯吡啶(150g，0.78mol)在DMF(1.5L)中的溶液加入NIS(341g，1.52mol)，将反应混合物在RT搅拌18h，之后真空浓缩至300mL体积。将所得残余物倒入10％硫代硫酸钠水溶液(1.2L)，搅拌15min，通过过滤收集所形成的沉淀，用水洗涤，然后于35℃真空干燥，得到标题化合物，为浅褐色固体(185g，62％)。1HNMR400MHz(CDCl3)δ：8.33(1H，s)，6.68(1H，s)，4.52(2H，s)。
步骤2：4-氯-5-碘-2-甲氧基-吡啶
向4-氯-5-碘-吡啶-2-基胺(64.2g，0.25mol)在甲醇(1.1L)和TFA(93.7mL，1.26mol)中的溶液加入亚硝酸叔丁酯(150mL，1.26mol)以使温度保持在3℃以下。将所得混合物在RT搅拌1h，然后使其升温至RT，搅拌16h。通过小心添加水来淬灭反应，然后真空浓缩至1/4体积。将所得残余物用水(1L)处理，通过过滤收集所形成的沉淀，于35℃真空干燥，得到标题化合物(62.3g，92％)。含有16％杂质。1HNMR400MHz(DMSO-d6)δ：8.56(1H，s)，7.20(1H，s)，3.86(3H，s)。
步骤3：4-氯-6-甲氧基-烟腈
将4-氯-5-碘-2-甲氧基-吡啶(30.5g，0.11mol)、氰基锌(II)(7.97g，68mmol)、Pd(PPh3)4(6.56g，5.66mmol)和DMF(450mL)的混悬液脱气，然后在120℃加热1h，随后真空浓缩。将所得残余物用水处理，然后用DCM萃取，有机萃取液经干燥(MgSO4)，过滤，然后真空浓缩。从DCM结晶所得残余物，得到标题化合物(10.1g，54％)。真空浓缩母液，将残余物经受急骤色谱法(SiO2梯度：0至100％乙酸乙酯于环己烷中)，然后从环己烷重结晶，得到进一步的标题化合物(5.16g，28％，82％总计)。1HNMR400MHz(CDCl3)δ：8.45(1H，s)，6.90(1H，s)，4.01(3H，s)。
步骤4：4-氯-6-甲氧基-烟酰脒(nicotinamidine)盐酸盐
向在-78℃的4-氯-6-甲氧基-烟腈(10.1g，59.7mmol)在THF(300mL)中的溶液滴加LiHMDS(65.7mL)，将反应混合物搅拌30min，随后使其升温至RT，再搅拌1h。通过添加1NHCl(pH～1)来淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取三次。真空浓缩水层，得到褐色固体，其与甲苯共沸，得到标题化合物，为棕褐色固体。与氯化铵的混合物，72％重量标题化合物(15.2g，83％)。1HNMR400MHz(DMSO-d6)δ：9.68(4H，d，J=15.79Hz)，8.46(1H，s)，7.47(5H，t，J=50.66Hz)，7.27(1H，s)，3.95(3H，s)。
步骤5：4-氯-5-[4-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基-吡啶
将4-氯-6-甲氧基-烟酰脒盐酸盐(18.4mmol)和碳酸氢钾(7.37g，73.6mmol)在THF(42mL)和水(8.5mL)中的混悬液加热至回流，用滴加的2-溴-1-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-乙酮(4.53g，18.4mmol)在THF(14mL)中的溶液处理。将反应混合物在回流下加热18h，然后真空除去挥发性溶剂。将所得混悬液过滤，将残余物用水洗涤，然后干燥，得到标题化合物，为褐色固体(5.91g，97％)。LCMS：RT=2.68min，[M+H]+=333／335.1HNMR400MHz(CDCl3)δ：10.41(1H，s)，9.02(1H，s)，7.81(1H，s)，6.87(1H，s)，5.91(1H，m)，4.00(3H，s)，2.41(3H，s)，1.55(6H，d，J=6.71Hz)。
步骤6：2-[2-(4-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-咪唑-1-基]-乙醇
将4-氯-5-[4-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基-吡啶(5.9g，17.7mmol)在甲苯(20mL)中的混悬液用碳酸亚乙酯(50mL)处理，在130℃加热2.5h。真空浓缩冷却的反应混合物，然后用DCM稀释，通过硅藻土衬垫，用DCM洗脱，然后用含20％甲醇的DCM洗脱。合并甲醇级分，真空浓缩，将所得残余物经受从乙腈重结晶，得到标题化合物，为浅棕褐色固体(2.27g，34％)。LCMS：RT=2.53min[M+H]+=377／379。1HNMR400MHz(CDCl3)δ：8.25(1H，s)，8.05(1H，s)，6.92(1H，s)，5.82-5.80(1H，m)，4.00(3H，s)，3.97(2H，t，J=4.92Hz)，3.88(2H，t，J=4.92Hz)，2.38(3H，s)，1.48(6H，d，J=6.63Hz)。
步骤7：2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-8-甲氧基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a,9-三氮杂-苯并[e]薁
将2-[2-(4-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-咪唑-1-基]-乙醇(2.25g，5.97mmol)在DMF(30mL)中的溶液冷却至0℃，用氢化钠(239mg，5.97mmol)处理，将反应混合物在0℃搅拌30min，然后升温至RT，搅拌2h。将反应混合物再冷却至0℃，用水(400mL)处理，将沉淀的产物滤去，用水洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(1.02g，50％)。LCMSRT=2.68min，[M+H]+341。1HNMR400MHz(DMSO-d6)δ：9.15(1H，s)，7.87(1H，s)，6.42(1H，s)，5.84(1H，m)，4.57-4.56(4H，m)，3.89(3H，s)，2.25(3H，s)，1.46(6H，d，J=6.60Hz)。
步骤8：将2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-8-甲氧基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a,9-三氮杂-苯并[e]薁(1.0g，2.97mmol)在48％含水HBr(5mL)和乙酸(5mL)中的溶液在80℃加热7.5h，之后真空浓缩。将所得残余物混悬于水(10mL)中，使用5NNaOH水溶液将pH调节至约6。将形成的沉淀滤去，用水洗涤，然后真空干燥，得到2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a,9-三氮杂-苯并[e]薁-8-醇，为白色固体(1.01g，100％)。LCMSRT=2.01min，[M+H]+327。1HNMR400MHz(DMSO-d6)δ：8.42(1H，s)，7.85(1H，s)，5.85(1H，s)，5.69-5.65(1H，m)，4.55-4.54(2H，m)，4.50-4.46(2H，m)，2.27(3H，s)，1.44(6H，d，J=6.59Hz)。
实施例932-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a,9-三氮杂-苯并[e]薁-8-醇
步骤1：4-氯-5-[4-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基-吡啶
将4-氯-6-甲氧基-烟酰脒盐酸盐(50.9mmol)和碳酸氢钾(20.4g，202.5mmol)在THF(128mL)和水(21mL)中的混悬液加热回流，用滴加的2-氯-1-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-乙酮(9.55g，50.9mmol)在THF(25mL)中的溶液处理。将反应混合物在回流下加热24h，然后真空除去挥发性溶剂。将所得残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，用炭(15g)处理，过滤，真空浓缩，得到固体。将固体用含10％***的戊烷研磨，然后在50℃真空干燥，得到4-氯-5-[4-(2-异丙基-2H-[1，2，4]***-3-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基-吡啶，为浅褐色固体(8.74g，54％)。LCMSRT=2.86min，[M+H]+=319／321.1HNMR400MHz(CDCl3)δ：9.03(1H，s)，7.89(1H，s)，7.83(1H，s)，7.26(1H，s)6.88(1H，s)，4.01(3H，s)，1.58(6H，d，J=6.63Hz)。
步骤2：2-[2-(4-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-咪唑-1-基]-乙醇
向升温的碳酸亚乙酯(34g)加入4-氯-5-[4-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基-吡啶(8.74g，27.4mmol)，将混合物在130℃加热3h。冷却的反应混合物用DCM稀释，装载到二氧化硅(150g)上。二氧化硅用DCM、然后含5％甲醇的DCM洗脱。合并甲醇级分，真空浓缩，得到标题化合物，为褐色泡沫(7.52g，75％)。LCMSRT=2.65，[M+H]+=363／365。1HNMR400MHz(CDCl3)δ：8.27(1H，s)，8.02(1H，s)，7.85(1H，s)，6.93(1H，s)，5.98-5.82(1H，m)，4.00(5H，m)，3.88(2H，t，J=5.11Hz)，1.51(6H，d，J=6.62Hz)。
步骤3：2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-8-甲氧基-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a，9-三氮杂-苯并[e]薁
将2-[2-(4-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-咪唑-1-基]-乙醇(7.52g，20.7mmol)在DMF(100mL)中的溶液冷却至0℃，用氢化钠(804mg，20.1mmol)处理，将反应混合物在0℃搅拌10min，然后升温至RT，搅拌72h。加入更多的氢化钠(150mg)，继续搅拌直到无起始材料剩余，然后真空除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，所得溶液用饱和盐水洗涤三次，然后干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。将所得残余物在戊烷／***(5：1)中研磨，得到标题化合物，为褐色固体(5.38g，79％)。LCMSRT=2.86，[M+H]+=327。1HNMR400MHz(CDCl3)δ：9.35(1H，s)，7.87(1H，s)，7.63(1H，s)，6.37(1H，s)，6.03-6.02(1H，m)，4.54-4.53(2H，m)，4.53-4.33(2H，m)，3.99(3H，s)，1.57(6H，d，J=6.63Hz)。
步骤4：将2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-8-甲氧基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a,9-三氮杂-苯并[e]薁(1.0g，2.97mmol)在乙酸(40mL)中的溶液用48％HBr水溶液(37.7mL)处理，在80℃加热5h，然后真空浓缩。将所得残余物混悬于水(60mL)中，使用5NNaOH水溶液将pH调节至～6。将形成的沉淀滤去，用水洗涤，然后真空干燥。将所得固体在丙酮中研磨，得到2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a,9-三氮杂-苯并[e]薁-8-醇，为米色固体(3.58g，69％)。LCMSRT=2.04min，[M+H]+=313。1HNMR400MHz(DMSO-d6)δ：8.42(1H，s)，7.90(1H，s)，7.83(1H，s)，5.84(1H，s)，5.78(1H，m)，4.71-4.30(4H，m)，1.45(6H，d，J=6.60Hz)。
实施例942-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-8-哌啶-4-基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a,9-三氮杂-苯并[e]薁盐酸盐
步骤1：三氟-甲磺酸2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a,9-三氮杂-苯并[e]薁-8-基酯
将2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a,9-三氮杂-苯并[e]薁-8-醇(238mg，0.76mmol)在DMF(2.2mL)中的混悬液用氢化钠(65％于矿物油中的分散体，34mg，0.91mmol)处理，将反应混合物在40℃加热1.5h，然后冷却至RT。加入苯双(三氟甲烷)磺酰胺(327mg，0.91mmol)，将反应混合物在RT搅拌24h，然后用乙酸乙酯(60mL)稀释，用盐水洗涤(4x20mL)。将所得溶液干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到固体，其在***中研磨，得到三氟-甲磺酸2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a,9-三氮杂-苯并[e]薁-8-基酯，为白色固体(44mg)。将来自研磨的母液真空浓缩，将所得残余物从甲醇重结晶，得到更多的化合物(39mg，共计25％)。LCMSRT=3.27min，[M+H]+=445。1HNMR400MHz(DMSO-d6)δ：9.32(1H，s)，8.04(1H，s)，7.93(1H，s)，7.36(1H，s)，5.89(1H，m)，4.74(2H，m)，4.63(2H，m)，1.48(6H，d，J=6.58Hz)。
步骤2：向三氟-甲磺酸2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a,9-三氮杂-苯并[e]薁-8-基酯(83mg，0.19mmol)和2N碳酸钠水溶液(600μL)在DMF(1.2mL)中的混合物加入钯双(二亚苄基丙酮)(6mg，0.01mmol)、三苯基膦(4mg，0.015mmol)和4-(4，4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.24mmol)。将反应混合物脱气，然后在氩气气氛下于90℃加热2h，然后真空浓缩。将所得残余物在乙酸乙酯与水之间分配，水层用乙酸乙酯萃取(x3)，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将所得残余物经受急骤色谱法(SiO2，梯度0-10％甲醇于乙酸乙酯中)，得到4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a,9-三氮杂-苯并[e]薁-8-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体(41mg，45％)。LCMS(＊)RT=3.24min，[M+H]+=478。1HNMR400MHz(CDCl3)δ：9.65(1H，s)，7.94(1H，s)，7.89(1H，s)，7.00(1H，s)，6.84(1H，s)，4.60(2H，s)，4.50(2H，s)，4.18(2H，s)，3.67(2H，s)，2.62(2H，s)，1.59(6H，d，J=6.62Hz)，1.50(9H，s)。
步骤3：将4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a,9-三氮杂-苯并[e]薁-8-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(89mg，0.19mmol)在IMS(10mL)中的混合物用氧化铂(10mg)处理，将反应混合物脱气，在氢气气氛下于RT搅拌72h。加入更多的氧化铂(10mg)，在RT继续搅拌18h，然后滤过，真空浓缩。将所得残余物经受急骤色谱法(SiO2，梯度0-5％甲醇于DCM中)，得到4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a,9-三氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(58g，64％)。LCMSRT=2.72，[M+H]+＝480。
步骤4：将4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a,9-三氮杂-苯并[e]薁-8-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(58mg，0.12mmol)在DCM(0.5mL)和甲醇(0.3mL)中的溶液用4MHCl的二噁烷溶液(0.8mL)处理，将反应混合物在RT搅拌1.5h，然后真空浓缩。将所得残余物用***研磨，得到2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-8-哌啶-4-基-4，5-二氢-6-氧杂-1,3a,9-三氮杂-苯并[e]薁盐酸盐(66mg，100％)。LCMSRT=1.68min，[M+H]+＝380。
实施例959-溴-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂95
将9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-2-甲酰胺(4.93g，16.0mmol)溶于1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(25mL，0.18mol)和1,2-二甲氧基乙烷(66.5mL，0.640mol)中。将均质混合物非常剧烈地搅拌，在65℃加热1h。LC／MS显示在该阶段结束时完全消耗起始材料。真空浓缩反应混合物，不经进一步纯化步骤即用于后续反应。将来自先前反应的粗产物(5.8g，16.0mmol)混悬于冰乙酸(53.2mL)中，加入异丙基肼盐酸盐(4.36g，39.4mmol)。将混合物在100℃加热2h。将反应容器冷却至室温，真空除去溶剂。将所得残余物干法装载到硅胶上，通过ISCO色谱法(120g柱，100％EtOAc)纯化。总体而言，经两个步骤分离2.3g(39％收率)的95。LC／MS(ESI+)：m／z376(M+H，具有卤化物同位素)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.34(d，J=8.6，1H)，7.95(s，1H)，7.91(s，1H)，7.36(dd，J=8.7，2.0，1H)，7.30(d，J=2.0，1H)，5.85(dt，J=13.3，6.6，1H)，4.55(d，J=15.5，4H)，1.48(d，J=6.6，6H)。
可选地，向8-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸1-二甲基氨基-甲-(Z)-亚基酰胺(8.52g，23.5mmol)在乙酸(50mL)中的混悬液加入异丙基肼盐酸盐(3.37g，30.5mmol)，将反应混合物在100℃加热1h。使反应混合物冷却至RT，倒入水(500mL)中，使产物沉淀，为灰白色固体。通过过滤收集产物，用水(～200mL)洗涤，在45℃真空干燥16h，得到95，为灰白色固体(7.88g，86％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)8.43(1H，d，J=8.6Hz)，7.97(1H，s)，7.92(1H，d，J=0.6Hz)，7.36(1H，dd，J=8.6，2.0Hz)，7.30(1H，d，J=2.0Hz)，5.86(1H，七重峰，J=6.6Hz)，4.56-4.52(4H，m)，1.48(6H，d，J=6.6Hz)。LCMS：RT=4.69min，M+H+=374／376。1HNMR显示产物含有～5％8-碘-2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁。
同时可选地：
步骤1：4-溴-2-氟-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐
将在0-5℃的4-溴-2-氟苯甲腈(25.0g，125mmol)在IMS(88mL)中的混悬液用乙酰氯(71mL，1mol)逐滴处理，保持温度低于10℃。将反应容器密闭，将混合物在RT搅拌18h，然后真空浓缩。将所得残余物在***中研磨，得到4-溴-2-氟-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐，为白色固体(20.3g，57％)。1HNMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.93-7.88(1H，m)，7.85-7.76(1H，m)，7.72-7.64(1H，m)，4.60(2H，q，J=7.02Hz)，1.47-1.38(3H，m)。
步骤2：4-溴-2-氟-苄脒盐酸盐
将在0-5℃的4-溴-2-氟-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(20.3g，72mmol)在IMS(250mL)中的混合物用NH3(气体)饱和，将烧瓶密闭，然后升温至RT，搅拌18h。真空除去溶剂，将残余物在***中研磨，得到4-溴-2-氟-苄脒盐酸盐，为白色固体(18.1g，100％)。1HNMRδ(ppm)(DMSO-d6)：9.26(4H，s)，7.92-7.87(1H，m)，7.71-7.62(2H，m)。
步骤3：1-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-乙酮
经45min向在-10℃的1-异丙基-1H-[1，2,4]***(33g，300mmol)在THF中的溶液滴加正丁基锂(145mL，2.5M，360mmol)，然后将混合物在0℃搅拌30min。加入DMA(35mL)，将混合物升温至RT，搅拌1h，将所得混悬液用饱和氯化铵水溶液(300mL)处理。水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到1-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-乙酮，为浅橙色油(40.1g，87％)。1HNMRδ(ppm)(CDCl3)：7.93(1H，s)，5.58-5.46(1H，m)，2.72(3H，d，J=0.78Hz)，1.49(6H，dd，J=6.61，0.78Hz)。
步骤4：2-溴-1-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-乙酮
经20min向1-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-乙酮(10g，65.3mmol)在乙酸(1mL)和THF(100mL)中的溶液加入PTT(苯基三甲基三溴化铵，24.5g，65.3mmol)在THF(100mL)中的溶液。将反应混合物在75℃加热，然后冷却至RT。将所得混合物真空浓缩，将产物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到残余物，其经受急骤色谱法(SiO2，梯度0-20％乙酸乙酯于环己烷中)，得到2-溴-1-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-乙酮，为油(5.4g，36％)。1HNMRδ(ppm)(CDCl3)：7.98(1H，s)，5.53-5.42(1H，m)，4.69(2H，s)，1.52(6H，d，J=6.63Hz)。
步骤5：5-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-1-异丙基-1H-[1，2,4]***
，经15min向回流下的快速搅拌的4-溴-2-氟-苄脒盐酸盐(9.84g，38.8mmol)、碳酸氢钾(15.6g，154.8mmol)、THF(98mL)和水(16mL)的混合物加入2-溴-1-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-乙酮(9.0g，38.8mmol)在THF(19mL)中的溶液。将所得混合物在回流下搅拌18h，然后真空浓缩。将所得残余物用水处理，通过过滤收集形成的固体，洗涤(水，之后1：1***：环己烷，然后***)，得到5-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-1-异丙基-1H-[1，2,4]***，为褐色固体(10.1g，74％)。1HNMRδ(ppm)(CDCl3)：8.21-8.14(1H，m)，7.90(1H，s)，7.80(1H，s)，7.47-7.38(2H，m)，7.26(1H，s)，5.91(1H，br，s)，1.59(6H，d，J=6.63Hz)。
将5-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-1-异丙基-1H-[1，2,4]***(10.0g，28.6mmol)在DMF(100mL)中的溶液用碳酸亚乙酯(5.3g，60.1mmol)和碳酸铯(13.9g，42.5mmol)处理，然后在100℃加热72h。加入更多的碳酸铯(9.0g，27.5mmol)和水(0.5mL)，继续加热24h，然后真空浓缩反应混合物。将所得残余物在DCM与水之间分配，分离有机层，用水、然后盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。将所得残余物经受急骤色谱法(SiO2，含1％MeOH的DCM)，得到95，为灰白色固体(5.78g，58％)。1HNMRδ(ppm)(CDCl3)：8.04(1H，s)，7.83(1H，s)，7.50-7.38(3H，m)，5.93-5.84(1H，m)，4.07-4.02(2H，m)，3.93-3.88(2H，m)，1.53-1.46(6H，m)。
实施例1052-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-9-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧氮杂105
在氮气气氛下将来自实施例135的12-氯-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(150mg，0.454mmol)、TEA(0.500mL)和1，2′-亚甲基二吡咯烷(420mg，2.73mmol)在NMP(0.500mL)中的混合物在150℃搅拌24小时。所得混合物通过用CH3CN在0.5％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相combiflash纯化，得到105(81mg，40％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)：RT=4.54min，m／z：449.3[M+H+]。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.09(s，1H)，7.89(s，1H)，7.83(s，1H)，5.98—5.93(m，2H)，4.52-4.47(m，4H)，4.14(s，1H)，3.47(s，1H)，3.27(s，1H)，2.58-2.56(m，2H)，2.50—2.46(m，4H)，2.06-1.93(m，2H)，1.92-1.87(m，2H)，1.70-1.67(m，4H)，1.48(s，6H)。
实施例1062-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1,4]氧氮杂106
在氮气气氛下将来自实施例135的12-氯-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(160mg，0.480mmol)、TEA(0.50mL)和1-甲基-4-(吡咯烷-2-基)哌啶(161mg，0.960mmol)在NMP(0.5mL)中的混合物在150℃搅拌24h。然后将所得混合物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相combiflash纯化，得到106(66mg，60％收率)。LCMS(ESI)：RT=4.11min，m／z：463.3[M+H+].1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.08(t，J=10.5Hz，1H)，7.90(t，J=10.5Hz，1H)，7.84(t，J=10Hz，1H)，5.98(t，J=20Hz，2H)，4.52-4.47(m，4H)，4.10(s，1H)，3.45(d，J=6.5Hz，1H)，2.78(s，1H)，2.11(d，J=10Hz，3H)，1.93—1.66(m，8H)，1.501.39(m，7H)，1.31-1.27(m，3H)。
实施例10810-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂108
步骤1：4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-甲酸甲酯
在CO(1大气压)下将12-溴-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(3.00g，8.04mmol)、Pd(OAc)2(0.18g，0.81mmol)、Xantphos(930mg，1.61mmol)在MeOH(10.0mL)和TEA(50.0mL)中的混合物在80℃加热过夜。过滤固体，将滤液浓缩，通过用EtOAc在石油醚中的50％梯度洗脱的硅胶色谱法纯化，得到4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯-13-甲酸甲酯(1.7g，61％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m／z：354.2[M+H+]。
步骤2：{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4，10,12-五烯-13-基}甲醇
向4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-甲酸甲酯(1.70g，4.82mmol)在THF(150mL)中的溶液加入LiAlH4(732mg，19.3mmol)。将反应混合物加热回流2小时。冷却后，将反应在0℃用一块冰块淬灭。滤去固体，用乙酸乙酯洗涤(3×30mL)。将合并的滤液浓缩，得到粗产物，其通过用EtOAc在石油醚中的50％梯度洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到{4-[1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}甲醇(1.30g，83％收率)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)m／z：326.2[M+H+]。
步骤3：4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-甲醛
向{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02 ,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}甲醇(1.30g，4.00mmol)在EtOAc(100mL)中的溶液加入2-碘苯甲酸(4.48g，16.0mmol)。将混合物在80℃加热过夜。过滤固体，将滤液浓缩，通过用EtOAc在石油醚中的20％梯度洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-甲醛(800mg，62％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m／z：324.2[M+H+]。
步骤4：向4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-甲醛(50mg，0.16mmol)在EtOH(5.0mL)中的溶液加入1-叔丁基哌嗪(46mg，0.32mmol)和Ti(Oi-Pr)4(88mg，0.31mmol)。在室温搅拌混合物30min。加入NaBH3CN(20mg，0.32mmol)，将反应混合物进一步在室温搅拌过夜。过滤固体，将滤液浓缩，通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-70％梯度洗脱的反相combiflash纯化，得到108(16mg，25％收率)。LCMS(ESI)：RT＝4.92min，m／z：450.4[M+H+].1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ8.41(d，J=2Hz，1H)，7.92(d，J=3Hz，1H)，7.20(dd，J=8.5Hz，2.5Hz，1H)，7.00(d，J=8.5Hz，1H)，5.90—5.85(m，1H)，4.43—4.51(m，4H)，3.47(s，2H)，2.51—2.39(m，8H)，1.51—1.46(m，6H)，0.98(s，9H)。
实施例1092-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-基)苯磺酰胺109
步骤1：N-叔丁基苯磺酰胺
将2-甲基丙-2-胺(5.8g，80mmol)和K2CO3(11g，80mmol)溶解于THF和H2O的混合溶剂(V：V=1：5，30ml)。在0℃将苯磺酰氯(7.06g，40.0mmol)滴加至上述溶液。搅拌过夜后，将所得混合物用乙酸乙酯萃取(3x100mL)，用1NHCl(50mL)、饱和NaHCO3(50mL)、饱和NaCl(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥。浓缩后，残余物通过用EtOAc在石油醚中的0-10％梯度洗脱的硅胶色谱法纯化，得到N-叔丁基苯磺酰胺(6.0g，90％收率)，为白色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.93—7.91(m，2H)，7.54—7.47(m，3H)，5.06(br，1H)，1.22(s，9H)。
步骤2：2-(N-叔丁基氨磺酰基)苯基硼酸
将N-叔丁基苯磺酰胺(2.00g，12.7mmol)溶解于无水THF(10mL)中。冷却至-78℃，将n-BuLi(2.5M，6.0mL)缓慢注射至上述溶液。在此温度再搅拌1h后，在-78℃加入硼酸三异丙酯(11.9g，63.5mmol)。然后经8h将所得混合物缓慢升温至室温。加入1NHCl(10mL)以水解硼酸酯。有机层经Na2SO4干燥。除去溶剂后，残余物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3：N-叔丁基-2-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}苯-1-磺酰胺
将12-溴-4-[1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(200mg，0.53mmol)、2-(N-叔丁基氨磺酰基)苯基硼酸(274mg，1.07mmol)、Pd(dppf)Cl2(38.9mg，0.0530mmol)和CS2CO3(350mg，1.07mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物加热至100℃持续8h。过滤后，滤液通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-70％梯度洗脱的反相combiflash纯化，得到N-叔丁基-2-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}苯-1-磺酰胺(250mg，93％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m／z：507.2[M+H+]。
步骤4：将N-叔丁基-2-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}苯-1-磺酰胺(200mg，0.400mmol)在TFA(5.0mL)中的混合物加热至80℃持续3h。浓缩后，将残余物调节至pH约为8，用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。除去溶剂后，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-70％梯度洗脱的反相combiflash纯化，得到109(60mg，33％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)：RT=5.15min，m／z：451.2[M+H+].1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.44—8.41(m，1H)，8.07—8.03(m，1H)，7.98(d，J=7.5Hz，1H)，7.93(d，J=8.0Hz，1H)，7.64—7.56(m，3H)，7.39—7.36(m，1H)，7.21—7.19(m，2H)，7.09(d，J=5.5Hz，1H)，5.97—5.95(m，1H)，4.58—4.55(m，4H)1.52—1.49(m，6H)。
实施例110(4-叔丁基哌嗪-1-基)(2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基)甲酮110
步骤1：4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-甲酸
向4-[1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-甲酸甲酯(1.40g，3.95mmol)在MeOH(25ml)中的溶液加入LiOH(2.0N，10ml)。将所得溶液加热回流过夜。真空除去挥发物，使用1NHCl将残余物调节至pH约6-7。收集固体，在减压下干燥，得到所需产物(1.0g，75％收率)，为褐色固体。LCMSm／z[M+H]+340.2。
步骤2：向4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-甲酸(50mg，0.147mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入1-叔丁基哌嗪(42mg，0.296mmol)、DIPEA(57mg，0.442mmol)和HATU(112mg，0.295mmol)。将反应混合物在100℃加热2h。所得混合物通过用0.3％NH4HCO3中的5-95％梯度洗脱的Combi-flash纯化，得到110(25mg，37％收率)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：RT=4.95min，m／z：464.3[M+H+].1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.42(d，J=2.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.93(s，1H)，7.38—7.36(dd，J=2.0，8.5Hz，1H)，7.12—7.11(d，J=8.5Hz，1H)，5.80(m，1H)，4.56(s，4H)，3.7—3.3(m，4H)，2.90(s，1H)，2.87(s，1H)，1.50—1.48(d，6H)，1.03—1.02(m，11H)。
实施例1119-((S)-2-((S)-1-甲基哌啶-2-基)吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧氮杂111
步骤1：12-氯-4-(吡啶-2-基)-9-氧杂-3,6，13-三氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2，4，10，12-五烯
将12-氯-4-碘-9-氧杂-3，6，13-三氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2，4，10，12-五烯(1.00g，2.88mmol)、吡啶-2-基溴化锌(II)(0.5MTHF)(8.60mL)、Pd(PPh3)4(498mg，0.432mmol)在THF(30mL)中的混合物在35℃搅拌16小时。除去溶剂后，用丙酮洗涤残余物，得到12-氯-4-(吡啶-2-基)-9-氧杂-3，6，13-三氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2，4，10，12-五烯(750mg，87％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m／z：299.0[M+H+]。
步骤2：在氮气气氛下、将12-氯-4-(吡啶-2-基)-9-氧杂-3,6，13-三氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2，4，10，12-五烯(300mg，1.00mmol)、TEA(0.5mL)和1-甲基-2-(吡咯烷-2-基)哌啶(507mg，3.01mmol)在NMP(0.5mL)中的混合物在150℃搅拌24h。冷却后，所得混合物直接通过用CH3CN在0.5％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到非对映异构体111：15mg非对映异构体A和12mg非对映异构体B(48％总收率)。非对映异构体A：LCMS(ESI)：RT=4.48min，m／z：431.3[M+H+].1H—NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.14(s，1H)，8.50(d，J=4.5Hz，1H)，7.96(d，J=7.5Hz，1H)，7.83-7.79(m，2H)，7.22-7.19(m，1H)，6.05(s，1H)，4.52-4.45(m，4H)，4.11(s，1H)，3.45-3.34(m，2H)，2.78(s，1H)，2.17(s，3H)，2.11-2.01(m，2H)，1.95-1.85(m，4H)，1.70(s，1H)，1.50-1.35(m，3H)，1.30—1.19(m，2H)。非对映异构体B：LCMS(ESI)：RT=4.75min，m／z：431.3[M+H+].1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.15(s，1H)，8.50(d，J=4.0Hz，1H)，7.96(d，J=8.2Hz，1H)，7.83-7.78(m，2H)，7.22-7.19(m，1H)，5.98(s，1H)，4.52-4.45(m，5H)，3.42(s，2H)，2.77(s，1H)，2.29(s，3H)，2.16-2.13(m，2H)，2.00-1.88(m，4H)，1.64(s，1H)，1.50-1.25(m，3H)，1.20—0.90(m，2H)。
实施例1182-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-N-苯基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-磺酰胺118
向来自实施例121的2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-9-磺酸钠(0.26mmol)在THF(10mL)中的混悬液加入草酰氯(111μL，1.30mmol)，将所得混合物在RT搅拌10min，然后冷却至0℃，之后加入DMF(100μl，1.27mmol)。将所得混合物搅拌3h，然后与甲苯共沸。将所得残余物混悬于DCM(10mL)中，在RT加至苯基胺(36μL，0.39mmol)和NEt3(72μL，0.52mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将所得混合物搅拌16h，然后用H2O淬灭。有机相用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0—14％MeOH于MeOAc中)纯化，然后从MeCN和H2O冻干，提供118，为白色固体(6mg，5％)。LCMS：RT4.18[M+H]+451.2.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.84(1H，d，J=2.45Hz)，7.95(1H，s)，7.93(1H，d，J=0.63Hz)，7.65(1H，dd，J=8.68，2.47Hz)，7.17-7.16(5H，m)，6.99(1H，t，J=7.29Hz)，5.69-5.68(1H，m)，4.55-4.54(4H，m)，1.50(6H，d，J=6.60Hz)。
实施例1192-(2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基)-N-苯基乙酰胺119
向来自实施例120的[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基]乙酸三氟乙酸盐(100mg，0.21mmol)、HATU(96mg，0.25mmol)和NEt3(63mg，0.63mmol)在DMF(2mL)中的混合物加入苯基胺(23mg，0.25mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液，将所得混合物在RT搅拌16h。将反应混合物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-8％MeOH于DCM中)纯化，提供119，为白色固体(51mg，57％)。LCMS：RT4.09min[M+H]+429.3.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.43(1H，d，J=2.27Hz)，7.91(1H，s)，7.72(1H，s)，7.47(2H，d，J=8.02Hz)，7.43(1H，s)，7.29-7.26(2H，m)，7.09-7.06(2H，m)，5.86-5.85(1H，m)，4.46-4.45(4H，m)，3.78(2H，s)，1.55(6H，d，J=6.61Hz)。
实施例120N-苄基-2-(2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基)乙酰胺120
步骤1：2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基]乙酸叔丁酯
向9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(1.02g，2.73mmol)、QPhos(80mg)和Pd(dba)2(70mg，0.12mmol)在THF(30mL)中的混合物加入2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌(16mL，8.18mmol，0.5MEt2O溶液)，将所得混合物在RT搅拌16h。加入额外的QPhos(60mg)、Pd(dba)2(50mg，0.09mmol)和2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌(10mL，5.11mmol，0.5MEt2O溶液)，将混合物在60℃搅拌1.5h。真空浓缩反应混合物，将残余物在DCM与H2O之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-7％MeOH于DCM中)纯化，提供2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基]乙酸叔丁酯，为粉红色固体(970mg，87％)。LCMS：RT3.68min[M+H]+410.4。
步骤2：[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基]乙酸
向[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基]乙酸叔丁酯(930mg，2.27mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入TFA(10mL)，将所得混合物在RT搅拌1h。将反应混合物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱。发现所得残余物为酸，于是相应的甲酯通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-20％MeOH于DCM中)纯化，提供[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基]乙酸，为白色固体(164mg，21％)。LCMS：RT2.65min[M+H]+354.3。
步骤3：向[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基]乙酸三氟乙酸盐(100mg，0.21mmol)、HATU(96mg，0.25mmol)和NEt3(63mg，0.63mmol)在DMF(2mL)中的混合物加入苄基胺(27mg，0.25mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液，将所得混合物在RT搅拌3h。将反应混合物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-8％tMeOH于DCM中)纯化，提供120，为白色固体(78mg，84％)。LCMS：RT3.94min[M+H]+443.3.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.38(1H，d，J=2.31Hz)，7.91(1H，s)，7.75(1H，s)，7.27-7.19(6H，m)，7.04(1H，d，J=8.36Hz)，5.89-5.88(1H，m)，5.79(1H，s)，4.46-4.43(6H，m)，3.68(2H，s)，1.59(6H，d，J=6.62Hz)。
实施例12110-(4-叔丁基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂121
步骤1：2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-磺酸钠
在0℃向氯磺酸(4mL)分批加入2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(400mg，1.35mmol)，将所得混合物搅拌5min，然后滴加至冰中。将含NaOH(7.2g)的H2O(20mL)加至混合物，在RT搅拌1h，然后真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(C18，梯度0.5-1％MeOH于H2O中)纯化，然后萃取到热MeOH中。经冷却，过滤混合物，将滤液真空浓缩，提供被无机盐污染的2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-磺酸钠(1.32g)。LCMS：RT2.14min[M+H]+376.1。
步骤2：2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-磺酰氯
向2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-磺酸(228mg，0.61mmol)在THF(15mL)中的混悬液加入草酰氯(257μL，3.04mmol)，将所得混合物在RT搅拌15min。将反应混合物冷却至0℃，然后加入DMF(126μL，1.69mmol)，10min后将所得混合物升温至RT，然后再搅拌2h。将反应混合物与甲苯共沸，提供2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-磺酰氯(500mg)。
步骤3：向2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-磺酸钠(0.34mmol)在THF(10mL)中的溶液加入草酰氯(143μL，1.69mmol)，将所得混合物在RT搅拌10min，然后冷却至0℃，随后加入DMF(126μL，1.69mmol)。将所得混合物搅拌3h，然后与甲苯共沸。将所得残余物混悬于DCM(15mL)中，在RT加至叔丁基哌嗪(96mg，0.68mmol)和NEt3(157μL，1.13mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将所得混合物搅拌1h，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。有机相用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度3-20％2MNH3／MeOH于EtOAc中，然后C18，梯度25-45％MeOH于H2O中)纯化。将所得残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配，将有机相干燥(Na2SO4)，真空浓缩，提供121(25mg，22％)。LCMS：RT2.93[M+H]+500.3.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.78(1H，d，J=2.41Hz)，8.00(1H，s)，7.94(1H，s)，7.62(1H，dd，J=8.62，2.42Hz)，7.28(1H，d，J=8.62Hz)，5.74-5.74(1H，m)，4.64-4.60(4H，m)，2.92-2.85(4H，m)，2.59-2.53(4H，m)，1.49(6H，d，J=6.62Hz)，0.93(9H，s)。
实施例1222-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-10-(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂122
向在0℃的4-氮杂环丁烷-3-基吗啉(52mg，0.36mmol)和NEt3(84μL，0.61mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入来自实施例121的2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-9-磺酰氯(100mg，0.12mmol)在DCM(5mL)中的混悬液，10min后将所得混合物升温至RT，然后搅拌16h。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-6％2MNH3／MeOH于DCM中，然后C18，梯度20-50％MeOH于H2O中)纯化。将所得残余物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱，提供122(40mg，65％)。LCMS：RT3.00min[M+H]+500.3.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.87(1H，d，J=2.40Hz)，8.02(1H，s)，7.94(1H，d，J=0.62Hz)，7.72(1H，dd，J=8.62，2.42Hz)，7.32(1H，d，J=8.62Hz)，5.73-5.64(1H，m)，4.64-4.63(4H，m)，3.78(2H，t，J=7.73Hz)，3.58(2H，dd，J=8.39，5.80Hz)，3.42(4H，t，J=4.34Hz)，3.03—3.01(1H，m)，2.15-2.09(4H，m)，1.49(6H，d，J=6.62Hz)。
实施例123(S)—2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-10-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基磺酰基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1，4]氧氮杂123
向在0℃的(S)-2-吡咯烷-1-基甲基吡咯烷(36mg，0.23mmol)和NEt3(54μL，0.39mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入来自实施例121的2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-9-磺酰氯(64mg，0.08mmol)在DCM(5mL)中的混悬液，10min后将所得混合物升温至RT，然后搅拌16h。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si—PCC，梯度2-10％2MNH3／MeOH于DCM中，然后C18，梯度15-40％MeOH于H2O中)纯化。将所得残余物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱，提供123(22mg，56％)。LCMS：RT2.90min[M+H]+512.3.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ9.01(1H，d，J=2.40Hz)，7.95(1H，s)，7.82(1H，s)，7.77(1H，dd，J=8.65，2.41Hz)，7.26(1H，d，J=8.65Hz)，5.90-5.89(1H，m)，4.61-4.60(4H，m)，3.79-3.69(1H，m)，3.42-3.41(1H，m)，3.30-3.24(1H，m)，2.76(1H，dd，J=12.12，4.10Hz)，2.65-2.62(5H，m)，1.80—1.79(7H，m)，1.67-1.54(1H，m).1.59(3H，d，J＝6.62Hz)，1.57(3H，d，J=6.58Hz)。
实施例1282-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(4-异丙基哌嗪-1-基磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂128
向在0℃的1-异丙基哌嗪(50mg，0.39mmol)和NEt3(90μL，0.65mmol)在DCM(8mL)中的溶液加入来自实施例121的2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-9-磺酰氯(0.13mmol)在DCM(8mL)中的混悬液，10min后将所得混合物升温至RT，然后搅拌2h。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2—7％2MNH3／MeOH于DCM中)纯化，提供128(41mg，65％)，为白色固体。LCMS：RT2.90min[M+H]+486.3.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.79(1H，d，J=2.41Hz)，8.00(1H，s)，7.94(1H，d，J=0.61Hz)，7.63(1H，dd，J=8.62，2.43Hz)，7.28(1H，d，J=8.62Hz)，5.76-5.69(1H，m)，4.64—4.62(4H，m)，2.94-2.87(4H，m)，2.62-2.61(1H，m)，2.54—2.43(4H，m)，1.49(6H，d，J=6.62Hz)，0.89(6H，d，J=6.53Hz)。
实施例1299-(2-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧氮杂129
向12-氯-4-(吡啶-2-基)-9-氧杂-3，6，13-三氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2，4，10，12-五烯(200mg，0.671mmol)在NMP(10mL)中的溶液加入TEA(10mL)和1-(吡咯烷-2-基甲基)哌啶(135mg，0.804mmol)。将反应混合物在160℃搅拌24h。冷却至室温后，反应混合物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的5—95％梯度洗脱的Combi-flash纯化，得到129，其进一步通过手性HPLC(AS—H柱，10％EtOH等度)纯化，以分离15.9mg一种对映异构体和7mg另一种对映异构体(8％总收率)。LCMS(ESI)：RT=4.55min，m／z：431.3[M+H+].1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.14(s，1H)，8.50—8.49(d，J=4.0Hz，1H)，7.97—7.95(d，J=8.0Hz，1H)，7.82—7.78(m，2H)，7.22—7.19(m，1H)，5.95(s，1H)，4.49—4.44(m，4H)，4.17(m，1H)，3.46—3.44(m，1H)，3.28—3.25(m，1H)，2.54(m，1H)，2.45—2.33(m，3H)，2.21—2.16(m，1H)，2.01—1.97(m，2H)，1.94—1.86(m，2H)，1.53—1.50(m，4H)，1.39—1.38(m，2H)。
实施例1311-(2-(1-异丙基-1H-1，2,4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-10-基磺酰基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺131
向在0℃的二甲基-哌啶-4-基-胺(45mg，0.35mmol)和NEt3(83μL，0.59mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入来自实施例121的2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-磺酰氯(93mg，0.12mmol)在DCM(5mL)中的混悬液，10min后将所得混合物升温至RT，然后搅拌1h。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si—PCC，梯度0—16％MeOH于EtOAc中)纯化，然后从MeCN／H2O冻干，提供131(29mg，52％)，为白色固体。LCMS：RT2.83min[M+H]+486.3.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.79(1H，d，J=2.42Hz)，8.00(1H，s)，7.93(1H，d，J=0.62Hz)，7.63(1H，dd，J=10.74，2.40Hz)，7.26(1H，d，J=8.62Hz)，5.72-5.71(1H，m)，4.61-4.60(4H，m)，3.60-3.57(2H，m)，2.40-2.39(2H，m)，2.15-2.05(1H，m)，2.10(6H，s)，1.77—1.73(2H，m)，1.49(6H，d，J=6.62Hz)，1.46-1.37(2H，m)。
实施例13210-(二氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基磺酰基)-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂132
向在0℃的八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪(50mg，0.38mmol)和NEt3(83μL，0.59mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入来自实施例121的2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-磺酰氯(93mg，0.12mmol)在DCM(5mL)中的混悬液，10min后将所得混合物升温至RT，然后搅拌1h。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si—PCC，梯度0—8％MeOH于EtOAc中)纯化，然后从MeCN／H2O冻干，提供132(36mg，62％)，为白色固体。LCMS：RT2.90min[M+H]+498.3.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.78(1H，d，J=2.41Hz)，8.01(1H，s)，7.94(1H，s)，7.63(1H，dd，J=8.63，2.42Hz)，7.28(1H，d，J=8.62Hz)，5.73—5.72(1H，m)，4.63—4.59(4H，m)，3.53(1H，d，J=11.02Hz)，3.43(1H，d，J=9.07Hz)，2.70-2.68(2H，m)，2.33-2.32(1H，m)，2.19-2.11(1H，m)，1.93—1.92(3H，m)，1.62(1H，d，J=12.59Hz)，1.57—1.52(2H，m)，1.49(6H，t，J=6.30Hz)，1.38-1.16(2H，m)，1.01—0.87(1H，m)。
实施例133(S)—2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂133
将来自实施例95的9-溴-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂95(100mg，0.27mmol)、(S)-吡咯烷基甲基吡咯烷(206mg，1.34mmol)、K3PO4(114mg，0.53mmol)、反式-4-羟基脯氨酸(14mg，0.11mmol)和CuI(10mg，0.05mmol)在DMSO(0.5mL)中的混合物在90℃加热23h。将反应混合物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱。将所得残余物溶解于DCM中，用10％柠檬酸洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0—6％MeOH于DCM中)纯化，然后SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱。将所得残余物从MeCN／H2O冻干，得到133(22mg，19％)，为白色固体。LCMS：RT2.81min[M+H]+448.4.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.19(1H，d，J=8.93Hz)，7.88(1H，d，J=0.63Hz)，7.77(1H，s)，6.45(1H，dd，J=9.00，2.43Hz)，6.13(1H，d，J=2.38Hz)，5.93-5.92(1H，m)，4.48—4.36(4H，m)，3.89—3.81(1H，m)，3.42—3.35(1H，m)，3.15-3.05(1H，m)，2.64-2.57(2H，m)，2.43-2.40(4H，m)，2.00—1.98(4H，m)，1.74-1.66(4H，m)，1.47(6H，d，J=6.61Hz)。
实施例1342-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-10-(4-(戊-3-基)哌嗪-1-基磺酰基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂134
步骤1：4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-磺酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向在0℃的哌嗪-1-甲酸叔丁酯(216mg，1.16mmol)和NEt3(272μL，1.93mmol)在DCM(30mL)中的溶液加入来自实施例121的2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-磺酰氯(270mg，0.39mmol)在DCM(20mL)中的混悬液，10min后将所得混合物升温至RT，然后搅拌30min。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-5％MeOH于DCM中)纯化，提供4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-磺酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(196mg，93％)，为白色固体。LCMS：RT4.72min[M+H]+544.3.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.77(1H，d，J=2.43Hz)，8.01(1H，s)，7.94(1H，d，J=0.61Hz)，7.63(1H，dd，J=8.64，2.44Hz)，7.28(1H，d，J=8.64Hz)，5.75-5.71(1H，m)，4.67-4.57(4H，m)，3.44-3.38(4H，m)，2.91(4H，t，J=4.83Hz)，1.50(6H，d，J=6.62Hz)，1.32(9H，s)。
步骤2：2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-9-(哌嗪-1-磺酰基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
将4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-磺酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(175mg，0.32mmol)在DCM(3mL)中的溶液用TFA(3mL)处理，将所得混合物在RT搅拌1h，然后真空浓缩。将所得残余物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，用2MNH3／MeOH洗脱，提供2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-9-(哌嗪-1-磺酰基)-4，5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(126mg，88％)。LCMS：RT2.20和0.32min[M+H]+444.3。
步骤3：将2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-9-(哌嗪-1-磺酰基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(35mg，0.08mmol)、戊酮(25μL，0.24mmol)、AcOH(9μL，0.16mmol)和分子筛在DCE(2mL)中的混合物在RT搅拌1h，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(33mg，0.16mmol)。将所得混合物搅拌16h，然后加入更多的戊酮(100μL，0.92mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(198mg，0.96mmol)。将混合物搅拌20h，然后装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-10％MeOH于DCM中)纯化，得到134(10mg，25％)，为白色固体。LCMS：RT3.13min[M+H]+514.4.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.95(1H，d，J=2.36Hz)，7.88(1H，s)，7.70(1H，s)，7.65(1H，dd，J=8.59，2.37Hz)，7.17(1H，d，J=8.60Hz)，5.94-5.85(1H，m)，4.59-4.58(2H，m)，4.52-4.51(2H，m)，3.05(4H，s)，2.61(4H，s)，2.13-2.10(1H，m)，1.60(6H，d，J=6.64Hz)，1.46-1.35(2H，m)，1.29-1.27(2H，m)，0.83(6H，t，J=7.36Hz)。
实施例1362-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-9-(2-(吡啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1,4]氧氮杂136
步骤1：12-氯-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-4-甲酰胺
向12-氯-4-碘-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(10.0g，28.7mmol)在无水DMF(300mL)中的溶液加入Pd(PPh3)2Cl2(1.00g，1.44mmol)和(Me3Si)2NH(86.1mmol，14.0g)。在一氧化氮气氛下将混合物在70℃搅拌4h。除去溶剂后，将残余物用冰水处理。通过过滤收集固体，溶解于乙酸乙酯(400ml)中，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到12-氯-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-4-甲酰胺(7.20g，97％收率)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS(ESI)m／z：265.1[M+H+]。
步骤2：12-氯-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-4-甲酰胺
向12-氯-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-4-甲酰胺(0.380mmol，100mg)在1，4-二噁烷(3mL)中的溶液加入DMF-DMA(1.14mmol，147mg)。在氮气气氛下于100℃搅拌混合物1小时。然后在减压下蒸发溶剂，用***洗涤残余物，得到12-氯-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-4-甲酰胺(80mg，68％收率)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS(ESI)m／z：320.1[M+H+]。
步骤3：12-氯-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯
向12-氯-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02 ,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-4-甲酰胺(0.25mmol，80mg)在乙酸(3mL)中的溶液加入盐酸异丙基肼(0.50mmol，5mg)。在氮气气氛下于100℃搅拌混合物1h。除去溶剂后，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相combiflash纯化，得到12-氯-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6，13-三氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2，4，10，12-五烯(50mg，61％收率)。LCMS(ESI)m／z：331.1[M+H+].1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.29(s，1H)，8.02(s，1H)，7.94(s，1H)，7.24(s，1H)，5.86(t，J=13.5Hz，1H)，4.68-4.65(m，2H)，4.61-4.59(m，2H)，1.49(d，J=6.5Hz，6H)。
步骤4：在氮气气氛下将12-氯-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3，6，13-三氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2，4，10，12-五烯(150mg，0.450mmol)、TEA(0.5mL)和4-(吡咯烷-2-基)吡啶(134mg，0.900mmol)在NMP(0.5mL)中的混合物在150℃搅拌24h。所得混合物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相combiflash纯化，得到136，其进一步通过手性HPLC(AD柱，含30％EtOH(0.1％DEA)的正己烷，等度)纯化，以分离(R)和(S)对映异构体，23mg一种对映异构体和28mg另一种对映异构体(26％总收率)。
LCMS(ESI)：RT=5.10min，m／z：443.2[M+H+].1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ9.28(s，1H)，8.54—8.53(m，2H)，7.85(s，1H)，7.57(s，1H)，7.27(s，1H)，7.13(d，J=6，2H)，6.08—6.02(m，1H)，5.80(s，1H)，5.07(d，J=4，1H)，4.46(d，J=4，2H)，4.37-4.36(m，2H)，3.88(d，J=8，1H)，3.69(d，J=8，1H)，2.48(t，J=14，1H)，2.08—1.69(m，3H)，1.53(d，J=6.5，6H)。
实施例1372-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-9-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1,4]氧氮杂137
步骤1：4-甲基苯磺酸(1-甲基哌啶-2-基)甲酯
向在0℃的(1-甲基哌啶-2-基)甲醇(1.00g，7.75mmol)在无水DMF(5.0mL)中的混合物加入NaH(620mg，15.5mmol，60％于矿物油中)。搅拌1h后，加入含TsCl(2.96g，15.5mmol)的DMF(1.0mL)。将所得混合物进一步在室温搅拌10h，然后倒入冰水(20mL)中。将所得混合物用EtOAc萃取(2x50mL)。有机层经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到粗产物，其通过用EtOAc在石油醚中的20％梯度洗脱的硅胶色谱法纯化，得到4-甲基苯磺酸(1-甲基哌啶-2-基)甲酯(800mg，36.5％收率)。LCMS(ESI)m／z：284.2[M+H+]。
步骤2：将4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-醇(110mg，0.354mmol)、4-甲基苯磺酸(1-甲基哌啶-2-基)甲酯(200mg，0.707mmol)和K2CO3(146mg，1.06mmol)在乙腈(5.0ml)中的混合物加热回流12h。通过硅藻土滤去固体。浓缩滤液，得到粗产物，其通过制备型HPLC(GilsonGX281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／10mm／LNH4HCO3，17min)纯化，得到137(12mg，8.0％收率)。LCMS(ESI)：RT=4.45min，m／z：424.4[M+H+].1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.34(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(s，1H)，5.95-5.91(m，1H)，5.86(s，1H)，5.04-5.03(m，1H)，4.56-4.48(m，4H)，3.31(s，1H)，2.91-2.71(m，3H)，2.29-2.35(m，4H)，2.08-2.11(m，1H)，1.60-1.83(m，4H)，1.54-1.47(m，7H)。
实施例1382-(4-(2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-10-基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-醇138
向在0℃的2-甲基-2-哌嗪-1-基丙-1-醇(71mg，0.45mmol)和NEt3(105μL，0.75mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入来自实施例121的2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-磺酰氯(97mg，0.15mmol)，10min后将所得混合物升温至RT，然后搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-10％MeOH于DCM中，然后C18，梯度10-40％MeOH于H2O中)纯化。将所得残余物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱，然后从MeCN／H2O冻干，得到138(20mg，26％)，为白色固体。LCMS：RT2.86min[M+H]+516.4.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.95(1H，d，J=2.37Hz)，7.88(1H，s)，7.69(1H，s)，7.64(1H，dd，J=8.60，2.40Hz)，7.19(1H，d，J=8.61Hz)，5.86-5.84(1H，m)，4.62-4.57(2H，m)，4.54-4.50(2H，m)，3.28-3.11(6H，m)，2.69(4H，brds)，1.60(6H，d，J=6.63Hz)，1.03(6H，brds)。
实施例13910-(1-叔丁基哌啶-4-基硫基)-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1，4]氧氮杂139
步骤1：1-叔丁基哌啶-4-硫醇
将1-叔丁基哌啶-4-酮(1.0g，6.44mmol)在iprOH(10mL)中的溶液在硫化氢气氛下搅拌65h，之后加入硼氢化钠(367mg，9.70mmol)，将混合物在80℃加热2h。真空浓缩反应混合物，将所得残余物在Et2O与H2O之间分配。水相进一步用EtOAc萃取，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到1-叔丁基哌啶-4-硫醇(907mg，81％)，为无色油。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ4.03-4.01(1H，m)，3.05-2.88(2H，m)，2.81-2.60(2H，m)，2.17-2.12(2H，m)，2.09-1.92(1H，m)，1.64-1.63(2H，m)，1.47(1H，s)，1.20(3H，d，J=6.11Hz)，1.14-0.98(5H，m)。
步骤2：将9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(100mg，0.27mmol)、1-叔丁基哌啶-4-硫醇(120mg，0.69mmol)、Pd2(dba)3(24mg，10mol％)、XantPhos(31mg，20mol％)和DIPEA(186μL，1.07mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物用氩气吹扫，使用微波照射在120℃加热40min。将反应混合物用DCM稀释，通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-20％MeOH于DCM中，然后C18，梯度20-50％MeOH于H2O中)纯化。将所得残余物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱。将残余物用Et2O研磨，提供139，为白色固体(16mg，51％)。LCMS：RT3.11min[M+H]+467.4.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.54(1H，d，J=2.35Hz)，7.94(1H，d，J=0.67Hz)，7.77(1H，s)，7.36(1H，dd，J=8.49，2.37Hz)，7.02(1H，d，J=8.48Hz)，5.92-5.91(1H，m)，4.55-4.49(4H，m)，3.06—3.04(3H，m)，2.30(2H，t，J=11.23Hz)，2.08-1.96(2H，m)，1.65—1.64(2H，m)，1.58(6H，d，J=6.65Hz)，1.08(9H，s)。
实施例14010-(1-叔丁基哌啶-4-基亚磺酰基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂140
向在0℃的9-(1-叔丁基哌啶-4-基硫烷基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁(也称为10-(1-叔丁基哌啶-4-基硫基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂139)(280mg，0.60mmol)在DCM(30mL)中的溶液加入TFA(139μL，1.81mmol)，之后加入m-CPBA(114mg，0.66mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将所得混合物搅拌30min，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-12％2MNH3／MeOH于DCM中，然后C18，梯度10-35％MeOH于H2O中)纯化，提供外消旋140，为白色固体(227mg，78％)。LCMS：RT2.55min[M+H]+483.4.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.77(1H，d，J=2.30Hz)，7.94(1H，s)，7.81(1H，s)，7.58(1H，dd，J=8.59，2.31Hz)，7.29(1H，d，J=8.58Hz)，5.89-5.88(1H，m)，4.59(4H，s)，3.18(2H，s)，2.23(2H，s)，1.91(1H，s)，1.87(2H，s)，1.69-1.64(2H，m)，1.56(6H，dd，J=6.63，3.37Hz)，1.07(9H，s)。
实施例1412-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂141
将8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(也称为9-溴-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂95)(300mg，0.80mmol)、1-甲基-4-吡咯烷-2-基哌啶(338mg，2.00mmol)、NaOtBu(232mg，2.40mmol)和Pd(PtBu3)2(20mg，0.04mmol)在甲苯(6mL)中的混合物在110℃加热3h。将反应混合物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱。所得残余物通过柱色谱法(C18，梯度10-65％MeOH于H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱。所得残余物从MeCN／H2O中冻干，得到141(20mg，16％)，为白色固体。LCMS：RT2.91min[M+H]+462.4.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.18(1H，d，J=8.95Hz)，7.87(1H，s)，7.77(1H，s)，6.49(1H，dd，J=9.03，2.41Hz)，6.13(1H，d，J=2.36Hz)，5.94-5.93(1H，m)，4.45-4.40(4H，m)，3.74(1H，s)，3.45-3.43(1H，m)，3.14-3.11(1H，m)，2.78(2H，s)，2.12(3H，s)，1.99-1.72(5H，m)，1.71-1.51(3H，m)，1.47(6H，dd，J=6.60，1.90Hz)，1.33-1.31(3H，m)。
实施例14210-(1-叔丁基哌啶-4-基磺酰基)-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂142
向在0℃的9-(1-叔丁基哌啶-4-基硫烷基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(也称为10-(1-叔丁基哌啶-4-基硫基)-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂139)(70mg，0.15mmol)和TFA(34μL，0.45mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入m-CPBA(63mg，0.36mmol)在DCM(6mL)中的溶液，将所得混合物搅拌1.5h。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液、之后用H2O洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-25％MeOH于DCM中，然后C18，梯度15-40％MeOH于H2O中)纯化。将所得残余物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱，提供142，为白色固体(39mg，51％)。LCMS：RT2.75min[M+H]+499.3.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ9.03(1H，d，J=2.39Hz)，7.94(1H，s)，7.83(1H，s)，7.76(1H，dd，J=8.65，2.40Hz)，7.29(1H，d，J=8.65Hz)，5.90-5.89(1H，m)，4.62-4.61(4H，m)，3.12-3.10(3H，m)，2.14(2H，t，J=11.90Hz)，2.07-2.03(2H，m)，1.69-1.67(2H，m)，1.58(6H，d，J=6.64Hz)，1.04(9H，s)。
实施例1432-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-9-(1-(1-异丙基哌啶-4-基)乙氧基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂143
步骤1：4-{1-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]乙基}哌啶-1-甲酸苄酯
向2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-醇(250mg，0.80mmol)、4-(1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(233mg，0.88mmol)和PPh3(316mg，1.20mmol)在二噁烷(5mL)中的混悬液加入DIAD(237μL，1.20mmol)，将所得黄色溶液在RT搅拌1h。真空浓缩反应混合物，通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-10％MeOH于TBME中)纯化。将所得残余物溶解于EtOAc中，用1MNaOH洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩，提供4-{1-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]乙基}哌啶-1-甲酸苄酯(278mg，62％)，为白色泡沫。LCMS：RT4.08min[M+H]+557.5。
步骤2：2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-8-(1-哌啶-4-基乙氧基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
将4-{1-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]乙基}哌啶-1-甲酸苄酯(278mg，0.50mmol)和10％Pd／C(150mg)在EtOAc(10mL)中的混悬液在H2气氛下于RT搅拌1h，然后在50℃加热3h。将反应混合物滤过真空浓缩滤液，得到2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-8-(1-哌啶-4-基乙氧基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(211mg，定量)，为无色油。LCMS：RT2.26min[M+H]+423.4。
步骤3：将2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-8-(1-哌啶-4-基乙氧基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(211mg，0.50mmol)、丙酮(6mL)和10％Pd／C(150mg)在MeOH(2mL)中的混合物在H2气氛下于RT搅拌16h。将反应混合物滤过真空浓缩滤液。所得残余物通过反相HPLC(PhenomenexGemini5μmC18，梯度10-90％，0.1％HCO2H乙腈／水)纯化，得到143(161mg，69％)。LCMS：RT3.08[M+H]+465.4.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.29(1H，d，J=8.96Hz)，8.23(1H，s)，7.90(1H，d，J=0.64Hz)，7.85(1H，s)，6.77(1H，dd，J=8.99，2.54Hz)，6.57(1H，d，J=2.51Hz)，5.93-5.85(1H，m)，4.48(4H，s)，4.38-4.31(1H，m)，2.97(2H，d，J=11.01Hz)，2.87-2.86(1H，m)，2.30(2H，t，J=11.50Hz)，1.84(1H，d，J=12.83Hz)，1.67-1.63(2H，m)，1.47(6H，d，J=6.60Hz)，1.44—1.29(1H，m)，1.21(3H，d，J=6.10Hz)，1.03(6H，d，J=6.56Hz)。
实施例144(R)-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-9-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂144
将8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(也称为9-溴-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂95)(200mg，0.27mmol)、(R)-吡咯烷基甲基吡咯烷(412mg，1.33mmol)、K3PO4(228mg，0.53mmol)、CuI(20mg，0.05mmol)和L-4-反式羟基脯氨酸(14mg，0.11mmol)在DMSO(1mL)中的混合物在100℃加热18h。将反应混合物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-10％MeOH于DCM中，然后C18，梯度5-45％MeOH于H2O中)纯化。将所得残余物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱。将所得残余物从MeCN／H2O冻干，得到144(41mg，34％)，为白色固体。LCMS：RT4.78min[M+H]+448.4.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.19(1H，d，J=8.92Hz)，7.88(1H，d，J=0.63Hz)，7.77(1H，s)，6.45(1H，dd，J=9.00，2.43Hz)，6.13(1H，d，J=2.38Hz)，5.96-5.93(1H，m)，4.47-4.36(4H，m)，3.89-3.81(1H，m)，3.40-3.38(1H，m)，3.14-3.04(1H，m)，2.64-2.57(2H，m)，2.50-2.34(4H，m)，1.98-1.96(4H，m)，1.74—1.66(4H，m)，1.47(6H，d，J=6.61Hz)。
实施例1451-(1-(2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d]吡啶并[3，4-f][1,4]氧氮杂-9-基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基甲胺145
步骤1：1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}吡咯烷-2-甲醛
将来自实施例135的12-氯-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(500mg，1.51mmol)和吡咯烷-2-基-甲醇(1.00g，9.89mmol)的混合物在160℃搅拌4h。将所得混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物，其通过用CH3CN在0.5％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相combiflash纯化，得到(1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}吡咯烷-2-基)甲醇，为白色固体(345mg，58％收率)。LCMS(ESI)m／z：396.2[M+H+]。
将(1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}吡咯烷-2-基)甲醇(173mg，0.436mmol)、2-碘苯甲酸(305mg，1.09mmol)在乙酸乙酯(10.0mL)中的混合物回流6h。过滤后，蒸发滤液，得到1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}吡咯烷-2-甲醛(160mg，92％收率)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)m／z：394.3[M+H+]。
步骤2：将8-(2-甲醛-1-吡咯烷-)-2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3—基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a,9-三氮杂-苯并[e]薁(150mg，1.00eq)、盐酸二甲胺(93.0mg，1.14mmol)和Ti(Oi-Pr)4(325mg，1.14mmol)在EtOH中的混合物在室温搅拌30min。加入NaBH3CN(129mg，1.14mmol)，搅拌16h。除去溶剂后，加入数滴水。滤去固体，蒸发滤液。残余物通过用CH3CN在0.5％NH4HCO3中的0-40％梯度洗脱的反相combiflash纯化，得到145，其进一步通过手性HPLC(AD柱，含30％EtOH(0.1％DEA)的正己烷，等度)纯化，得到(R)和(S)对映异构体，6mg一种对映异构体和8mg另一种对映异构体(25％总收率)。
LCMS(ESI)：RT=4.40min，m／z：423.3[M+H+]。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.08(s，1H)，7.90(s，1H)，7.84(s，1H)，5.96-5.92(m，2H)，4.52-4.48(m，4H)，4.15(s，1H)，3.49-3.45(m，1H)，3.28-3.25(m，1H)，2.36(s，1H)，2.25(m，7H)，2.05-1.99(m，2H)，1.97-1.87(m，2H)，1.48(s，6H)。
实施例1462-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-10-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂146
步骤1：13-溴-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-4-甲酰胺
向13-溴-4-碘-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(5.0g，0.013mol)在DMF(50mL)中的溶液加入六甲基二硅氮烷(16mL，0.077mol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.45g，0.639mmol)。用CO吹扫三次后，将混合物在70℃加热3h。除去容剂后，加入水(100mL)。通过过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥，得到13-溴-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-4-甲酰胺(3.75g，95％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m／z：309.1[M+H+]。
步骤2：13-溴-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-4-甲酰胺
向13-溴-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-4-甲酰胺(2.0g，6.5mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液加入DMF-DMA(2.6mL，19mmol)。将反应混合物在100℃加热1h。在减压下除去溶剂，将残余物用热***研磨。通过过滤收集固体，用***洗涤，真空干燥，得到13-溴-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-4-甲酰胺(2.2g，93％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m／z：365.1[M+H+]。
步骤3：13-溴-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯
向13-溴-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-4-甲酰胺(2.2g，6.1mmol)在AcOH(20mL)中的溶液加入异丙基肼盐酸盐(0.73g，6.6mmol)。将混合物在100℃加热1h。除去大多数溶剂，加入水(50mL)。通过过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥，得到13-溴-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(也称为10-溴-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂)(1.8g，74％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m／z：376.1[M+H+]。
步骤4：N-甲氧基-N-甲基-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-甲酰胺
向圆底烧瓶加入13-溴-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(1.6g，4.3mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.62g，6.4mmol)、Pd(OAc)2(95mg，0.43mmol)、Xantphos(0.49g，0.85mmol)、TEA(1.3g，13mmol)和甲苯(20mL)。用CO吹扫三次后，将混合物在80℃加热过夜。滤去固体，将滤液浓缩，通过用EtOAc／石油醚(1：1)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到N-甲氧基-N-甲基-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]—9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-甲酰胺(800mg，50％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m／z：383.3[M+H+]。
步骤5：1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13—基}乙-1-酮
在0℃向N-甲氧基-N-甲基-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-甲酰胺(800mg，2.09mmol)在THF(80mL)中的溶液滴加甲基氯化镁(3.5mL,10.5mmol)。将混合物进一步在0℃搅拌1h。用NH4Cl水溶液(20mL)淬灭后，通过旋转蒸发除去大部分THF。残余物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)，用水(3x20mL)、饱和NaCl(20mL)洗涤。将有机相干燥，浓缩，得到粗产物，其通过用EtOAc／石油醚(1：1)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-酮(560mg，80％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m／z：338.2[M+H+]。
步骤6：1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-醇
向1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-酮(500mg，1.48mmol)在THF(50mL)中的溶液加入LiAlH4(0.282g，7.37mmol)，然后将混合物在60℃加热1h。冷却至室温后，将反应用一块冰块淬灭。滤去固体，用乙酸乙酯洗涤(3x10mL)。将合并的滤液浓缩，得到粗产物，其通过用DCM／MeOH(50：1)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-醇(420mg，83％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m／z：340.3[M+H+]。
步骤7：甲磺酸1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙酯
向在0℃的1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-醇(200mg，0.590mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入TEA(296mg，2.93mmol)和MsCl(136mg，1.19mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h，然后升温至室温。将反应用饱和NaHCO3(10mL)淬灭，将所得混合物用饱和NaCl(20mL)洗涤。干燥有机相，浓缩，得到甲磺酸1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙酯(246mg，100％收率)，为褐色固体，其不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。
步骤8：将甲磺酸1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙酯(246mg，0.590mmol)在1-甲基哌嗪(25mL)中的混合物在90℃加热16h。除去容剂，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的5-95％梯度洗脱的Combi-flash纯化，得到146。对映异构体分离以及通过手性HPLC(AY-H柱，5％EtOH等度)进一步纯化，得到：44.3mg一种对映异构体和40.0mg另一种对映异构体(34％总收率)。
LCMS(ESI)：RT=4.67min，m／z：422.4[M+H+].1HNMR(500MHz，MeOD-d4)δ8.44—8.43(d，J=2.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.77(s，1H)，7.29—7.27(dd，J=8.0，2.0Hz，1H)，7.03—7.02(d，J=8.0Hz，1H)，5.95(m，1H)，4.54—4.49(m，4H)，3.48(m，1H)，2.60—2.20(m，11H)，1.59(d，J=6.5Hz，6H)，1.42(d，J=6.5Hz，3H)。
实施例149(S)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂149
步骤1：13-溴-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-4-甲酰胺
向13-溴-4-碘-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(5.0g，0.013mol)在DMF(50mL)中的溶液加入六甲基二硅氮烷(16mL，0.077mol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.45g，0.639mmol)。用CO吹扫三次后，将混合物在70℃加热3h。除去溶剂后，加入水(100mL)。通过过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物(3.8g，95％收率)，为黄色固体。LCMSm／z[M+H]+309.1。
步骤2：13-溴-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.026]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-4-甲酰胺
向13-溴-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯4-甲酰胺(2.0g，6.5mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液加入DMF-DMA(2.6mL，19mmol)。将反应混合物在100℃加热1h。在减压下除去溶剂，将残余物用热***研磨。通过过滤收集固体，用***洗涤，真空干燥，得到标题化合物(2.2g，93％收率)，为黄色固体。LCMSm／z[M+H]+365.1。
步骤3：13-溴-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯
向13-溴-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-4-甲酰胺(2.2g，6.1mmol)在AcOH(20mL)中的溶液加入异丙基肼盐酸盐(0.73g，6.6mmol)。将混合物在100℃加热1h。除去大多数溶剂，加入水(50mL)。通过过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物(1.8g，74％收率)，为黄色固体。LCMSm／z[M+H]+376.1。
步骤4：N-甲氧基-N-甲基-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-甲酰胺
向圆底烧瓶加入13-溴-4-[1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(1.6g，4.3mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.62g，6.4mmol)、Pd(OAc)2(95mg，0.43mmol)、Xantphos(0.49g，0.85mmol)、TEA(1.3g，13mmol)和甲苯(20mL)。用CO吹扫三次后，将混合物在80℃加热过夜。滤去固体。将滤液浓缩，通过使用含50％EtOAc的石油醚作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化，得到所需产物(800mg，50％收率)，为黄色固体。LCMSm／z[M+H]+383.3。
步骤5：1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-酮
在0℃向N-甲氧基-N-甲基-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-甲酰胺(800mg，2.09mmol)在THF(80mL)中的溶液滴加甲基氯化镁(3.50mL，10.5mmol)。将混合物进一步在0℃搅拌1h。用NH4Cl水溶液(20mL)淬灭后，除去大部分THF。残余物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)，用水(3x20mL)和盐水(20mL)洗涤。干燥有机相，浓缩，得到粗产物，其通过使用含50％EtOAc的石油醚作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化，得到所需产物(560mg，80％收率)，为白色固体。LCMSm／z[M+H]+338.2。
步骤6：1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-醇
向1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-酮(500mg，1.48mmol)在THF(50mL)中的溶液加入LiAlH4(0.282g，7.37mmol)。将混合物在60℃加热1h。冷却至室温后，将反应用一块冰块淬灭。滤去固体，用乙酸乙酯洗涤(3x10mL)。将合并的滤液浓缩，得到粗产物，其通过使用2％MeOH在DCM作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化，得到所需产物(420mg，83％收率)，为白色固体。LCMSm／z[M+H]+340.3。
步骤7：甲磺酸1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙酯
向在0℃的1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-醇(200mg，0.590mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入TEA(296mg，2.93mmol)和MsCl(136mg，1.19mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h，然后升温至室温。将反应用饱和NaHCO3(10mL)淬灭，将所得混合物进一步用盐水(20mL)洗涤。然后干燥有机相，浓缩，得到粗产物(246mg，100％收率)，为褐色固体，其不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。
步骤8：在氮气气氛下将来自实施例146的甲磺酸1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙酯(140mg，0.340mmol)和1-叔丁基哌嗪(238mg，1.70mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物在90℃搅拌16h。浓缩后，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到外消旋10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂。通过手性HPLC(OD-H柱，含2％EtOH(0.1％DEA)的正己烷，等度)进一步纯化和分离对映异构体，得到第一洗脱峰26mg149和第二洗脱峰27mg150(34％总收率)。
149：第一洗脱峰，26mg，17％收率。＞98％ee(15.94min，OD-H，含2％EtOH(0.1％DEA)的正己烷，等度，20min)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.39(d，J=2Hz，1H)，7.92(s，2H)，7.21(q，J=10.5Hz，1H)，6.99(d，J=8Hz，1H)，5.84(t，J=13Hz，1H)，4.50(q，J=20.5Hz，4H)，3.42(d，J=7Hz，1H)，2.54—2.36(m，8H)，1.50(t，J=14Hz，6H)，1.29(d，J＝14Hz，3H)，0.96(s，9H)。LCMSm／z[M+H]+464.4。LCMS10minCADGRADIENT，1.2ml／min，Agilent1200／G6110***。UV254测得纯度为100％。
实施例150(R)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂150
按照实施例149，以第二洗脱峰制备150，27mg，17％收率。＞93％ee(19.33min，OD-H，含2％EtOH(0.1％DEA)的正己烷，等度，22.5min).1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.39(d，J=2Hz，1H)，7.92(s，2H)，7.21(q，J=10.5Hz，1H)，6.99(d，J=8Hz，1H)，5.84(t，J=13Hz，1H)，4.50(q，J=20.5Hz，4H)，3.42(d，J=7Hz，1H)，2.54—2.36(m，8H)，1.50(t，J=14Hz，6H)，1.29(d，J=14Hz，3H)，0.96(s，9H)。LCMSm／z[M+H]+464.4。LCMS10minCADGRADIENT，1.2ml／min，Agilent1200／G6110***。UV254测得纯度为100％。
实施例1522-(1-(1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基)乙基)哌啶-4-基)丙-2-醇152
向来自实施例146的甲磺酸1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯-13-基}乙酯(123mg，0.295mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液加入2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(422mg，2.95mmol)。将混合物在90℃加热过夜。除去溶剂，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的5-95％梯度洗脱的Combi-flash纯化，得到152。对映异构体通过手性SFC(OD-H柱，15％EtOH等度)分离，得到：17.6mg一种对映异构体和13.0mg另一种对映异构体(22％总收率)。
LCMS(ESI)：RT=4.86min，m／z：465.4[M+H+].1HNMR(500MHz，MeOH-d4)δ8.30(d，J=2.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.66(s，1H)，7.20-7.18(dd，J=2.0，8.5Hz，1H)，6.95-6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，5.83-5.81(m，1H)，4.44-4.40(m，4H)，3.44-3.42(m，1H)，3.10-3.07(m，1H)，2.89-2.86(m，1H)，1.90(m，1H)，1.78(m，1H)，1.68-1.66(m，1H)，1.61-1.58(m，1H)，1.48-1.47(d，J=6.5Hz，6H)，1.36-1.34(m，4H)，1.24-1.21(m，1H)，1.14-1.11(m，1H)，1.02(s，6H)。
实施例15310-(1-叔丁基哌啶-4-基硫基)-2-(吡啶-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂153
步骤1：9-溴-2-吡啶-3-基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
将9-溴-2-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(150mg，0.39mmol)、3-吡啶基硼酸(51mg，0.42mmol)、双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯化钯(II)(8mg，0.01mmol)和KF(1mL，2M水溶液)在MeCN(1mL)中的混合物在85℃加热30h。加入更多3-吡啶基硼酸(26mg，0.21mmol)、双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯化钯(II)(4mg，0.01mmol)。将反应混合物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-100％EtOAc于环己烷中)纯化，然后(C18，梯度15-60％MeOH于H2O中)。将所得残余物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱，提供9-溴-2-吡啶-3-基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁，为白色固体(17mg，18％)。LCMS：RT3.40min[M+H]+342.0和344.0.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.81(1H，d，J=2.55Hz)，8.55(1H，ddd，J=4.87，1.80，0.93Hz)，8.13(1H，dt，J=7.96，1.06Hz)，7.76(1H，td，J=7.73，1.82Hz)，7.68(1H，s)，7.34(1H，dd，J=8.68，2.56Hz)，7.17(1H，ddd，J=7.49，4.86，1.22Hz)，6.91(1H，d，J=8.68Hz)，4.50-4.44(4H，m)。
步骤2：将9-溴-2-吡啶-3-基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(35mg，0.10mmol)、1-叔丁基哌啶-4-硫醇(53mg，0.30mmol)、Pd2(dba)3(9mg，10mol％)、XantPhos(12mg，20mol％)和DIPEA(72μL，0.41mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物用氩气吹扫，使用微波照射在120℃加热40min，然后在130℃加热1h以及在140℃加热1h。将反应混合物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-20％2MNH3／MeOH于EtOAc中，然后C18，梯度2-20％MeOH于H2O中)纯化。将所得残余物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱，提供153，为灰白色固体(6mg，15％)。LCMS：RT2.42min[M+H]+435.1.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ9.03-9.02(1H，m)，8.75-8.72(1H，m)，8.51(1H，dd，J=4.82，1.67Hz)，8.21(1H，d，J=7.88Hz)，7.35-7.33(3H，m)，6.99(1H，d，J=8.26Hz)，4.52-4.50(2H，m)，4.46-4.44(2H，m)，3.03-2.98(2H，brm)，2.20(2H，brm)，2.06-1.94(3H，brm)，1.66-1.62(2H，brm)，1.06(9H，brm)。
实施例15410-(1-叔丁基哌啶-4-基硫基)-2-(吡啶-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂154
将来自实施例3的9-溴-2-吡啶-2-基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(200mg，0.58mmol)、1-叔丁基哌啶-4-硫醇(202mg，1.69mmol)、Pd2(dba)3(160mg，10mol％)、XantPhos(68mg，20mol％)和DIPEA(410μL，2.34mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物用氩气吹扫，使用微波照射在140℃加热1h。反应混合物滤过真空浓缩滤液。将所得残余物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-20％MeOH于DCM中，然后C18，梯度2-25％MeOH于H2O中)纯化。将所得残余物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱，提供154，为白色固体(36mg，15％)。LCMS：RT2.40min[M+H]+435.1.1HNMR(CDC3，400MHz)：δ8.15-8.14(1H，m)，7.76(1H，td，J=8.52，2.20Hz)，7.67(1H，s)，7.33(1H，dd，J=8.45，3.89Hz)，7.15-7.15(1H，m)，6.96(1H，d，J=8.43Hz)，4.46-4.45(4H，m)，3.03-2.98(4H，m)，2.20(2H，t，J=11.00Hz)，2.06-1.94(3H，m)，1.66—1.62(2H，m)，1.06(9H，s)。
实施例155(S)-10-(1-叔丁基哌啶-4-基亚磺酰基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂155
将外消旋10-(1-叔丁基哌啶-4-基亚磺酰基)-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂140的对映异构体通过SFC手性色谱法分离，得到(S)对映异构体155及其(R)对映异构体。
实施例1572-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-10-(1-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂157
在氮气气氛下将来自实施例146的甲磺酸1-(2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基)乙酯(246mg，0.590mmol)和4-(吡咯烷-1-基)哌啶(435mg，2.82mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物在90℃搅拌16h。浓缩后，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到157。对映异构体通过手性HPLC(OD柱，含30％EtOH(0.1％DEA)的正己烷，等度)分离，得到：52mg一种对映异构体和49mg另一种对映异构体(42％总收率)。
LCMS(ESI)：RT=5.76min，m／z：476.3[M+H+].1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.45(d，J=2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.22(q，J=11Hz，1H)，6.99(d，J=8.5Hz，1H)，5.92-5.86(m，1H)，4.50(t，J=22Hz，4H)，3.51(q，J=20Hz，1H)，2.85(d，J=10.5Hz，1H)，2.77(s，J=11Hz，1H)，2.42(s，4H)，1.98-1.96(m，2H)，1.87-1.76(m，3H)，1.63(s，4H)，1.51-1.49(m，6H)，1.38(t，J=11Hz，2H)，1.29(d，J=7Hz，3H)。
实施例15810-(1-叔丁基哌啶-4-基硫基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂158
步骤1：9-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁
将9-溴-2-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁(200mg，0.51mmol)、3-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(117mg，0.56mmol)、PdCl2dppf.DCM(42mg，0.05mmol)和Cs2CO3(416mg，1.28mmol)在二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的混合物用氩气吹扫，在80℃加热1h。将反应混合物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-3％MeOH于DCM中)纯化，提供9-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁(53mg，30％)。LCMS：RT2.21min[M+H]+345.3。
步骤2：将9-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(53mg，0.15mmol)、1-叔丁基哌啶-4-硫醇(53mg，0.31mmol)、Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)、Xantphos(29mg，0.05mmol)和DIPEA(105μL，0.62mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物用氩气吹扫，在100℃加热2h。将反应混合物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-10％MeOH于DCM中)，之后反相HPLC(PhenomenexGemini5μmC18，梯度5-95％，含0.1％HCO2H的乙腈／水)纯化，提供158(25mg，37％)。LCMS：RT2.32min[M+H]+428.2.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.50(1H，d，J=2.40Hz)，8.23(2H，s)，7.75(1H，s)，7.40(1H，s)，7.29(1H，dd，J=8.45，2.42Hz)，7.00(1H，d，J=8.44Hz)，4.45-4.44(4H，m)，3.05—3.01(3H，m)，2.43(3H，s)，2.27(2H，t，J=11.14Hz)，1.94(2H，d，J=12.76Hz)，1.50-1.48(2H，m)，1.03(9H，s)。
实施例15910-(1-叔丁基哌啶-4-基硫基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂159
步骤1：9-溴-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁
将9-溴-2-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁(750mg，1.91mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3,2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(550mg，2.10mmol)、PdCl2dppf.DCM(156mg，0.19mmol)和Cs2CO3(1.55g，4.77mmol)在二噁烷(12mL)和H2O(3mL)中的混合物用氩气吹扫，在80℃加热18h。加入更多的4-(4，4,5，5-四甲基-[1，3,2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(225mg，1.05mmol)和PdCl2dppf.DCM(78mg，0.09mmol)，将混合物在85℃再加热24h。将反应混合物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-5％MeOH于DCM中)纯化，提供9-溴-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁，为白色固体(20mg，3％)。LCMS：RT4.42min[M+H]+399.0和401.0.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ13.65(1H，s)，8.57(1H，d，J=2.61Hz)，8.30(1H，s)，7.43-7.42(2H，m)，7.00(1H，d，J=8.71Hz)，4.52-4.45(4H，m)。
步骤2：将9-溴-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁(73mg，0.18mmol)、1-叔丁基哌啶-4-硫醇(63mg，0.37mmol)、Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)、Xantphos(35mg，0.06mmol)和DIPEA(125μL，0.73mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物用氩气吹扫，在100℃加热2h。将反应混合物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-10％MeOH于DCM中)，之后反相HPLC(PhenomenexGemini5μmC18，梯度含5-95％、0.1％HCO2H的乙腈／水)纯化，提供159(56mg，31％)。LCMS：RT3.11min[M+H]+492.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.51(1H，d，J=2.40Hz)，8.26-8.25(1H，m)，8.21(1H，s)，7.42(1H，s)，7.31(1H，dd，J=8.46，2.42Hz)，7.01(1H，d，J=8.46Hz)，4.47(4H，s)，3.12-3.01(1H，m)，3.05-2.93(2H，m)，2.24(2H，t，J=11.08Hz)，1.92(2H，d，J=12.67Hz)，1.48-1.47(2H，m)，1.02(9H，s)。
实施例1602-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂160
步骤1：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基硼酸
将1H-吡唑(6.00g，88.1mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(9.00g，107mmol)和TFA(催化量2.00mL)的混合物加热至回流5小时。反应结束时，加入NaH(100mg，4.17mmol)以淬灭反应。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发。残余物通过用EtOAc／石油醚(1：100)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(6.6g，49％收率)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)m／z：153.1[M+H+]。
在-78℃向1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(2.10g，13.8mmol)在无水THF(30.0mL)中的溶液加入n-BuLi(2.5M于己烷中，14.0mL)。将混合物保持在此温度30min。在-78℃经10min加入硼酸三异丙酯(2.85g，15.2mmol)，保持1小时。经4小时将所得混合物到达室温。在剧烈搅拌下用HCl水溶液(2.00M，55.0mL)淬灭后，将水相加入NaCl，用THF／EtOAc萃取。合并的有机层用盐水、饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，过滤蒸发，得到1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基硼酸(3.6g，52％收率)，为黄色油。LCMS(ESI)m／z：197.0[M+H+]。
步骤2：4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-12-(1H-吡唑-5-基)-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯
在微波照射下将12-溴-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(2.00g，5.34mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基硼酸(1.58g，8.01mmol)、Pd(dppf)Cl2(437mg，0.535mmol)、Na2CO3(1.70g，16.0mmol)在DME／EtOH／H2O(15／3／3mL)中的混合物在100℃搅拌1小时。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物，其通过用EtOAc／石油醚(1：5)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到12-[1-(噁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(2.2g，90％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m／z：446.3[M+H+]。
向在-20℃的3NHCl的乙酸乙酯溶液(100mL)滴加12-[1-(噁烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(2.20g，6.09mmol)在乙酸乙酯(20.0mL)中的溶液。在此温度搅拌1h后，将反应混合物升温至室温，搅拌3小时。除去溶剂后，残余物用水处理，碱化至pH约为10。然后水层用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到4-[1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-12-(1H-吡唑-5-基)-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(1.4g，78％收率)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)m／z：362.0[M+H+]。
步骤3：4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将哌啶-4-醇(3.00g，29.6mmol)、TEA(9.00g，88.9mmol)和(Boc)2O(9.70g，44.4mmol)在DCM(50.0mL)中的混合物在室温搅拌16小时。在反应结束时，除去溶剂，得到粗产物，其通过用EtOAc／石油醚(1：10)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.89g，82％收率)，为浅黄色油。LCMS(ESI)m／z：146.1[M-56+H+]。
向在0℃的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.50g，22.4mmol，1.0eq)和TEA(11.3g，5.0eq)在DCM(30.0mL)中的溶液滴加含MsCl(5.10g，44.5mmol，2.0eq)的DCM(10.0mL)。将所得混合物在0℃搅拌30min，然后在搅拌下升温至室温持续3小时。用水淬灭且用乙酸乙酯萃取后，合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物，其通过用EtOAc／石油醚(1：5)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.8g，77％收率)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)m／z：224.1[M-56+H+]。
步骤4：将4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-12-(1H-吡唑-5-基)-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(1.00g，2.77mmol)、4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.95g，6.92mmol)和K2CO3(1.90g，13.8mmol)在CH3CN(50.0mL)中的混合物在100℃搅拌60小时。除去溶剂后，将残余物用水处理，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物，其通过用CH3CN在0.5％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相combiflash、之后用制备型HPLC(GilsonGX281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／10mm／LNH4HCO3，17min)纯化，得到4-(5-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2，4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2，4，10，12-五烯-12-基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，7％收率)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)m／z：545.3[M+H+].1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.54(d，J=10.5Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.93(s，1H)，7.56(s，1H)，7.26，(dd，J=2.5Hz，10.5Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.40(s，1H)，5.94-5.91(m，1H)，4.59-4.56(m，4H)，4.42(s，1H)，4.02-3.99(m，2H)，2.84-2.83(m，2H)，1.92-1.85(m，4H)，1.50(s，6H)，1.40(s，9H)。
将4-(5-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2，4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4，10，12-五烯-12-基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.184mmol)和LiAlH4(35.0mg，0.921mmol)在THF(5.00mL)中的混合物回流1h。反应结束时，加入H2O以淬灭反应。过滤后，蒸发滤液，得到粗产物，其通过用CH3CN在0.5％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相combiflash、之后用制备型HPLC(GilsonGX281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／10mm／LNH4HCO3，17min)纯化，得到160(23mg，27％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)：RT=4.93min，m／z：459.4[M+H+].1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.53(d，J=8.5Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.93(s，1H)，7.55(d，J=1.5Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.39(d，J=1.5Hz，1H)，5.94-5.91(m，1H)，4.57(s，4H)，4.15(s，1H)，2.84—2.82(m，2H)，2.16(s，3H)，2.15—2.12(m，2H)，1.94-1.89(m，2H)，1.10-1.79(m，2H)，1.50(s，6H)。
实施例1612-(1-异丙基-1H-1,2，4-***-5-基)-10-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂161
在密闭管中将13-溴-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2，4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯(200mg，0.540mmol)、1-甲基-4-(吡咯烷-2-基)哌啶(108mg，0.640mmol)、Pd(PtBu3)2(7mg，0.015mmol)、NaOtBu(155mg，1.62mmol)在甲苯(2ml)中的混合物用N2脱气三次。将所得混合物在110℃搅拌1h。通过硅藻土滤去固体。浓缩滤液，得到粗产物，其通过制备型HPLC(GilsonGX281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／10mm／LNH4HCO3，17min)纯化，得到161。进一步纯化(R)和(S)对映异构体，通过手性HPLC(AD柱，含30％EtOH(0.1％DEA)的正己烷，等度)分离，得到6mg一种对映异构体和11mg另一种对映异构体(5％总收率)
LCMS(ESI)：RT=5.31，m／z：462.4[M+H+].1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ7.96(s，1H)，7.77(s，1H)，7.65(d，J=3Hz，1H)，6.95(d，J=9Hz，1H)，6.72-6.70(m，1H)，5.92(t，J=13Hz，2H)，4.51-4.49(m，2H)，4.44(t，J=6Hz，2H)，3.80(d，J=2.5Hz，1H)，3.59(d，J=6.5Hz，1H)，3.26-3.18(m，1H)，2.96-2.88(m，2H)，2.25(s，3H)，2.05-1.96(m，5H)，1.88—1.86(m，2H)，1.71(d，J=12.5，1H)，1.59-1.40(m，9H)。
实施例1632-(1-异丙基-1H-1,2，4-***-5-基)-10-(1-(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂163
步骤1：1-(1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯-13-基}乙基)氮杂环丁烷-3-醇
向甲磺酸1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯-13-基}乙酯(0.19mmol，80mg)在CH3CN(10mL)中的溶液加入K2CO3(0.72mmol，106mg)和氮杂环丁烷-3-醇(0.38mmol，28mg)，将混合物在80℃搅拌16h。浓缩后，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到1-(1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙基)氮杂环丁烷-3-醇(70mg，92％收率)。LCMS(ESI)m／z：395.1[M+H+]。
步骤2：甲磺酸1-(1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙基)氮杂环丁烷-3-基酯
向1-(1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙基)氮杂环丁烷-3-醇(0.16mmol，65mg)在无水DCM(10mL)中的溶液加入TEA(0.80mmol，80mg)和MsCl(0.32mmol，36mg)，将混合物在20℃搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(10mL)处理，用乙酸乙酯萃取(3x20mL)，经无水Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，得到甲磺酸1-(1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙基)氮杂环丁烷-3-基酯(70mg，92％收率)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3：在氮气气氛下将甲磺酸1-(1-{4-[1-(丙-2—基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙基)氮杂环丁烷-3-基酯(70mg，0.15mmol)和吗啉(20mg，1.5mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物在80℃搅拌16h。浓缩后，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到163。对映异构体通过手性HPLC(OD柱，含10％EtOH(0.1％DEA)的正己烷，等度)分离，得到：24mg一种对映异构体和25mg另一种对映异构体(71％总收率)。
LCMS(ESI)：RT=4.53min，m／z：464.4[M+H+].1HNMR(500MHz，MeOH-d4)：δ8.44(d，J=1.5Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.79(s，1H)，7.31(q，J=10.5Hz，1H)，7.06(d，J=9Hz，1H)，6.00(t，J=13.5Hz，1H)，4.53(q，J=20.5Hz，4H)，3.69-3.67(m，5H)，3.48(d，J=6.5Hz，1H)，3.25-3.23(m，1H)，3.05(t，J=12Hz，1H)，2.99-2.90(m，2H)，2.34(s，4H)，1.69(q，J=9Hz，6H)，1.31(d，J=6Hz，3H)。
实施例1662-(1-异丙基-1H-1,2，4-***-5-基)-9-(1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)乙氧基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂166
步骤1：3-{1-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]乙基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-8-醇(300mg，0.96mmol)、3-(1-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(213mg，1.06mmol)和PPh3(379mg，1.46mmol)在二噁烷(5mL)中的混悬液加入DIAD(285μL，1.46mmol)，将所得黄色溶液在RT搅拌2h。加入更多的3-(1-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(105mg，0.53mmol)、PPh3(190mg，0.73mmol)和DIAD(143μL，0.73mmol)，将所得混合物搅拌2h。将反应混合物在EtOAc与1MNaOH之间分配，干燥有机相(MgSO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度含0-10％MeOH的EtOAc)纯化，提供3-{1-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]乙基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(312mg，66％)。LCMS：RT3.76min[M+H]+495.2。
步骤2：将3-{1-[2-(2-异丙基-2H-[1,2，4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]乙基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(312mg，0.63mmol)在4MHCl的二噁烷溶液(2mL)和MeOH(5mL)中的溶液在RT搅拌1h，然后真空浓缩。将所得残余物与Pd／C(150mg)和NEt3(0.5mL)在MeOH(3mL)和丙酮(5mL)中混合，在H2气氛下搅拌18h。过滤反应混合物，将滤液在H2O与EtOAc之间分配。将合并的有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-10％MeOH于EtOAc中)，然后反相HPLC(PhenomenexGemini5μmC18，梯度10-90％，含0.1％HCO2H的乙腈／水)纯化，得到166(63mg，23％)。LCMS：RT2.92min[M+H]+437.3.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.63(1H，s)，8.45(1H，d，J=8.95Hz)，7.87(1H，s)，7.60(1H，s)，6.74(1H，dd，J=8.97，2.56Hz)，6.57(1H，d，J=2.52Hz)，6.00-5.93(1H，m)，4.52—4.47(3H，m)，4.44-4.42(2H，m)，3.95-3.92(2H，m)，3.61(1H，t，J=8.14Hz)，3.44(1H，t，J=8.17Hz)，2.89-2.87(1H，m)，1.59(6H，d，J=6.64Hz)，1.24(3H，d，J=6.14Hz)，1.17(3H，d，J=6.36Hz)，1.14(3H，d，J=6.41Hz)。
实施例1679-(1-(3-氟吡啶-4-基)乙氧基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂167
步骤1：2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1,2，4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-8-醇
将8-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1,2，4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁(4.0g，10.3mmol)、KOH(1.73g，30.9mmol)、Pd2(dba)3(189mg，0.2mmol)和Xphos(350mg，0.82mmol)在二噁烷(20mL)和H2O(10mL)中的混合物用氩气吹扫，在90℃加热45min。将冷却的反应混合物用EtOAc和H2O稀释，然后用1MHCl酸化。通过过滤收集所得沉淀。分离滤液，水相用更多的EtOAc萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，真空浓缩。将所得固体与最初沉淀合并，用Et2O研磨。通过过滤收集所得固体，真空干燥，提供2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3—基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-醇，为白色固体(3.01g，90％)。LCMS：RT2.36min[M+H]+326.2。
步骤2：向2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-醇(300mg，0.92mmol)、1-(3-氟吡啶-4-基)乙醇(195mg，1.38mmol)和PPh3(411mg，1.57mmol)在二噁烷(5mL)中的混悬液加入DIAD(325μL，1.57mmol)，将所得黄色溶液在RT搅拌2h。将反应混合物在EtOAc与1MNaOH之间分配，干燥有机相(MgSO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-10％MeOH于EtOAc中)纯化，然后用TBME研磨，提供167(220mg，53％)。LCMS：RT4.36min[M+H]+449.3.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.47(1H，d，J=1.61Hz)，8.39-8.36(2H，m)，7.56(1H，s)，7.39-7.34(1H，m)，6.69(1H，dd，J=8.99，2.60Hz)，6.46(1H，d，J=2.57Hz)，5.91—5.83(1H，m)，5.66(1H，q，J=6.47Hz)，4.44-4.43(2H，m)，4.39-4.35(2H，m)，2.40(3H，s)，1.68(3H，d，J=6.45Hz)，1.55(6H，d，J=6.65Hz)。
实施例1681-(1-(2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基)乙基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺168
在氮气气氛下将来自实施例162的甲磺酸1-(1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙基)氮杂环丁烷-3-基酯(70mg，0.15mmol)和二甲基胺(68mg，1.5mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物在80℃搅拌16h。浓缩后，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到168。对映异构体通过手性HPLC(OJ-H柱，含2％EtOH(0.1％DEA)的正己烷，等度)分离，得到：9mg一种对映异构体和5mg另一种对映异构体(23％总收率)。
LCMS(ESI)：RT=4.59min，m／z：422.3[M+H+].1HNMR(500MHz，MeOH-d4)：δ8.43(s，1H)，7.96(s，1H)，7.79(s，1H)，7.31(d，J=4Hz，1H)，7.06(t，J=8.5Hz，1H)，6.03(t，J=12.5Hz，1H)，4.52(t，J=14Hz，4H)，3.69(t，J=5.5Hz，1H)，3.46(d，J=6Hz，1H)，3.26(d，J=6Hz，1H)，3.00(t，J=14Hz，1H)，2.91-2.83(m，2H)，2.13(s，6H)，1.62-1.60(m，6H)，1.31(d，J=6Hz，3H)。
实施例1702-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-10-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂170
在氮气气氛下将来自实施例146的甲磺酸1-{4-[1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2，4，10,12-五烯-13-基}乙酯(244mg，0.570mmol)和1-甲基哌嗪(280mg，2.80mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物在90℃搅拌16h。浓缩后，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到170。对映异构体通过手性HPLC(OD-h柱，含5％EtOH(0.1％DEA)的正己烷等度)分离，得到：20mg一种对映异构体和16mg另一种对映异构体(15％总收率)。
LCMSESI)：RT=5.31min，m／z：436.3[M+H+].1HNMR(500MHz，MeOH-d4)：δ8.40(d，J=2.5Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.79(s，1H)，7.26-7.24(m，1H)，7.16(d，J=8Hz，1H)，5.93(t，J=13.5Hz，1H)，4.53(t，J=14.5Hz，4H)，2.60-2.41(m，7H)，2.25(s，6H)，2.02-1.98(m，1H)，1.88—1.83(m，1H)，1.59(d，J=7Hz，6H)，0.80(t，J=14.5Hz，3H)。
实施例1722-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂172
在密闭管中将9-溴-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂(300mg，0.773mmol)、1-甲基-4-(吡咯烷-2-基)哌啶盐酸盐(395mg，1.93mmol)、Pd(PtBu3)2(20mg，0.04mmol)、Na2OtBu(223mg，2.32mmol)在甲苯(6.0ml)中的混合物用N2脱气三次。将所得混合物在110℃搅拌120min。将固体滤过硅藻土。浓缩滤液，得到粗产物，其通过制备型HPLC(GilsonGX281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／10mm／LNH4HCO3，17min)纯化，得到外消旋172，其通过手性-HPLC(AD-H柱，15％EtOH(0.1％DEA)的己烷，等度)分离，得到(R)／(S)对映异构体：29.0mg一种对映异构体和32.0mg另一种对映异构体(16％总收率)。LCMS(ESI)：RT=5.25min，m／z：476.4[M+H+].1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.17(d，J=8.5Hz,1H)，7.74(s，1H)，6.49(d，J=8.5Hz,1H)，6.13(s，1H)，5.89—5.87(m，1H)，4.45—4.39(m，4H)，3.75(s，1H)，3.44(d，J=3.5Hz,1H)，3.14(d，J=8Hz,1H)，2.80—2.76(m，2H)，2.24(s，3H)，2.11(s，3H)，1.94-1.28(m，17H)。
实施例1752-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-9-(2-(1-异丙基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂175
步骤1：1-异丙基-4-(吡咯烷-2-基)哌啶盐酸盐
向在0℃的2-(哌啶-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(400mg，1.57mmol)在无水DMF(2.0mL)中的混合物分批加入NaH(132mg，3.30mmol，60％于矿物油中)。然后在搅拌下将反应混合物升温至室温，持续另外1h。加入2-碘丙烷(2.0mL)。将所得混合物在室温搅拌24h，然后倒入冰水(20mL)。所得混合物用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，蒸发至干。残余物通过用MeOH在DCM中的5-10％梯度洗脱的硅胶色谱法纯化，得到2-(1-异丙基哌啶-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(302mg，65％收率)。将2-(1-异丙基哌啶-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(302mg，1.02mmol)在饱和HCl／二噁烷(5mL)中的溶液在室温搅拌8h。除去溶剂后，获得1-异丙基-4-(吡咯烷-2-基)哌啶盐酸盐(232mg，100％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m／z：197.2[M+H+]。
步骤2：在密闭管中将12-溴-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5—基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(300mg，0.800mmol)、1-异丙基-4-(吡咯烷-2-基)哌啶盐酸盐(163mg，0.800mmol)、Pd(PtBu3)2(20mg，0.040mmol)、Na2OtBu(232mg，2.40mol)在甲苯(2mL)中的混合物用N2脱气三次。将所得混合物在110℃搅拌120min。反应完成后，通过硅藻土将固体滤去。将滤液浓缩，通过制备型HPLC(GilsonGX281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／10mm／LNH4HCO3，17min)纯化，得到外消旋175(40mg，10％收率)。(R)和(S)对映异构体通过手性-HPLC(OD-H柱，含10％IPA的己烷，等度)分离，得到7.0mg一种对映异构体和10mg另一个对映异构体。
LCMS(ESI)：RT=5.37min，m／z：490.5[M+H+].1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ8.23(d，J=8.5Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.65(s，1H)，6.52—6.50(m，1H)，6.24(d，J=2Hz，1H)，5.98—5.93(m，1H)，4.71(s，1H)，4.49—4.44(m，4H)，3.81—3.79(m，1H)，3.54—3.50(m，1H)，3.25—3.22(m，1H)，3.06—2.80(m，2H)，2.30—1.40(m，16H)，1.12(d，J=6.5Hz，6H)。
实施例1762-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-异丙基哌啶-4-基硫基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂176
将来自实施例1的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁(400mg，1.07mmol)、1-异丙基哌啶-4-硫醇(340mg，2.14mmol)、Pd2(dba)3(50mg，5mol％)、XantPhos(61mg，10mol％)和DIPEA(0.745mL，4.28mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物用氮气吹扫，然后使用微波照射在120℃加热1h。将反应混合物用DCM(200mL)稀释，通过柱色谱法(Si-PCC，0-13％MeOH于DCM中)、然后(C18，20—45％MeOH于0.003MHCl／H2O中)纯化。将含有产物的级分合并，真空浓缩，将所得残余物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱。在减压下浓缩碱性级分，提供176，为无色固体(437mg，90％)。LCMS：RT3.01min[M+H]+453.3.1HNMR(MeOD，400MHz)：δ8.54(1H，d，J=2.36Hz)，7.93(1H，s)，7.77(1H，s)，7.36(1H，dd，J=8.49，2.37Hz)，7.02(1H，d，J=8.49Hz)，5.96—5.86(1H，m)，4.55-4.46(4H，m)，3.11-3.05(1H，m)，2.94—2.84(2H，m)，2.75—2.63(1H，m)，2.28(2H，t，J=11.32Hz)，2.05-1.95(2H，m)，1.69-1.53(8H，m)，1.04(6H，d，J=6.57Hz)。
实施例1772-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-异丙基哌啶-4-基亚磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂177
向冰冷的9-(1-异丙基哌啶-4-基硫烷基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁176(410mg，0.91mmol)在DCM(40mL)中的溶液加入TFA(210μL，2.72mmol)，之后加入m-CPBA(172mg，0.997mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌1h，然后用饱和NaHCO3溶液、之后用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0—13％2MNH3／MeOH于DCM中，之后Si-PCC，梯度0—16％2MNH3／MeOH于EtOAc中，然后Si-PCC，梯度0-10％2MNH3／MeOH于DCM中)纯化，提供外消旋177(181mg，43％)。LCMS：RT2.48min[M+H]+469.2.1HNMR(MeOD，400MHz)：δ8.77(1H，d，J=2.30Hz)，7.95(1H，s)，7.82(1H，s)，7.59(1H，dd，J=8.59，2.31Hz)，7.29(1H，d，J=8.58Hz)，5.95-5.87(1H，m)，4.60(4H，s)，3.03-2.93(2H，m)，2.82(1H，tt，J=11.83，4.02Hz)，2.75-2.67(1H，m)，2.28-2.19(2H，m)，1.91-1.79(2H，m)，1.78-1.61(2H，m)，1.57(6H，2d，J＝6.63Hz)，1.03(6H，d，J＝6.56Hz)。
实施例1782-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-10-(1-异丙基哌啶-4-基磺酰基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂178
向在0℃的9-(1-异丙基哌啶-4-亚磺酰基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁177(214mg，0.456mmol)和TFA(105μL，1.32mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入m-CPBA(95mg，0.542mmol)在DCM(2mL)中的溶液，将所得混合物在RT搅拌2h。在减压下除去挥发物，粗材料通过柱色谱法(C18，梯度10-45％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化。将含有产物的级分合并，真空浓缩，将所得残余物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱，提供178，为白色固体(115mg，52％)。LCMS：RT2.68min[M+H]+485.2.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.89(1H，d，J=2.40Hz)，8.01(1H，s)，7.95(1H，d，J=0.62Hz)，7.72(1H，dd，J=8.63，2.42Hz)，7.31(1H，d，J=8.63Hz)，5.77-5.66(1H，m)，4.69-4.58(4H，m)，3.21-3.11(1H，m)，2.85-2.77(2H，m)，2.70-2.60(1H，m)，2.09(2H，bt，J=11.51Hz)，1.92(2H，bd，J=12.10Hz)，1.50(6H，d，J=6.61Hz)，1.49-1.35(2H，m)，0.89(6H，d，J=6.54Hz)。
实施例1791-(4-(2,2,2-三氟-1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-9-基氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酮179
向来自实施例5的4-{2，2,2-三氟-1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]乙基}哌啶-1-甲酸苄酯(210mg，0.34mmol)在MeOH：丙酮的1：10混合物(11mL)中的溶液加入10％Pd／C(200mg)。于氢气气氛下将反应混合物在RT搅拌18h。然后将混悬液滤过衬垫，向滤液加入新鲜的10％Pd／C(200mg)。于氢气气氛下将反应混合物在RT搅拌48h。然后将混悬液滤过衬垫，真空浓缩滤液。将所得残余物用DIPEA(0.79mL，4.42mmol)和乙酰氯(0.23mL，4.08mmol)处理，在RT搅拌18h。粗材料通过反相HPLC(PhenomenexGemini5μmC18，25min，梯度10-90％0.1％HCO2H的乙腈／水)纯化，提供179(15mg，8％)。LCMS：RT4.23min[M+H]+533.2.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.47(1H，d，J=8.99Hz)，7.61(1H，s)，6.80(1H，dd，J=9.00，2.62Hz)，6.64(1H，d，J=2.49Hz)，5.92-5.85(1H，m)，4.78-4.69(1H，m)，4.50-4.47(2H，m)，4.46-4.35(3H，m)，3.93-3.85(1H，m)，3.16—3.02(1H，m)，2.64—2.51(1H，m)，2.42(3H，s)，2.27—2.15(1H，m)，2.10(3H，d，J=2.36Hz)，2.05-1.93(1H，m)，1.89—1.75(1H，m)，1.64—1.44(8H，m)。
实施例1862-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基亚磺酰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇186
向冰冷的来自实施例1的2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}-2-甲基丙-1-醇(229mg，0.474mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(110μL，1.42mmol)，之后加入m-CPBA(82mg，0.474mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌1h，然后在减压下除去挥发物。粗材料通过柱色谱法(C18，梯度10-35％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱，提供186，为白色固体(177mg，75％)。LCMS：RT2.45min[M+H]+499.2.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.59(1H，d，J=2.26Hz)，7.97(1H，s)，7.93(1H，s)，7.53(1H，dd，J=8.53，2.28Hz)，7.25(1H，d，J=8.53Hz)，5.80-5.67(1H，m)，4.61-4.43(4H，m)，4.22-4.16(1H，m)，3.21(2H，d，J=4.59Hz)，3.06-2.96(2H，m)，2.73-2.63(1H，m)，2.17—2.05(2H，m)，1.77(1H，bd，J=12.25Hz)，1.59(1H，bd，J=12.59Hz)，1.52—1.34(8H，m)，0.88(6H，s)。
实施例1872-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基磺酰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇187
向冰冷的来自实施例1的2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}-2-甲基丙-1-醇(63mg，0.129mmol)在DCM(6mL)中的溶液加入TFA(30μL，0.388mmol)，之后缓慢添加m-CPBA(49mg，0.285mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液，将所得混合物在0℃搅拌3h。在减压下除去挥发物，所得残余物通过柱色谱法(C18，梯度10-45％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用0.5MNH3在MeOH洗脱。在减压下浓缩碱性级分，所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-8％2MNH3／MeOH于DCM中)纯化，提供187，为白色固体(21mg，31％)。LCMS：RT2.67min[M+H]+515.2.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.87(1H，d，J=2.38Hz)，8.00(1H，s)，7.94(1H，s)，7.70(1H，dd，J=8.63，2.40Hz)，7.29(1H，d，J=8.63Hz)，5.77-5.64(1H，m)，4.67-4.74(4H，m)，4.22(1H，t，J=5.39Hz)，3.22-3.07(3H，m)，3.02(2H，d，J=11.16Hz)，2.09(2H，t，J=11.54Hz)，1.89(2H，d，J=12.00Hz)，1.49(6H，d，J=6.61Hz)，1.45-1.31(2H，m)，0.86(6H，s)。
实施例1889-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)乙氧基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂188
向来自实施例4的2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-醇(345mg，1.06mmol)、1-(2，4-二甲基噻唑-5-.基)乙醇(250mg，1.59mmol)和三苯基膦(0.84g，3.18mmol)在二噁烷(15mL)中的混悬液滴加DEAD(0.63mL，3.18mmol)，将反应混合物在RT搅拌18h。加入额外量的1-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙醇(100mg，0.63mmol)和三苯基膦(0.42g，1.59mmol)，之后加入DEAD(0.31mL，1.59mmol)，持续在RT搅拌72h。在减压下除去挥发物，将所得残余物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用2MNH3／MeOH洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，将所得残余物进一步通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-6％MeOH于EtOAc中，然后C18，梯度15-70％MeOH于H2O中)纯化，最后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用2MNH3／MeOH洗脱，提供188，为白色固体(60mg，12％)。LCMS：RT4.42min[M+H]+465.1.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.33(1H，d，J=9.33Hz)，7.53(1H，s)，6.65(1H，dd，J=9.33和2.56Hz)，6.46(1H，d，J=2.71)，5.91—5.81(1H，m)，5.54-5.48(1H，m)，4.44-4.29(4H，m)，2.57(3H，s)，2.39(3H，s)，2.37(3H，s)，1.65(3H，dJ=6.22Hz)，1.52(6H，d，J=6.72Hz)。
实施例19010-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-9-甲基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂190
步骤1：{12-甲基-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}甲醇
向12-甲基-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2，4，10,12-五烯-13-甲酸甲酯(100mg，0.272mmol)在THF(10mL)中的溶液加入LiAlH4(52mg，1.37mmol)。将混合物加热回流2h。冷却至室温后，将反应用一块冰块淬灭。过滤固体，用EtOAc洗涤(3x5mL)。将合并的滤液浓缩，得到{12-甲基-4-[1-(丙-2-基)-1H-1，2,4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}甲醇(92mg，100％收率)，其不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m／z：340.2[M+H+]。
步骤2：12-甲基-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-甲醛
向{12-甲基-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13—基}甲醇(92mg，0.271mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液加入2-碘苯甲酸(304mg，1.086mmol)。将混合物在80℃加热过夜。过滤固体，将滤液浓缩，通过用EtOAc／石油醚(1：1)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到12-甲基-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-甲醛(65mg，71％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m／z：338.1[M+H+]。
步骤3：向12-甲基-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]—9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-甲醛(55.0mg，0.163mmol)在EtOH(10mL)中的溶液加入1-叔丁基哌嗪(46mg，0.324mmol)和钛酸四异丙酯(93mg，0.327mmol)。在室温搅拌1h后，加入氰基硼氢化钠(21.0mg，0.333mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。用水(5mL)淬灭后，所得混合物用EtOAc萃取(3x10mL)，用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(GilsonGX281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／10mm／LNH4HCO3，17min)纯化，得到190(18.2mg，24％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)：RT=5.67min，m／z：464.4[M+H+].1HNMR(500MHz，MeOH-d4)δ8.33(s，1H)，7.91(s，1H)，7.89(s，1H)，6.85(s，1H)，5.88(m，1H)，4.50—4.44(m，4H)，3.40(s，2H)，2.45—2.36(m，7H)，2.27(s，3H)，1.51—1.50(d，J=7.0Hz，6H)，0.99(s，9H)。
实施例1913-(1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-9-基氧基)乙基)苯甲腈191
向来自实施例4的2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-醇(300mg，0.92mmol)、3-(1-羟基乙基)苯甲腈(390mg，2.65mmol)和三苯基膦(600mg，2.28mmol)在二噁烷(10mL)中的混悬液滴加DIAD(449ul，2.28mmol)，在氩气气氛下将反应混合物在RT搅拌18h。真空除去挥发物，所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-10％MeOH于EtOAc中)纯化。将含有产物的级分合并，在减压下浓缩。将所得残余物在NaOH水溶液(2M)中搅拌15min，然后滤去。所得残余物通过反相HPLC(PhenomenexGemini5μmC18，25min，梯度50-100％0.1％HCO2H的乙腈／水)纯化，提供191(29mg，7％)。LCMS：RT4.81min[M+H]+455.2.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.26(1H，d，J=8.97Hz)，7.93-7.89(1H，m)，7.82-7.74(3H，m)，7.60(1H，t，J=7.78Hz)，6.80(1H，dd，J=9.00，2.57Hz)，6.57(1H，d，J=2.54Hz)，5.87-5.75(1H，m)，5.66(1H，q，J=6.38Hz)，4.49-4.40(4H，m)，2.25(3H，s)，1.59(3H，d，J=6.35Hz)，1.45(6H，d，J=6.60Hz)。
实施例1922-(4-(2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基磺酰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酰胺192
步骤1：2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}异丁酰胺
使用微波照射将来自实施例2的2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-9-(哌啶-4-基硫烷基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(0.244g，0.594mmol)、2-溴-2-甲基丙酰胺(0.494g，2.976mmol)和Cs2CO3(0.774g，2.376mmol)在CH3CN(15mL)中的混合物在120℃加热2h。将粗混合物滤过衬垫，真空浓缩滤液。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-8％2MNH3／MeOH于DCM中)纯化，得到0.261g(89％收率)2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}异丁酰胺，为无色泡沫。一部分所得残余物(28mg)进一步通过柱色谱法(C18，梯度15-55％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱，提供标题化合物(13mg)。LCMS：RT2.92min[M+H]+496.1。
方法B：将来自实施例2的2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-9-(哌啶-4-基硫烷基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(80mg，0.195mmol)、2-溴-2-甲基丙酰胺(39mg，0.234mmol)和Ag2O(90mg，0.39mmol)在CH3CN(2mL)和水(0.1mL)中的混合物用氮气冲洗，然后密闭，在80℃加热18h。将粗混合物滤过衬垫，真空浓缩滤液。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-10％2MNH3／MeOH于DCM中)纯化，提供标题化合物，为无色胶(38mg，40％)。LCMS：RT2.08／2.17min[M+H]+496.2。
方法C：向2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}-2-甲基丙酸(20mg，0.0411mmol)在DMF(1.5mL)中的混悬液加入DIPEA(21μl，0.123mmol)、HOBt·NH3(9mg，0.0616mmol)和EDCI(12mg，0.0616mmol)，将反应混合物在RT搅拌18h。然后将混合物在EtOAc与水之间分配。水层进一步用EtOAc萃取，将合并的有机层用水、之后用盐水洗涤，然后干燥，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-8％2MNH3／MeOH于DCM中)纯化，提供2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}异丁酰胺，为无色胶(16mg，77％)。LCMS：RT2.16／2.19min[M+H]+496.1。
步骤2：向冰冷的2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}异丁酰胺(86mg，0.1735mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(40μL，0.52mmol)，之后缓慢添加m-CPBA(66mg，0.382mmol)在DCM(2mL)中的溶液，将所得混合物在0℃搅拌2h。在减压下除去挥发物，所得残余物通过柱色谱法(C18，梯度15-40％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱，提供192，为白色固体(43mg，47％)。LCMS：RT2.64min[M+H]+528.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.89(1H，d，J=2.40Hz)，8.00(1H，s)，7.94(1H，d，J=0.62Hz)，7.72(1H，dd，J=8.64，2.42Hz)，7.30(1H，d，J=8.64Hz)，7.11(1H，d，J=3.21Hz)，6.84(1H，d，J=3.15Hz)，5.76-5.65(1H，m)，4.67-4.56(4H，m)，3.22-3.12(1H，m)，2.80(2H，bd，J=11.03Hz)，2.06(2H，bt，J=11.43Hz)，1.89(2H，bd，J=11.60Hz)，1.68-1.55(2H，m)，1.49(6H，d，J=6.61Hz)，1.01(6H，s)。
实施例1932-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基亚磺酰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酰胺193
向冰冷的来自实施例192的2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}异丁酰胺(233mg，0.470mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入TFA(109μL，1.41mmol)，之后加入m-CPBA(89mg，0.512mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌30min，然后在减压下除去挥发物。粗材料通过柱色谱法(C18，梯度10-40％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱，提供193，为无色泡沫(116mg，48％)。LCMS：RT2.42min[M+H]+512.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.61(1H，d，J=2.26Hz)，7.98(1H，s)，7.93(1H，s)，7.55(1H，dd，J=8.53，2.28Hz)，7.26(1H，d，J=8.53Hz)，7.09(1H，d，J=3.29Hz)，6.87(1H，d，J=3.29Hz)，5.78-5.67(1H，m)，4.61-4.54(4H，m)，2.80(2H，bd，J=10.79Hz)，2.74—2.64(1H，m)，2.13-2.00(2H，m)，1.78(1H，bd，J=12.05Hz)，1.69—1.55(3H，m)，1.49(3H，d，J=6.6Hz)，1.47(3H，d，J=6.6Hz)，1.02(6H，s)。
实施例1942-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂194
按照实施例266中的操作，制备194。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.40(d，J=8.3Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.39(s，1H)，7.10—7.05(m，1H)，6.95—6.90(m，1H)，5.93—5.71(m，1H)，4.58-4.49(m，4H)，3.87(s，3H)，2.88-2.77(m，3H)，2.26(s，3H)，2.14(s，3H)，1.95-1.80(m，4H)，1.71-1.60(m，2H)，1.47(d，J=6.6Hz，6H)。LCMS：487.3。
实施例1951-(4-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮195
按照实施例266中的操作，制备195。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.43-8.37(m，1H)，7.89(s，1H)，7.42(s，1H)，7.12—7.05(m，1H)，6.93(s，1H)，5.89-5.79(m，1H)，4.56-4.43(m，5H)，3.93—3.82(d，J=47.1Hz，4H)，3.25—3.00(m，2H)，2.55(s，1H)，2.26(s，3H)，1.99(s，3H)，1.91—1.57(m，4H)，1.46(d，J=6.4Hz，6H)。LCMS：515.3。
实施例196(4-叔丁基哌嗪-1-基)(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮杂-10-基)甲酮196
将来自实施例3的9-溴-2-吡啶-2-基-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁(40mg，0.117mmol)、1-异丙基哌啶-4-硫醇(37mg，0.234mmol)、Pd2(dba)3(5mg，5mol％)、XantPhos(6mg，10mol％)和DIPEA(75μl，0.0416mmol)在二噁烷(1.5mL)中的混合物用氮气吹扫，然后使用微波照射在120℃加热1h。反应混合物用DCM稀释(50mL)，通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-20％MeOH于DCM中；然后20-30％2MNH3／MeOH于DCM中，之后C18，梯度5—30％MeOH于0.003MHCl／H2O中)纯化。将含有产物的级分合并，真空浓缩，将所得残余物装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱。将含有产物的级分合并，真空浓缩，提供196，为无色泡沫(17mg，35％)。LCMS：RT2.35min[M+H]+421.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.56(1H，d，J=2.38Hz)，8.52(1H，ddd，J=4.81，1.82，0.93Hz)，7.99(1H，dt，J=7.92，1.07Hz)，7.91(1H，s)，7.82(1H，td，J=7.70，1.85Hz)，7.35(1H，dd，J=8.46，2.41Hz)，7.23(1H，ddd，J=7.46，4.81，1.23Hz)，7.03(1H，d，J=8.46Hz)，4.54—4.47(4H，m)，3.09-2.99(1H，m)，2.78-2.70(2H，m)，2.68—2.60(1H，m)，2.17(2H，bt，J=11.00Hz)，1.88(2H，bd，J=12.55Hz)，1.51-1.40(2H，m)，0.92(6H，d，J=6.56Hz)。
实施例1972-甲基-2-(4-(2-(吡啶-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基亚磺酰基)哌啶-1-基)丙-1-醇197
向冰冷的来自实施例3的2-甲基-2-[4-(2-吡啶-2-基-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基)哌啶-1-基]丙-1-醇(187mg，0.415mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入TFA(160μL，2.075mmol)，之后加入m-CPBA(79mg，0.456mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌30min，然后在减压下除去挥发物。粗材料通过柱色谱法(C18，梯度10-30％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱。通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-17％2MNH3／MeOH于DCM中)进一步纯化，得到197，为浅褐色泡沫(102mg，52％)。LCMS：RT1.87min[M+H]+467.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.71(1H，d，J=2.27Hz)，8.53(1H，ddd，J=4.81，1.82，0.94Hz)，8.00(1H，dt，J=7.92，1.08Hz)，7.95(1H，s)，7.83(1H，td，J=7.70，1.85Hz)，7.50(1H，dd，J=8.51，2.30Hz)，7.26-7.21(2H，m)，4.58-4.52(4H，m)，4.18(1H，t，J=5.42Hz)，3.21(2H，d，J=5.19Hz)，3.07-2.98(2H，m)，2.72-2.62(1H，m)，2.17—2.04(2H，m)，1.78—1.72(1H，m)，1.48-1.41(3H，m)，0.89(6H，s)。
实施例19810-(1-异丙基哌啶-4-基亚磺酰基)-2-(吡啶-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂198
向冰冷的9-(1-异丙基哌啶-4-基硫烷基)-2-吡啶-2-基-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁196(242mg，0.574mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入TFA(222μL，2.87mmol)，之后加入m-CPBA(109mg，0.632mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌30min，然后在减压下除去挥发物。粗材料通过柱色谱法(C18，梯度5—30％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱，提供198，为浅粉红色泡沫(216mg，86％)。LCMS：RT1.89min[M+H]+437.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.72(1H，d，J=2.27Hz)，8.53(1H，ddd，J=4.81，1.81，0.94Hz)，8.00(1H，dt，J=7.92，1.07Hz)，7.95(1H，s)，7.83(1H，td，J=7.70，1.85Hz)，7.50(1H，dd，J=8.51，2.30Hz)，7.26—7.20(2H，m)，4.59-4.53(4H，m)，2.86-2.77(2H，m)，2.73-2.58(2H，m)，2.09(2H，bq，J=11.88Hz)，1.77(1H，bd，J=12.25Hz)，1.59-1.41(3H，m)，0.90(6H，d，J=6.54Hz)。
实施例1992-甲基-2-(4-(2-(吡啶-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基磺酰基)哌啶-1-基)丙-1-醇199
向冰冷的2-甲基-2-[4-(2-吡啶-2-基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-亚磺酰基)哌啶-1-基]丙-1-醇197(30mg，0.064mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入TFA(25μL，0.318mmol)，之后缓慢添加m-CPBA(13mg，0.076mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液，将所得混合物在RT搅拌1h。在减压下除去挥发物，所得残余物通过柱色谱法(C18，梯度5-30％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化。向冰冷的由此获得的产物的DCM溶液(10mL)加入TFA(12μL)，之后加入m-CPBA(13mg，0.076mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。将混合物在RT搅拌1.5h，然后在减压下除去挥发物。所得残余物通过柱色谱法(C18，梯度5-30％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱，其用MeOH洗涤，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱。通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-8％2MNH3／MeOH于DCM中)进一步纯化，得到199，为白色固体(14mg，47％)。LCMS：RT2.03min[M+H]+483.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.95(1H，d，J=2.41Hz)，8.53(1H，ddd，J=4.81，1.80，0.93Hz)，8.00-7.94(2H，m)，7.85(1H，td，J=7.69，1.84Hz)，7.68(1H，dd，J=8.62，2.43Hz)，7.29-7.22(2H，m)，4.65-4.55(4H，m)，4.21(1H，t，J=5.42Hz)，3.22-3.10(3H，m)，3.07-2.99(2H，m)，2.09(2H，bt，J=11.55Hz)，1.86(2H，bd，J=12.02Hz)，1.50-1.37(2H，m)，0.87(6H，s)。
实施例20010-(1-异丙基哌啶-4-基磺酰基)-2-(吡啶-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂200
向冰冷的9-(1-异丙基哌啶-4-亚磺酰基)-2-吡啶-2-基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁198(50mg，0.1145mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(44μL，0.573mmol)，之后缓慢添加m-CPBA(30mg，0.172mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将所得混合物在RT搅拌2h。在减压下除去挥发物，所得残余物通过柱色谱法(C18，梯度5-35％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱。通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-8％2MNH3／MeOH于DCM中)进一步纯化，得到200，为白色固体(39mg，75％)。LCMS：RT2.05min[M+H]+453.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.95(1H，d，J=2.41Hz)，8.53(1H，ddd，J=4.81，1.80，0.93Hz)，8.00—7.95(2H，m)，7.84(1H，td，J=7.69，1.84Hz)，7.69(1H，dd，J=8.62，2.43Hz)，7.30—7.22(2H，m)，4.65-4.54(4H，m)，3.23—3.13(1H，m)，2.82(2H，bd，J=11.14Hz)，2.68-2.59(1H，m)，2.08(2H，bt，J=11.51Hz)，1.87(2H，bd，J=12.10Hz)，1.51-1.40(2H，m)，0.89(6H，d，J=6.55Hz)。
实施例2012-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂201
按照实施例266中的操作，制备201。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.39(d，J=8.3Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.68(s，1H)，7.31—7.25(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，5.84(hept，J=6.7Hz，1H)，4.56-4.48(m，4H)，3.88(s，3H)，3.65(s，2H)，2.45-2.30(m，8H)，2.25(s，3H)，2.13(s，3H)，1.47(d，J=6.6Hz，6H)。LCMS：502.3。
实施例2022-(1-(1-(2-(1-异丙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基)乙基)哌啶-4-基)丙-2-醇202
步骤1：甲磺酸1-{4-[4-甲基-1-(丙-2-基)-1H-咪唑-2-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯-13-基}乙酯
向在0℃的1-{4-[4-甲基-1-(丙-2-基)-1H-咪唑-2-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2，4，10，12-五烯-13-基}乙-1-醇(10mg，0.028mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入TEA(14mg，0.139mmol)和甲磺酰氯(6.0mg，0.053mmol)。将反应混合物进一步在0℃搅拌2h。TLC显示反应完成。用NaHCO3水溶液(5mL)淬灭后，将所得混合物用DCM萃取(3x5mL)，用盐水洗涤(2x5mL)。有机相经Na2SO4干燥，浓缩，得到甲磺酸1-{4-[4-甲基-1-(丙-2-基)-1H-咪唑-2-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙酯(12mg，100％收率)，其不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。
步骤2：向甲磺酸1-{4-[4-甲基-1-(丙-2-基)-1H-咪唑-2—基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基)乙酯(12mg，0.028mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液加入2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(40mg，0.280mmol)。将所得混合物在90℃加热过夜。在减压下除去溶剂，残余物通过制备型HPLC(GilsonGX281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／10mm／LNH4HCO3，17min)纯化，得到202(2.5mg，18％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)：RT=5.23min，m／z：478.4[M+H+].1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，7.55(s，1H)，7.30—7.28(d，J=9.0Hz，1H)，7.05—7.04(d，J=8.0Hz，1H)，7.02(s，1H)，5.48(m，1H)，4.52(s，4H)，3.57(m，1H)，3.21—3.18(m，1H)，2.99(m，1H)，2.23(s，3H)，2.10—1.60(m，4H)，1.52—1.47(m，10H)，1.35—1.22(m，3H)，1.13(s，6H)。
实施例203(4-叔丁基哌嗪-1-基)(2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1,4]氧氮杂-10-基)甲酮203
步骤1：2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-10-乙烯基-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1,4]氧氮杂
将来自实施例22的10-氯-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮杂(596mg，0.00180mol)和氯三氟硼酸钾(0.483g，0.00360mol)溶解于四氢呋喃(7mL，0.09mol)和水(1mL，0.08mol)中。加入碳酸铯(1.8g，0.0054mol)，将混合物用鼓入的N2脱气10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.10g，0.090mmol)。将反应容器密闭，然后于110℃在油浴中搅拌过夜。将反应混合物在0℃冷却。除去密闭。对反应混合物的LC-MS分析显示完全转化成所需产物。将反应混合物在EtOAc与H2O之间分配。弃去水层，将有机层用盐水洗涤。有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。粗残余物通过FCC纯化，得到2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-10-乙烯基-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1,4]氧氮杂(12g-SiO2，0-10％MeOH／DCM)。LCMS323.3。
步骤2：2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮杂-10-甲醛
将2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-10-乙烯基-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1,4]氧氮杂(0.500g，0.00155mol)溶解于四氢呋喃(30mL，0.4mol)和水(20mL，1mol)中。加入四氧化锇4％(wt)水溶液(0.758mL，0.000124mol)。随后加入偏高碘酸钠(0.664g，0.00310mol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。对反应混合物的LC-MS分析显示完全转化成所需产物[C]。将粗反应混合物用饱和硫代硫酸钠淬灭，用EtOAc稀释，萃取3X。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1,4]氧氮杂-10-甲醛。
步骤3：2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1,4]氧氮杂-10-甲酸
将2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1,4]氧氮杂-10-甲醛(0.250g，0.771mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL，0.02mol)中。加入(0.569g，0.925mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。浅褐色沉淀形成，通过过滤收集。LC-MS分析确认沉淀为所需产物2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1,4]氧氮杂-10-甲酸，其不经进一步纯化即可进行。
步骤4：在室温将[2-(1-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1,4]氧氮杂-10-甲酸(0.140g，0.411mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3.18mL，0.0411mol)中。加入N,N-二异丙基乙胺(0.287mL，0.00164mol)，随后加入N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.172g，0.452mmol)。将混悬液搅拌10分钟。加入1-叔丁基哌嗪(0.0878g，0.617mmol)，将反应混合物搅拌1小时。LCMS示出完全转化成产物。浓缩反应混合物至干，通过反相HPLC纯化，得到203。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.42(s，1H)，8.39(s，1H)，8.14(s，1H)，8.09(s，1H)，7.94(s，1H)，7.94(s，1H)，5.76(dt，J=13.2，6.6Hz，1H)，4.64(s，4H)，3.56(brd，J=48.6Hz，8H)，1.49(d，J=6.6Hz，6H)，1.02(s，9H)。LCMS465.3。
实施例20410-(1-异丙基哌啶-4-基亚磺酰基)-2-(3-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂204
向冰冷的来自实施例7的9-(1-异丙基哌啶-4-基硫烷基)-2-(3-甲基吡啶-2-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(70mg，0.161mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(62μL，0.805mmol)，之后加入m-CPBA(31mg，0.177mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌15min，然后在减压下除去挥发物。粗材料通过柱色谱法(C18，梯度5-40％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱，提供204，为浅橙色泡沫(65mg，90％)。LCMS：RT1.92min[M+H]+451.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.66(1H，d，J=2.27Hz)，8.40(1H，dd，J=4.69，1.63Hz)，7.89(1H，s)，7.64(1H，ddd，J=7.65，1.72，0.84Hz)，7.49(1H，dd，J=8.50，2.30Hz)，7.23(1H，d，J=8.72Hz)，7.18(1H，dd，J=7.96，4.16Hz)，4.60-4.53(4H，m)，2.85-2.77(2H，m)，2.73-2.59(5H，m)，2.13-2.02(2H，m)，1.76(1H，bd，J=12.29Hz)，1.58(1H，bd，J=12.37Hz)，1.52—1.38(2H，m)，0.90(6H，d，J=6.54Hz)。
实施例20510-(1-异丙基哌啶-4-基磺酰基)-2-(3-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂205
向冰冷的9-(1-异丙基哌啶-4-亚磺酰基)-2-(3-甲基吡啶-2-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁204(40mg，0.088mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(34μL，0.44mmol)，之后缓慢添加m-CPBA(23mg，0.132mmol)在DCM(2mL)中的溶液，将所得混合物在RT搅拌1h。在减压下除去挥发物，所得残余物通过柱色谱法(C18，梯度5-40％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱。通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-8％2MNH3／MeOH于DCM中)进一步纯化，得到205，为白色固体(28mg，68％)。LCMS：RT2.04min[M+H]+467.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.94(1H，d，J=2.41Hz)，8.42(1H，dd，J=4.69，1.62Hz)，7.93(1H，s)，7.70-7.63(2H，m)，7.29(1H，d，J=8.61Hz)，7.20(1H，dd，J=7.64，4.66Hz)，4.67-4.56(4H，m)，3.21-3.11(1H，m)，2.86-2.78(2H，m)，2.72(3H，s)，2.69-2.60(1H，m)，2.09(2H，bt，J=11.50Hz)，1.89(2H，bd，J=12.09Hz)，1.50-1.38(2H，m)，0.90(6H，d，J=6.55Hz)。
实施例2062-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-10-(1-异丙基哌啶-4-基亚磺酰基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂206
向冰冷的来自实施例6的2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-9-(1-异丙基哌啶-4-基硫烷基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(146mg，0.313mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(72μL，0.939mmol)，之后加入m-CPBA(59mg，0.344mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌1h，然后在减压下除去挥发物。粗材料通过柱色谱法(C18，梯度15-40％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱，提供206，为无色泡沫(130mg，86％)。LCMS：RT2.47min[M+H]+483.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.59(1H，d，J=2.27Hz)，7.93(1H，s)，7.53(1H，dd，J=8.53，2.29Hz)，7.25(1H，d，J=8.53Hz)，5.71—5.58(1H，m)，4.62-4.50(4H，m)，2.8-2.75(2H，m)，2.74-2.58(2H，m)，2.26(3H，s)，2.13-2.03(2H，m)，1.78(1H，bd，J=12.31Hz)，1.61(1H，bd，J=12.24Hz)，1.50—1.33(7H，m)，0.90(6H，d，J=6.54Hz)。
实施例2082-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2，4-***-5-基)-10-(1-异丙基哌啶-4-基磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂208
向冰冷的2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-9-(1-异丙基哌啶-4-亚磺酰基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁206(35mg，0.0731mmol)在DCM(6mL)中的溶液加入TFA(17μL，0.306mmol)，之后缓慢添加m-CPBA(16mg，0.0951mmol)在DCM(1mL)中的溶液，将所得混合物在0℃搅拌2h。在减压下除去挥发物，所得残余物通过柱色谱法(C18，梯度10-40％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱，提供208，为白色固体(24mg，66％)。LCMS：RT2.68min[M+H]+499.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.87(1H，d，J=2.40Hz)，7.97(1H，s)，7.71(1H，dd，J=10.93，2.38Hz)，7.30(1H，d，J=8.63Hz)，5.70—5.58(1H，m)，4.68-4.56(4H，m)，3.20-3.10(1H，m)，2.84—2.77(2H，m)，2.68—2.59(1H，m)，2.27(3H，s)，2.09(2H，bt，J=11.46Hz)，1.91(2H，bd，J=12.10Hz)，1.54-1.34(8H，m)，0.89(6H，d，J=6.55Hz)。
实施例2099-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2，4-***-5-基)-10-(1-异丙基哌啶-4-基硫基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂209
将来自实施例8的9-溴-8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁(300mg，0.738mmol)、1-异丙基哌啶-4-硫醇(176mg，1.107mmol)、Pd2(dba)3(34mg，5mol％)、XantPhos(43mg，10mol％)和DIPEA(0.52mL，2.95mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物用氮气吹扫，然后使用微波照射在120℃加热1h，粗反应混合物用DCM稀释(100mL)，通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-10％MeOH于DCM中，之后C18，梯度20-55％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化。将含有产物的级分合并，真空浓缩，将所得残余物装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱，提供209，为白色固体(217mg，61％)。LCMS：RT3.12min[M+H+]485.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.49(1H，d，J=8.69Hz)，7.89(1H，s)，7.01(1H，d，J=10.14Hz)，5.78-5.66(1H，m)，4.57-4.46(4H，m)，3.10-3.00(1H，m)，2.78-2.69(2H，m)，2.67-2.57(1H，m)，2.24(3H，s)，2.15(2H，bt，J=10.98Hz)，1.89(2H，bd，J=12.50Hz)，1.52-1.39(8H，m)，0.90(6H，d，J=6.56Hz)。
实施例2109-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-10-(1-异丙基哌啶-4-基亚磺酰基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂210
向冰冷的8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-9-(1-异丙基哌啶-4-基硫烷基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁209(194mg，0.40mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入TFA(93μL，1.20mmol)，之后加入m-CPBA(76mg，0.440mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌15min，然后在减压下除去挥发物。粗材料通过柱色谱法(C18，梯度20-45％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱，提供210，为白色固体(167mg，83％)。LCMS：RT2.61min[M+H]+501.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.71(1H，d，J=7.99Hz)，7.93(1H，s)，7.15(1H，d，J=10.69Hz)，5.69-5.57(1H，m)，4.66-4.51(4H，m)，2.89-2.76(3H，m)，2.72-2.60(1H，m)，2.26(3H，s)，2.20-2.06(2H，m)，1.94-1.85(1H，bd，J=12.30Hz)，1.59-1.40(9H，m)，0.91(6H，d，J=6.53Hz)。
实施例2119-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-10-(1-异丙基哌啶-4-基磺酰基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂211
向冰冷的8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-9-(1-异丙基哌啶-4-亚磺酰基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁210(51mg，0.102mmol)在DCM(8mL)中的溶液加入TFA(24μL，0.306mmol)，之后缓慢添加m-CPBA(21mg，0.122mmol)在DCM(1mL)中的溶液，将所得混合物在0℃搅拌2.5h。加入额外的含m-CPBA(9mg)的DCM(0.5mL)，将混合物在RT搅拌1h。然后在减压下除去挥发物，所得残余物通过柱色谱法(C18，梯度20-50％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱。通过柱色谱法(Si-PCC，梯度5-10％MeOH于DCM中)进一步纯化，得到211，为白色固体(22mg，41％)。LCMS：RT2.76min[M+H]+517.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.88(1H，d，J=8.22Hz)，7.94(1H，s)，7.25(1H，d，J=11.17Hz)，5.67-5.55(1H，m)，4.73-4.54(4H，m)，3.28—3.15(1H，m)，2.89-2.79(2H，m)，2.72-2.60(1H，m)，2.26(3H，s)，2.13(2H，bt，J=11.43Hz)，1.89(2H，bd，J=12.04Hz)，1.58-1.41(8H，m)，0.91(6H，d，J=6.55Hz)。
实施例2122-(4-(9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-10-基亚磺酰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇212
向冰冷的来自实施例8的2-{4-[8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}-2-甲基丙-1-醇(148mg，0.287mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(67μL，0.863mmol)，之后加入m-CPBA(55mg，0.316mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌30min，然后在减压下除去挥发物。粗材料通过柱色谱法(C18，梯度10-40％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，提供212，为白色固体(135mg，88％)。LCMS：RT2.58min[M+H]+531.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.69(1H，d，J=7.99Hz)，7.91(1H，s)，7.13(1H，d，J=10.67Hz)，5.67-5.56(1H，m)，4.65-4.50(4H，m)，4.20(1H，t，J=5.39Hz)，3.20(2H，d，J=5.03Hz)，3.09-2.97(2H，m)，2.84-2.73(1H，m)，2.25(3H，s)，2.21-2.07(2H，m)，1.90-1.82(1H，m)，1.56-1.38(9H，m)，0.88(6H，s)。
实施例2132-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-9-(1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂213
步骤1：5-(三氟甲基磺酰基氧基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向在-78℃的3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(15g，75mmol)在THF(100mL)中的溶液滴加LDA(45mL)。20min后，滴加N-苯基双(三氟甲磺酰胺)(42.0g，120mmol)在THF(50mL)中的溶液。在搅拌下将反应混合物缓慢升温至室温，持续18h。浓缩后，将残余物用Et2O稀释，用1NNaOH(3x20mL)和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过用EtOAc在石油醚中的0-10％梯度洗脱的硅胶色谱法纯化，得到5-(三氟甲基磺酰基氧基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(7.3g，30％收率)，为浅黄色油。LCMS(ESI)m／z：255.0[M+H+]。
步骤2：5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向5-(三氟甲基磺酰基氧基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.0g，6.0mmol)在二噁烷(40mL)中的溶液加入1-甲基-1H-吡唑-5-基硼酸(0.83g，6.60mmol)、Na2CO3(1.90g，18.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(370mg，0.600mmol)。将所得混合物在80℃搅拌18h。浓缩后，残余物通过用EtOAc在石油醚中的0-25％梯度洗脱的硅胶色谱法纯化，得到5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.80g，58％收率)，为浅黄色油。LCMS(ESI)m／z：263.2[M+H+]。
步骤3：3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(800mg，3.00mmol)在MeOH(20mL)中的溶液加入10％Pd／C(80mg)。将反应混合物在H2(1大气压)下搅拌16h。浓缩后，残余物通过用EtOAc在石油醚中的0-30％梯度洗脱的硅胶色谱法纯化，得到3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.68g，86％收率)，为浅黄色油。LCMS(ESI)m／z：265.2[M+H+]。
步骤4：3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(680mg，2.50mmol)在THF(20mL)中的溶液加入NBS(486mg，2.80mmol)。将反应混合物搅拌2h。浓缩后，残余物通过用EtOAc在石油醚中的0-50％梯度洗脱的硅胶色谱法纯化，得到3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.66g，75％收率)，为浅黄色油。LCMS(ESI)m／z：344.1[M+H+]。
步骤5：1-叔丁基-5-(1-甲基-4-{4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}-1H-吡唑-5-基)-λ3，3-氧氮杂环辛烷-2-酮
向3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(680mg，1.98mmol)在二噁烷(20.0mL)中的溶液加入{4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}硼酸(660mg，1.87mmol)、K2CO3(780mg，5.70mmol)和Pd(dppf)Cl2(117mg，0.19mmol)。将所得混合物在80℃搅拌18h。浓缩后，残余物用EtOAc(20mL)稀释，用盐水洗涤(20mL)。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过用EtOAc在石油醚中的0-20％梯度洗脱的硅胶色谱法纯化，得到1-叔丁基-5-(1-甲基-4-{4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}-1H-吡唑-5-基)-λ3，3-氧氮杂环辛烷-2-酮(540mg，50％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m／z：573.4[M+H+]。
步骤6：4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-12-[1-甲基-5-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯
向1-叔丁基-5-(1-甲基-4-{4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}-1H-吡唑-5-基)-λ3，3-氧氮杂环辛烷-2-酮(540mg，0.94mmol)在MeOH(10mL)中的溶液加入4NHCl(2mL)。将反应混合物在室温搅拌4h。加入1NK2CO3(6.0mL)。浓缩后，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-70％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-12-[1-甲基-5-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(320mg，72％收率)。LCMS(ESI)m／z：473.4[M+H+]。
步骤7：将4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-12-[1-甲基-5-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(80mg，0.17mmol)、四氢吡喃-4-酮(25mg，0.25mmol)和Ti(O-ipr)4(2滴)在EtOH(20mL)中的混合物在室温搅拌18h。浓缩后，残余物通过制备型HPLC(GilsonGX281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／10mm／LNH4HCO3，17min)纯化，得到213(16mg，18％收率)。LCMS(ESI)：RT=4.75min，m／z：527.3[M+H+].1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.42(d，J=8.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.43(s，1H)，7.08(d，J=1.5Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.39—7.36(m，1H)，5.87—5.84(m，1H)，4.54—4.40(m，8H)，3.90(s，3H)，3.18(s，1H)，2.74—2.69(m，2H)，2.24(s，3H)，2.11—2.06(m，1H)，1.78—1.71(m，5H)，1.47(d，J=2.0Hz，6H)。
实施例2152-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2，4-***-5-基)-9-(1′-甲基-2,4′-联哌啶-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂215
将来自实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁(200mg，0.51mmol)、1′-甲基-[2，4′]联哌啶基(234mg，1.28mmol)、叔丁醇钠(148mg，1.5mmol)和Pd(P(tBu)3)2(13mg，0.026mmol)在二噁烷中的混合物用氩气流脱气，然后在密闭管中于100℃加热1h。冷却至RT后，将混合物用水稀释，用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机相真空浓缩，然后通过柱色谱法(Si—PCC，梯度0—10％MeOH于EtOAc中，然后用20％2MNH3／MeOH的DCM)纯化，之后HPLC纯化(PhenomenexGemini5μmC18，25min，梯度50—95％0.1％NH4OH的乙腈／水)，提供215(30mg，12％)。LCMS：RT2.98min[M+H]+490.2.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.27(1H，d，J=8.98Hz)，7.51(1H，s)，6.63(1H，dd，J=9.25，2.95Hz)，6.38(1H，dJ=2.95Hz)，6.00—5.88(1H，m)，4.46-4.39(2H，m)，4.38-4.30(2H，m)，3.68—3.59(2H，m)，3.11—3.02(1H，m)，2.95-2.88(1H，m)，2.85—2.78(1H，m)，2.4(3H，s)，2.25(3H，s)，1.98—1.60(11H，m)，1.56(6H，d，J=7.15Hz)，1.40—1.19(2H，m)。
实施例2162-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-(1-异丙基哌啶-4-基)乙氧基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂216
向来自实施例11的4-{1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]乙基}哌啶-1-甲酸苄酯(60mg，0.10mmol)在丙酮(2mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液加入10％Pd／C(50mg)。于氢气气氛下将反应混合物在RT搅拌48h。然后将混悬液滤过衬垫，真空浓缩滤液。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-10％2MNH3／MeOH于DCM中)纯化，提供216(20mg，42％)。LCMS：RT3.03min[M+H]+379.2.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.39(1H，d，J=8.96Hz)，7.56(1H，s)，6.70(1H，dd，J=8.98，2.55Hz)，6.52(1H，d，J=2.51Hz)，5.99—5.84(1H，m)，4.51—4.34(4H，m)，4.19(1H，m)，3.00-2.78(2H，m)，2.77-2.63(1H，m)，2.41(3H，s)，2.18-2.05(3H，m)，1.95—1.85(1H，m)，1.77-1.67(1H，m)，1.56(6H，d，J=8.76Hz)，1.52-1.32(2H，m)，1.28(3H，d，J=8.24Hz)，1.05(6H，d，J=6.54Hz)。
实施例2172-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-(1-异丙基氮杂环庚烷-4-基)乙氧基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂217
向来自实施例10的8-(1-氮杂环庚烷-4-基乙氧基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁(50mg，0.11mmol)在DCM：MeOH的10：1混合物(2.2mL)中的溶液加入丙酮(81μL，1.1mmol)、AcOH(0.011mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(47mg，0.22mmol)。将反应混合物在RT搅拌24h，然后用DCM稀释，倒入水中。水层用DCM萃取(x3)，将合并的有机相用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0—10％2MNH3／MeOH于DCM中)纯化，提供217，为白色固体(48mg，81％)。LCMS：RT3.16min[M+H]+493.2.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.40(1H，d，J=8.95Hz)，7.56(1H，s)，6.71(1H，d，J=9.07Hz)，6.52(1H，s)，5.98—5.86(1H，m)，4.52—4.44(2H，m)，4.43-4.36(2H，m)，4.33—4.23(1H，m)，2.92-2.80(1H，m)，2.76-2.48(5H，m)，2.41(3H，s)，2.02—1.74(5H，m)，1.63-1.40(7H，m)，1.30-1.23(3H，m)，1.03—0.95(6H，m)。
实施例2189-(1-异丙基哌啶-3-基氧基)-2-(吡啶-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂218
向来自实施例9的8-(哌啶-3-基氧基)-2-吡啶-2-基-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁(13mg，0.036mmol)在DCM(1mL)中的溶液加入丙酮(100μL)、AcOH(50μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(15mg，0.072mmol)。将所得混合物在RT搅拌18h，然后用EtOAc稀释。将有机层倒入水中，水层用饱和NaHCO3溶液碱化。水相用EtOAc萃取(x3)，将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度0-10％2MNH3／MeOH于DCM中)纯化，提供218，为白色固体(11mg，76％)。LCMS：RT2.05min[M+H]+405.1.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.57-8.51(2H，m)，8.09(1H，dt，J=7.95，1.07Hz)，7.72(1H，td，J=7.72，1.83Hz)，7.61(1H，s)，7.16-7.10(1H，m)，6.75(1H，dd，J=8.99，2.58Hz)，6.57(1H，d，J=2.55Hz)，4.50-4.45(2H，m)，4.43-4.32(3H，m)，3.13-3.07(1H，m)，2.85-2.70(2H，m)，2.26-2.10(3H，m)，1.86-1.78(1H，m)，1.48-1.36(1H，m)，1.26(1H，s)，1.04(6H，d，J=6.57Hz)。
实施例2192-(4-(9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-10-基磺酰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇219
向冰冷的2-{4-[8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-9-亚磺酰基]哌啶-1-基}-2-甲基丙-1-醇212(41mg，0.0767mmol)在DCM(8mL)中的溶液加入TFA(30μL，0.383mmol)，之后缓慢添加m-CPBA(17mg，0.10mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液，将所得混合物在0℃搅拌3h。在减压下除去挥发物，所得残余物通过柱色谱法纯化(C18，梯度10-45％MeOH于0.5％TFA／H2O中)，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱。通过柱色谱法(Si-PCC，梯度3-15％MeOH于DCM中)进一步纯化，得到219，为白色固体(16mg，38％)。LCMS：RT2.72min[M+H]+547.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.87(1H，d，J=8.22Hz)，7.93(1H，s)，7.24(1H，d，J=11.15Hz)，5.66—5.55(1H，m)，4.70-4.52(4H，m)，4.21(1H，t，J=5.47Hz)，3.24-3.14(3H，m)，3.08-2.99(2H，m)，2.25(3H，s)，2.12(2H，bt，J=11.72Hz)，1.86(2H，bd，J=11.95Hz)，1.55-1.43(8H，d，J=6.62Hz)，0.88(6H，s)。
实施例2202-(4-(9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基亚磺酰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酰胺220
向冰冷的来自实施例8的2-{4-[8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基硫烷基]哌啶-1-基}异丁酰胺(96mg，0.183mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(42μL，0.548mmol)，之后加入m-CPBA(35mg，0.201mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌30min，然后在减压下除去挥发物。粗材料通过柱色谱法(C18，梯度10-50％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱。将含有产物的级分真空浓缩，通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-12％MeOH于DCM中)进一步纯化，提供220，为白色固体(59mg，60％)。LCMS：RT2.54min[M+H]+544.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.72(1H，d，J=7.98Hz)，7.93(1H，s)，7.17-7.09(2H，m)，6.86(1H，s)，5.68-5.56(1H，m)，4.67-4.50(4H，m)，2.88-2.74(3H，m)，2.26(3H，s)，2.19-2.04(2H，m)，1.92-1.84(1H，m)，1.76-1.51(3H，m)，1.50-1.42(6H，m)，1.03(6H，d，J=4.44Hz)。
实施例2211-(3-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-9-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇221
将4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-12-[1-甲基-5-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(38mg，0.08mmol)和2,2-二甲基环氧乙烷(0.2ml)在EtOH(2ml)中的溶液在室温搅拌12h。除去溶剂后，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-70％梯度洗脱的Combiflash纯化，得到外消旋221(35mg80％收率)，其通过手性HPLC(AD-H柱，含15％EtOH(0.1％DEA)的己烷，等度)分离，得到(R)／(S)对映异构体：6.3mg一种对映异构体和8.4mg另一种对映异构体(34％总收率)。LCMS(ESI)：RT=5.49min，m／z：545.3[M+H+].1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.35(d，J=8.0Hz,1H)，7.65(s，1H)，7.30(s，1H)，7.01-6.99(m，1H)，6.91(d，J=2.0Hz,1H)，5.83-5.81(m，1H)，4.46-4.43(m，4H)，3.85(s，3H)，2.92-2.83(m，2H)，2.43-2.39(m，2H)，2.27(s，3H)，2.22(s，1H)，2.09-2.08(m，1H)，1.60-1.56(m，4H)，1.45(d，J=6.5Hz，6H)，1.19(s，3H)，1.07(d，J=7.0Hz，6H)。
实施例22310-(1-异丙基哌啶-4-基亚磺酰基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1，4]氧氮杂223
向冰冷的来自实施例12的9-(1-异丙基哌啶-4-基硫烷基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁(138mg，0.317mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入TFA(122μL，1.59mmol)，之后加入m-CPBA(60mg，0.349mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌15min，然后在减压下除去挥发物。粗材料通过柱色谱法(C18，梯度5-40％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱，提供223，为无色泡沫(114mg，80％)。LCMS：RT1.94min[M+H]+501.0.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.70(1H，d，J=2.27Hz)，8.38(1H，d，J=4.97Hz)，7.92(1H，s)，7.81(1H，s)，7.50(1H，dd，J=8.51，2.30Hz)，7.23(1H，d，J=8.51Hz)，7.07(1H，d，J=5.03Hz)，4.59-4.50(4H，m)，2.86-2.78(2H，m)，2.74—2.58(2H，m)，2.39(3H，s)，2.15-2.01(2H，m)，1.76(1H，bd，J=12.05Hz)，1.59-1.43(3H，m)，0.90(6H，d，J=6.53Hz)。
实施例22410-(1-异丙基哌啶-4-基磺酰基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂224
向冰冷的9-(1-异丙基哌啶-4-亚磺酰基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁223(86mg，0.19mmol)在DCM(7mL)中的溶液加入TFA(74μL，0.953mmol)，之后缓慢添加m-CPBA(43mg，0.248mmol)在DCM(2mL)中的溶液，将所得混合物在0℃搅拌3h。在减压下除去挥发物，所得残余物通过柱色谱法(C18，梯度5-40％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱。进一步柱色谱法纯化(Si-PCC，梯度2-8％2MNH3／MeOH于DCM中)提供224，为白色固体(69mg，77％)。LCMS：RT2.08min[M+H]+467.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.95(1H，d，J=2.41Hz)，8.40(1H，d，J=4.98Hz)，7.96(1H，s)，7.80(1H，s)，7.70(1H，dd，J=8.62，2.44Hz)，7.29(1H，d，J=8.62Hz)，7.09(1H，dd，J=5.05，1.56Hz)，4.65-4.55(4H，m)，3.24-3.15(1H，m)，2.83(2H，bd，J=11.14Hz)，2.70-2.60(1H，m)，2.41(3H，s)，2.09(2H，t，J=11.51Hz)，1.88(2H，d，J=12.14Hz)，1.54-1.41(2H，m)，0.90(6H，d，J=6.55Hz)。
实施例2252-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-异丙基哌啶-4-基亚磺酰基)-9-甲基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂225
向冰冷的来自实施例32的2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基)-9-(1-异丙基哌啶-4-基硫烷基)-8-甲基-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁(112mg，0.233mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(90μL，1.165mmol)，之后加入m-CPBA(44mg，0.256mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌20min，然后在减压下除去挥发物。粗材料通过柱色谱法(C18，梯度20-50％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱，提供225，为白色固体(100mg，87％)。LCMS：RT2.60min[M+H]+497.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.72(1H，s)，7.89(1H，s)，7.00(1H，s)，5.72-5.60(1H，m)，4.62-4-47(4H，m)，2.80(2H，t，J=11.82Hz)，2.72-2.57(2H，m)，2.33(3H，s)，2.25(3H，s)，2.18-2.00(2H，m)，1.81(1H，bd，J=12.17Hz)，1.63-1.38(9H，m)，0.89(6H，d，J=6.54Hz)。
实施例2262-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂226
向4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-12-[1-甲基-5-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯(60mg，0.13mmol)和四氢吡喃-4-酮(26mg，0.26mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入Ti(Oi-Pr)4(74mg，0.26mmol)。在20℃搅拌20min后，加入NaBH3CN(16mg，0.26mmol)，在20℃搅拌16h。除去溶剂，加入数滴水。滤去固体，蒸发滤液，得到粗产物，其通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到226(35mg，50％收率)。LCMS(ESI)：RT=4.97min，m／z：557.4[M+H+].1HNMR(500MHz，MeOH-d4)δ8.48(d，J=8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.41(s，1H)，7.09(d，J=8Hz，1H)，7.00(s，1H)，5.94(t，J=13Hz，1H)，4.54(d，J=5Hz，4H)，3.95(d，J=6.5Hz，5H)，3.35(t，J=25Hz，3H)，3.25(s，1H)，3.00(d，J=6.5Hz，2H)，2.51-2.54(m，2H)，2.38(s，3H)，2.12(d，J=11Hz，1H)，1.86-1.62(m，6H)，1.56-1.49(m，6H)。
实施例2329-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-2-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂232
步骤1：12-溴-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯-4-甲酰胺
向12-溴-4-碘-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯(11.0g，28.7mmol)在经干燥DMF(300mL)中的溶液加入Pd(PPh3)2Cl2(1.0g，1.4mmol)和(Me3Si)2NH(14g，86mmol)。在一氧化氮气氛下于70℃搅拌混合物4h。除去溶剂后，残余物用冰水处理，过滤，用乙酸乙酯(400ml)萃取，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到12-溴-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯-4-甲酰胺(7.2g，97％收率)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS(ESI)m／z：308.1[M+H+]。
步骤2：12-溴-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-4-甲酰胺
向12-溴-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-4-甲酰胺(100mg，0.380mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液加入DMF-DMA(147mg，1.14mmol)。在氮气气氛下将所得混合物在100℃搅拌1h。除去溶剂后，将残余物用***洗涤，得到12-溴-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-4-甲酰胺(80mg，68％收率)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS(ESI)m／z：363.3[M+H+]。
步骤3：13-溴-4-[1-(氧戊环-3-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯
向12-溴-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-4-甲酰胺(80mg，0.25mmol)在乙酸(3ml)中的溶液加入(四氢呋喃-3-基)肼HCl盐(69mg，0.5mmol)。在氮气气氛下于100℃搅拌混合物1h。浓缩后，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到13-溴-4-[1-(氧戊环-3-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(61mg，61％收率)。LCMS(ESI)m／z：402.1[M+H+]。
步骤4：在密闭管中将12-溴-4-[1-(氧戊环-3-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(40mg，0.010mmol)、1-甲基-4-(吡咯烷-2-基)哌啶(3.0mg，0.020mmol)、Pd(PtBu3)2(1.0mg，0.0010mmol)、NaOtBu(2.9mg，0.030mmol)在甲苯(2.0ml)中的混合物用N2脱气三次。将所得混合物在110℃搅拌1h。滤去固体，将滤液浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(GilsonGX281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／1％甲酸，17min)纯化，得到232(8.0mg，16％收率)。LCMS(ESI)：RT=3.39min，m／z：490.2[M+H+].1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，7.31(s，1H)，8.02(s，1H)，7.93(s，1H)，6.60(d，J=9Hz，1H)，6.42(d，J=2.5Hz，1H)，4.54—4.52(m，4H)，4.29(q，J=16Hz，1H)，4.16(q，J=23Hz，1H)，4.03—4.01(m，1H)，3.97-3.95(m，1H)，3.86(s，1H)，3.55-3.53(m，1H)，3.24(d，J=8Hz，1H)，2.98(t，J=21Hz，2H)，2.56-2.48(m，2H)，2.29(d，J=12Hz，3H)，2.04-1.93(m，5H)，1.78(s，1H)，1.69(d，J=11.5Hz，1H)，1.53-1.44(m，3H)。
实施例2332-(1-(2-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂233
步骤1：12-溴-4-[1-(2-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-1，2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯
向12-溴-4-碘-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(1.0g，2.6mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液加入盐酸乙亚氨酸酰胺(acetimidamide)(266mg，2.81mmol)、Pd(OAc)2(58mg，0.26mmol)和Xantphos(305mg，0.520mmol)。在一氧化氮气氛下将反应混合物在40℃搅拌3h。LCMS指示完全转化。加入乙酸(40mL)和盐酸(2-甲氧基丙基)肼(577mg，5.20mmol)，将所得混合物在100℃搅拌1h。浓缩后，残余物通过用DCM／甲醇(100：1)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到12-溴-4-[1-(2-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4，10，12-五烯(707mg，65％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m／z：418.3[M+H+]。
步骤2：在密闭管中将12-溴-4-[1-(2-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4，10，12-五烯(70mg，0.096mmol)、1-甲基-4-(吡咯烷-2-基)哌啶(32mg，0.19mmol)、Pd(PtBu3)2(6.0mg，0.0096mmol)、NaOtBu(2.8mg，0.029mmol)和甲苯(2ml)的混合物用N2脱气三次。将所得混合物在110℃搅拌1h。滤去固体，将滤液浓缩。残余物通过制备型HPLC(GilsonGx281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／10mm／LNH4HCO3，17min)纯化，得到233(10mg，12％收率)。LCMS(ESI)：RT=3.42min，m／z：506.3[M+H+].1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，8.16(d，J=9Hz，1H)，7.76(s，1H)，6.50-6.48(m，1H)，6.14(d，J=2.5Hz，1H)，4.90-4.81(m，1H)，4.69-4.60(m，1H)，4.43-4.38(m，4H)，3.86-3.84(m，1H)，3.75(t，J=11Hz，1H)，3.45-3.43(m，1H)，3.14(d，J=9Hz，1H)，2.87(t，J=21Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.20(s，3H)，1.96-1.83(m，6H)，1.64-1.58(m，2H)，1.43-1.33(m，3H)，1.11-1.09(m，3H)。
实施例234(4-叔丁基哌嗪-1-基)(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2，4-***-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1,4]氧氮杂-10-基)甲酮234
按照实施例266中的操作，制备234。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.41—8.39(m，1H)，8.39-8.37(m，1H)，8.08-7.99(m，1H)，5.82-5.48(m，1H)，4.62(s，4H)，3.56(d，J=107.2Hz，5H)，2.57(d，J=33.0Hz，3H)，2.26(s，3H)，1.46(d，J=6.6Hz，6H)，1.02(s，9H)。LCMS：479.3。
实施例2351-叔丁基-4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2，4-***-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1,4]氧氮杂-10-羰基)哌嗪-2-酮235
按照实施例266中的操作，制备235。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.60-8.55(m，1H)，8.44-8.37(m，1H)，8.08-8.03(m，1H)，5.76-5.63(m，1H)，4.68-4.59(m，4H)，4.31-4.23(brs，1H)，4.19-4.06(brs，1H)，3.89-3.72(m，2H)，3.55-3.42(m，2H)，2.25(d，J=23.3Hz，3H)，1.46(d，J=6.6Hz，6H)，1.39(s，9H)。LCMS：493.3。
实施例2372-(3-甲基-5-(9-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-2-基)-1H-1,2,4-***-1-基)乙醇237
步骤1：(E)-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)亚乙基)肼甲酸叔丁酯
将肼甲酸叔丁酯(2.5g，19mmol)、MgSO4(11.4g，95.0mmol)和2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛(9.9g，57mmol)在DCM(100mL)中的混合物加热回流过夜。滤去固体，将滤液浓缩。残余物通过用EtOAc／石油醚(1：5)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到(E)-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)亚乙基)肼甲酸叔丁酯(5.1g，94％收率)，为无色油。LCMS(ESI)m／z：233.3[M-56+H+]。
步骤2：2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)肼甲酸叔丁酯
将(E)-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)亚乙基)肼甲酸叔丁酯(5.1g，17.71mmol)和Pd／C(0.5g，10％)在MeOH(100mL)中的混合物在1atmH2下于室温搅拌1h。滤去固体，将滤液浓缩。残余物通过用EtOAc／石油醚(1：5)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)肼甲酸叔丁酯(2.8g，55％收率)，为无色油。LCMS(ESI)m／z：235.3[M-56+H+]。
步骤3：2-肼基乙醇盐酸盐
将2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)肼甲酸叔丁酯(100mg，0.345mmol)在4NHCl／二噁烷(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂，得到粗产物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4：2-(5-{12-溴-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-4-基}-3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)乙-1-醇
在CO(1大气压)下将12-溴-4-碘-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2，4，10，12-五烯(100mg，0.256mmol)、乙亚氨酸酰胺盐酸盐(26.5mg，0.282mmol)、Pd(OAc)2(2.9mg，0.0129mmol)、Xantphos(14.8mg，0.0256mmol)和TEA(77.6mg，0.768mmol)在DMF(5mL)中的混合物在40℃搅拌2h。冷却至室温后，加入2-肼基乙醇盐酸盐(57.3mg，0.512mmol)和乙酸(5mL)。将所得混合物在80℃加热0.5h。在减压下除去溶剂，残余物通过制备型HPLC(GilsonGX281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／10mm／LNH4HCO3，17min)纯化，得到2-(5-{12-溴-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2，4，10，12-五烯-4-基}-3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)乙-1-醇(80mg，80％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m／z：390.1[M+H+]。
步骤5：将2-(5-{12-溴-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2，4，10，12-五烯-4-基}-3-甲基-1H-1,2，4-***-1-基)乙-1-醇(80.0mg，0.206mmol)、1-甲基-4-(吡咯烷-2-基)哌啶(41.5mg，0.247mmol)、Pd2(dba)3(9.4mg，0.010mmol)、Xphos(9.8mg，0.021mmol)和t-BuONa(59.3mg，0.618mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物用N2脱气3次。将所得混合物在微波瓶中密闭，在100℃搅拌过夜。滤去固体。浓缩滤液，得到粗产物，其通过制备型HPLC(GilsonGX281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／10mm／LNH4HCO3，17min)纯化，得到237(3.5mg，4％收率)，为灰白色固体。LCMS(ESI)：RT=4.03min，m／z：478.4[M+H+].1HNMR(500MHz，MeOD-d4)δ8.40(m，1H)，8.10-8.09(d，J=8.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，6.44-6.42(dd，J=9.0，2.0Hz，1H)，6.17(d，J=2.5Hz，1H)，4.68-4.66(m，2H)，4.37-4.32(m，4H)，3.93-3.91(t，J=5.5Hz，2H)，3.79-3.76(m，1H)，3.46-3.37(m，3H)，3.17-3.12(m，1H)，2.82(m，1H)，2.69(s，3H)，2.26(s，3H)，1.99-1.82(m，6H)，1.73-1.70(m，1H)，1.56-1.51(m，2H)，1.23-1.19(m，2H)。
实施例2402-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-9-(1-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂240
步骤1：3-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(5.0g，23mmol)、O,N-二甲基羟基胺盐酸盐(4.51g，46.5mmol)、DIPEA(9.00g，69.6mmol)和HATU(17.6g，46.5mmol)在DMF(50mL)中的混合物在15℃搅拌16h。除去DMF，将残余物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物，其通过用EtOAc在石油醚中的0-30％梯度洗脱的硅胶色谱法纯化，得到3-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.3g，90％收率)，为浅黄色油。LCMS(ESI)m／z：203.2[M-56+H+]。
步骤2：3-乙酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.30g，24.3mmol)和MeMgCl(3.0M，40mL)在THF(100mL)中的混合物在0℃搅拌3h。加入饱和NH4Cl以淬灭反应。将所得混合物用乙酸乙酯萃取(30mL)，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到3-乙酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.6g，69％收率)，为黄色油。LCMS(ESI)m／z：158.3[M-56+H+]。
步骤3：3-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-乙酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.6g，16mmol)、DMF(10mL)和DMF-DMA(20mL)的混合物在140℃搅拌16h。所得混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到3-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.44g，97％收率)，为褐色油。LCMS(ESI)m／z：213.3[M-56+H+]。
步骤4：3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.44g，16.6mmol)和甲基肼硫酸盐(12.0g，83.3mmol)在MeOH(50mL)中的混合物在室温搅拌20h。加入饱和NaHCO3以淬灭反应，将所得混合物用乙酸乙酯萃取(50ml)，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.3g，55％收率)，为浅黄色油。LCMS(ESI)m／z：252.3[M+H+]。
步骤5：3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.3g，7.0mmol)和NBS(1.48g，8.39mmol)在THF(50mL)中的混合物在室温搅拌1h。除去溶剂，得到粗产物，其通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-70％梯度洗脱的的反相Combiflash纯化，得到3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.28g，75％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m／z：332.1[M+H+].1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，3.88(s，3H)，3.75-3.61(m，3H)，3.52(s，1H)，3.38(s，1H)，2.48(s，1H)，2.15(s，1H)，1.48(s，9H)。
步骤6：1-叔丁基-6-(1-甲基-4-{4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}-1H-吡唑-5-基)-λ3，3-氧氮杂环庚烷-2-酮
将3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.1mmol)、4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-12-(四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(1.1g，2.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(310mg，0.379mmol)和Na2CO3(1.34g，12.6mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在80℃搅拌16h。所得混合物用乙酸乙酯萃取(50mL)，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物，其通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-70％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到1-叔丁基-6-(1-甲基-4-{4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}-1H-吡唑-5-基)-λ3，3-氧氮杂环庚烷-2-酮(920mg，46％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m／z：559.4[M+H+].1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.41(d，J=8.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.48(s，1H)，7.09(d，J=8.5Hz，1H)，6.96(s，1H)，5.88-5.85(m，1H)，4.53(s，4H)，3.75(s，3H)，3.72(s，1H)，3.60(s，1H)，3.51-3.42(m，2H)，3.24-3.20(m，1H)，2.26(s，3H)，2.15-2.07(m，2H)，1.46(s，6H)，1.37(s，9H)。
步骤7：将1-叔丁基-6-(1-甲基-4-{4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}-1H-吡唑-5-基)-λ3，3-氧氮杂环庚烷-2-酮(150mg，0.269mmol)和LiAlH4(51mg，1.3mmol)在THF(5mL)中的混合物回流1小时。加入MeOH以淬灭反应，滤去固体，蒸发滤液，得到粗产物，其通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-70％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到外消旋240(65mg，51％收率)，其通过手性SFC(Cellulose-2柱，10％MeOH(0.1％DEA)等度)分离，得到：22.5mg一种对映异构体和35.5mg另一种对映异构体(46％总收率)。LCMS(ESI)：RT=4.79min，m／z：473.4[M+H+].1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.41(d，J=8.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.52(s，1H)，7.12(dd，J=1.5Hz，J=8.5Hz，1H)，6.99(s，1H)，5.77(t，J=7.0Hz，J=13.5Hz，1H)，4.53(s，4H)，3.97(s，3H)，3.74(s，1H)，2.80-2.74(m，2H)，2.65(t，J=9.5Hz，J=18.5Hz，1H)，2.49-2.46(m，1H)，2.30(s，3H)，2.26(s，3H)，2.19-2.17(m，1H)，1.96-1.93(m，1H)，1.46(s，6H)。
实施例2414-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮杂-10-羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-2-酮241
按照实施例266中的操作，制备241。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.61-8.53(m，1H)，8.43-8.39(m，1H)，8.07-8.03(m，1H)，5.75-5.62(m，1H)，4.69-4.59(m，4H)，4.41-4.31(m，1H)，4.26-4.15(m，1H)，3.97-8.82(m，4H)，3.45-3.32(m，4H)，2.26(s，3H)，1.86-1.65(m，2H)，1.56-1.50(s，1H)，1.46(d，J=6.6Hz，6H)。LCMS：521.3。
实施例2422-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-异丙基哌啶-4-基亚磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂242
向冰冷的来自实施例49的2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基)-8-(1-异丙基哌啶-4-基硫烷基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁(102mg，0.219mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(84μL，1.09mmol)，之后加入m-CPBA(42mg，0.241mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌15min，然后在减压下除去挥发物。粗材料通过柱色谱法(C18，梯度20-45％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱，提供242，为无色固体(92mg，87％)。LCMS：RT2.54min[M+H]+483.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.58(1H，d，J=8.39Hz)，7.96(1H，s)，7.36(1H，dd，J=8.39，1.75Hz)，7.26(1H，d，J=1.72Hz)，5.86-5.73(1H，m)，4.57(4H，s)，2.90-2.59(4H，m)，2.26(3H，s)，2.17-2.02(2H，m)，1.84(1H，bd，J=12.25Hz)，1.58-1.38(9H，m)，0.92(6H，dd，J=6.52，1.72Hz)。
实施例2432-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-10-(1-异丙基哌啶-4-基磺酰基)-9-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂243
向冰冷的2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-9-(1-异丙基哌啶-4-亚磺酰基)-8-甲基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁225(30mg，0.061mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入TFA(24μL，0.306mmol)，之后加入m-CPBA(14mg，0.0796mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌3h，然后在减压下除去挥发物。粗材料通过柱色谱法(C18，梯度20-50％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱。将碱性级分合并，真空浓缩，所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度3-15％MeOH于DCM中)纯化，提供243，为白色固体(14mg，44％)。LCMS：RT2.83min[M+H]+513.1.1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ9.08(1H，s)，7.76(1H，s)，7.10(1H，s)，5.93-5.80(1H，m)，4.63-4.53(4H，m)，3.21-3.10(1H，m)，3.00(2H，bd，J=11.56Hz)，2.77-2.67(1H，m)，2.64(3H，s)，2.37(3H，s)，2.24(2H，t，J=12.17Hz)，1.97(2H，d，J=12.67Hz)，1.87-1.74(2H，m)，1.56(6H，d，J=6.65Hz)，1.04(6H，d，J=6.56Hz)。
实施例2442-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-9-(1-异丙基哌啶-4-基磺酰基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂244
向冰冷的2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-8-(1-异丙基哌啶-4-亚磺酰基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁242(38mg，0.078mmol)在DCM(4mL)中的溶液加入TFA(30μL，0.39mmol)，之后加入m-CPBA(18mg，0.101mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌3h，然后在减压下除去挥发物。粗材料通过柱色谱法(C18，梯度20-50％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用含0.5MNH3的MeOH洗脱。将碱性级分合并，真空浓缩，所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度3-15％MeOH于DCM中)纯化，提供244，为白色固体(31mg，81％)。LCMS：RT2.77min[M+H]+499.1.1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.73(1H，d，J=8.46Hz)，7.84(1H，s)，7.60(1H，dd，J=8.47，1.85Hz)，7.55(1H，d，J=1.82Hz)，5.95-5.82(1H，m)，4.65-4.57(4H，m)，3.22-3.11(1H，m)，2.99(2H，bd，J=11.61Hz)，2.77-2.64(1H，m)，2.37(3H，s)，2.20(2H，t，J=11.89Hz)，2.01(2H，d，J=12.72Hz)，1.73(2H，td，J=12.41，3.93Hz)，1.55(6H，d，J=6.65Hz)，1.03(6H，d，J=6.56Hz)。
实施例2462-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2,4-***-5-基)-9-(1-甲基-5-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂246
在室温向4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-12-[1-甲基-5-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(也称为2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-甲基-5-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂)(220mg，0.39mmol)在无水THF(5.0mL)中的溶液分批加入LiAlH4(59.3mg，1.56mmol)。将所得混合物加热至回流1h。加入水(2.0mL)以淬灭反应。有机层经Na2SO4干燥，浓缩。残余物通过制备型HPLC(GilsonGx281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／10mm／LNH4HCO3，17min)纯化，得到外消旋246(150mg，79％收率)，其通过手性SFC(Cellulose-2柱，含0.1％DEA的MeOH等度)分离，得到：5.5mg一种对映异构体和70mg另一种对映异构体(39％总收率)。LCMS(ESI)：RT=4.96min，m／z：487.4[M+H+].1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.42(d，J=2.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.43(s，1H)，7.09-7.06(m，1H)，6.93(d，J=1.5Hz，1H)，5.87-5.84(m，1H)，4.54(d，J=6.0Hz，4H)，3.90(s，3H)，3.17(s，1H)，2.78-2.74(m，2H)，2.26(s，3H)，2.18-2.13(m，3H)，1.64-1.48(m，5H)，1.45(d，J=7.0Hz，6H)。
实施例2482-(3-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇248
步骤1：2-甲基-2-[3-(1-甲基-4-{4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯-12-基}-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]丙酸乙酯
在密闭管中将4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-12-[1-甲基-5-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯(60mg，0.127mmol)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(247.65mg，1.27mmol)、Ag2O(294mg，1.27mmol)、H2O(0.1ml)和CH3CN(1.5ml)的混合物在60℃加热8h。滤去固体，滤液通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0—70％梯度洗脱的Combiflash纯化，得到2-甲基-2-[3-(1-甲基-4-{4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯-12-基}-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]丙酸乙酯(35mg，47％收率)。LCMS(ESI)m／z：589.3[M+H+]。
步骤2：在室温向2-甲基-2-[3-(1-甲基-4-{4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯-12-基}-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]丙酸乙酯(35mg，0.060mmol)在无水THF(2ml)中的溶液分批加入LiAlH4(11.4mg，0.300mmol)。将所得混合物加热至回流1h。加入水(1mL)以淬灭反应。分离有机层，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物通过制备型HPLC(GilsonGX281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／10mm／LNH4HCO3，17min)纯化，得到248(10mg，31％收率)。LCMS(ESI)：RT=4.72min，m／z：545.4[M+H+].1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.39(d，J=8.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.43(s，1H)，7.09-7.08(m，1H)，6.93(d，J=1.5Hz，1H)，5.86-5.83(m，1H)，4.53(d，J=6.0Hz，4H)，4.27-4.25(m，1H)，3.89(s，3H)，3.28-3.25(m，2H)，2.99-2.96(m，3H)，2.44-2.40(m，2H)，2.26(s，3H)，2.08-2.06(m，1H)，1.58-1.70(m，3H)，1.47-1.45(m，6H)，0.93-0.91(m，6H)。
实施例2492-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1,4]氧氮杂249
步骤1：12-氯-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯
向12-氯-4-碘-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(2.0g，5.8mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液加入盐酸乙亚氨酸酰胺(595mg，6.30mmol)、Pd(OAc)2(130mg，0.580mmol)和Xantphos(695mg，1.2mmol)。在一氧化氮气氛下将混合物于40℃搅拌3h。LCMS指示完全转化。加入乙酸(40mL)和盐酸(2-甲氧基丙基)肼(1.3g，12mmol)。将所得混合物在100℃搅拌1h。浓缩后，残余物通过用DCM／甲醇(100：1)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到12-氯-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(1.4g，71％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m／z：345.3[M+H+]。
步骤2：向10mL微波瓶装入12-氯-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(160mg，0.470mmol)、甲苯(4mL)、1-甲基-4-(吡咯烷-2-基)哌啶(156mg，0.94mmol)、Pd(PtBu3)2(27mg，0.047mmol)、NaOtBu(135mg，1.40mmol)。将瓶密闭，用N2脱气三次。将所得混合物在110℃搅拌1h。浓缩后，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到249，其通过手性HPLC(AD柱，含30％EtOH(0.1％DEA)的正己烷，等度)分离，得到：9mg一种对映异构体和6mg另一种对映异构体(7％总收率)。
LCMS(ESI)：RT=5.65min，m／z：477.3[M+H+].1HNMR(500MHz，MeOH-d4)δ9.02(s，1H)，7.55(s，1H)，5.97(s，1H)，5.84-5.79(m，1H)，4.45-4.37(m，4H)，4.04(s，1H)，3.42-3.39(m，1H)，3.31-3.29(m，1H)，2.88(s，2H)，2.26(s，3H)，2.20(d，J=7.5Hz，3H)，2.02-1.82(m，7H)，1.59(d，J=14Hz，1H)，1.48-1.27(m，9H)。
实施例2502-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-基氧基)-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮250
向来自实施例45的2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-甲基丙酸(0.0922mmol)在DMF(2mL)中的混悬液加入DIPEA(47μl，0.277mmol)、1-甲基哌嗪(31μL，0.277mmol)、HOBt(19mg，0.138mmol)和EDCI(27mg，0.138mmol)，将反应混合物在RT搅拌2h。加入额外的EDCI(50mg)，将反应混合物在RT搅拌18h。然后将混合物在EtOAc与水之间分配。水层进一步用EtOAc萃取，将合并的有机层用水、之后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-8％MeOH于DCM中)纯化，提供250，为白色固体(28mg，三步收率60％)。LCMS：RT2.92min[M+H]+494.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.29(1H，d，J=8.97Hz)，7.83(1H，s)，6.64(1H，dd，J=8.98，2.60Hz)，6.42(1H，d，J=2.57Hz)，5.88-5.76(1H，m)，4.47(4H，s)，3.75-3.44(4H，m)，2.24(3H，s)，2.19(2H，s)，2.06-1.94(5H，m)，1.58(6H，s)，1.44(6H，d，J=6.59Hz)。
实施例2522-(3-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酰胺252
在密闭管中将4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-12-[1-甲基-5-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(100mg，0.21mmol)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(348.6mg，2.100mmol)、Ag2O(487.2mg，2.100mmol)、H2O(0.5mL)和CH3CN(1.5mL)的混合物在60℃加热8h。滤去固体，滤液通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-70％梯度洗脱的Combiflash纯化，得到外消旋252(35mg，30％收率)，其通过手性SFC(AS-H柱，含0.1％DEA的MeOH等度)分离，得到：5.0mg一种对映异构体和3mg另一种对映异构体(7％总收率)。LCMS(ESI)：RT=5.19min，m／z：558.3[M+H+].1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.42(d，J=8.0Hz,1H)，7.91(s，1H)，7.09-7.07(m，1H)，7.02-6.94(m，3H)，5.86-5.83(m，1H)，4.52(s，4H)，3.89(s，3H)，2.74-2.63(m，2H)，2.37-2.32(m，2H)，2.26(s，3H)，2.00(s，1H)，1.75-1.60(m，3H)，1.47-1.45(m，6H)，1.02-0.97(m，7H)。
实施例2532-(3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1,2，4-***-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧氮杂253
步骤1：(E)-2-(2,2,2-三氟亚乙基)肼-甲酸叔丁酯
将2,2,2-三氟乙醛(10.0g，76.5mmol)和NH2NH2Boc(10.0g，75.7mmol)在DCM(100mL)中的混合物在50℃搅拌16h。滤去固体，蒸发滤液。残余物通过用EtOAc／石油醚(1：100)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到(E)-2-(2，2,2-三氟亚乙基)肼甲酸叔丁酯(4.0g，28％收率)，为浅黄色油状物。LCMS(ESI)m／z：157.1[M-56+H+]。
步骤2：2-(2，2,2-三氟乙基)肼甲酸叔丁酯
将(E)-2-(2，2,2-三氟亚乙基)肼甲酸叔丁酯(4.00g，18.9mmol)和20％Pd／C(2.00g)在MeOH(20.0mL)中的混合物在H2气氛下于25℃搅拌16h。滤去固体，蒸发滤液，得到粗产物，其通过用EtOAc／石油醚(1：100)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到2-(2，2,2-三氟乙基)肼甲酸叔丁酯(1.32g，33％收率)，为浅黄色油。LCMS(ESI)m／z：159.3[M-56+H+]。
步骤3：(2，2,2-三氟乙基)肼盐酸盐
将2-(2，2,2-三氟乙基)肼甲酸叔丁酯(1.30g，6.07mmol)在饱和HCl／EtOAc溶液(20.0mL)中的混合物在25℃搅拌16h。蒸发溶剂，得到固体形式的(2，2,2-三氟乙基)肼盐酸盐(860mg，94％收率)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4：12-氯-4-[3-甲基-1-(2，2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯
将12-氯-4-碘-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(1.60g，4.60mmol)和乙亚氨酸酰胺盐酸盐(481g，5.06mmol)、Et3N(4.00mL)、4，5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基吨(Xantphos，532mg，0.920mmol)和Pd(OAc)2(103mg，0.460mmol)在DMF(20.0mL)中的混合物在一氧化氮气氛下于40℃加热3h。冷却至室温后，加入(2，2,2-三氟乙基)肼盐酸盐(800mg，5.32mmol)在乙酸(15.0mL)中的溶液。将所得混合物进一步在65℃加热3h。浓缩后，残余物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发。粗产物通过用CH3CN在0.5％NH4HCO3中的0-40％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到12-氯-4-[3-甲基-1-(2，2,2-三氟乙基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6,13-三氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯(1.35mg，76％收率)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)m／z：385.1[M+H+]。
步骤5：在密闭管中将12-氯-4-[3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1,2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6，13-三氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯(50.0mg，0.130mmol)、1-甲基-4-(吡咯烷-2-基)哌啶(30.0mg，0.178mmol)、Pd(P-t-Bu3)2(6.00mg，0.0120mmol)和NaOt-Bu(40.0mg，0.412mmol)在甲苯(20.0mL)中的混合物在110℃搅拌3h。浓缩后，残余物通过用CH3CN在0.5％NH4HCO3中的0-40％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到253(8mg，12％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)：RT=4.70min，m／z：517.3[M+H+].1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，7.66(s，1H)，5.85(s，1H)，5.70(dd，J=8.5Hz，J=23.5Hz，2H)，4.46-4.43(m，4H)，4.06(s，1H)，3.38(s，1H)，3.26(s，1H)，2.09(s，3H)，1.95(s，9H)，1.84-1.72(m，2H)，1.52-1.34(m，3H)，1.19-1.12(m，2H)。
实施例2542-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2，4-***-5-基)-9-(2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂254
在密闭管中将9-溴-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂(200mg，0.516mmol)、4-(吡咯烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶盐酸盐(354mg，1.29mmol)、Pd(PtBu3)2(20mg，0.04mmol)、Na2OtBu(148mg，1.55mmol)在甲苯(5.0ml)中的混合物用N2脱气三次。将混合物在110℃搅拌120min。将固体滤过硅藻土。浓缩滤液，得到粗产物，其通过制备型HPLC(GilsonGX281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／1％甲酸，17min)纯化，得到外消旋254(13mg，4.6％收率)。LCMS(ESI)：RT=2.00mim，m／z：546.4[M+H+].1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.33(d，J=8.5Hz，1H)，7.53(s，1H)，6.47(dd，J=9.5Hz，2.5Hz，1H)，6.18(d，J=2.5Hz，1H)，5.95-5.92(m，1H)，4.48-4.36(m，4H)，4.05(d，J=8.5Hz，1H)，3.85-3.75(m，1H)，3.41-3.24(m，6H)，2.41(s，4H)，2.02-1.74(m，14H)，1.56(d，J=6.5Hz，7H)。
实施例2552-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-9-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂255
步骤1：4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基］-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-甲酰胺
将12-溴-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(1.0g，2.6mmol)、六甲基二硅氮烷(3.0mL，14mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.09g，0.13mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物在CO气氛下于80℃过夜。除去大多数溶剂，加入水(20mL)。通过过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥，得到4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2，4，10,12-五烯-12-甲酰胺(1.3g，95％收率)，为灰色固体。LCMS(ESI)m／z：353.3[M+H+]。
步骤2：N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-甲酰胺
向4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-甲酰胺(200mg，0.568mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液加入DMF-DMA(0.2mL，1.7mmol)。将反应混合物在100℃加热1h。在减压下除去溶剂，将所得残余物用热***研磨。通过过滤收集固体，用***洗涤，真空干燥，得到N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-甲酰胺(180mg，78％收率)，为褐色固体。LCMS(ESI)m／z：408.3[M+H+]。
步骤3：2-(1-甲基哌啶-4-亚基)肼甲酸叔丁酯
向1-甲基哌啶-4-酮(3.0g，27mmol)在DCM(60mL)中的溶液加入MgSO4(6.5g，54mmol)和肼甲酸叔丁酯(2.9g，22mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。滤去固体，将滤液浓缩。残余物通过用EtOAc／石油醚(1：20)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到2-(1-甲基哌啶-4-基)肼甲酸叔丁酯(3.2g，53％收率)，为无色油。LCMS(ESI)m／z：228.3[M+H+]。
步骤4：2-(1-甲基哌啶-4-基)肼甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向2-(1-甲基哌啶-4-亚基)肼甲酸叔丁酯(500mg，2.20mmol)在THF(50mL)中的溶液加入DIBAl-H(22mL，22mmol)。将所得混合物在25℃搅拌过夜。在-78℃加入甲醇(5mL)以淬灭反应。在室温搅拌1h后，加入水(10mL)。滤去固体，用EtOAc洗涤。将合并的滤液分配，用EtOAc萃取(3x50mL)，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物通过用EtOAc／石油醚(1：10)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到2-(1-甲基哌啶-4-基)肼甲酸叔丁酯(350mg，69％收率)，为无色油。LCMS(ESI)m／z：230.4[M+H+]。
步骤5：4-肼基-1-甲基哌啶盐酸盐
将2-(1-甲基哌啶-4-基)肼甲酸叔丁酯(350mg，1.53mmol)在饱和HCl／EtOAc溶液(20mL)中的混合物在室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂，得到4-肼基-1-甲基哌啶盐酸盐(253mg，100％收率)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。。LCMS(ESI)m／z：130.3[M+H+]。
步骤6：将N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯-12-甲酰胺(100mg，0.246mmol)和4-肼基-1-甲基哌啶盐酸盐(81mg，0.49mmol)在乙酸(10mL)中的混合物在100℃加热1h。在减压下除去溶剂，残余物通过制备型HPLC(GilsonGX281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／10mm／LNH4HCO3，17min)纯化，得到255(40mg，34％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)：RT=4.28min，m／z：474.3[M+H+].1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.58-8.57(d，J=8.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.99(s，1H)，7.44-7.42(dd，J=8.0，1.5Hz，1H)，7.31(d，J=1.5Hz，1H)，5.86(m，1H)，4.58(s，4H)，4.31(m，1H)，2.86-2.84(m，2H)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，2.13-2.07(m，2H)，2.01-1.96(m，2H)，1.91-1.89(m，2H)，1.47(d，J=6.5Hz，6H)。
实施例2572-(5-(9-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-2-基)-1H-1,2，4-***-1-基)乙醇257
步骤1：2-{5-[12-(1-乙氧基乙烯基)-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯-4-基]-1H-1，2，4-***-1-基}乙-1-醇
在氮气气氛下将2-(5-{12-溴-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-4-基-1H-1,2,4-***-1-基)乙-1-醇(290mg，0.770mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.5mL)、Pd(PPh3)4(27mg，0.023mmol)、LiCl(97mg，2.3mmol)在无水THF(10mL)中的混合物在70℃搅拌48h。然后将反应用KF(40mL，0.16M)处理，在室温搅拌1h。滤去固体，将滤液浓缩。残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到2-{5-[12-(1-乙氧基乙烯基)-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-4-基]-1H-1,2,4-***-1-基}乙-1-醇(160mg，55％收率)。LCMS(ESI)m／z：368.3[M+H+]。
步骤2：1-{4-[1-(2-羟基乙基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}乙-1-酮
将2-{5-[12-(1-乙氧基乙烯基)-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-4-基]-1H-1,2,4-***-1-基}乙-1-醇(160mg，0.440mmol)和对甲苯磺酸(7.5mg，0.044mmol)在丙酮(10mL)中的混合物在60℃搅拌75分钟。滤去固体，滤液通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-40％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到1-{4-[1-(2-羟基乙基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}乙-1-酮(120mg，81％收率)。LCMS(ESI)m／z：340.3[M+H+]。
步骤3：(2E)-3-(二甲基氨基)-1-{4-[1-(2-羟基乙基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}丙-2-烯-1-酮
在氮气气氛下将1-{4-[1-(2-羟基乙基)-1H-1,2，4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯-12-基}乙-1-酮(115mg，0.290mmol)和DMF-DMA(69mg，0.58mmol)在二甲苯类(10mL)中的混合物在130℃搅拌48h。然后将混合物在减压下浓缩，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-40％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到(2E)-3-(二甲基氨基)-1-{4-[1-(2-羟基乙基)-1H-1,2，4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯-12-基}丙-2-烯-1-酮(120mg，90％收率)。LCMS(ESI)m／z：395.1[M+H+]。
步骤4：向(2E)-3-(二甲基氨基)-1-{4-[1-(2-羟基乙基)-1H-1,2，4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2，4，10，12-五烯-12-基}丙-2-烯-1-酮(105mg，0.270mmol)在乙酸(2.0mL)中的溶液加入盐酸4-肼基-1-甲基哌啶(53mg，0.32mmol)。在氮气气氛下于100℃搅拌混合物1小时。浓缩后，残余物通过制备型HPLC(GilsonGX281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／10mm／LNH4HCO3，17min)纯化，得到257(17mg，13％收率)。LCMS(ESI)：RT=4.05min，m／z：461.2[M+H+].1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.55(d，J=8.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.94(s，1H)，7.55(d，J=1.5Hz，1H)，7.23(d，J=9Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.40(d，J=1.5Hz，1H)，4.98(t，J=10.5，1H)，4.84(t，J=12，2H)，4.58(s，4H)，4.16(t，J=23Hz，1H)，3.88-3.86(m，2H)，2.85(d，J=10Hz，2H)，2.15-2.13(m，5H)，1.94(s，2H)，1.81(d，J=11.5，2H)。
实施例2589-(1-(1-叔丁基哌啶-4-基)-1H-1,2，4-***-5-基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂258
步骤1：2-(1-叔丁基哌啶-4-亚基)肼甲酸叔丁酯
向1-叔丁基哌啶-4-酮(1.0g，6.5mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入MgSO4(1.5g，13mmol)和肼甲酸叔丁酯(0.7g，5.3mmol)。将反应混合物加热回流过夜。滤去固体，将滤液浓缩。残余物通过用EtOAc／石油醚(1：20)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到2-(1-叔丁基哌啶-4-亚基)肼甲酸叔丁酯(1.2g，84％收率)，为无色油。LCMS(ESI)m／z：270.3[M+H+]。
步骤2：2-(1-叔丁基哌啶-4-基)肼甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向2-(1-叔丁基哌啶-4-亚基)肼甲酸叔丁酯(400mg，1.49mmol)在THF(40mL)中的溶液加入DIBAl-H(15mL，15mmol)。将所得混合物在25℃搅拌过夜。在-78℃加入甲醇(5mL)。在室温搅拌1h后，加入水(10mL)。滤去固体，用EtOAc洗涤。将合并的滤液分配，用EtOAc萃取(3x50mL)，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物通过用EtOAc／石油醚(1：10)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到2-(1-叔丁基哌啶-4-基)肼甲酸叔丁酯(350mg，87％收率)，为无色油。LCMS(ESI)m／z：272.4[M+H+]。
步骤3：1-叔丁基-4-肼基哌啶盐酸盐
将2-(1-叔丁基哌啶-4-基)肼甲酸叔丁酯(350mg，1.29mmol)在饱和HCl／EtOAc溶液(20mL)中的混合物在室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂，得到1-叔丁基-4-肼基哌啶盐酸盐(268mg，100％收率)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS(ESI)m／z：172.3[M+H+]。
步骤4：将N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2，4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2，4，10，12-五烯-12-甲酰胺(50mg，0.12mmol)和1-叔丁基-4-肼基哌啶盐酸盐(51mg，0.25mmol)在AcOH(10mL)中的混合物在100℃加热1h。在减压下除去溶剂，残余物通过制备型HPLC(GilsonGX281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／10mm／LNH4HCO3，17min)纯化，得到258(30mg，48％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)：RT=4.77min，m／z：516.4[M+H+].1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.58-8.57(d，J=8.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.99(s，1H)，7.43-7.41(dd，J=8.5，2.0Hz，1H)，7.30(d，J=1.5Hz，1H)，5.86(m，1H)，4.58(s，4H)，4.29(m，1H)，3.08-3.06(m，2H)，2.26(s，3H)，2.13-2.02(m，6H)，1.48-1.47(d，J=6.5Hz，6H)，1.02(s，9H)。
实施例2592-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2，4-***-5-基)-9-(1-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙氧基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂259
向冰冷的来自实施例50的{1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]环丙基}-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(90mg，0.18mmol)在THF(5mL)中的溶液加入LiAlH4(1.0M于THF中，0.18mL)，将混合物在0℃搅拌2h。反应混合物通过添加1NNaOH来淬灭，然后在水与EtOAc之间分配。水相用EtOAc萃取(x3)，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。所得残余物通过HPLC(PhenomenexGemini5μmC18，25min，梯度0-60％0.1％HCO2H的乙腈／水)纯化，提供259(41mg，48％)。LCMS：RT2.73min[M+H]+478.1.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.30(1H，d，J=8.96Hz)，8.18(1H，s)，7.82(1H，s)，6.82(1H，dd，J=8.97，2.49Hz)，6.63(1H，d，J=2.47Hz)，5.89-5.76(1H，m)，4.48(4H，s)，2.69(2H，s)，2.52-2.41(3H，m)，2.38-2.21(7H，s)，2.15(3H，s)，1.45(6H，d，J=6.60Hz)，0.96-0.84(4H，m)。
实施例2602-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-异丙基-5-甲基哌啶-3-基氧基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂260
在密闭瓶中将来自实施例52的甲磺酸4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-5-甲磺酰基氧基-2-甲基戊酯(0.2038mmol)在异丙基胺(0.7mL)中的溶波使用微波照射在90℃加热1h，然后在140℃加热1h。冷却至RT后，粗反应混合物通过柱色谱法(C18，梯度20-55％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，260非对映异构体用0.5MNH3／MeOH洗脱，得到：
顺式8-((3R，5S和3S，5R)-1-异丙基-5-甲基哌啶-3-基氧基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁(36mg，两步收率38％)。LCMS：RT3.06min[M+H]+465.2.1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.34(1H，d，J=8.97Hz)，7.66(1H，s)，6.73(1H，dd，J=8.99，2.52Hz)，6.59(1H，d，J=2.50Hz)，5.94-5.81(1H，m)，4.51-4.36(5H，m)，3.18(1H，bd，J=10.59Hz)，2.90-2.76(2H，m)，2.36(3H，s)，2.21(1H，bd，J=12.20Hz)，2.07(1H，t，J=10.30Hz)，1.88-1.74(2H，m)，1.53(6H，d，J=6.65Hz)，1.09(6H，d，J=6.60Hz)，1.04-0.94(4H，m)；和
反式8-((3R，5R和3S，5S)-1-异丙基-5-甲基哌啶-3-基氧基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁，为无色泡沫(22mg，两步收率23％)。LCMS：RT2.88min[M+H]+465.1.1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.34(1H，d，J=8.99Hz)，7.67(1H，s)，6.80(1H，dd，J=9.00，2.55Hz)，6.64(1H，d，J=2.52Hz)，5.94-5.81(1H，m)，4.69-4.66(1H，m)，4.52-4.45(4H，m)，3.09(1H，bd，J=12.11Hz)，2.89-2.71(2H，m)，2.42(1H，d，J=12.35Hz)，2.36(3H，s)，2.16-1.91(3H，m)，1.53(6H，d，J=6.65Hz)，1.31-1.21(1H，m)，1.11-1.02(6H，m)，0.92(3H，d，J=6.55Hz)。
实施例2612-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-异丙基-3-甲基吡咯烷-3-基氧基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂261
在密闭瓶中将来自实施例51的甲磺酸3-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-4-甲磺酰基氧基-3-甲基丁酯(0.0318mmol)在异丙基胺(0.7mL)中的溶液使用微波照射在90℃加热1h，然后在130℃加热2h。冷却至RT后，粗反应混合物通过柱色谱法(C18，梯度20-50％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱，提供261，为无色胶(10mg，两步收率69％)。LCMS：RT2.80min[M+H]+451.1.1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.33(1H，d，J=8.96Hz)，7.68(1H，s)，6.75(1H，dd，J=8.96，2.51Hz)，6.60(1H，d，J=2.49Hz)，5.93-5.82(1H，m)，4.49(4H，s)，3.24(1H，bd，J=10.84Hz)，2.99-2.89(1H，m)，2.76(1H，bd，J=10.76Hz)，2.73—2.64(1H，m)，2.53-2.37(2H，m)，2.36(3H，s)，2.11—2.02(1H，m)，1.60(3H，s)，1.53(6H，d，J=6.65Hz)，1.14(6H，d，J=6.35Hz)。
实施例2629-(1-(1-苄基哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂262
按照实施例266中的操作，制备262。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.49(d，J=8.3Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.51(d，J=1.6Hz，1H)，7.36—7.16(m，5H)，7.10(dd，J=8.3，1.6Hz，1H)，7.03(d，J=1.5Hz，1H)，6.37(d，J=1.7Hz，1H)，5.88(dt，J=13.2，6.6Hz，1H)，4.57(s，4H)，4.44—4.12(m，1H)，3.51(dd，J=39.5，13.3Hz，2H)，2.97—2.73(m，2H)，2.34(t，J=10.6Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.04—1.86(m，3H)，1.83—1.69(m，1H)，1.49(d，J＝6.6Hz，6H)。LCMS：549.3。
实施例263(R)—2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(1-异丙基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂263
步骤1：2-(1-异丙基哌啶-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向在0℃的2-(哌啶-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.57mmol)在无水DMF(2.0mL)中的溶液分批加入NaH(132mg，3.30mmol，60％于矿物油中)。然后在搅拌下将反应混合物升温至室温，持续另外1h。加入2-碘丙烷(2.0mL)。将所得混合物在室温搅拌24h，然后倒入冰水(20mL)。所得混合物用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，蒸发至干。残余物通过使用含5-10％MeOH的DCM作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化，得到所需产物(302mg，65％收率)。LCMSm／z[M+H]+297.2。
步骤2：1-异丙基-4-(吡咯烷-2-基)哌啶盐酸盐
将2-(1-异丙基哌啶-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(302mg，1.02mmol)在4NHCl／二噁烷(5mL)中的溶液在室温搅拌8h。除去溶剂，得到所需产物(232mg，100％收率)，为黄色固体。LCMSm／z[M+H]+197.2
步骤3：在密闭管中将12-溴-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(也称为：9-溴-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂)(180mg，0.464mmol)、1-异丙基-4-(吡咯烷-2-基)哌啶盐酸盐(270mg，1.16mmol)、Pd(PtBu3)2(20mg，0.040mmol)、NaOtBu(134mg，1.39mmol)在甲苯(4.0ml)中的混合物用N2脱气三次。将所得混合物在110℃搅拌120min。通过硅藻土将固体滤去。浓缩滤液，得到粗产物，其通过制备型HPLC(GilsonGX281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／1％甲酸，17min)纯化，得到外消旋产物(48mg，21％收率)，其进一步通过手性HPLC(AY-H柱，含10％EtOH(0.1％DEA)的己烷，等度)分离，得到两种对映异构体263和265。
263：第一洗脱峰，6.6mg，2.8％收率。＞99％ee(7.72min，AY-H，含10％EtOH(0.1％DEA)的己烷等度，15min).1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，J=9.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，6.49(dd，J=8.5Hz，2.0Hz，1H)，6.13(d，J=2.5Hz，1H)，5.87(m，1H)，4.45—4.39(m，4H)，3.74(m，1H)，3.43(m，1H)，3.13(m，1H)，2.90—2.76(m，3H)，2.24—2.17(m，4H)，2.07(m，1H)，1.93—1.83(m，4H)，170—1.60(m，2H)，1.45—1.43(m，6H)，1.35—1.30(m，3H)，0.97(d，J=7.0Hz，6H)。LCMSm／z[M+H]+540.4。LCMS10minCADGRADIENT，1.2ml/min，Agilent1200／G6110***。通过UV215测得纯度为97％。
实施例2642-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-甲基-9-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂264
步骤1：12-(1-乙氧基乙烯基)-13-甲基-4-[1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯
在氮气气氛下将12-溴-13-甲基-4-[1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯(1.0g，2.6mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.2mL)、Pd(PPh3)4(90mg，7.8mmol)和LiCl(328mg，7.8mmol)在无水THF(10mL)中的混合物在70℃搅拌48h。加入KF(100mL，0.16M)，将混合物进一步在室温搅拌1h。滤去固体。浓缩滤液，得到粗产物，其通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0—50％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到12-(1-乙氧基乙烯基)-13-甲基-4-[1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯(660mg，68％收率)。LCMS(ESI)m／z：380.2[M+H+]。
步骤2：1-{13-甲基-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}乙-1-酮
将12-(1-乙氧基乙烯基)-13-甲基-4-[1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(160mg，0.440mmol)和对甲苯磺酸(7.5mg，0.044mmol)在丙酮(10mL)中的混合物在60℃搅拌75min。滤去固体，将滤液浓缩。残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-40％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到1-{13-甲基-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}乙-1-酮(120mg，81％收率)。LCMS(ESI)m／z：352.2[M+H+]。
步骤3：(2E)-3-(二甲基氨基)-1-{13-甲基-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}丙-2-烯-1-酮
在氮气气氛下将1-{13-甲基-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}乙-1-酮(250mg，0.720mmol)和DMF-DMA(170mg，1.44mmol)在二甲苯类(10mL)中的混合物在130℃搅拌48h。浓缩后，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-40％梯度洗脱的反相combiflash纯化，得到(2E)-3-(二甲基氨基)-1-{13-甲基-4-[1-(丙-2-基)-1H-1,2，4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2，4，10，12-五烯-12-基}丙-2-烯-1-酮(240mg，77％收率)。LCMS(ESI)m／z：407.3[M+H+]。
步骤4：在氮气气氛下将(2E)-3-(二甲基氨基)-1-{13-甲基-4-[1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2，4，10，12-五烯-12-基}丙-2-烯-1-酮(110mg，0.30mmol)和4-肼基-1-甲基哌啶盐酸盐(42mg，0.24mmol)在乙酸(2.0mL)中的混合物在100℃搅拌1小时。浓缩后，残余物通过制备型HPLC(GilsonGX281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／10mm／LNH4HCO3，17min)纯化，得到264(30mg，21％收率)。LCMS(ESI)：RT=5.04min，m／z：473.3[M+H+].1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(s，1H)，7.58(d，J=1.5Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.27-6.26(m，1H)，5.85(t，J=13Hz，1H)，4.55(t，J=20Hz，4H)，3.76(s，1H)，2.86(s，2H)，2.19—2.11(m，8H)，1.78(s，2H)，1.74(d，J=14.5Hz，2H)，4.51(d，J=7Hz，6H)。
实施例265(S)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2，4-***-5-基)-9-(2-(1-异丙基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂265
按照实施例263的操作，制备265。
265：第二洗脱峰，2.8mg，1.2％收率。＞96％ee(9.63min，AY-H，含10％EtOH(0.1％DEA)的己烷等度，15min).1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，J=9.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，6.49(dd，J=8.5Hz，2.0Hz，1H)，6.13(d，J=2.5Hz，1H)，5.87(m，1H)，4.45—4.39(m，4H)，3.74(m，1H)，3.43(m，1H)，3.13(m，1H)，2.90—2.76(m，3H)，2.24—2.17(m，4H)，2.07(m，1H)，1.93—1.83(m，4H)，170—1.60(m，2H)，1.45—1.43(m，6H)，1.35—1.30(m，3H)，0.97(d，J=7.0Hz，6H)。LCMSm／z[M+H]+540.4。LCMS10minCADGRADIENT，1.2ml／min，Agilent1200／G6110***。通过UV215测得纯度为97％。
实施例2662-(3-(5-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇266
步骤1：1-苄基-3-肼基哌啶
在0℃向1-苄基哌啶-3-酮(2.0g，0.0089mol)和肼基甲酸叔丁酯(1.17g，0.00886mol)在甲醇(31mL，0.78mol)中的溶液分批加入氰基硼氢化钠(1.11g，0.0177mol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用1NNaOH溶液碱化，白色沉淀从溶液析出。过滤反应混合物，将白色固体空气干燥，得到1-苄基-3-肼基哌啶。
将1-苄基-3-肼基哌啶(4.27g，0.0122mol)溶解于二氯甲烷(20mL，0.3mol)中。加入三氟乙酸(10mL，0.1mol)，将混合物在室温搅拌3小时。反应通过LCMS完成。将反应混合物浓缩至干，不经进一步纯化即可进行。
步骤2：2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酸
向2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1，4]苯并氧氮杂-9-甲酸甲酯(4.50g，12.2mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液加入氢氧化锂(880mg，36.7mmol)在水(20mL)中的浆液。将反应混合物在室温搅拌1小时。对反应混合物的LC-MS分析显示无更多的起始材料。除去溶剂，残余物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3：2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-N-甲氧基-N-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酰胺
向2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酸(4.00g，11.3mmol)和N-甲氧基甲胺盐酸盐(1.32g，13.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液加入N-乙基二异丙基胺(7.9mL，45.3mmol)，之后加入HBTU(4.72g，12.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。对反应混合物的LC-MS分析显示无更多的起始材料。除去溶剂，将残余物用DCM稀释，用NaHCO3饱和水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。所得油经硅胶(0→10％MeOH／DCM)纯化，得到2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-N-甲氧基-N-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酰胺。
步骤4：1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1，4]氧氮杂-9-基)乙酮
将2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-N-甲氧基-N-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1，4]氧氮杂-9-甲酰胺(2.0g，0.0050mol)溶解于四氢呋喃(20mL，0.3mol)中。将反应在0℃冷却。滴加3.0M甲基溴化镁的***溶液。历经1小时将反应升温至室温。LCMS示出完全转化成所需产物。将反应冷却回到0℃，用饱和氯化铵水溶液淬灭。将反应混合物用H2O稀释，粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干。粗品经硅胶(0→10％MeOH／DCM)纯化，得到1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1，4]氧氮杂-9-基)乙酮，为橙色固体。
步骤5：(E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-基)丙-2-烯-1-酮
将1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1，4]氧氮杂-9-基)乙酮(2.6g，0.0074mol)和1，1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(0.98mL，0.0074mol)在二甲苯类(30mL，0.07mol)中混合，加热回流，搅拌过夜。LCMS显示完全转化成所需产物。除去溶剂，(E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1，4]氧氮杂步骤。
步骤6：9-(1-(1-苄基哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
将(E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1，4]氧氮杂-9-基)丙-2-烯-1-酮(0.366g，0.000901mol)、1-苄基-3-肼基哌啶三氟乙酸盐(0.376g，0.00135mol)和N,N-二异丙基乙胺(0.392mL，0.00225mol)在乙醇(9mL，0.2mol)中混合。将反应混合物加热回流，搅拌过夜。LCMS显示完全转化成所需产物。将反应混合物冷却至室温，浓缩至干，通过rHPLC纯化，得到9-(1-(1-苄基哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1，4]氧氮杂
步骤7：2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-9-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂
将9-(1-(1-苄基哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1，4]氧氮杂(500mg，0.0009mol)溶解于甲醇(10mL)中。加入4.0M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(0.5mL，0.002mol)。在氮气流下加入10％钯炭(0.1：0.9，钯：炭黑，120mg，0.00011mol)。将反应混合物用H2(气球)真空／冲洗，在室温搅拌过夜。LCMS显示反应完全。过滤反应混合物，浓缩至干，得到2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-9-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1，4]氧氮杂
步骤8：2-(3-(5-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1，4]氧氮杂-9-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯
向2-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-***-3-基)-9-[2-(3-哌啶基)吡唑-3-基]—5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂；I；100质量％于N,N-二甲基甲酰胺中；100质量％的溶液加入碳酸铯；2.00当量；1.090mmol；100质量％，之后加入2-溴-2-甲基-丙酸乙酯；G；3.00当量；1.635mmol；100质量％。将反应混合物加热至90℃，搅拌12小时。对反应混合物的LC-MS分析显示几乎完全转化成所需产物。除去溶剂，残余物经硅胶(0→10％MeOH／DCM)纯化，得到2-(3-(5-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂-9-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯，为浅黄色泡沫。
步骤9：向在0℃的2-(3-(5-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(150mg，0.26mmol)在四氢呋喃(2.00mL)中的溶液滴加氢化铝锂(1mol／L)的THF溶液(0.52mL，0.5238mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温，搅拌2小时。对反应混合物的LC-MS分析显示无更多的起始材料并形成所需产物。反应混合物通过添加MeOH来淬灭，过滤，浓缩。所得油通过rHPLC纯化，得到266。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.51(d，J=8.3Hz，1H)，7.98—7.86(m，1H)，7.52(d，J=1.5Hz，1H)，7.22(dd，J=8.3，1.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.39(t，J=6.8Hz，1H)，5.83(dt，J=13.2，6.6Hz，1H)，4.54(d，J＝15.0Hz，4H)，4.36—4.15(m，2H)，3.24(d，J=4.9Hz，2H)，3.08(d，J=8.5Hz，1H)，2.93(t，J=15.9Hz，1H)，2.62-2.52(m，2H)，2.26(s，3H)，2.11(t，J=10.8Hz，1H)，1.92(s，2H)，1.73(d，J=13.1Hz，1H)，1.57—1.42(m，6H)，0.91(s，6H)。LCMS：531.3。
实施例2672-(1-(2-甲氧基丙基)-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂267
步骤1：12-溴-4-[1-(2-甲氧基丙基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯
向12-溴-N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2，4，10,12-五烯-4-甲酰胺(0.25mmol，80mg)在乙酸(3ml)中的溶液加入盐酸(1-甲氧基乙基)肼(0.5mmol，63mg)。在氮气气氛下于100℃搅拌混合物1h。浓缩后，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到12-溴-4-[1-(2-甲氧基丙基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(68mg，73％收率)。LCMS(ESI)m／z：391.3[M+H+]。
步骤2：12-(1-乙氧基乙烯基)-4-[1-(2-甲氧基丙基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯
在氮气气氛下将12-溴-4-[1-(2-甲氧基丙基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(290mg，0.720mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.5mL)、Pd(PPh3)4(27mg，0.023mmol)和LiCl(97mg，2.3mmol)在无水THF(10mL)中的混合物在70℃搅拌48h。加入KF(40mL，0.16M)，将混合物进一步在室温搅拌1h。滤去固体。浓缩滤液，得到粗产物，其通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-50％梯度的反相Combiflash纯化，得到12-(1-乙氧基乙烯基)-4-[1-(2-甲氧基丙基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(195mg，66％收率)。LCMS(ESI)m／z：396.3[M+H+]。
步骤3：1-{4-[1-(2-甲氧基丙基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}乙-1-酮
将12-(1-乙氧基乙烯基)-4-[1-(2-甲氧基丙基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(190mg，0.480mmol)和对甲苯磺酸(11mg，0.060mmol)在丙酮(10mL)中的混合物在60℃搅拌75min。滤去固体，将滤液浓缩。残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-40％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到1-{4-[1-(2-甲氧基丙基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}乙-1-酮(160mg，91％收率)。LCMS(ESI)m／z：368.1[M+H+]。
步骤4：(2E)-3-(二甲基氨基)-1-{4-[1-(2-甲氧基丙基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}丙-2-烯-1-酮
在氮气气氛下将1-{4-[1-(2-甲氧基丙基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}乙-1-酮(163mg，0.44mmol)和DMF-DMA(112mg，0.88mmol)在二甲苯类(10mL)中的混合物在130℃搅拌48h。浓缩后，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-40％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到(2E)-3-(二甲基氨基)-1-{4-[1-(2-甲氧基丙基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}丙-2-烯-1-酮(120mg，90％收率)。LCMS(ESI)m／z：422.1[M+H+]。
步骤5：1-叔丁基-6-(5-{4-[1-(2-甲氧基丙基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}-1H-吡唑-1-基)-1λ3，3-氧氮杂环辛烷-2-酮
在氮气气氛下将(2E)-3-(二甲基氨基)-1-{4-[1-(2-甲氧基丙基)-1H-1,2，4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-12-基}丙-2-烯-1-酮(105mg，0.250mmol)、4-肼基哌啶-1-甲酸叔丁酯(108mg，0.500mmol)和DIPEA(60mg，0.50mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在80℃搅拌48h。浓缩后，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的0-40％梯度洗脱的反相Combiflash纯化，得到1-叔丁基-6-(5-{4-[1-(2-甲氧基丙基)-1H-1,2，4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2，4，10，12-五烯-12-基}-1H-吡唑-1-基)-1λ3，3-氧氮杂环辛烷-2-酮(105mg，67％收率)。LCMS(ESI)m／z：422.1[M+H+]。
步骤6：将1-叔丁基-6-(5-{4-[1-(2-甲氧基丙基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2，4，10，12-五烯-12-基}-1H-吡唑-1-基)-1λ3，3-氧氮杂环辛烷-2-酮(105mg，0.250mmol)和LiAlH4(51mg，1.3mmol)在THF(5mL)中的混合物回流1小时。加入MeOH以淬灭反应，滤去固体。蒸发滤液，得到粗产物，其通过制备型HPLC(GilsonGx281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／10mm／LNH4HCO3，17min)纯化，得到267(17mg，13％收率)。LCMS(ESI）：RT＝4.80min，m／z：489.3[M+H+].1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.52(d，J=8.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.95(s，1H)，7.55(d，J=1.5Hz，1H)，7.26—7.24(m，1H)，7.10(d，J=1.5Hz，1H)，6.39(d，J=1.5Hz，1H)，5.01—4.97(m，1H)，4.71-4.69(m，1H)，4.58(t，J=13.5，4H)，4.17-4.13(m，1H)，3.91—3.87(m，1H)，3.19(s，3H)，2.83(d，J=12Hz，2H)，2.16—2.09(m，5H)，1.90(t，J=53Hz，2H)，1.80(d，J=11.5，2H)，1.12(d，J=6.5，3H)。
实施例2682-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2，4-***-5-基)-9-(5-(1-异丙基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂268
向4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-12-[1-甲基-5-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(140mg，0.300mmol)和丙酮(174mg，3.0mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入Ti(Oi-Pr)4(171mg，0.60mmol)。在20℃搅拌20min后，加入NaBH3CN(37mg，0.60mmol)，在20℃搅拌24h。除去溶剂，加入数滴水。滤去固体，蒸发滤液，得到粗产物，其通过制备型HPLC(GilsonGX281，Shim-packPRC-ODS250mmx20mmx2，梯度：CH3CN／1％甲酸，17min)纯化，得到外消旋268(45mg，29％收率)。LCMS(ESI)：RT=5.41min，m／z：515.3[M+H+].1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.40(d，J=8.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.43(s，1H)，7.09(dd，J=8.5，1.5Hz，1H)，6.94(s，1H)，5.90—5.82(m，1H)，4.53(s，4H)，3.90(s，3H)，3.11(m，1H)，3.10—2.66(m，3H)，2.50(t，J=2.0Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.08(m，1H)，1.80—1.20(m，10H)，0.95—0.92(m，6H)。
实施例2712-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-***-3-基)-9-(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基-5,6-二氢咪唑并[1，2-d][1,4]苯并氧氮杂271
步骤1：2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-甲基丙二酸二乙酯
向来自实施例4的2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-醇(100mg，0.307mmol)在DMF(2mL)中的混悬液加入氢化钠(12.3mg，60％于油中，0.307mmol)。在RT(室温)搅拌混合物15min，然后加入2-溴-2-甲基丙二酸二乙酯(88μL，0.461mmol)。将反应混合物在RT搅拌45min，然后在水与EtOAc之间分配。水相用EtOAc萃取，将合并的有机层用水、之后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-8％MeOH于DCM中)纯化，提供标题化合物，为无色胶(148mg，97％)。LCMS(方法B)：RT3.46min[M+H]+498。
步骤2：2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-甲基丙烷-1,3-二醇
向冰冷的LiAlH4(34mg，0.892mmol)在THF(3mL)中的混悬液加入2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-甲基丙二酸二乙酯(148mg，0.297mmol)在THF(2mL)中的溶液。除去冰浴，持续在RT搅拌1.5h。向反应混合物加入EtOAc(5mL)，继续搅拌10min。然后加入Rochelle’s盐水溶液，再持续搅拌30min。通过衬垫过滤混合物，用EtOAc萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-12％MeOH于DCM中)纯化，提供标题化合物(79.4mg，65％)。LCMS(方法B)：RT2.32min[M+H]+414。
步骤3：甲磺酸2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-3-甲磺酰基氧基-2-甲基丙酯
向在0℃冷却的2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-甲基丙烷-1,3-二醇(79.4mg，0.192mmol)和Et3N(80μL，0.574mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入甲磺酰氯(37.4μL，0.48mmol)，持续在RT搅拌1.5h。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液、之后用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩，提供标题化合物，为无色胶(定量)。LCMS(方法J)：RT2.98min[M+H]+570。
步骤4：8-(1-苄基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
将甲磺酸2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-3-甲磺酰基氧基-2-甲基丙酯(0.096mmol)在苄基胺(0.5mL)中的溶液使用微波照射在150℃加热1h，然后在180℃再加热1h。冷却至RT后，粗反应混合物通过柱色谱法(C18，梯度15-55％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱，提供标题化合物，为无色胶(31mg，两步收率67％)。LCMS(方法B)：RT2.40min[M+H]+485。
步骤5：向8-(1-苄基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(31mg，0.064mmol)在IMS(5mL)中的溶液加入Pd(OH)2／C(11mg)，于氢气气氛下将反应混合物在RT搅拌16h。然后将混悬液滤过衬垫，真空浓缩滤液。所得残余物通过柱色谱法(C18，梯度15-50％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱。通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-12％2MNH3／MeOH于DCM中)，然后(Si-PCC，梯度3-33％MeOH在DCM中)进一步纯化，得到271，为无色胶(5.3mg，21％)。LCMS(方法K)：RT2.57min[M+H]+395.1.1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.33(1H，d，J=9.0Hz)，7.67(1H，s)，6.55(1H，dd，J=9.0，2.6Hz)，6.35(1H，d，J=2.5Hz)，5.87(1H，七重峰，J=6.7Hz)，4.48(4H，s)，3.95(2H，d，J=9.4Hz)，3.60(2H，d，J=9.4Hz)，2.35(3H，s)，1.70(3H，s)，1.52(6H，d，J=6.6Hz)。
实施例2752-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-***-3-基)-9-(1-异丙基-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基)氧基-5,6-二氢咪唑并[1，2-d][1,4]苯并氧氮杂275
步骤1：2-溴-2-苯基丙二酸二乙酯
向冰冷的苯基丙二酸二乙酯(3.0g，12.7mmol)在THF(90mL)中的溶液分批加入氢化钠(1.015g，60％于油中，25.4mmol)。在冰浴中搅拌混合物30min，加入NBS(2.486g，14mmol)。在冰浴中搅拌混合物10min，然后在RT搅拌20min。将反应混合物滤过，真空浓缩滤液。将残余物溶解于DCM中，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-8％EtOAc于环己烷中)，提供标题化合物，为无色油(3.418g，85％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.60-7.56(2H，m)，7.39-7.32(3H，m)，4.33(2H，q，J=7.1Hz)，4.32(2H，q，J=7.1Hz)，1.30(6H，d，J=7.1Hz)。
步骤2：2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-苯基丙二酸二乙酯
向来自实施例4的2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-醇(300mg，0.922mmol)在DMF(3mL)中的混悬液加入氢化钠(37mg，60％于油中，0.925mmol)。将混合物在RT搅拌15min，然后加入2-溴-2-苯基丙二酸二乙酯(435mg，1.38mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在RT搅拌30min，然后在90℃搅拌2h。将冷却的反应混合物在水与EtOAc之间分配。水相用EtOAc萃取，将合并的有机层用水、之后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-10％MeOH于DCM中)纯化，提供标题化合物，为无色胶(0.3933g，76％)。LCMS(方法J)：RT3.73min[M+H]+560。
步骤3：2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-苯基丙烷-1,3-二醇
向LiAlH4(15mg，0.389mmol)在THF(2mL)中的混悬液加入2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-苯基丙二酸二乙酯(72.5mg，0.13mmol)在THF(1mL)中的溶液。将混合物在RT搅拌2h，然后加入EtOAc(5mL)，持续搅拌10min。然后加入Rochelle’s盐水溶液，再持续搅拌30min。将混合物滤过衬垫，水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度4-12％MeOH于DCM中)纯化，提供标题化合物(28.1mg，46％)。LCMS(方法B)：RT2.75min[M+H]+476。
步骤4：甲磺酸2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-3-甲磺酰基氧基-2-苯基丙酯
向在0℃冷却的2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-苯基丙烷-1,3-二醇(115mg，0.242mmol)和Et3N(101μL，0.725mmol)在DCM(15mL)中的混合物加入甲磺酰氯(47μL，0.605mmol)，持续在RT搅拌1.5h。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液、之后用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-8％MeOH于DCM中)纯化，提供标题化合物(124.5mg，81％)，为无色胶。LCMS(方法J)：RT3.26min[M+H]+632。
步骤5：将甲磺酸2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3—基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-3-甲磺酰基氧基-2-苯基丙酯(41.5mg，0.0657mmol)在异丙基胺(0.7mL)中的溶液使用微波照射在140℃加热12h。冷却至RT后，蒸发粗反应混合物，然后通过柱色谱法(C18，梯度20-50％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱。通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-10％MeOH于DCM中)进一步纯化，提供275，为无色胶(11.7mg，36％)。LCMS(方法K)：RT3.17min[M+H]+499.1.1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.22(1H，d，J=9.0Hz)，7.62(1H，s)，7.59-7.57(2H，m)，7.40-7.36(2H，m)，7.31-7.27(1H，m)，6.47(1H，dd，J=9.0，2.5Hz)，6.21(1H，d，J=2.5Hz)，5.82(1H，七重峰，J=6.7Hz)，4.43-4.38(4H，m)，3.88(2H，d，J=9.2Hz)，3.67(2H，d，J=9.2Hz)，2.58(1H，七重峰，J=6.2Hz)，2.34(3H，s)，1.49(6H，d，J=6.7Hz)，1.02(6H，d，J=6.2Hz)。
实施例2839-[3-(环丙基甲基)-1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基]氧基-2-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-***-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-d][1,4]苯并氧氮杂283
步骤1：2-环丙基甲基丙二酸二乙酯
经15min向冰冷的丙二酸二乙酯(3.0g，18.7mmol)在THF(30mL)中的溶液分批加入氢化钠(0.824g，60％于油中，20.6mmol)。将混合物在RT搅拌30min，然后在冰浴中冷却。加入环丙基溴甲烷(2.36mL，24.3mmol)，将反应混合物在RT搅拌1h，然后回流6h。将冷却的混合物真空浓缩，将残余物在***与稀NH4Cl水溶液之间分配；水相用***萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-8％EtOAc于环己烷中)纯化，提供标题化合物和2-丁-3-烯基丙二酸二乙酯的混合物(3.24g，分别10：1)。将该混合物溶解于DCM(150mL)中，加入mCPBA(0.77g，4.46mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将反应混合物在RT搅拌16h，然后用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-8％EtOAc于环己烷中)纯化，提供标题化合物，为无色油(2.68g，67％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ4.20(4H，q，J=7.1Hz)，3.44(1H，t，J=7.5Hz)，1.81(2H，t，J=7.3Hz)，1.27(6H，t，J=7.1Hz)，0.80-0.67(1H，m)，0.48-0.42(2H，m)，0.12-0.07(2H，m)。
步骤2：2-溴-2-环丙基甲基丙二酸二乙酯
向冰冷的2-环丙基甲基丙二酸二乙酯(1.3g，6.067mmol)在THF(45mL)中的溶液分批加入氢化钠(0.485g，60％于油中，12.13mmol)。在冰浴中搅拌混合物15min，然后在RT搅拌15min。将混悬液在冰浴中再冷却，经5min加入NBS(1.19g，6.67mmol)。在冰浴中搅拌混合物10min，然后在RT搅拌30min。将反应混合物滤过，真空浓缩滤液。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-8％EtOAc于环己烷中)纯化，提供标题化合物，为无色油(1.55g，87％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ4.33-4.22(4H，m)，2.24(2H，d，J=6.6Hz)1.30(6H，d，J=7.1Hz)1.01-0.88(1H，m)，0.54-0.48(2H，m)，0.17-0.12(2H，m)。
步骤3：2-环丙基甲基-2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]丙二酸二乙酯
向来自实施例4的2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-醇(100mg，0.307mmol)在DMF(2mL)中的混悬液加入氢化钠(12.3mg，60％于油中，0.307mmol)。将混合物在RT搅拌15min，然后加入2-溴-2-环丙基甲基丙二酸二乙酯(135mg，0.46mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h，然后在70℃搅拌6h。反应用来自实施例4的2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-醇(400mg，1.23mmol)、DMF(8mL)、氢化钠(49.2mg，1.23mmol)和2-溴-2-环丙基甲基丙二酸二乙酯(540mg，1.84mmol)重复。将冷却的反应混合物合并，在水与EtOAc之间分配。水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用水、之后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-10％MeOH于DCM中)纯化，提供标题化合物(0.309g，37％)。LCMS(方法B)：RT3.77min[M+H]+538。
步骤4：2-环丙基甲基-2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-丙烷-1,3-二醇
向冷却至10℃的LiAlH4(65.5mg，1.724mmol)在THF(7mL)中的混悬液加入2-环丙基甲基-2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-丙二酸二乙酯(309mg，0.575mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在RT搅拌1.5h。向反应混合物加入EtOAc(1mL)，继续搅拌10min。然后加入Rochelle’s盐水溶液，再持续搅拌1.5h。加入EtOAc，将混合物滤过衬垫，水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度4-12％MeOH于DCM中)纯化，提供标题化合物，为无色泡沫(0.20g，77％)。LCMS(方法B)：RT2.72min[M+H]+454。
步骤5：甲磺酸2-环丙基甲基-2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-3-甲磺酰基氧基丙酯
向在0℃冷却的2-环丙基甲基-2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-丙烷-1,3-二醇(200mg，0.441mmol)和Et3N(184μL，1.32mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入甲磺酰氯(86μL，1.10mmol)，持续在RT搅拌1.5h。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液、之后用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩，提供标题化合物，为无色固体(264mg，98％)。LCMS(方法B)：RT3.34min[M+H]+610。
步骤6：将甲磺酸2-环丙基甲基-2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-3-甲磺酰基氧基丙酯(87mg，0.1427mmol)在异丙基胺(1.2mL)中的溶液使用微波照射在150℃加热28h。冷却至RT后，蒸发粗反应混合物，然后通过柱色谱法(C18，梯度25-55％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱，提供283，为无色泡沫(43.1mg，63％)。LCMS(方法K)：RT3.15min[M+H]+477.2.1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.33(1H，d，J=9.0Hz)，7.67(1H，s)，6.57(1H，dd，J=9.0，2.6Hz)，6.36(1H，d，J=2.5Hz)，5.87(1H，七重峰，J=6.7Hz)，4.48(4H，s)，3.72-3.69(2H，m)，3.38-3.35(2H，m)，2.49(1H，七重峰，J=6.3Hz)，2.35(3H，s)，2.04(2H，d，J=6.6Hz)，1.52(6H，d，J=6.6Hz)，0.99(6H，d，J=6.3Hz)，0.80-0.70(1H，m)，0.45-0.41(2H，m)，0.03-0.00(2H，m)。
实施例2849-[3-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基]氧基-2-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-***-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂284
步骤1：8-(1-苄基-3-环丙基甲基氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
将来自实施例283的甲磺酸2-环丙基甲基-2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-3-甲磺酰基氧基丙酯(90mg，0.1476mmol)在苄基胺(1mL)中的溶液使用微波照射在180℃加热2.5h。冷却至RT后，粗反应混合物通过柱色谱法(C18，梯度30-65％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱，提供标题化合物，为无色胶(65mg，84％)。LCMS(方法B)：RT2.66min[M+H]+525。
步骤2：向8-(1-苄基-3-环丙基甲基氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(65mg，0.124mmol)在IMS(8mL)中的溶液加入Pd(OH)2／C(20mg)，于氢气气氛下将反应混合物在RT搅拌16h。然后将混悬液滤过衬垫，将Pd(OH)2／C(30mg)加至滤液，其在氢气气氛下于RT再搅拌10h。然后将混悬液滤过衬垫，真空浓缩滤液。所得残余物通过柱色谱法(C18，梯度20-55％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱上。用MeOH洗涤小柱，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱。通过柱色谱法(Si-PCC，梯度3-12％MeOH于DCM中，然后10-15％2MNH3／MeOH于DCM中)进一步纯化，得到284，为无色泡沫(10.4mg，19％)。LCMS(方法K)：RT2.96min[M+H]+435.1.1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.33(1H，d，J=9.0Hz)，7.67(1H，s)，6.55(1H，dd，J=8.9，2.5Hz)，6.34(1H，d，J=2.5Hz)，5.87(1H，七重峰，J=6.6Hz)，4.48(4H，s)，3.94(2H，d，J=10.0Hz)，3.80(2H，d，J=10.0Hz)，2.36(3H，s)，2.06(2H，d，J=6.6Hz)，1.52(6H，d，J=6.6Hz)，0.83-0.73(1H，m)，0.48-0.43(2H，m)，0.06-0.02(2H，m)。
实施例294(R)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂294
步骤1：13-溴-12-氟-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯
将13-溴-4-碘-12-氟-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(10.0g，24.4mmol)和乙亚氨酸酰胺盐酸盐(2.63g，26.9mmol)在三乙胺(6.90mL，49.4mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(32.0mL)中的溶液彻底用N2脱气。加入醋酸钯(276mg，1.22mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基吨(1.40g，2.44mmol)，将溶液用CO脱气1分钟。将CO气球与烧瓶连接，将反应加热至40℃达2h。冷却至室温后，将混合物进一步用异丙基肼盐酸盐(4.05g，36.6mmol)和乙酸(15mL)处理。将所得混合物再次加热至80℃达1h。冷却至室温后，将混合物用H2O(400mL)稀释。通过过滤收集所得固体，通过使用15-含50％EtOAc的石油醚作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(4.9g，50％收率)。LCMSm／z[M+H]+406.0。
步骤2：13-(1-乙氧基乙烯基)-12-氟-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯
在氮气下、在室温向13-溴-12-氟-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(2.00g，4.93mmol)和LiCl(620mg，14.8mmol)在无水THF(15mL)中的混悬液加入三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.78g，4.93mmol)和四(三苯基膦)钯(185mg，0.160mmol)。在密闭管中将所得混合物在80℃加热24h。冷却后，将混合物用THF稀释，用0.16M氟化钾水溶液(20ml)处理，在环境温度搅拌1h。将沉淀的三正丁基氟化锡烷通过过滤除去。在减压下蒸发滤液，得到水性混悬液，其用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，真空蒸发，得到粗产物(1.97g，100％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。LCMSm／z[M+H]+398.1。
步骤3：1-{12-氟-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-酮
将上述粗13-(1-乙氧基乙烯基)-12-氟-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯(1.97g，4.93mmol)和对甲苯磺酸(90mg，0.50mmol)在丙酮(10.0ml)中的混合物在回流下加热30min。在减压下蒸发得到黄色固体，其通过使用含4％二氯甲烷的甲醇作为洗脱剂的硅胶急骤色谱法纯化，得到标题化合物(1.55g，两步收率85％)。LCMSm／z[M+H]+370.1。
步骤4：1-{12-氟-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-醇
在氮气气氛下向搅拌的NaBH4(638mg，16.8mmol)在MeOH(15mL)中的混悬液在0℃加入1-{12-氟-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-酮(1.55g，4.20mmol)在MeOH(15mL)中的溶液。添加完全后，除去冷却浴，将混合物在室温搅拌1h。除去溶剂后，残余物通过使用含5％二氯甲烷的甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(1.5g，96％收率)，为白色固体。LCMSm／z[M+H]+372.1。
步骤5：甲磺酸1-{12-氟-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙酯
向在0℃的1-{12-氟-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-醇(300mg，0.810mmol)在DCM(15mL)中的溶液滴加Et3N(0.245mL，2.43mmol)。搅拌10min后，加入甲磺酰氯(185mg，1.62mmol)。搅拌另外3h后，然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、水(20mL)、盐水(50mL)处理，经Na2SO4干燥。将有机相真空浓缩，得到粗的外消旋甲磺酸酯(375mg)，其不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。
步骤6：向甲磺酸1-{12-氟-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙酯(123mg，0.274mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液加入4-叔丁基哌啶(386mg，2.74mmol)。将混合物在90℃加热过夜。除去溶剂，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的5-95％梯度洗脱的Combi-flash纯化，得到外消旋10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂。将分离的固体进一步通过手性SFC(OD-H柱，15％EtOH等度)分离，得到两种对映异构体294和297。
294：第一洗脱峰，26mg，19％收率。＞95％ee(4.95min，OZ-H，含20％EtOH(0.1％DEA)的正己烷(0.1％DEA)等度，15min).1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.58(d，J=8.5Hz，1H)，7.73(s，1H)，6.82(d，J=11Hz，1H)，5.85(m，1H)，(m，4H)，3.91(m，1H)，(m，8H)，2.38(s，3H)，1.57(d，J=6.5Hz，6H)，1.47(d，J=7.0Hz，3H)，1.09(s，9H)。LCMSm／z[M+H]+496.3。LCMS10minCADGRADIENT，1.2ml／min，Agilent1200／G6110***。UV254测得纯度为100％。
实施例297(S)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂297
按照实施例294的操作，制备297。
297：第二洗脱峰，26mg，19％收率。＞95％ee(6.63min，OZ-H，含20％EtOH(0.1％DEA)的正己烷(0.1％DEA)等度，15min).1H—NMR(500MHz，CD3OD)δ8.58(d，J=8.5Hz，1H)，7.73(s，1H)，6.82(d，J=11Hz，1H)，5.85(m，1H)，(m，4H)，3.91(m，1H)，(m，8H)，2.38(s，3H)，1.57(d，J=6.5Hz，6H)，1.47(d，J=7.0Hz，3H)，1.09(s，9H)。LCMSm／z[M+H]+496.3。LCMS10minCADGRADIENT，1.2ml／min，Agilent1200／G6110***。UV254测得纯度为100％。
实施例299(R)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂299
步骤1：13-溴-12-甲基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯
将13-溴-4-碘-12-甲基-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(5.00g，12.3mmol)、乙亚氨酸酰胺盐酸盐(1.29g，13.6mmol)、Pd(OAc)2(277mg，1.24mmol)和Xantphos(1.43g，2.47mmol)在DMF(20.0mL)和TEA(5.0mL)中的混合物在CO(1大气压)下于40℃加热3小时。向上述冷却的溶液加入异丙基肼盐酸盐(1.64g，14.8mmol)和AcOH(20.0mL)。将所得混合物加热至65℃，在此温度搅拌1小时。反应结束时，除去溶剂，将残余物倒入水(2000mL)。通过过滤收集固体，用丙酮洗涤，得到所需产物(4.90g，85％收率)，为浅黄色固体。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，7.91(s，1H)，7.08(s，1H)，5.67(m，1H)，(m，4H)，2.33(s，3H)，2.25(s，3H)，1.46(s，6H)。LCMSm／z[M+H]+402.2。
步骤2：13-(1-乙氧基乙烯基)-12-甲基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯
在N2气氛下、在密闭管中将13-溴-12-甲基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(1.50g，3.73mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.35g，3.74mmol)、LiCl(472mg，11.2mmol)、Pd(PPh3)4(130mg，0.120mmol)在THF(30mL)中的混合物在80℃搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物用KF水溶液(2.0M，50.0mL)处理。将所得混合物在室温搅拌1h，然后过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取(5×50mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂，得到粗产物(2.0g，超过100％收率)，为浅黄色油，其不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。LCMSm／z[M+H]+395.3。
步骤3：1-{12-甲基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-酮
将13-(1-乙氧基乙烯基)-12-甲基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(2.0g)和4-甲基苯磺酸(438mg，2.54mmol)在丙酮(20.0mL)中的混合物在60℃搅拌75min。除去溶剂，得到所需化合物(2.20g，100％收率)，为黄色油，其不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。LCMSm／z[M+H]+366.2。
步骤4：1-{12-甲基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-醇
向1-{12-甲基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-酮(2.20g)在MeOH(50.0mL)中的溶液加入NaBH4(920mg，24.2mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。加入水以淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取(5×50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂，得到粗产物，其通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的25-30％梯度洗脱的反相Combi-flash纯化，得到外消旋产物(800mg，三步收率58％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.85(s，1H)，6.81(s，1H)，5.74(m，1H)，5.07(s，1H)，4.87(s，1H)，(m，4H)，2.28(s，3H)，2.25(s，3H)，1.46(s，6H)，1.33(s，3H)。LCMSm／z[M+H]+368.2。
步骤5：在0℃向1-{12-甲基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-醇(300mg，0.820mmol)在DCM(10.0mL)和TEA(248mg，2.45mmol)中的溶液滴加MsCl(140mg，1.23mmol)。将所得混合物在此温度搅拌3小时。将混合物然后倒入饱和NaHCO3，将所得水层用DCM萃取(3×50mL)。将合并的DCM层用盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂，得到粗的外消旋甲磺酸酯(400mg)，其直接用于下一步骤。
在N2气氛下将甲磺酸1-{12-甲基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙酯(400mg)和1-叔丁基哌嗪(348mg，2.45mmol)在二噁烷(10.0mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。除去溶剂后，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的25-29％梯度洗脱的反相Combi-flash纯化，得到所需外消旋产物。将分离的固体进一步通过手性SFC(OZ-H柱，MeOH(0.1％DEA)等度)分离，得到两种对映异构体299和300。
299：第一洗脱峰，25mg，6.0％收率。＞98％ee(3.84min，OZ-H，用CH3OH／0.1％DEA作为共溶剂的SFC，8min).1HNMR(500MHz，DMSO—d6)δ8.48(s，1H)，7.84(s，1H)，6.82(s，1H)，5.82(brs，1H)，(m，4H)，3.51(s，1H)，(m，8H)，2.29(s，3H)，2.25(s，3H)，1.50(s，3H)，1.46(s，3H)，1.21(s，3H)，0.97(s，9H)。LCMSm／z[M+H]+492.3。LCMS10minCADGRADIENT，1.2ml／min，Agilent1200／G6110***。通过UV215测得纯度为100％。
实施例300(S)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-9-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂300
按照实施例299的操作，制备300。
300：第二洗脱峰，35mg，9.0％收率。＞98％ee(4.36min，OZ-H，用CH3OH／0.1％DEA作为共溶剂的SFC，8min).1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，7.84(s，1H)，6.82(s，1H)，5.82(brs，1H)，4.474.43(m，4H)，3.51(s，1H)，2.382.35(m，8H)，2.29(s，3H)，2.25(s，3H)，1.50(s，3H)，1.46(s，3H)，1.21(s，3H)，0.97(s，9H)。LCMSm／z[M+H]+492.3。LCMS10minCADGRADIENT，1.2ml／min，Agilent1200／G6110***。通过UV215测得纯度为99％。
实施例3019-(3-异丁基-1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)氧基-2-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1,4]苯并氧氮杂301
步骤1：2-溴-2-异丁基丙二酸二乙酯
向冰冷的2-异丁基丙二酸二乙酯(3.21g，14.8mmol)在THF(50mL)中的溶液分批加入氢化钠(1.19g，60％于油中，29.7mmol)。在冰浴中搅拌混合物15min，然后在RT搅拌15min。将混悬液在冰浴中再冷却，经5min加入NBS(2.9g，16.3mmol)。将混合物在冰浴中搅拌10min，然后在RT搅拌30min。将反应混合物滤过，真空浓缩滤液。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-6％EtOAc于环己烷中)纯化，提供标题化合物，为无色油(3.828g，88％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ4.27&4.26(4H，2q，J=7.1Hz)，2.26(2H，d，J=6.2Hz)1.95(1H，九重峰，J=6.5Hz)，1.29(6H，t，J=7.1Hz)，0.94(6H，d，J=6.7Hz)。
步骤2：2-异丁基-2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]丙二酸二乙酯
向来自实施例4的2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-醇(465mg，1.429mmol)在DMF(8mL)中的混合物加入氢化钠(57.2mg，60％于油中，1.429mmol)。将混合物在RT搅拌15min，然后加入2-溴-2-异丁基丙二酸二乙酯(633mg，2.14mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将反应混合物在70℃搅拌4h。将冷却的反应混合物在水与EtOAc之间分配。水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用水、之后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-10％MeOH于DCM中)纯化，提供标题化合物(0.39g，51％)。LCMS(方法B)：RT3.96min[M+H]+540。
步骤3：2-异丁基-2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-丙烷-1,3-二醇
向冰冷的LiAlH4(41.3mg，1.09mmol)在THF(3mL)中的混悬液加入2-异丁基-2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]丙二酸二乙酯(195mg，0.362mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物在RT搅拌1.5h。向反应混合物加入EtOAc(1mL)，继续搅拌10min。然后加入Rochelle’s盐和EtOAc，再持续搅拌1h。将混合物滤过衬垫，水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度4-14％MeOH于DCM中)纯化，提供标题化合物，为无色胶(88.6mg，54％)。LCMS(方法B)：RT2.87min[M+H]+456。
步骤4：甲磺酸2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-甲磺酰基氧基甲基-4-甲基戊酯
向在0℃冷却的2-异丁基-2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-丙烷-1,3-二醇(88.6mg，0.194mmol)和Et3N(81.1μL，0.582mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入甲磺酰氯(37.9μL，0.485mmol)，持续在RT搅拌1.5h。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液、之后用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩，提供标题化合物，为无色胶(定量)。LCMS(方法B)：RT3.46min[M+H]+612。
步骤5：将甲磺酸2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基氧基]-2-甲磺酰基氧基甲基-4-甲基戊酯(194mmol)在异丙基胺(2mL)中的溶液使用微波照射在150℃加热33h。冷却至RT后，蒸发粗反应混合物，然后通过柱色谱法(C18，梯度30-55％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱，提供301，为无色泡沫(95mg，2步收率100％)。LCMS(方法K)：RT3.29min[M+H]+479.2.1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.41(1H，d，J=9.0Hz)，7.69(1H，s)，6.67(1H，bd，J=9.0Hz)，6.51(1H，bs)，5.84(1H，七重峰，J=6.6Hz)，4.51(4H，s)，4.44-4.37(4H，m)，3.49-3.42(1H，m)，2.36(3H，s)，2.17(2H，d，J=6.9Hz)，1.72(1H，九重峰，J=6.8Hz)，1.52(6H，d，J=6.6Hz)，1.25(6H，d，J=6.5Hz)，0.92(6H，d，J=6.8Hz)。
实施例303(S)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1,4]氧氮杂303
步骤1：13-氯-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6,12-三氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯
在CO(1大气压)下将13-氯-4-碘-9-氧杂-3,6,12-三氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(3.00g，8.63mmol)、乙亚氨酸酰胺盐酸盐(984mg，10.4mmol)、Pd(OAc)2(194mg，0.870mmol)和Xantphos(998mg，1.73mmol)在DMF(20.0mL)和TEA(5.0mL)中的混合物在40℃加热3小时。冷却后，加入异丙基肼盐酸盐(1.05g，9.50mmol)和乙酸(20.0mL)。将所得混合物加热至65℃，在此温度搅拌1小时。反应结束时，除去溶剂，将残余物倒入水(2000mL)。收集固体，用丙酮洗涤，得到所需产物(2.23g，73％收率)，为黄色固体。LCMSm／z[M+H]+345.2。
步骤2：13-(1-乙氧基乙烯基)-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6,12-三氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯
在N2气氛下、在密闭管中将13-氯-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6,12-三氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(1.60g，4.64mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.70g，4.71mmol)、LiCl(585mg，13.9mmol)和Pd(PPh3)4(537mg，0.460mmol)在THF(30mL)中的混合物在80℃搅拌48小时。冷却至室温后，加入KF水溶液(2.0M，50mL)。将所得混合物在室温搅拌1h，然后过滤，将滤液用乙酸乙酯萃取(5×50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂，得到所需产物(900mg，51％收率)，为黄色固体。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，8.35(s，1H)，8.04(s，1H)，5.90(m，1H)，5.30(s，1H)，(m，4H)，4.39(s，1H)，(m，2H)，2.27(s，3H)，(m，6H)，(m，3H)。LCMSm／z[M+H]+381.3。
步骤3：1-{4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6,12-三氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-酮
将13-(1-乙氧基乙烯基)-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]—9-氧杂-3,6,12-三氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(900mg，2.36mmol)和4-甲基苯磺酸(204mg，1.18mmol)在丙酮(20mL)中的混合物在60℃搅拌75min。除去溶剂后，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的23-27％梯度洗脱的反相Combi-flash纯化，得到所需产物(650mg，74％收率)，为浅黄色固体。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.49(s，1H)，8.07(s，1H)，5.69(m，1H)，(m，4H)，2.63(s，3H)，2.29(s，3H)，1.49(s，6H)。LCMSm／z[M+H]+353.3。
步骤4：1-{4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6，12-三氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-醇
向1-{4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6，12-三氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-酮(400mg，1.14mmol)在MeOH(20.0mL)中的溶液加入NaBH4(173mg，4.55mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。加入水以淬灭反应。将所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂后，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的20-25％梯度洗脱的反相Combi-flash纯化，得到所需外消旋产物(175mg，44％收率)。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，8.27(s，1H)，7.84(s，1H)，5.89(m，1H)，4.85(m，1H)，(m，4H)，2.36(s，3H)，1.54(dd，J=4.5Hz，6.0Hz，6H)，1.48(d，J=6.0Hz，3H)。LCMSm／z[M+H]+355.3。
步骤5：在0℃向1-{4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6，12-三氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-醇(175mg，0.490mmol)和TEA(150mg，1.48mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液滴加MsCl(85.0mg，0.740mmol)。在此温度再搅拌3小时后，将混合物倒入饱和NaHCO3。将有机层进一步用饱和NaHCO3(3×30mL)洗涤。将水层合并，用DCM萃取(3×50mL)。将合并的DCM层用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。除去溶剂，得到粗的外消旋甲磺酸酯(240mg)，其不经纯化即可用于下一步骤。
步骤6：在N2气氛下将甲磺酸1-{4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6,12-三氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙酯(240mg)和1-叔丁基哌嗪(281mg，1.97mmol)在二噁烷(5.00mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。除去溶剂后，残余物通过用CH3CN在0.3％NH4HCO3中的20-28％梯度洗脱的反相Combi-flash纯化，得到所需产物。将分离的固体进一步通过手性SFC(AD-H柱，EtOH(0.1％DEA)等度)分离，得到两种对映异构体303和305。
303：第一洗脱峰，31mg，13％收率。＞95％ee(5.08min，AD-H，用EtOH／0.1％DEA作为共溶剂的SFC，8min).1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.30(s，1H)，8.01(s，1H)，5.77(m，1H)，(m，4H)，3.58(s，1H)，(m，8H)，2.26(s，3H)，(m，6H)，(m，3H)，0.96(s，9H)。LCMSm／z[M+H]+479.3。LCMS10minCADGRADIENT，1.2ml／min，Agilent1200／G6110***。通过UV215测得纯度为100％。
实施例305(R)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1,4]氧氮杂305
按照实施例303的操作，制备305。
305：第二洗脱峰，25mg，浅黄色固体，11％收率。＞95％ee(5.65min，AD-H，用EtOH／0.1％DEA作为共溶剂的SFC，8min).1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.30(s，1H)，8.01(s，1H)，5.77(m，1H)，(m，4H)，3.58(s，1H)，(m，8H)，2.26(s，3H)，(m，6H)，(m，3H)，0.96(s，9H)。LCMSm／z[M+H]+479.3。LCMS10minCADGRADIENT，1.2ml／min，Agilent1200／G6110***。通过UV215测得纯度为97％。
实施例3422-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-9-(2-((R)-1-异丙基哌啶-3-基)氮杂环丁烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂342
步骤1：(S)-3-((E)-2-乙氧基羰基乙烯基)哌啶-1-甲酸苄酯
将搅拌的膦酰基乙酸三乙酯(0.481mL，2.43mmol)、氯化锂(0.103g，2.43mmol)和DIPEA(0.346mL，2.02mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液加入(R)-3-甲酰基哌啶-1-甲酸苄酯(WO2002／046157)(0.50g，2.02mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液。继续搅拌2.5h，然后将混合物真空浓缩。将残余物在1M硫酸氢钠与EtOAc之间分配。水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用水、之后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度10-30％EtOAc于环己烷中)纯化，提供标题化合物(0.4656g，73％)，为无色油。LCMS(方法B)：RT3.81min[M+H]+318。
步骤2：(R)-3-(1-烯丙基氨基-2-乙氧基羰基乙基)哌啶-1-甲酸苄酯
将(S)-3-((E)-2-乙氧基羰基乙烯基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.391g，1.23mmol)和烯丙胺(3.0mL)在RT搅拌3天，然后在氮气流下蒸发。残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度1-3％2MNH3／MeOH于DCM中)纯化，提供标题化合物(0.4431g，96％)，为无色油状物。LCMS(方法B)：RT2.34min[M+H]+375。
步骤3：(R)-3-(1-烯丙基氨基-3-羟基丙基)哌啶-1-甲酸苄酯
向(R)-3-(1-烯丙基氨基-2-乙氧基羰基乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.427g，1.14mmol)在THF(20mL)中的溶液加入硼氢化锂在THF中的溶液(2M，5.7mL，11.4mmol)。将混合物在RT搅拌10min，然后在40℃搅拌22h。冷却至RT后，小心地加入水。将混合物用EtOAc萃取两次，将合并的有机相用水、之后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-8％2MNH3／MeOH于DCM中)纯化，提供标题化合物(0.264g，70％)，为无色胶。LCMS(方法B)：RT2.00min[M+H}+333。
步骤4：(R)-3-(1-烯丙基氨基-3-甲磺酰基氧基丙基)哌啶-1-甲酸苄酯
向在0℃冷却的(R)-3-(1-烯丙基氨基-3-羟基丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.264g，0.794mmol)在DCM(15mL)中的溶液相继加入甲磺酰氯(68μL，0.873mmol)和Et3N(0.133mL，0.953mmol)。将混合物在RT搅拌1.5h，然后用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液，之后用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩，提供标题化合物，为无色胶(定量)。LCMS(方法B)：RT2.14min[M+H]+411。
步骤5：(R)-3-(1-烯丙基氮杂环丁烷-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯
将(R)-3-(1-烯丙基氨基-3-甲磺酰基氧基丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(326mg，0.794mmol)在CH3CN(12mL)中的溶液使用微波照射在100℃加热1h。冷却至RT后，将反应混合物真空浓缩。将残余物在2M碳酸钠与EtOAc之间分配。水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-5％2MNH3／MeOH于DCM中)纯化，提供标题化合物(0.2127g，85％，2步)，为无色胶。LCMS(方法B)：RT2.03min[M+H]+315。
步骤6：(R)-3-氮杂环丁烷-2-基哌啶-1-甲酸苄酯
向(R)-3-(1-烯丙基氮杂环丁烷-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯(163mg，0.518mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入1,3-二甲基巴比妥酸(243mg，1.56mmol)和Pd(PPh3)4(60mg，0.052mmol)。将混合物在RT搅拌64h，然后用MeOH稀释，装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱。通过柱色谱法(Si-PCC，梯度3-15％2MNH3／MeOH于DCM中)进一步纯化，得到标题化合物(126.5mg，89％)，为无色油。LCMS(方法B)：RT1.99&2.07min[M+H]+275。
步骤7：(R)-3-{1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基]氮杂环丁烷-2-基}哌啶-1-甲酸苄酯和2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-8-((R)-2-哌啶-3-基氮杂环丁烷-1-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
在密闭瓶中将(R)-3-氮杂环丁烷-2-基哌啶-1-甲酸苄酯(103mg，0.375mmol)、9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(97.3mg，0.25mmol)、双(三叔丁基膦)钯(0)(6.5mg，0.0125mmol)、叔丁醇钠(72mg，0.75mmol)和二噁烷(3mL)中的混合物在100℃加热16h。将冷却的反应混合物在水与EtOAc之间分配。水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用水、之后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-8％MeOH于DCM中，然后8-15％2MNH3／MeOH于DCM中)纯化。获得最早洗脱出的组分(R)-3-{1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-8-基]氮杂环丁烷-2-基}哌啶-1-甲酸苄酯(66.8mg，46％)，为无色胶。LCMS(方法B)：RT3.77&3.81min[M+H]+582。获得稍后洗脱出的组分2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-8-((R)-2-哌啶-3-基氮杂环丁烷-1-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(64.3mg，57％)，为无色胶，继续进行步骤8。LCMS(方法B)：RT2.03&2.08min[M+H]+448。
步骤8：向2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-8-((R)-2-哌啶-3-基氮杂环丁烷-1-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(64.3mg，0.1436mmol)在IMS(5mL)和丙酮(1mL)的混合物中的溶液加入Pd／C(10％，15mg)。在氢气气球下于RT搅拌混合物16h，然后滤过硅藻土衬垫。真空浓缩滤液。将所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，梯度2-15％2MNH3／MeOH于DCM中)，然后C18，梯度20-60％MeOH于0.5％TFA／H2O中)纯化，然后于MeOH中装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用0.5MNH3／MeOH洗脱，提供342，为无色泡沫(28mg，40％)。LCMS(方法K)：RT2.97min[M+H]+490.2.1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.21(1H，dd，J=8.7，2.0Hz)，7.61(1H，s)，6.36-6.32(1H，m)，6.13(1H，dd，J=5.5，2.3Hz)，5.85(1H，七重峰，J=6.6Hz)，4.43(4H，s)，4.10-3.91(2H，m)，3.64(1H，五重峰，J=7.9Hz)，3.06-2.87(2H，m)，2.75(1H，七重峰，J=6.4Hz)，2.35(3H，s)，2.33-2.08(5H，m)，1.85-1.56(3H，m)，1.51(6H，d，J=6.6Hz)，1.98(0.5H，d，J=10.8Hz)，1.25-1.11(1H，m)，1.09&1.07(6H，2d，J=6.6Hz)。
实施例356(R)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-9-甲氧基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧氮杂356
步骤1：12-(苄基氧基)-13-溴-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯
在CO(1大气压)下将12-(苄基氧基)-13-溴-4-碘-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(6.13g，12.3mmol)、乙亚氨酸酰胺盐酸盐(1.29g，13.6mmol)、Pd(OAc)2(277mg，1.24mmol)和Xantphos(1.43g，2.47mmol)在DMF(20.0mL)和TEA(5.0mL)中的混合物在40℃加热3小时。冷却后，加入异丙基肼盐酸盐(1.64g，14.8mmol)和乙酸(20.0mL)。将所得混合物加热至65℃，在此温度搅拌1小时。除去溶剂后，将残余物倒入水(2000mL)。通过过滤收集固体，用丙酮洗涤，得到所需产物(5.5g，90％收率)，为黄色固体。LCMSm／z[M+H]+494.1。
步骤2：13-溴-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5—基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-12-醇
将12-(苄基氧基)-13-溴-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5—基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(5.50g，11.1mmol)在三氟乙酸(20mL)中的溶液加热至回流1h。冷却后，浓缩混合物，得到粗产物(5.5g)，其不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。LCMSm／z[M+H]+404.1。
步骤3：13-溴-12-甲氧基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯
向13-溴-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-12-醇(5.5g)在丙酮(30mL)中的溶液加入K2CO3(3.03g，22.0mmol)和甲基碘(1.87g，13.1mmol)。将混合物在室温搅拌16h。浓缩混合物，用乙酸乙酯(50mL)稀释。除去溶剂后，残余物通过使用含1-10％MeOH的DCM作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化，得到所需产物(3.0g，两步收率65％)。LCMSm／z[M+H]+418.1。
步骤4：13-(1-乙氧基乙烯基)-12-甲氧基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯
在N2气氛下、在密闭管中将13-溴-12-甲氧基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(1.55g，3.73mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.35g，3.74mmol)、LiCl(472mg，11.2mmol)和Pd(PPh3)4(130mg，0.120mmol)在THF(30mL)中的混合物在80℃搅拌16小时。冷却至室温后，加入KF水溶液(2.0M，50.0mL)。将所得混合物在室温搅拌1h，然后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(5×50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂，得到所需产物(2.0g)，为浅黄色油。LCMSm／z[M+H]+410.3。
步骤5：1-{12-甲氧基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-酮
将13-(1-乙氧基乙烯基)-12-甲氧基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯(2.00g)和4-甲基苯磺酸(438mg，2.54mmol)在丙酮(20.0mL)中的混合物在60℃搅拌75min。除去溶剂后，残余物通过使用含1—10％MeOH的DCM作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化，得到所需产物(1.14g，两步收率80％收率)。LCMSm／z[M+H]+382.3。
步骤6：Rs-N-[(1E)-1-{12-甲氧基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向1-{12-甲氧基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-酮(92mg，0.24mmol)和R-叔丁烷亚磺酰胺(44mg，0.36mmol)在无水甲苯(1.0mL)中的溶液加入Ti(OEt)4(0.20mL，0.96mmol)。在氩气气氛下将混合物在100℃加热16h。然后在快速搅拌下加入水(2.5mL)。将所得混合物滤过Celite衬垫，将滤饼用CH2Cl2洗涤。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物通过使用含3％MeOH的CH2Cl2作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物(80mg，69％收率)，为浅黄色固体。LCMSm／z[M+H]+485.3。
步骤7：Rs-N-[(1R)-1-{12-甲氧基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在氩气气氛下向在-78℃的Rs-N-[(1E)-1-{12-甲氧基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(80mg，0.16mmol)在THF(1.0mL)中的溶液加入DIBAL-H(1M于己烷中的溶液，0.48mL，0.48mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌2.5h，然后升温至室温。除去溶剂后，残余物用10％NaOH(6mL)处理，用***萃取三次。将合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物通过用CH3CN在0.5％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相Combi-flash纯化，得到所需产物(60mg，75％收率)，为白色固体。LCMSm／z[M+H]+487.2。
步骤8：1R-1-{12-甲氧基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-胺盐酸盐
向Rs-N-[(1R)-1-{12-甲氧基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(60mg，0.12mmol)在MeOH(0.50mL)中的溶液加入HCl／MeOH(4.0M，0.50mL)。将混合物在室温搅拌8h，然后浓缩，得到所需产物(50mg)，为浅黄色固体，其不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。LCMSm／z[M+H]+383.2。
步骤9：向上述粗的1R-1-{12-甲氧基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-胺盐酸盐(50mg)、K2CO3(166mg，1.20mmol)和KI(2.0mg，0.010mmol)在乙腈(5mL)中的混合物加入N,N-双(2-氯乙基)-2-甲基丙-2-胺盐酸盐(28mg，0.12mmol)。将所得混合物回流8h。冷却至室温后，将无机材料滤去，在减压下浓缩滤液。残余物通过用CH3CN在0.5％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相Combi-flash纯化，得到356(15mg，两步收率25％)，为白色固体。＞98％ee(2.48min，OJ-H，用EtOH／0.1％DEA作为共溶剂的SFC，5min).1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.48(s，1H)，7.69(s，1H)，6.66(s，1H)，5.90(m，1H)，4.51(s，4H)，4.07(m，1H)，3.86(s，3H)，(m，7H)，2.38(s，3H)，1.56(dd，J=6.5，2.0Hz，6H)，1.41(d，J=6.5Hz，3H)，1.10(m，1H)，1.09(s，9H)。LCMSm／z[M+H]+508.3。LCMS10minCADGRADIENT，1.2ml／min，Agilent1200／G6110***。通过UV215测得纯度为100％。
实施例357(S)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-9-甲氧基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂357
步骤1：Rs-N-[(1S)-1-{12-甲氧基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在氩气气氛下、在-78℃向(R)-N-[(1E)-1-{12-甲氧基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]—9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02，6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(110mg，0.220mmol)在甲苯(1.0mL)中的溶液加入三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)(1.0M于THF中的溶液，0.66mL，0.66mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2.5h，然后用饱和NaHCO3(1.0mL)处理。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机萃取液经Na2SO4干燥。除去溶剂后，残余物通过用CH3CN在0.5％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相Combi-flash纯化，得到所需产物(54mg，50％收率)，为白色固体。LCMSm／z[M+H]+487.2。
步骤2：1S-1-{12-甲氧基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-胺盐酸盐
向Rs-N-[(1S)-1-{12-甲氧基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(54mg，0.11mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液加入HCl／MeOH(4M，0.4mL)。将混合物在室温搅拌8h，然后浓缩，得到所需产物(50mg)，为浅黄色固体，其不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。LCMSm／z[M+H]+383.2。
步骤3：向上述粗的1S-1-{12-甲氧基-4-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基]-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四碳-1(14)，2,4,10,12-五烯-13-基}乙-1-胺盐酸盐(50mg)、K2CO3(193mg，1.40mmol)和KI(2.0mg，0.010mmol)在乙腈(5.0mL)中的混合物加入N,N-双(2-氯乙基)-2-甲基丙-2-胺盐酸盐(33mg，0.14mmol)。将混合物回流8h。冷却至室温后，将无机材料滤去，在减压下浓缩滤液。将残余物通过用CH3CN在0.5％NH4HCO3中的0-50％梯度洗脱的反相Combi-flash纯化，得到357(15mg，两步收率27％)，为白色固体。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.48(s，1H)，7.69(s，1H)，6.66(s，1H)，5.90(m，1H)，4.51(s，4H)，4.07(m，1H)，3.86(s，3H)，(m，7H)，2.38(s，3H)，1.56(dd，J=6.5，2.0Hz，6H)，1.41(d，J=6.5Hz，3H)，1.10(m，1H)，1.09(s，9H)。LCMSm／z[M+H]+508.3。LCMS10minCADGRADIENT，1.2ml／min，Agilent1200／G6110***。通过UV215测得纯度为100％。
实施例3739-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-***-3—基)-10-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5,6-二氢咪唑并[1，2-d][1,4]苯并氧氮杂373
将来自实施例374的9-(1-溴乙基)-8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(99mg，0.23mmol)、N-甲基哌嗪(28μL，0.25mmol)和DIPEA(60μL，0.35mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液在RT搅拌72h。真空浓缩反应混合物，残余物通过柱色谱法(Si-PPC，梯度0-8％2MNH3／MeOH于DCM中)纯化，得到66mg浅黄色油。化合物通过反相柱色谱法(C18，梯度2-50％MeOH于1％TFA／H2O中)进一步纯化，然后于MeOH中装载到SCX-2小柱。用MeOH洗涤小柱，产物用含2MNH3的MeOH洗脱。将碱性级分真空浓缩，得到373(47mg，2步收率40％)，为白色固体。LCMS(方法K)：RT2.70min[M+H]+454.2.1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.54(1H，d，J=8.6Hz)，7.68(1H，s)，6.76(1H，d，J=11.0Hz)，5.83(1H，七重峰，J=6.7Hz)，4.49(4H，brs)，3.84(1H，q，J=6.8Hz)，2.47(8H，brs)，2.33(3H，s)，2.22(3H，s)，1.53(3H，d，J=6.7Hz)，1.52(3H，d，J=6.7Hz)，1.40(3H，d，J=6.8Hz)。
实施例37410-[1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-9-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-***-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-d][1,4]苯并氧氮杂374
步骤1：8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-9-乙烯基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁
将来自实施例8的9-溴-8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(5.0g，12.31mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(2.47g，18.46mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.01g，1.23mmol)和三乙胺(8.58mL，61.55mmol)在nPrOH(50mL)中的脱气溶液加热至100℃达2h。真空浓缩反应混合物；将残余物溶于EtOAc中，滤过硅藻土。用水和盐水洗涤有机液，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到标题化合物(3.82g，10.81mmol，88％)，为桃红色固体。产物不经进一步纯化即可使用。LCMS(方法J)：RT=3.35min，[M+H]+=354。
步骤2：8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-甲醛
将四氧化锇(1.8mL2.5％于tBuOH中的溶液)和高碘酸钠(1.51g，7.08mmol)加至8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-9-乙烯基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁(1.0g，2.83mmol)在丙酮-水混合物(5：1，60mL)中的溶液。将反应混合物在RT剧烈搅拌24h。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到标题化合物(968mg，2.72mmol，96％)，为浅黄色油。产物不经进一步纯化即可使用。LCMS(方法J)：RT=2.78min，[M+H]+=356。
步骤3：1-[8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3—基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基]乙醇
在0℃将甲基溴化镁(10.1mL的1.4MTHF／PhMe溶液)加至8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂苯并[e]薁-9-甲醛(968mg，2.83mmol)在THF(20mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后通过添加饱和NH4Cl(10mL)来淬灭。将混合物用EtOAc萃取(3×25mL)，将合并的有机液洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。化合物通过柱色谱法(Si-PPC，梯度0-5％MeOH于DCM中)纯化，得到标题化合物(361mg，0.97mmol，34％)，为浅褐色固体。LCMS(方法J)：RT=2.53min，[M+H]+=372。
步骤4：9-(1-溴乙基)-8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁
在0℃、将三溴化磷(0.53mL的1.0MDCM溶液)加至1-[8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁-9-基]乙醇(98mg，0.26mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将混合物升温至RT，搅拌20h。加入水(2mL)和饱和NaHCO3(2mL)，将混合物用DCM萃取。将合并的有机液洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到标题化合物(100mg，0.23mmol，88％)，为浅黄色固体。产物不经进一步纯化即可使用。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ8.72(1H，d，J=8.7Hz)，7.60(1H，s)，6.75(1H，d，J=11.0Hz)，5.82(1H，七重峰，J=6.6Hz)，5.45(1H，q，J=7.0Hz)，4.52-4.49(2H，m)，4.44-4.41(2H，m)，2.42(3H，s)，2.11(3H，d，J＝7.0Hz)，1.60(6H，d，J=6.6Hz)。
步骤5：将9-(1-溴乙基)-8-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2,4]***-3-基)-4,5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂苯并[e]薁(85mg，0.20mmol)、N-乙基哌嗪(27μL，0.22mmol)和DIPEA(54μL，0.30mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液在RT搅拌24h。真空浓缩反应混合物，残余物通过柱色谱法(Si—PPC，梯度0-10％2MNH3／MeOH于DCM中)纯化，得到374(61mg，0.13mmol，2步收率65％)，为白色固体。LCMS(方法K)：RT2.74min[M+H]+468.2.1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.55(1H，d，J=8.2Hz)，7.68(1H，s)，6.76(1H，d，J=11.1Hz)，5.83(1H，七重峰，J=6.7Hz)，4.48(4H，brs)，3.84(1H，q，J=6.8Hz)，2.50(8H，brs)，2.38(2H，q，J=7.4Hz)，2.33(3H，s)，1.53(3H，d，J=6.7Hz)，1.52(3H，d，J=6.7Hz)，1.40(3H，d，J=6.8Hz)，1.03(3H，t，J=7.4Hz)。
实施例901PI3K同工型抑制测定(p110alpha，beta，gamma，delta：α、β、γ、δ)
通过使用荧光偏振置换测定、测量由底物4,5磷脂酰肌醇4,5-磷酸(PIP2)形成的产物即磷脂酰肌醇3,4,5-磷酸(PIP3)的量来测定PI3K酶活性。当荧光性PIP3探针被PI3K-催化的产物从PIP3-结合蛋白GRP-1检测物中置换出来时，测量所述荧光性PIP3探针的荧光偏振的减少。在384-孔黑色Proxiplates中、在以下物质存在下进行测定：10mMTris(pH7.5)、50mMNaCl、4mMMgCl2、5％甘油、25mMATP、10mMPIP2(EchelonBiosciences)、0.05％3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸盐、1mM二硫苏糖醇和2％DMSO。通过向孔中加入40ng／mLp110α／p85α、300ng／mLp110β／p85α、40ng／mLp110γ或40ng／mLp110δ／p85α(UpstateGroup，Millipore；Dundee，UK)和10mMPIP2(EchelonBiosciences)引发激酶反应。通过加入12.5mMEDTA，100nMGRP-1检测物和5nM四甲基若丹明标记的PIP3(TAMRA-PIP3；EchelonBiosciences)，使所述反应在产生与初始速率条件一致的荧光偏振固定变化的时间点终止(通常30分钟)。在室温孵育60分钟以实现标记的和未标记的PIP3结合平衡后，使用具有若丹明滤器的Envision荧光板读数仪(PerkinElmerLifeandAnalyticalSciences；Wellesley，MA)、在激发波长530nm和发射波长590nm测量来自每种样品的荧光发射的平行和垂直组分。所述测定能够检测0.1-2.0μMPIP3产物。使用AssayExplorer软件(MDL，SanRamon，CA.)、通过将剂量依赖抑制数据与4-参数方程拟合获得IC50值。
可选择地，在放射测定中、使用纯化的重组酶和浓度为luM的ATP确定对PI3K的抑制。将式I化合物在100％DMSO中连续稀释。将激酶反应物在室温孵育1小时，通过加入PBS终止反应。随后使用S形剂量-响应曲线拟合(可变斜率)确定IC50值。
可使用相同方案确立针对p110α(alpha)PI3K结合的IC50。
可根据US2008／0275067由重组PI3K异二聚体复合物制备重组PI3Kp110同工型α，β和δ并纯化，所述重组PI3K异二聚体复合物由p110催化亚单元和p85调节亚单元组成，用BAC-TO-BAC.RTM.HT杆状病毒表达***(GIBCO／BRL)过表达，然后纯化用在生物化学测定中。如下所述，将四种I类PI3-激酶克隆到杆状病毒载体中：
p110δ：使用标准重组DNA技术，将人p110.δ(Chantry等人，J.Biol.Chem.(1997)272：19236-41)的FLAGTM-标记形式(EastmanKodakCo.，US4703004；US4782137；US4851341)亚克隆到昆虫细胞表达载体pFastbacHTb(LifeTechnologies，Gaithersburg，Md.)的BamH1-Xba1位点中，从而使所述克隆与所述载体的His标记符合读框。
p110α：与上述用于p110δ的方法类似，将p110α的FLAGTM-标记形式(Volinia等人(1994)Genomics，24(3)：427-77)亚克隆到pFastbacHTb(LfeTechnologies)的BamH1-HindIII位点中，从而使所述克隆与所述载体的His标记符合读框。
p110β：根据制造商的方案，使用特定的引物从人MARATHONTMReady脾cDNA基因库(Clontech，PaloAltoCalif)扩增Ap110β克隆(参见Hu等人(1993)Mol.Cell.Biol.，13：7677-88)。
表1和表2中列出所选择化合物的p110δ结合IC50值和δ／α选择性。
实施例902胶原诱导的关节炎效力试验
在小鼠中测试了式I化合物作为PI3Kδ抑制剂抑制胶原诱导的关节炎的诱导和／或发展的功效。使DBA1／J雄性小鼠(JacksonLabs；5-6周龄)适应环境一周，然后在尾根部皮内注射0.1mL牛II型胶原乳液(100mg)和等体积完全弗氏佐剂(200mg结核分支杆菌)。三周后，为了增强免疫，在尾根部向小鼠皮内注射0.1ml牛II型胶原乳液(100mg)和等体积不完全弗氏佐剂。通常，一旦动物表现出关节炎症状或临床评分为1-2时就开始给药。
使用宏观评分***对所有小鼠的每只爪的关节炎进行评价，每周2-3次。在实验结束时，获得临床评分以评价四只爪的水肿强度。每只爪指定为0-4分。当在小关节(指(趾)内关节、掌指关节、跖趾关节)或大关节(腕／腕骨(wrist／carpus)、踝(ankle／tarsus))中任一处未观察到炎症症状(肿胀和发红)时，动物被评为0分。当观察到非常轻微至轻微炎症(爪或一根指(趾)肿胀和／或发红)时，动物被评为1分；2分为中度水肿(两处或多处关节肿胀)；3分为严重水肿(爪严重肿胀，其中牵涉多于两处的关节)，和当存在非常严重水肿(全部爪和指(趾)为严重关节炎)时为4分。通过将每只爪的四个得分相加来评价每只小鼠的关节炎指数，最大得分为16。在给药后1小时(眼眶采血(orbitalbleed))和给药后24小时(心脏穿刺(cardiacpuncture))时提取血浆和血清样品。将样品在-20℃储存直待分析。结束时，在远端胫骨处将后爪横切，刚好邻近跗关节。将左后爪和右后爪单独放置在组织学盒中并固定在10％***中。将这些爪送组织学部门作进一步处理。
材料：牛II型胶原，免疫级，2mg／ml(5mL／小瓶)于0.05M乙酸(溶液)中，在-20℃储存，来自Chondrex，LLC，Seattle，WA。完全佐剂H37Ra，6x10mL／盒，含有1mg／ml结核分支杆菌；用于动物免疫研究，用于实验室用途，在+4℃储存，来自DifcoLaboratories，Detroit，Michigan48232-7058USA。不完全佐剂H37Ra，6x10mL／盒：用于动物免疫研究，用于实验室用途，在+4℃储存，来自DifcoLaboratories。
实施例903CD69全血测定
从健康志愿者获得人血液，具有以下限制：1周内未用药，不吸烟。通过静脉穿刺收集血液(约20mL，从而测试8个化合物)，并装入含有肝素钠的Vacutainer管中。
受LAT团队惠赠获得食蟹猴(Cynomolgusmonkey)血液，所述血液来自之前未暴露于化学给药或在化学给药清洗期后的猴子。在药代动力学或毒理学研究过程中可收集额外的猴血液抽取样。通过静脉穿刺收集血液(对于首次用于实验的猴子收集25-30mL，对于用于需要反复抽取的研究中的猴子收集3-4mL)，装入含有肝素钠的Vacutainer管中。
对于九点剂量响应曲线，将浓度为1000或2000μM的式I化合物的PBS(20×)溶液在10％DMSO／PBS中三倍连续稀释。将每种化合物的5.5μl等分液一式两份地加至2mL96-孔板中；加入5.5μl10％DMSO／PBS作为对照和无刺激物孔。向每个孔中加入人全血-HWB(100μl)。搅拌后，将所述板在37℃，5％CO2，100％湿度孵育30分钟。在搅拌下，向每个孔(无刺激物孔除外)中加入山羊F(ab’)2抗人IgM(10μl浓度为500μg／ml溶液，最终为50μg／ml)，将板再孵育20小时。20小时孵育结束时，将样品与荧光标记的抗体一起在37℃，5％CO2，100％湿度孵育30分钟。该试验包括诱导的对照、未染色和单染色品，用于补偿调整和初始电压设置。然后将样品用PharmingenLyse、根据制造商的说明进行溶解。然后将样品转移到96孔板中，所述板适于在AMS96孔***上在BDCaliburFACs机器上运行。使用CellQuest软件得到所获得的数据和平均荧光强度值。通过FACS分析软件(FlowJo)对结果进行初始分析。将试验化合物的IC50定义为使由抗-IgM刺激的、CD69细胞的阳性百分数(也为CD20阳性)减少50％的浓度(减去无刺激物背景的8个孔的平均值后获得的8个对照孔的平均值)。使用Xlfit版本3，方程201、通过ActivityBase计算IC50值。
表1中所选化合物在CD69全血测定中的IC50值包括：
| 化合物No. | IC50(微摩尔) |
| 108 | 0.0405 |
| 110 | 0.129 |
| 115 | 0.0381 |
| 143 | 0.0582 |
| 160 | 0.0459 |
| 248 | 0.0497 |
| 263 | 0.0458 |
前述说明书视为仅对本发明的原则的阐述。此外，由于多种修改和变化对本领域技术人员是容易显而易见的，因此，不期望将本发明限制为如上所述的精确解释和方法。因此，所有合适的变化和等价物都可视为落入由随后的权利要求定义的本发明的范围内。
当单词“包含”和“包括”用于本说明书和随后的权利要求时，旨在具体说明所述的特征、整数、组分或步骤的存在，但它们不排除其另外的一种或多种其它特征、整数、组分、步骤或基团的存在。
Claims (28)
1.选自式I的化合物：
及其可药用盐，其中：
Z1是CR1或N；
Z2是CR2或N；
Z3是CR3或N；
Z4是CR4或N；
其中Z1、Z2、Z3和Z4中没有一个、有一个或两个为N；
R1和R4独立选自：H；
R2和R3独立选自：H、F、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-C(＝O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-OR10、-SR10、-S(O)R10，
-S(O)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)、-O-(C1-C8亚烷基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)、
-O-(C1-C8亚烷基)-(具有1个或多个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂芳基)、
-O-(C1-C8亚烷基)-(C6芳基)、
-O-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)、
-O-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)-(C1-C8亚烷基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)、
-C(＝O)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)、
-C(＝O)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)、
C1-C8烷基、
C2-C8链烯基、
C2-C8炔基、
C3-C12碳环基、
具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基或具有1至6个选自N、O和S的杂原子的7至10元饱和双环、
C6芳基、
具有1个或多个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂芳基、
-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)-(C1-C8亚烷基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)、
-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)-(C1-C8烷基)、
-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)、
-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)、
-(具有1个或多个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂芳基)-(C1-C8烷基)、
-(具有1个或多个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂芳基)-(C1-C8亚烷基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)、
-(具有1个或多个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂芳基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)、
-(具有1个或多个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂芳基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)-(C1-C8烷基)、
-(具有1个或多个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂芳基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)-(C1-C8烷基)-(C6芳基)、
-(具有1个或多个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂芳基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)、
-(C1-C8亚烷基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)、
-(C1-C8亚烷基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)、
-(C1-C8亚烷基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)-(C3-C12碳环基)、
-(C1-C8亚烷基)-(具有1个或多个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂芳基)、
-(C1-C8亚烷基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)-(C1-C8烷基)、
-(C1-C8亚烷基)-(C6芳基)-(C1-C8烷基)、
-(C1-C8亚烷基)-(具有1个或多个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂芳基)-(C1-C8烷基)、
-(C1-C8亚烷基)-NR10R11、
其中R2和R3中的至少一个不为H；
A选自
其中R9独立选自：H、F、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CF3、CH2OH、NH2；且其中波浪线指示连接点；
R10和R11独立选自：H、C1-C8烷基、-(C1-C8亚烷基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)、-(C1-C8亚烷基)-(C6芳基)、-(C1-C8亚烷基)-(C3-C12碳环基)、C3-C12碳环基、具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基、C6芳基和具有1个或多个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂芳基，其每一个任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代：-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(CH3)OH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-SCH3；
或R10和R11与它们连接的氮原子一起形成具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环或具有1个或多个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂芳基，其每一个任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：CH3、-CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OH和-C(CH3)2OH；且
其中烷基、链烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：R10、-SR10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-NR10R11和-OR10。
2.权利要求1的化合物，其中
Z1是CR1；
Z2是CR2；
Z3是CR3；且
Z4是CR4。
3.权利要求1的化合物，其中
Z1是N；
Z2是CR2；
Z3是CR3；且
Z4是CR4。
4.权利要求1的化合物，其中
Z1是CR1；
Z2是N；
Z3是CR3；且
Z4是CR4。
5.权利要求1的化合物，其中
Z1是CR1；
Z2是CR2；
Z3是N；且
Z4是CR4。
6.权利要求1的化合物，其中
Z1是CR1；
Z2是CR2；
Z3是CR3；且
Z4是N。
7.权利要求1的化合物，其中Z1和Z4是CH。
8.权利要求1至7任一项的化合物，其中R2和R3独立选自：具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基、-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)和-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)-(C1-C8亚烷基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)，其中杂环基是任选取代的吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基或氧杂环丁烷基。
9.权利要求1至7任一项的化合物，其中R2和R3独立选自：-S(O)R10和-S(O)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)。
10.权利要求1至7任一项的化合物，其中R2和R3独立选自：OR10、-O-(C1-C8亚烷基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)、-O-(C1-C8亚烷基)-(具有1个或多个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂芳基)、-O-(C1-C8亚烷基)-(C6芳基)、-O-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)、和-O-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)-(C1-C8亚烷基)-(具有1至4个选自N、O和S的杂原子的3至7元饱和杂环基)。
11.权利要求1至7任一项的化合物，其中R9是-CH(CH3)2。
12.权利要求1至7任一项的化合物，其中A是2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基。
13.化合物，其选自下组：
2-(3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧氮杂
(顺式)-2-(3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧氮杂
(反式)-2-(3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧氮杂
10-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-基)苯磺酰胺、
(4-叔丁基哌嗪-1-基)(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基)甲酮、
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-N-苯基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-磺酰胺、
2-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基)-N-苯基乙酰胺、
N-苄基-2-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基)乙酰胺、
10-(4-叔丁基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
(S)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(4-异丙基哌嗪-1-基磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基磺酰基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺、
10-(二氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H，7H，8H，9H，9aH)-基磺酰基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
(S)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(4-(戊-3-基)哌嗪-1-基磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(吡啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧氮杂
2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-醇、
10-(1-叔丁基哌啶-4-基硫基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
10-(1-叔丁基哌啶-4-基亚磺酰基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
10-(1-叔丁基哌啶-4-基磺酰基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-(1-异丙基哌啶-4-基)乙氧基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
(R)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
1-(1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧氮杂-9-基)吡咯烷-2-基)-N，N-二甲基甲胺，
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
1-(1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧氮杂-9-基)吡咯烷-2-基)-N，N-二甲基甲胺、
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
(S)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
(R)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-(1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基)乙基)哌啶-4-基)丙-2-醇、
(S)-10-(1-叔丁基哌啶-4-基亚磺酰基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
10-(1-叔丁基哌啶-4-基硫基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
10-(1-叔丁基哌啶-4-基硫基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)乙氧基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
9-(1-(3-氟吡啶-4-基)乙氧基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
1-(1-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基)乙基)-N，N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺、
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(1-异丙基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-异丙基哌啶-4-基硫基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-异丙基哌啶-4-基亚磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-异丙基哌啶-4-基磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
1-(4-(2，2，2-三氟-1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-基氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酮、
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-(1-异丙基哌啶-4-基)乙氧基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)乙氧基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
9-(1-(3-氟吡啶-4-基)乙氧基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基亚磺酰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇、
2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基磺酰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇、
9-(1-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙氧基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
10-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮杂
10-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-甲基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
3-(1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-基氧基)乙基)苯甲腈、
2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基磺酰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酰胺、
2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基亚磺酰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酰胺、
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
1-(4-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮、
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-(1-(2-(1-异丙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基)乙基)哌啶-4-基)丙-2-醇、
(4-叔丁基哌嗪-1-基)(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮杂-10-基)甲酮、
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-异丙基哌啶-4-基亚磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-异丙基哌啶4-基磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-异丙基哌啶-4-基硫基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-异丙基哌啶-4-基亚磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-异丙基哌啶-4-基磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(4-(9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基亚磺酰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇、
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1′-甲基-2，4′-联哌啶-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-(1-异丙基哌啶-4-基)乙氧基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-(1-异丙基氮杂环庚烷-4-基)乙氧基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
9-(1-异丙基哌啶-3-基氧基)-2-(吡啶-2-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(4-(9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基磺酰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇、
2-(4-(9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基亚磺酰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酰胺、
1-(3-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇、
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-异丙基哌啶-4-基亚磺酰基)-9-甲基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1′-甲基-2，4′-联哌啶-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-(2-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
(4-叔丁基哌嗪-1-基)(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮杂-10-基)甲酮、
1-叔丁基-4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮杂-10-羰基)哌嗪-2-酮、
9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-异丙基哌啶-4-基亚磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(3-甲基-5-(9-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-2-基)-1H-1，2，4-***-1-基)乙醇、
2-(3-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-基)-2-甲基丙-1-醇、
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-甲基-5-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮杂-10-羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-2-酮、
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-异丙基哌啶-4-基亚磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-异丙基哌啶-4-基磺酰基)-9-甲基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-异丙基哌啶-4-基磺酰基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-甲基-5-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(3-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇、
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧氮杂
2-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-基氧基)-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮、
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧氮杂
2-(3-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酰胺、
2-(3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(3-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酰胺、
2-(5-(9-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-2-基)-1H-1，2，4-***-1-基)乙醇、
9-(1-(1-叔丁基哌啶-4-基)-1H-1，2，4-***-5-基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙氧基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-异丙基-5-甲基哌啶-3-基氧基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-异丙基-3-甲基吡咯烷-3-基氧基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
9-(1-(1-苄基哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
(R)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(1-异丙基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-甲基-9-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
(S)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(1-异丙基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(3-(5-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇、
2-(1-(2-甲氧基丙基)-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂和
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(5-(1-异丙基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
14.化合物，其选自下组：
10-(1-叔丁基哌啶-4-基亚磺酰基)-2-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
1-[4-[1-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-9-基]吡咯烷-2-基]-1-哌啶基]-2-甲基-丙-2-醇、
(4-叔丁基哌嗪-1-基)-[9-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-10-基]甲酮、
1-[4-[1-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-9-基]吡咯烷-2-基]-1-哌啶基]-2-甲基-丙-2-醇、
2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-(1-异丙基-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基)氧基-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-10-基]-(1-甲基-4-哌啶基)甲醇、
9-[5-[(4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基]-1-异丙基-吡唑-4-基]-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
9-[1-异丙基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡唑-4-基]-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-[5-(1-异丙基-3-哌啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-[3-(1-异丙基-3-哌啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
[9-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-10-基]-[4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)哌嗪-1-基]甲酮、
2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-[2-(1，2，6-三甲基-4-哌啶基)吡唑-3-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
9-[3-(环丙基甲基)-1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基]氧基-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
9-[3-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基]氧基-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-[2-[1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-哌啶基]吡唑-3-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-[2-(1-甲基-4-哌啶基)氮杂环丁烷-1-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
(R)-2-(3-(5-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇、
(S)-2-(3-(5-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-9-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇、
1-[2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-甲基-丙-2-醇、
[1-异丙基-5-[9-[2-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-3-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-2-基]-1，2，4-***-3-基]甲醇、
(R)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(5-(1-异丙基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
(S)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(5-(1-异丙基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-[2-(1-异丙基-4-哌啶基)氮杂环丁烷-1-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
(R)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-四氢吡喃-4-胺、
2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-[2-(1-异丙基-4-哌啶基)吡唑-3-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
(S)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
1-异丙基-5-[9-[2-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-3-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-2-基]-1，2，4-***-3-胺、
(R)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-甲基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
(S)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-甲基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
9-(3-异丁基-1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)氧基-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-四氢吡喃-4-胺、
(S)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮杂
9-[2-(1-乙基-4-哌啶基)吡咯烷-1-基]-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
(R)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-3-甲基1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮杂
2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-[2-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)吡咯烷-1-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-[2-(1-甲基-4-哌啶基)氮杂环丁烷-1-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
2-[3-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-甲基-丙-1-醇、
2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-[2-(1-甲基-3-哌啶基)吡咯烷-1-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-四氢吡喃-4-胺、
2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-(7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
(R)-9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-(1-异丙基哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
(S)-9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-(1-异丙基哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-[3-(1-异丙基-3-哌啶基)-2-甲基-咪唑-4-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-(7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-[2-(1-甲基-3-哌啶基)吡咯烷-1-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-(7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-[2-(1-甲基-3-哌啶基)吡咯烷-1-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-[2-(1-甲基-2-哌啶基)吡咯烷-1-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
(S)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
(R)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
5-[9-[2-(1-叔丁基-4-哌啶基)吡唑-3-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-2-基]-1-异丙基-1，2，4-***-3-胺、
10-[1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基]-9-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-四氢吡喃-4-胺、
(R)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-9-甲基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
(S)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-9-甲基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
N，N-二乙基-2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]四氢吡喃-4-胺、
(R)-1-(4-(1-(9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇、
N-异丙基-2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-四氢吡喃-4-胺、
(S)-1-(4-(1-(9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇、
9-(7-异丙基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
(R)-9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
N，N-二乙基-2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]四氢吡喃-4-胺、
(S)-9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
N，N-二乙基-2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]四氢吡喃-4-胺、
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(2-((R)-1-异丙基哌啶-3-基)氮杂环丁烷-1-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
N-异丙基-2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-四氢吡喃-4-胺、
2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-甲基-10-[1-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]乙基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
1-[1-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-9-基]吡咯烷-2-基]-N，N-二甲基-甲胺、
(R)-2-(4-(1-(9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-醇、
1-[1-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-9-基]吡咯烷-2-基]-N，N-二甲基-甲胺、
1-[4-[1-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-甲基-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-10-基]乙基]哌嗪-1-基]-2-甲基-丙-2-醇、
(S)-2-(4-(1-(9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-醇、
(R)-9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
(S)-9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-10-(1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
(R)-2-(3-(5-(9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇、
2-[4-[9-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-10-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-四氢吡喃-4-胺、
(R)-2-(3-(5-(9-氟-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂-10-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-醇、
(R)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-甲氧基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
(S)-10-(1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基)-2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-甲氧基-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧氮杂
9-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-10-[5-(1-异丙基-3-哌啶基)-1-甲基-吡唑-4-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-[5-(1-异丙基-3-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-9-基]-2-甲基-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-四氢吡喃-4-胺、
(S)-2-(4-(1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮杂-10-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-醇、
(R)-2-(4-(1-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮杂-10-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-醇、
9-[5-(4-异丙基-1-甲基-哌嗪-2-基)-1-甲基-吡唑-4-基]-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
9-[5-[(3R)-3-异丙基-4-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-吡唑-4-基]-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
10-[(1R)-1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基]-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-甲氧基-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-[2-(1-异丙基-3-哌啶基)咪唑-1-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-9-(5-(1-异丙基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d]吡啶并[3，4-f][1，4]氧氮杂
10-[(1S)-1-(4-叔丁基哌嗪-1-基)乙基]-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-甲氧基-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-9-[5-(4-异丙基吗啉-2-基)-1-甲基-吡唑-4-基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
9-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-10-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂和
10-[1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-9-氟-2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-***-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂
15.药物组合物，其由权利要求1至14任一项的化合物和可药用载体组成。
16.根据权利要求15的药物组合物，还包含化疗剂。
17.用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1至14任一项的化合物与可药用载体组合。
18.治疗有效量的权利要求1至14任一项的化合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自癌症、免疫病症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能病症和神经学病症，且由PI3激酶的p110δ同工型介导。
19.权利要求18的用途，其中所述疾病或病症是免疫病症。
20.权利要求18的用途，其中所述疾病或病症是全身性炎症和局部炎症、器官移植排斥、***反应、哮喘、***性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、硬皮病/全身性硬化症、特发性血小板减少性紫癜、抗中性粒细胞胞质抗体、慢性阻塞性肺病、银屑病。
21.权利要求20的用途，其中所述疾病或病症是关节炎、与免疫***有关的炎症、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、皮炎、血管炎。
22.权利要求20的用途，其中所述疾病或病症是类风湿性关节炎。
23.权利要求18的用途，其中所述疾病或病症是选自以下的癌症：泌尿生殖道癌、食道癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、肺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、小细胞癌、骨癌、腺瘤、腺癌、滤泡癌、未分化癌、***状癌、***瘤、黑色素瘤、肉瘤、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓性病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、脑癌和中枢神经***癌、霍奇金瘤、白血病、支气管癌、神经胶质瘤、。
24.权利要求18的用途，其中所述疾病或病症是选自以下的癌症：乳腺癌、卵巢癌、***、***癌、睾丸癌、喉癌、角化棘皮瘤、非小细胞肺癌、肺腺癌、胰腺癌、结肠癌、甲状腺癌、膀胱癌、鼻咽癌、唇癌、舌癌、口癌、直肠癌、肝内胆管癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾盂癌、子宫体癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞白血病、髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、绒毛状结肠腺瘤。
25.权利要求18的用途，其中所述疾病或病症是选自以下的造血***恶性肿瘤：白血病、非霍奇金淋巴瘤、弥散性大细胞造血淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤。
26.权利要求18的用途，还包括施用额外的治疗剂，所述额外的治疗剂选自化疗剂、抗炎剂、免疫调节剂、神经营养因子、用于治疗心血管病症的药物、用于治疗肝病的药物、抗病毒剂、用于治疗血液病症的药物、用于治疗糖尿病的药物，以及用于治疗免疫缺陷病症的药物。
27.用于治疗由PI3激酶的p110δ同工型介导的疾患的试剂盒，其包括：
a)权利要求15的第一药物组合物；和
b)使用说明书。
28.权利要求1至14任一项的化合物在制备用于治疗癌症、免疫病症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能病症和神经学病症的药物中的用途。
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