CN103547583B - 头孢菌素衍生物及其药物组合物 - Google Patents

头孢菌素衍生物及其药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103547583B
CN103547583B CN201280015502.0A CN201280015502A CN103547583B CN 103547583 B CN103547583 B CN 103547583B CN 201280015502 A CN201280015502 A CN 201280015502A CN 103547583 B CN103547583 B CN 103547583B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
hnmr
600mhz
pharmaceutically acceptable
prepare
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201280015502.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103547583A (zh
Inventor
曹荣珞
尹政律
朴喆淳
蔡尚恩
李享俶
吴圭万
许惠珍
姜大赫
梁英在
权铉珍
朴泰教
禹成昊
金容柱
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lai Ge Chemical-Biological Technology Co
Original Assignee
Lai Ge Chemical-Biological Technology Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lai Ge Chemical-Biological Technology Co filed Critical Lai Ge Chemical-Biological Technology Co
Publication of CN103547583A publication Critical patent/CN103547583A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103547583B publication Critical patent/CN103547583B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/60—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 3 and 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及由说明书的化学式1所示的头孢菌素衍生物。在化学式1中，X、Y、L、R1和R2与详细解释中所定义的相同。此外，本发明涉及抗生素药物组合物，其包括作为有效成分的由化学式1所示的头孢菌素衍生物、其前药、其水合物、其溶剂合物、其异构体、和其药学上可接受的盐。根据本发明，头孢菌素衍生物、其前药、其水合物、其溶剂合物、其异构体、和其药学上可接受的盐具有对于耐药性细菌的光谱抗菌作用，具有低毒性，并且特别是对革兰氏阴性菌显示强的抗菌效果，并因此用作抗生素。

Description

头孢菌素衍生物及其药物组合物
技术领域
本发明涉及新型头孢菌素衍生物。本发明还涉及抗生素药物组合物，包括作为有效成分的新型头孢菌素衍生物、其前药、其水合物、其溶剂合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
背景技术
在20世纪60年代至20世纪80年代的其黄金年代期间许多开发方案已经增强了对革兰氏阴性菌的治疗。但是，随着20世纪九十年代革兰氏阳性菌感染如MRSA(耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌)渐增，革兰氏阴性的研究是较不重要的。从2000年底以来，由于对缺少多重耐药性革兰氏阴性菌治疗的关注增长，革兰氏阴性菌研究重新获得其关注。
根据Infectious Diseases Society of America(IDSA)、The EuropeanCentrefor Disease Prevention and Control(ECDC)和European Medicines Agency(EMEA)的最近出版物，全世界仅有8种有效的抗革兰氏阴性菌药物。尤其是多重耐药性革兰氏阴性菌新药物开发非常缺乏。
特别地，目前发现的NDM-1(新德里金属-β-内酰胺酶)迅速蔓延且变成对国际社会的危险。NDM-1主要在革兰氏阴性菌中出现，且目前黏菌素和替加环素是仅有的两种有效药物。但是，这些药物由于其毒性和副作用不易被使用。因此，迫切需要替换这两种药物。这些病原体的快速扩散不仅对一些受影响的国家是个负担，而且对必须国际共同努力来控制这种扩散的每一个国家也是个负担。
早在2004年，Infectious Diseases Society of America(IDSA)已公布称为"BadBugs,No Drugs”的报道。由于当前全球的耐药性速率增快，在该报道中公布了打击名单。这份名单基于发病率，高危病原体死亡率和有效药物疗法的缺少。在该名单中，它们中的3种为革兰氏阴性菌：铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、鲍曼不动杆菌(A.baumannii)和肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)分离株。它们需要28-29个政府资助，因为它们产生严重的疾病大爆发问题。目前，存在为数不多的可用于抗这些细菌的药物种类，如头孢菌素类、碳青霉素烯类、氨基糖苷类和替加环素类。无有效的可用于抗耐药菌株、尤其抗不动杆菌属的药物，然而，替加环素类是唯一有效的药物类别。
在2006年，仅在美国东部报道患有XDR-KP的患者中出现多重耐药性肺炎克雷伯菌，但是最近，其扩散到美国的其它地区。在不动杆菌属的情况下，感染通过先前派遣到中东国家的军人在全国扩散。碳青霉烯类主要用作先导治疗，但是在碳青霉烯类耐药性菌株中快速增加，因此没留下任何有效治疗。
由于对革兰氏阴性菌治疗的要求增加，制药公司正显示出强烈的兴趣，但是仅有几种抗生素处于开发中。其中有β-内酰胺抑制剂，并且一些值得注意的化合物是来自Novexel的CEF-104和CAZ-104、来自Cubist的CAX-201，以及来自每个下列种类的一种化合物：多粘菌素、四环素和氨基糖苷类。有效的不动杆菌属中有四环素类PTK-0796、和多粘菌素衍生物的CB-182,804。但是，这两种化合物由于其在安全特性方面的毒性问题并未广泛使用。
目前，头孢菌素和碳青霉烯类是两种最广泛使用的革兰氏阴性菌抗生素类别。在碳青霉烯类别中，亚胺培南和美罗培南是市场主导型化合物，但是主要的市场主导型化合物是一般药物。头孢吡普(Ceftobiprole)是头孢菌素类别中最有前景的候选物，但是不幸的是，其开发方案被中止。因此，在头孢菌素类别中，一般化合物和组合疗法将是主要的治疗选择。
为什么多重耐药性革兰氏阴性菌引起严重问题的原因之一是大多数菌株显示对目前所用的抗生素的耐药性，留下许多不能治疗的菌株。耐药性菌株增加有若干个原因，但是在铜绿假单胞菌的情况下，外膜和空蛋白通道的突变是耐药性的主要原因。由于这些突变，许多β-内酰胺抑制剂不能够进入革兰氏阴性菌。
为了克服由外膜和空蛋白通道的突变引起的这些耐药性，对铁载体(siderophore)驱动的抗生素进行了大量研究。铁离子是细菌生长的必要成本。这些铁离子对铁载体具有高亲和性，且细菌产生铁载体结合这些铁离子并使它们内化进入其体系。细菌具有识别细胞膜受体以结合和内化铁离子的铁载体。图1表示细菌使用其膜受体与铁载体和铁离子结合的机理。
因此，模拟铁载体的部分可连接至抗生素，且细菌的铁载体受体可结合至抗生素。然后细菌将内化抗生素。这种内化作用比典型孔蛋白通道介导的抗生素 内化更容易，且其也对由孔蛋白通道突变引起的耐药性免疫。图2表示通过铁载体与细胞受体的结合来内化铁离子。
尽管，很多研究通过掺入铁载体部分努力去克服耐药性问题，但是迄今为止成功的并不多。
原因之一是儿茶酚主要用于铁载体部分，但是其被儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)快速转化并可不再结合铁载体受体。已进行许多儿茶酚修饰以克服这个问题，但是它们经常导致低效力和，或高毒性。抗生素中铁载体部分的位置也存在巨大差异。
因此，非常需要开发具有比目前现有的头孢菌素类更有效的抗微生物活性的抗革兰氏阴性菌药物。尤其迫切需要开发抗铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌耐药性菌株的头孢菌素类。
发明概述
技术问题
本发明的发明人已合成由化学式1所示的新型头孢菌素衍生物、特别是具有铁载体基团的新型头孢菌素化合物。与现有抗生素相比，本发明具有优异的抗菌活性，更有效地抗革兰氏阴性菌，以及具有更强的抗主要耐药性菌株的抗微生物活性。
因此，本发明的第一目的是提供由化学式1所示的新型化学化合物。
本发明的第二目的是提供抗生素药物组合物，其包括作为有效成分的新型头孢菌素衍生物、其前药、其溶剂合物、其异构体、或其药学上可接受的盐。
本发明的第三目的是通过提供抗生素药物组合物及其有效量来提供有效抗生素治疗的方法。
问题解决方案
下文将详细描述本发明的实施方案。本发明涉及由化学式1所示的新型头孢菌素衍生物，特别是具有铁载体基团的新型头孢菌素化合物。本发明还涉及抗生素药物组合物，其包含作为有效成分的由化学式1所示的新型头孢菌素衍生物、其前药、其水合物、其溶剂合物、其异构体、或其药学上可接受的盐。
[化学式1]
在化学式1中，
X表示CR、N、或Cl-取代的碳(C-Cl)，且其中R是氢或C1-C3烷基；
Y表示C1-C2烷基、CH(CH3)CO2H、或C(CH3)2CO2H；
L表示CH2或CH=CHCH2；
R1表示NH2、NHR11或NH(CH2)mNR11R12；
R2表示NHR21、NH(CH2)nCOOH、NH(CH2)nNR21R22、或NHC(=O)(CH2)nNR21R22；
此处，R11和R21独立地表示氢、C1-C3烷基、或选自下列：
R12和R22各自独立地表示氢或C1-C2烷基；
m和n各自独立地表示1至6的整数；
R3是氢或NH2。
本发明的头孢菌素衍生物在较低浓度时针对耐抗生素革兰氏阴性菌具有有效的抗菌活性。特别地，与目前上市的头孢菌素相比，本发明显示优异的针对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌的抗微生物活性。
当下列基团连接至位置R11和R12时，
效力显著增加，并且特别地，下列羟基吡啶酮显示优良的抗菌活性：
由化学式1所示的头孢菌素衍生物的实例由化学式2衍生的化合物表示。
[化学式2]
其中，
X表示CR、N、或Cl-取代的碳(C-Cl)，且其中R表示氢或C1-C3烷基；
Y表示C1-C2烷基、CH(CH3)CO2H、或C(CH3)2CO2H；
L表示CH2或CH=CHCH2；
R1表示NH2、NHR11或NH(CH2)mNR11R12；
R2表示NHR21、NH(CH2)nNR21R22或NHC(=O)(CH2)nNR21R22；
此处，R11和R21各自独立地是氢、C1-C3烷基、或选自下列基团；
R12和R22各自独立地表示氢或C1-C2烷基；
m和n各自独立地表示1至6的整数。
根据本发明，化学式2的头孢菌素衍生物的更优选的实例是，
X表示CR、N、或C1-取代的碳(C-C1)，且其中R表示氢或C1-C3烷基；
Y表示CH(CH3)CO2H、或C(CH3)2CO2H；
L表示CH2或CH=CHCH2；
R1表示NH2或NH(CH2)mNH2；
R2表示NHR21、NH(CH2)nNHR21或NHC(=O)(CH2)nNHR21；
R21选自下列基团；
m和n独立地表示化合物的1至6的整数。
如本文所用的术语"烷基"包括直链和支链型的结构。例如，(C1-C6)烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基以及所有可能的位置和异构体。
根据本发明的新型头孢菌素衍生物的实例，但不限于，可以如下面化合物表示。
根据本发明的新型头孢菌素衍生物的更优选实例包括下列化合物：
根据本发明的新型头孢菌素衍生物可制备成其前药、其水合物、其溶剂合物、其异构体或其药学上可接受的盐以便改善进入体内的吸收或以增强溶解度。因此，其前药、其水合物、其溶剂合物、其异构体或其药学上可接受的盐也在本发明的范围内。
将简单描述本文所用的术语。
术语"药学上可接受的盐"是指不对施用其的生物体引起显著的刺激且不破坏化合物的生物活性和性质的化合物的制剂。术语"水合物"、"溶剂合物"和"异构体"具有如上相同的含义。其药学上可接受的盐可以是含有药学上可接受的阴离子的无毒酸加成盐，例如，可包括由无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸；有机羧酸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸和马来酸；和磺酸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸生成的酸加成盐。此外，药学上可接受的羧酸盐可通过以下获得：使本 发明化合物与碱形成金属盐或碱土金属盐碱如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐；与氨基酸如赖氨酸、精氨酸、胍形成盐；与有机碱如二环己胺、N-甲基-D-谷氨酰胺、三(羟基甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱和三乙胺形成盐。根据化学式1的本发明可通过常规方法被转化成其盐形式。
术语"水合物"是指本发明化合物或其盐，进一步包括化学计量的或非化学计量的量的通过非共价分子间力结合的水。
本文所用的术语"溶剂合物"是指本发明化合物或其盐，其还包括化学计量或非化学计量的量的通过非共价分子间力结合的溶剂。优选的溶剂是挥发性的、无毒的、和/或对于向人施用可接受的。
术语"异构体"是指本发明化合物或其盐，其具有相同的化学式或分子式但光学上或空间上与其不同。在这些异构体中，包括结构异构体如互变异构体、不对称碳中心R或S异构体、几何异构体(反式、顺式)、及所有立体异构体。
术语"前药"是指在体内被转化成母体药物的试剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们比母体药物更易于施用。例如，它们通过口服施用可以是生物可利用的，而母体药物不行。前药也可具有超过母体药物的在药物组合物中的改善的溶解度。前药的实例包括本发明化合物及其药学上可接受的盐的酯，其可在体内水解。前药的另一实例可能是与酸性基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中该肽被代谢以展示活性部分。
描述本发明所包括的其它术语可以是本领域中通常所理解的含义。
各种类型的前药形式在相关领域是已知的。例如，提及：
a)由H.Bundgaard编辑的Design of Prodrugs(Elsevier,1985)和由K.Widder 等编辑的Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396(Academic press,1985)；
b)由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑的教科书Drug DesignandDevelopment，第5章，"Design and Application of Prodrugs"，H.Bundgaard，p.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；和
e)N.Kakeya等人，Chem Pharm Bull,32,692(1984)。
本发明化合物可表示多晶型化合物和具有抗微生物活性的多晶型化合物。
根据本发明的新型头孢菌素衍生物可取决于取代基类型以各种方法制备。例如，化合物组合物可根据下面所示的方法制备。所建议的反应方案的制备方法仅是实例，并且取决于特定取代基，反应方案可通过本领域技术人员容易地转化。因此，用于制备根据本发明的头孢菌素化合物的方法的示例性反应方案并不限于此，并且除非另有说明，否则取代基表示的反应与化学式1中所定义的相同。
根据化学式1的新型头孢菌素衍生物的反应方案如下所示。
<反应方案1>
如反应方案1中所示，将化学式1的嘧啶取代的部分A、和被部分B取代的保护基(P1,P2)一起反应并且反应通过用酸去除保护基来合成。
在反应方案1中，叔丁基、boc或pmb可用作P1和P2保护基，尽管其并不限于此，卤素(Cl、Br、I等)可用作嘧啶反应中碳取代的离去基团。反应方案1的部分B中Y的实例，但不限于，是被叔丁基保护的二甲基乙酰基，和被二苯基甲基保护的甲基乙酰基。极性溶剂和质子惰性溶剂可用作该反应中的溶剂。优选实施例是溶剂如DMF。胺碱如TEA或DIPEA可用作反应的碱，但更优选的反应方法根本不使用碱。
上述反应方案1的第二反应通过使用酸如FTA或HCl来去除保护基。
在反应方案1的第一反应中，下列异构体(Δ-2异构体)作为副产物产生，并且为了减少下列这些副产物的异构体的产生，可以进行反应方案2中所示的反应。
<反应方案2>
如反应方案2中所示，在与部分A的嘧啶反应之前，通过首先用MCPBA氧化头孢烯化合物及然后与部分A反应来产生亚砜化合物。使所得产物反应以与乙酰氯(AcCl)和KI进行还原反应，从而获得所需产物作为主要产物。在反应方案2中，二氯甲烷(MC)可用作MCPBA反应的溶剂，但其并不限于此。此外，可用于氧化和还原反应的试剂并不限于MCPBA和AcCl/KI，但是可使用具有类似反应的氧化剂和还原剂。
本发明还涉及，(a)药物组合物，其包括作为有效成分的由化学式1所示的新型头孢菌素衍生物、其前药、其水合物、其溶剂合物、其异构体、或其药学上可接受的盐，以及(b)抗生素药物组合物，其包括其药学上可接受的载体、其稀释剂、其佐剂、或其任何组合。
术语"药物组合物"是指本发明化合物与其它化学组分如稀释剂或载体的混合物。上述药物组合物促进向生物体施用化合物。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于，口服、注射、气溶胶、胃肠外和局部施用。药物组合物也可通过使化合物与无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应来获得。
如本文所用，术语"治疗有效量"是指有效减轻或除去待治疗的病症的一种 或多种症状、或有效延缓待预防的疾病的症状的临床标记物或起始的活性成分的量。因此，治疗有效量是指具有以下效果的量：(1)逆转疾病进展的速率，(2)进一步抑制疾病进展和/或(3)减轻(优选，去除)与疾病相关的一种或多种症状。在体内和体外模型***中测试化合物可根据经验确定用于治疗疾病的治疗有效量。
术语"载体"定义促进化合物掺入细胞或组织的化学化合物。例如二甲基亚砜(DMSO)是常用的载体，因为其促进将许多有机化合物摄取到生物体的细胞或组织中。
术语"稀释剂"定义稀释于水中的化学化合物，其将溶解所关注的化合物以及稳定化合物的生物活性形式。溶解于缓冲溶液的盐在本领域中用作稀释剂。一种常用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐水，因为其模拟人血液的盐条件。由于缓冲盐可以低浓度控制溶液的pH，缓冲的稀释剂极少改变化合物的生物活性。
本文所用的化合物可向人患者以化合物自身或以包含化合物与其它活性成分(在联合疗法中)或与其它适合的载体或赋形剂的药物组合物形式施用。如适宜的且如本领域中所理解，可使用本发明化合物的任何制剂和施用技术；“Remington'sPharmaceuticalSciences,”Mack Publishing Co.,Easton,PA，第18版，1990。
本发明的药物组合物可以自身已知的方式制备，例如借助于常规混合、溶解、制粒、制丸、粉末化、乳化、包封、包埋或冻干工艺。
因此，根据本发明使用的药物组合物可以使用一种或多种生理上可接受的载体(包含赋形剂和助剂)的常规方式配制，所述载体促进活性化合物加工成可在药学上使用的制剂。适当制剂取决于所选的施用途径。如适宜的且如本领域中（例如于上述Remington'sPharmaceutical Sciences中）所理解的，可使用任何熟知的技术、载体和赋形剂。在本发明中，根据化学式1的组合物，可注射和口服的制剂可被配制用于此类目的对于注射，本发明的试剂可配制于水溶液或液体乳液中，优选在生理上相容的缓冲液如汉克氏溶液、林格式溶液、或生理学盐水缓冲液中。对于经粘膜施用，在制剂中使用适于渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂一般为本领域已知。
对于口服施用，可通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体组合而容易配制化合物。此类载体能够使本发明化合物配制成片剂、丸剂、粉末、 颗粒剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、混悬液等，用于被待治疗的患者口服摄取。优选地，制剂呈胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒形式，并且特别地，胶囊和片剂形式是更有用的。片剂和丸剂优选制备成肠靶向的溶解制剂。用于口服使用的药物制剂可通过如下获得：将一种或多种固体赋形剂与本发明的药物组合混合，任选地研磨所得混合物，以及在添加适合的助剂后加工颗粒混合物，如果需要，以得到片剂或糖衣丸芯。适合的赋形剂，特别地，为填充剂如糖(包括乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨糖醇；纤维素制剂如，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂如交联聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或其盐如藻酸钠和如硬脂酸镁的润滑剂和粘合剂。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入式(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。推入式胶囊可含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或混悬于适合液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可加入稳定剂。而且，本发明的制剂可用肠溶聚合物包衣。用于口服施用的所有制剂应在适用于此类施用的剂量中。
化合物可通过注射、例如通过弹丸注射或连续输注被配制用于胃肠外施用。用于注射的制剂可以单位剂量形式，例如在安瓿或多剂容器中提供，且添加有防腐剂。组合物可采用如在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液的形式，且可含有配制剂如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
此外，活性成分可以是，例如，干粉形式，其可在使用之前溶解于无热源和无细菌水中。
化合物也可配制于直肠组合物如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
适合用于本发明的药物组合物包括其中包含有效实现其预期目的的量的活性成分的组合物。更特别地，治疗有效量是指有效预防、减轻或改善疾病的症状或者延长待治疗受试者的存活率的化合物的量。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力范围之内（尤其借助本文提供的详细的公开内容）。
当配制成单位剂量时，化学式1的组合物的活性成分优选以1至1,500mg 的剂量施用。取决于患者条件(包括年龄、体重、性别。施用途径、健康状况和疾病严重度)，本发明化合物的施用剂量据医师或药剂师的教导来确定。通常，对于成人，剂量范围为每人约1至1,500mg，每天三次。例如，本发明化合物可肌内或静脉内以每人约1至1,500mg的剂量向成人注射，每天三次。根据一些患者，更高的剂量可能是有效的。
除本发明化合物之外，本发明的药物组合物可进一步包含一种或多种已知药物(即，与一种或多种已知药物一起配制)，所述已知药物选自临床有用的抗菌剂(例如，β-内酰胺类、大环内酯类、喹诺酮类或氨基糖苷类)和抗炎剂(例如，抗真菌***或两性霉素)，或可与一种或多种已知药物联合施用。此外，本发明化合物可与灭菌剂/通透性增加蛋白(BPI)产物或流出泵抑制剂一起配制或与其联合施用，以便增加抗革兰氏阴性菌和耐抗生素细菌的活性。
本发明化合物可与维生素一起配制或与其联合施用，维生素例如维生素B，如维生素B2、维生素B6或维生素B12，和叶酸。此外，本发明化合物可与环氧合酶(COX)抑制剂、特别是OX-2抑制剂一起配制或与其联合施用。
本发明涉及使用抗生素药物组合物进行抗生素治疗的方法，所述抗生素药物组合物包含作为有效成分的由化学式1所示的新型头孢菌素衍生物、其前药、其水合物、其溶剂合物、其异构体、或其药学上可接受的盐。
本发明的有益功效
如上所述，本发明的新型头孢菌素衍生物具有优异的效力、抗
革兰氏阴性菌如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌以及抗多重耐药性革兰氏阴性菌、特别是对最有问题的抗多重耐药性革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌的抗微生物活性。此外，这些化合物在开发阶段时通过具有优良的药动学特征显示作为药物的优良的潜力。
附图简述
图1显示铁载体离子(Fe)及其受体的示意图；
图2显示铁离子和铁载体的输送工艺的示意图。
实施方案的描述
实施例
现在，以下将详细提及各种制备实施例、实施例和测试实施例。尽管将结 合制备实施例、实施例和测试实施例来描述本发明，但是应理解，本描述并不旨在将本发明限于那些制备实施例、实施例和测试实施例。
下列制备实施例描述反应方案1的部分A和部分B中的化合物的制备。
<制备实施例1>化合物A-I
1-1)制备化合物I：
在-78℃将草酰氯(1.3mL,15mmol)加至含有二氯甲烷(120mL)的反应室且加入二甲基亚砜(2.45mL,30mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中的溶液。将所得溶液在-78℃搅拌10分钟。缓慢加入N-Boc-乙醇胺(2g,12.4mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中的溶液，且然后加入三乙胺(8.64ml,62mmol)。将所得溶液在-78℃搅拌30分钟且在室温搅拌另外30分钟，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠脱水，在减压下浓缩，且应用于柱色谱法(正己烷：EA=3:1～1:1)以得到化合物I(270mg(14%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ=7.83(s,1H),7.49(s,1H),6.88(d,J=5.4Hz,1H),6.36(br,2H),4.81(br,1H),3.13(m,4H),1.39(s,9H)
1-2)制备化合物A-I：
将4,5-二氨基嘧啶盐酸盐(2.0g,18.1mmol)和化合物I(3.0g,18.8mmol)溶解于甲醇(60mL)中，且然后加入乙酸(1.0g,18.1mmol)。将所得溶液在室温搅拌12小时。加入氰基硼氢化钠(2.2g,36.3mmol)。将所得溶液在室温搅拌3小时，在减压下浓缩，且应用至柱色谱法(MC:MeOH=50:1～20:1)以得到化合物A-I(1.09g(24%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ8.15(s,1H),7.65(s,1H),5.01(br,2H),3.47(br,2H),3.22(t,J=5.4Hz,2H),1.46(s,9H)
<制备实施例2>化合物A-II
2-1)制备化合物II：
将曲酸(50g,0.35mol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(900mL)中，且然后相继加入碳酸钾(58.4g,0.42mol)和4-甲氧基苄基氯(61.7g,0.39mol)。将所得溶液在80℃搅拌3小时，在减压下浓缩，且缓慢加至水(800mL)中以得到固体。将固体用***：己烷=1:1(800mL)洗涤以得到化合物II(90g(98%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ7.51(s,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),6.90(d,J=8.0Hz,2H),6.45(s,1H),5.00(s,2H),4.45(s,2H),3.81(s,3H)
2-2)制备化合物III：
将化合物II(50g,0.19mol)和羟胺盐酸盐(66.2g,0.95mol)溶解于吡啶(620mL)中。将所得溶液在70℃～75℃搅拌1小时，在减压下浓缩，且溶解于水(350mL)中。将6NHCl(pH1～2)加至所得溶液同时在0℃搅拌以得到固体。将固体用***(300mL)洗涤以得到化合物III(15g(30%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),6.96(d,J=8.0Hz,2H0,6.86(s,1H),5.54(br,1H),5.03(s,2H),4.45(s,2H),3.74(s,3H)
2-3)制备化合物IV：
将化合物III(31g,0.11mol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(350mL)中，且然后相继加入碳酸钾(31g,0.22mol)和4-甲氧基苄基氯(19.3g,0.12mol)。将所得溶液在室温搅拌15小时，在减压下浓缩，用乙酸乙酯(400mL)稀释，且在减压下过滤。将滤液用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠脱水。将所得液用***：己烷=1:1(400mL)洗涤以得到化合物IV(42g(95%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ7.27～7.21(m,5H),6.99(s,1H),6.90(d,J=8.0Hz,2H),6.86(d,J=8.0Hz,2H),6.49(s,1H),5.03(s,2H),4.93(s,2H),4.50(s,2H),3.82(s,3H),3.78(s,3H)
2-4)制备化合物V：
将化合物IV(20g,50.3mmol)溶解于二氯甲烷(580mL)中，且然后加入蒸馏水(50mL)。将所得溶液在0℃搅拌。相继加入1M溴化钠(30mL)、1M四丁基溴化铵(55mL)、TEMPO(2.36g,15.1mmol)、碳酸氢钠饱和溶液(110mL)和次氯酸钠溶液(120mL,2.01mol)。将所得溶液在0℃至室温变化的温度下搅拌1个半小时。加入1NHCl(pH6～7)。然后，加入叔丁醇(380mL)且相继加入将2M2-甲基-2-丁烯溶解于四氢呋喃(607mL)中的溶液。之后，加入氯化钠(45.5g,503mmol)和磷酸二氢钠一水合物(52g,377mmol)溶解于蒸馏水(170mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌1小时。将所得溶液倒入过滤漏斗以分离有机层和水层。将有机层用磷酸二氢钠饱和溶液(800mL)洗涤，用无水硫酸钠脱水，在减压下浓缩，且应用至柱色谱法(MC：MeOH=50：1～8：1)以得到化合物V(40g(61%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.25(d,8.4Hz,2H),6.86(m,4H),6.72(s,1H),6.38(s,1H),6.49(s,1H),5.30(s,2H),4.85(s,2H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),3.28(m,8H),1.65(m,8H),1.42(m,8H),0.99(t,J=6.6Hz,12H)
2-5)制备化合物A-II：
将化合物VI(1.89g,10mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中，相继加入二异丙基乙胺(7.2mL,40mmol)和化合物V(6.52g,10mmol)，且加入苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(6.24g,12mmol)。将所得溶液在室温搅拌30分钟，用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(200mL)和盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸钠脱水，在减压下浓缩，且应用至柱色谱法(MC：MeOH=40：1～10：1)以得到化合物A-II(2.2g(40%))。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ7.92(s,1H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.35(s,1H),7.02(d,J=12.6Hz,2H),6.95(d,J=12.6Hz,2H),6.66(d,J=13.2Hz,2H),6.41(s,1H),5.33(s,2H),4.77(s,2H),3.79(s,3H),3.73(s,3H),3.56(t,J=9.0Hz,2H),3.10(t,J=9.0Hz,2H),
<制备实施例3>化合物A-III
3-1)制备化合物VII：
将化合物II(1.0g,3.81mmol)加至33%溶解于乙醇(19mL)中的甲胺。将所得溶液在室温搅拌20小时，产生白色固体。将所得溶液在减压下过滤以获得白色固体。将白色固体用乙醇(50mL)和***(20mL)洗涤以得到化合物VII(778mg(75%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,1H),7.34(d,J=9.0Hz,2H),6.94(d,J=9.0Hz,2H),6.21(s,1H),5.55(brs,1H),4.91(s,2H),4.36(s,2H),3.75(s,3H),3.58(s,3H)
3-2)制备化合物VIII：
将化合物VII(778mg,2.83mmol)溶解于二甲基亚砜(7mL)中且加入三乙胺(1.3g,12.7mmol)、二氯甲烷(7mL)、三氧化硫复合物(1.35g,8.48mmol)。将所得溶液在室温搅拌2小时，用氯仿(150mL)稀释，用水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠脱水，在减压下浓缩，且应用至柱色谱法(MC：MeOH=30：1～10：1)以得到化合物VIII(718mg(93%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ9.61(s,1H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),6.99(s,1H),6.97(s,1H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),5.18(s,2H),3.86(s,3H),3.80(s,3H)
3-3)制备化合物IX：
将化合物VIII(718mg,2.63mmol)溶解于叔丁醇(8.5mL)和四氢呋喃(8.5mL)中，
且然后加入溶解于四氢呋喃中的2M2-甲基-2-丁烯(3.3mL)。将所得溶液在室温搅拌。向所得溶液加入氯化钠(1.9g,21.0mmol)和磷酸二氢钠一水合物(2.1g,15.2mmol)溶解于水(8.5mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌1小时，产生白色固体。将所得溶液在减压下过滤以获得白色固体。将白色固体溶解于水(4mL)中。加入1NHCl(pH1～2)。将由此获得的固体在减压下过滤且用乙酸乙酯(50mL)和*** (50mL)洗涤以得到化合物IX(510mg(67%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.37(d,J=12.6Hz,2H),6.96(d,J=12.6Hz,2H),6.71(s,1H),4.97(s,2H),3.83(s,3H),3.76(s,3H),
3-4)制备化合物A-III：
经由与制备实施例2-5类似的方法，通过使用化合物VI(34.5mg,0.18mmol)来制备化合物A-III(19.mg(25%))。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ7.96(s,1H),7.64(s,1H),7.59(s,1H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),6.91(d,J=8.4Hz,2H),6.56(s,1H),5.02(s,2H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.61(t,J=6.0Hz,3.39(t,J=6.6Hz,2H)
<制备实施例4>化合物XI
4-1)制备化合物X：
将2-氨基乙醇(2.0g,32.7mmol)溶解于二氯甲烷(110mL)中且相继加入苄基氧基碳酰氯(5.07g,29.8mmol)和三乙胺(4.44g,44.6mmol)。将所得溶液在室温搅拌1小时。将水(40mL)加至所得溶液。将所得液用无水硫酸钠脱水且在减压下浓缩以得到化合物X(4.05g(70%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=7.40(m,5H),5.19(brs,1H),5.11(s,2H),3.73(t,J=4.2Hz,2H),3.37(q,J=5.4Hz,2H),2.23(brs,1H)
4-2)制备化合物XI：
经由与制备实施例3-2类似的方法，通过使用化合物X(3g,15.3mmol)来制备化合物XI(2.72g(91%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=9.66(s,1H),7.39(m,5H),5.44(brs,1H),5.13(s,2H),4.16(d,J=4.8Hz,2H)
<制备实施例5>化合物A-IV
5-1)制备化合物XII：
将2,4-二氯-5-硝基嘧啶(3g,15.4mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中且加入异丙基乙胺(2.0g,15.4mmol)。在-78℃向所得溶液缓慢加入溶解于四氢呋喃(20mL)的N-Boc-乙基二胺(2.48g,15.4mmol)同时搅拌50分钟，且然后将所得溶液在室温搅拌10分钟。将所得液在减压下浓缩且应用至柱色谱法(EA：Hex=1:4～1:3)以得到化合物XII(3.16g(64%))。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.80(br,1H),4.84(br,1H),3.78(q,J=6Hz,2H),3.48(q,J=6Hz,2H),1.43(s,9H)
5-2)制备化合物XIII：
将化合物XII(3.1g,9.75mmol)溶解于甲醇(50ml)中且加入10%钯炭(1g,0.98mmol)。将所得溶液应用至氢吹扫，在室温搅拌40分钟，用硅藻土过滤，且在减压下浓缩以得到化合物XIII(2.8g(99%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.62(br,1H),8.33(s,1H),7.48(s,1H),6.99(brs,1H),5.88(brs,2H),3.45(br,2H),3.19(br,2H),1.35(s,9H)
5-3)制备化合物XIV：
将化合物XIII(1.02g,3.52mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(34mL)中且相继加入二异
丙基乙胺(455mg,3.52mmol)、化合物XI(796mg,4.12mmol)、和三乙酰氧基硼氢化钠(1.12g,5.28mmol)。将所得溶液在室温搅拌3小时，用二氯甲烷(180mL)稀释，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠脱水，在减压下浓缩，且应用至柱色谱法(MC:MeOH=60:1～20:1)以得到化合物XIV(218mg(14%))。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.60(s,1H),7.34～7.30(m,5H),5.77(br,1H),5.46(br,1H),5.18(br,1H),5.11(s,2H),3.58(br,2H),3.54(br,2H),3.38(br,2H),3.20(br,2H),1.39(s,9H)
5-4)制备化合物XV：
经由与制备实施例5-2类似的方法，通过使用化合物XIV(218mg,0.51mmol)来制备化合物XV(150mg(100%)，并且其无需进行纯化即可用于下一步骤。
5-5)制备化合物A-IV：
经由与制备实施例5-2类似的方法，通过使用化合物XV(150mg,0.51mmol)和化合物V(330mg,0.51mmol)来制备化合物A-IV(198mg(57%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),8.44(br,1H),8.09(s,1H),7.55(d,J=7.8Hz,2H),7.29(s,1H),7.03(s,2H),6.94(d,J=8.4Hz,2H),6.67(d,J=7.2Hz,2H),6.44(m,3H),5.49(br,2H),4.48(s,2H),4.32(br,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.60(br,2H),3.42(br,2H),3.09(br,2H),2.79(br,2H),1.39(9H)
<制备实施例6>化合物A-V
6-1)制备化合物XVI：
将溶解于1,4-二噁烷的4MHCl加至化合物XIII(90mg,0.35mmol)中。将所得溶液在室温搅拌1小时，在减压下蒸馏，且干燥以得到化合物XVI(70mg(100%))，其无需进行纯化即可用于下一步骤。
6-2)制备化合物A-V：
经由与制备实施例2-5类似的方法，通过使用化合物XVI(60mg,0.31mmol)和化合物V(206mg,0.31mmol)来制备化合物A-V(103mg(59%))。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.55(br,1H),8.05(s,1H),7.48(s,1H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.11(s,1H),6.92(m,4H),6.69(br,1H),6.60(d,J=7.8Hz,2H),6.33(s,1H),5.35(s,2H),4.48(s,2H),3.80(s,3H),3.73(s,3H),3.44(br,2H),3.34(br,2H)
<制备实施例7>化合物A-VI
7-1)制备化合物XVII：
将4-羟基丁基氨基甲酸叔丁酯(1.5g,7.93mmol)溶解于二氯甲烷(36mL)中且在0℃相继加入咪唑(1.35g,19.8mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.43g,9.51
mmol)。将所得溶液用***(250mL)稀释，用水(40mLx2)和盐水(40mLx2)洗涤，用无水硫酸钠脱水，且在减压下浓缩以得到化合物XVII(2.4g(100%))。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ4.68(s,1H),3.63(m,2H),3.13(br,2H),1.54(m,4H),1.43(s,9H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)
7-2)制备化合物XVIII：
将化合物XVII(2.5g,8.23mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中且在0℃加入溶解于己烷中的1.6M正丁基锂。然后加入二碳酸二叔丁酯(2.15g,9.88mmol)。将所得溶液在室温搅拌2小时，用***(300mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠脱水，且在减压下浓缩。将所得液溶解于四氢呋喃(18mL)中且缓慢加入溶解于四氢呋喃中的1.0M四丁基溴化铵(14.8mL,14.8mmol)。将所得溶液在室温搅拌4个半小时，用***(150mL)稀释，用水(30mLx2)和盐水(40mL)洗涤，用无水硫酸钠脱水，在减压下浓缩，且应用至柱色谱法(EA：Hex=1：4)以得到化合物XVIII(1.33g(56%))。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ3.68(m,2H),3.61(t,J=7.2Hz,2H),1.68(m,2H),1.59(m,2H),1.50(s,18H)
7-3)制备化合物XIX：
将化合物XVIII(330mg,1.14mmol)溶解于二甲基亚砜(2.5mL)中且在-20℃加入二异丙基乙胺(300mg,2.30mmol)、二氯甲烷(2.5mL)和三氧化硫复合物(370mg,2.28mmol)。将所得溶液在室温搅拌30分钟，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，用无水硫酸钠脱水，且在减压下浓缩以得到化合物XIX(333mg(100%))。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.78(s,1H),3.63(t,J=7.2Hz,2H),2.48(t,J=7.2Hz, 2H),1.91(m,2H),1.50(s,18H)
7-4)制备化合物XX：
经由与制备实施例5-3类似的方法，通过使用4,5-二氨基嘧啶(182mg,1.65mmol)和化合物XIX(948mg,3.30mmol)来制备化合物XX(220mg(35%))。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.63(s,1H),5.84(br,2H),3.65(t,J=6.6Hz,2H),3.15(t,J=6Hz,2H),1.74(m,2H),1.68(m,2H),1.50(s,18H)
7-5)制备化合物XXI：
经由与制备实施例6-1类似的方法，通过使用化合物XX(220mg,0.58mmol)来制备化合物XXI(111mg(89%))。
7-6)制备化合物A-VI：
经由与制备实施例2-5类似的方法，通过使用化合物XXI(110mg,0.50mmol)和化合物V(330mg,0.50mmol)来获得化合物A-VI(153mg(53%))。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.36(br,1H),7.98(s,1H),7.44(d,J=12.6Hz,2H),7.33(s,1H),7.11(br,1H),6.94(m,4H),6.65(d,J=12.6Hz,2H),6.25(s,1H),5.85(br,2H),5.34(s,2H),4.49(s,2H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),3.26(br,2H),2.78(br,2H),1.63(br,2H),1.44(br,2H)
<制备实施例8>化合物A-VII
8-1)制备化合物XXII：
将化合物IV(1.0g,2.51mmol)溶解于乙腈(13mL)中。在50℃加入氧化锰(IV)(5.5g,63.5mmol)。将所得溶液搅拌7小时，用硅藻土过滤，在减压下浓缩，且应用至柱色谱法(MC：MeOH=40：1)以得到化合物XXII(0.73g(24%))。
8-2)制备化合物XXIII：
将化合物VI(60mg,0.39mmol)和化合物XXII(232mg,0.59mmol)溶解于甲醇(13ml)中且加入10滴乙酸。将所得溶液在室温搅拌12小时。加入氰基硼氢化钠(370mg,587mmol)。将所得溶液在室温搅拌3小时，在减压下浓缩，且应用至柱色谱法(MC：MeOH=50:1～20:1)以得到化合物XXIII(40mg(20%))。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H),7.50(s,1H),7.20(d,J=8.4Hz,2H), 7.16(d,J=8.4Hz,2H),7.05(s,1H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),6.81(d,J=8.4Hz,2H),6.42(s,1H),5.05(s,2H),4.76(s,2H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.61(s,2H),3.12(br,2H),2.90(br,2H)
8-3)制备化合物A-VII：
将化合物XXIII(40mg,0.07mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)和甲醇(0.5mL)中。加入二碳酸二叔丁酯(18mg,0.08mmol)。将所得溶液在回流下搅拌1个半小时，在减压下浓缩，且应用至柱色谱法(MC：MeOH=50：1～8：1)以得到化合物A-VII(16mg(34%))。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.49～7.43(br,1H),7.22(Br,2H),7.14(br,2H),7.09～7.02(br,1H),6.91～6.87(br,2H),6.79(br,2H),6.12～6.02(s,1H),5.03(s,1H),4.97(s,1H),4.87(s,1H),4.72(s,1H),4.45(s,1H),4.22(s,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.36(br,2H),3.1～3.02(2H),1.44～1.35(br,9H)
<制备实施例9>化合物A-VIII
9-1)制备化合物A-VIII：
在加热下将化合物II(2g,7.63mmol)溶解于丙酮(100mL)中且在0℃缓慢加入Jones试剂(H2SO41.88mL,蒸馏水6mL,CrO32.14g)。将所得溶液在0℃搅拌1小时，且然后在室温再搅拌1小时。加入甲醇(20ml)且将所得溶液在室温拌5分钟。通过在减压下过滤去除所得固体且将滤液在减压下浓缩。将所得固体用甲醇洗涤以得到化合物XXV(560mg(27%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.37(d,J=11.4Hz,2H),6.97(d,J=11.4Hz,2H),6.92(s,1H),4.90(s,2H),3.76(s,3H),
9-2)制备化合物XXVI：
将化合物XXV(550mg,2mmol)溶解于氨(15mL)中且将所得溶液在回流下搅拌2小时。然后加入氨(7mL)。将所得溶液在回流下搅拌1小时，冷却至室温，且在减压下浓缩以除去过量氨。将所得溶液用5NHCl溶液酸化且在减压下过滤所得固体以得到化合物XXVI(500mg(91%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.88(br,1H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.19(br,1H),6.91(d,J=7.8Hz,2H),5.15(s,2H),3.72(s,3H),
9-3)制备化合物XXVII：
将化合物XXVI(200mg,0.73mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中。相继加入碳酸钾(1g,7.3mmol)和4-甲氧基苄基氯(570mg,3.64mmol)。将所得溶液在60℃搅拌18小时，用乙酸乙酯(60mL)稀释，且在减压下过滤。将滤液用水(30mLx3)和盐水(30mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠脱水。将所得液应用至柱色谱法(SiO2，正己烷：EA=3：1～1：1)以得到化合物XXVII(220mg(59%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ8.22(s,1H),7.70(s,1H),7.39～7.23(m,6H),6.88～6.84(m,6H),5.31(s,2H),5.15(s,2H),5.12(s,2H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),3.77(s,3H)
9-4)制备化合物XXVIII：
将化合物XXVII(220mg,427umol)溶解于四氢呋喃(11mL)中且加入2N氢氧化钾水溶液(4.4mL)。将所得溶液在回流下搅拌1个半小时，冷却至室温，在减压下浓缩以除去有机溶剂，且用1NHCl溶液酸化。在减压下过滤所得固体以得到化合物XXVIII(160mg(95%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.74(s,1H),7.35(m,4H),6.93(m,4H),5.21(s,2H),5.18(s,2H),3.71(s,3H),3.70(s,3H)
9-5)制备化合物A-VIII：
经由与制备实施例2-5类似的方法，通过使用化合物VI(86mg,455umol)和化合物XXVIII(150mg,380umol)来制备化合物A-VIII(110mg(55%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.79(t,J=5.4Hz,1H),8.25(s,1H),7.84(s,1H),7,73(s,1H),7.56(s,1H),7.39(m,4H),6.97(m,4H),6.40(br,2H),5.22(s,2H),5.20(s,2H),4.97(t,J=5.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.75(s,3H),3.51(q,J=6.6Hz,2H),3.21(q,J=6Hz,2H)
<制备实施例10>化合物A-IX
将4,5-二氨基嘧啶盐酸盐(100mg,0.91mmol)和4-二甲基氨基吡啶(22mg,0.18mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中且加入3-(叔丁氧基羰基)丙酸。然后在0℃缓慢加入二异丙基碳二亚胺(138mg,1.1mmol)。将所得溶液在室温搅拌，在减压下浓缩，且应用至柱色谱法(MC:MeOH=40:1～10:1)以得到化合物A-IX(133mg(52%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=8.44(s,1H),8.34(s,1H),8.17(br,1H),5.67(br,1H),5.16(br,1H),3.56(q,J=9.0Hz,2H),2.69(t,J=9.0Hz,2H),1.45(s,9H)
<制备实施例11>化合物A-X
11-1)制备化合物XXIX：
经由与制备实施例6-1类似的方法，通过使用化合物A-IX(146mg,0.52mmol)来制备化合物XXIX(112mg(100%))。
11-2)制备化合物A-X：
经由与制备实施例2-5类似的方法，通过使用化合物XXIX(63mg,0.29mmol)和化合物V(189mg,0.29mmol)来制备化合物A-X(102mg(61%))。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),8.19(s,1H),7.27(br,2H),7.09(br,2H),6.97(s,1H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),6.77(d,J=7.8Hz,2H),6.38(s,1H),5.20(s,2H),4.51(s,2H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.53(br,2H),2.47(br,2H)
<制备实施例12>化合物A-XI
经由与制备实施例2-5类似的方法，通过使用化合物XXIX(66.3mg,0.30mmol)和化合物XXVIII(120mg,0.30mmol)来制备化合物A-XI(147mg(86%))。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.30(s,1H),8.06(s,1H),7.73(s,1H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),6.91(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),5.16(s,2H),5.13(s,2H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),3.75(t,J=5.4Hz,2H),2.72(t,J=6Hz,2H)
<制备实施例13>化合物A-XII
经由与制备实施例2-5类似的方法，通过使用4,5-二氨基嘧啶(200mg,1.81mmol)和化合物V(1.18g,1.81mmol)来制备化合物A-XII(146mg(16%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.19(s,1H),8.06(s,1H),7.38(m,4H),6.98(m,4H),5.28(s,2H),4.95(s,2H),3.76(s,3H),3.75(s,3H)
<制备实施例14>化合物A-XIII
14-1)制备化合物XXX：
经由与制备实施例3-2类似的方法，通过使用2-羟基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(17g,97mmol)来制备化合物XXX(12g(71%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=9.61(s,1H),3.92(s,2H),2.92(s,3H),1.46(s,9H)14-2)制备化合物XXXI：
经由与制备实施例8-2类似的方法，通过使用4,5-二氨基嘧啶(200mg,1.82mmol)和化合物XXX(536mg,3.09mmol)来制备化合物XXXI(180mg(38%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ8.09(s,1H),7.53(s,1H),6.74(br,2H),3.48～3.32(m,4H),2.97(s,3H),1.46(s,9H)
14-3)制备化合物XXXII：
经由与制备实施例6-1类似的方法，通过使用化合物XXXI(180mg,0.67mmol)来制备化合物XXXII，且其无需进行纯化即可用于下一步骤。
14-4)制备化合物A-XIII：
经由与制备实施例2-5类似的方法，通过使用化合物XXXII(70mg,0.34mmol)和3-羟基-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯甲酸(103mg,0.38mmol)来制备化合物A-XIII(30mg(22%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ8.11(s,1H),7.64(s,1H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.03(br,1H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),6.81(br,1H),5.21(m,3H),3.80(s,3H),3.42(br,5H),3.07(br,2H)
<制备实施例15>化合物A-XIV
经由与制备实施例2-5类似的方法，通过使用化合物XXIX(35mg,0.16mmol)和3-羟基-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯甲酸(49mg,0.18mmol)来制备化合物A-XIV(35mg(49%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6,+D2O)δ8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=1.8Hz,1H),7.26(dd,J=1.8Hz,9.4Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,2H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),5.09(s,2H),3.76(s,3H),3.54(t,J=7.2Hz,2H),2.61(t,J=7.2Hz,2H)
<制备实施例16>化合物A-XV
经由与制备实施例8-2类似的方法，通过使用化合物XXXII(200mg,0.98mmol)和3,4-双(4-甲氧基苄基氧基)苯甲醛(408mg,1.08mmol)制备化合物A-XV(221mg(43%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.47(s,1H),7.31(m,4H),7.08(br,1H),6.99(brd,1H),6.90(m,5H),5.94(br,2H),4.97(s,2H),4.94(s,2H),3.71(s,3H),3.70(s,3H),3.30(br,5H),2.85(br,2H),2.41(m,2H),3.02(d,J=4.2Hz,3H)
<制备实施例17>化合物A-XVI
经由与制备实施例2-5类似的方法，通过使用化合物VI(95mg,500umol)和3-羟基-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯甲酸(165mg,600umol)来制备化合物A-XVI(40mg(20%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.17(s1H)8.30(t,J=6Hz,1H),7.8(s,1H)7.52(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=1.8Hz,1H),7.24(dd,J=8.4Hz,2.4H,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=9Hz,2H),6.34(br,2H)5.04(s,2H),4.93(br,1H)3.71(s,3H),3.38(q,J=6Hz,2H),3.17(q,J=6Hz,2H)
<制备实施例18>化合物A-XVII
将化合物A-IX(450mg,1.6mmol)溶解于无水四氢呋喃(12mL)中且在0℃缓慢加入氢化铝锂(152mg,3.2mmol)。将所得溶液在室温搅拌3小时。然后加入15% 氢氧化钠水溶液(200uL)。将所得溶液在室温搅拌1小时。将由此获得的固体在减压下过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得液应用至柱色谱法(SiO2,MC：MeOH=30：1～10：1)以得到化合物A-XVII140mg(33%)。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1+CD3OD)δ8.01(s,1H),7.44(s,1H),3.23～3.12(m,4H),1.85(m,2H),1.48(s,9H),
<制备实施例19>化合物A-XVIII
19-1)制备化合物XXXIII：
经由与制备实施例6-1类似的方法，通过使用化合物A-XVII(150mg,560umol)来制备化合物XXXIII(110mg(100%))。
19-2)制备化合物A-XVIII:
经由与制备实施例2-5类似的方法，通过使用化合物XXXIII(50mg,245umol)和3-羟基-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯甲酸(92mg,335umol)来制备化合物A-XVIII(35mg(41%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.24(t,J=6Hz,1H),7.78(s,1H),7.38(s,1H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.26(d,J=2.4Hz,1H),7.22(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz),6.37(br,2H),5.03(s,2H),4.73(t,J=5.4Hz,1H),3.71(s,3H),3.30(m,2H),3.04(q,J=6.6Hz,2H),1.80(m,2H)
<制备实施例20>化合物A-XIX
20-1)制备化合物XXXIV：
经由与制备实施例2-5类似的方法，通过使用4,5-二氨基嘧啶(500mg,4.54mmol)和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(876mg,4.99mmol)来制备化合物XXXIV(854mg(70%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ8.46(s,1H),8.25(br,1H),8.11(br,1H),5.45(brd,3H),3.91(s,2H),1.48(s,9H)
20-2)制备化合物XXXV：
经由与制备实施例6-1类似的方法，通过使用化合物XXXIV(854mg,3.19mmol)来制备化合物XXXV(650mg(100%))。
20-3)制备化合物A-XIX：
经由与制备实施例2-5类似的方法，通过使用化合物XXXV(250mg,1.23mmol)和3-羟基-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯甲酸(337mg,1.23mmol)来制备化合物A-XIX(357mg(68%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.14(s,1H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.35～7.31(m,2H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),6.79(br,2H),5.10(s,2H),4.02(d,J=6.0Hz,2H)
<制备实施例21>化合物A-XX
21-1)制备化合物XXXVI：
4-溴间苯二甲酸(1g,4.1mmol)溶解于蒸馏水(4mL)中且加入碳酸氢钠(1.2g,11mmol)。将所得溶液在85℃搅拌1个半小时。将N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(31mg,270umol)和溴化铜(18mg,126umol)溶解于蒸馏水(0.5mL)中。将所得溶液搅拌1小时。将两份所得溶液混合且在85℃搅拌18小时，冷却至室温，且用1NHCl水溶液酸化。在减压下过滤所得固体，用水洗涤，且在减压下干燥以得到化合物XXXVI(720mg(97%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.34(t,J=3.6Hz,1H),8.04(dt,J=1.2Hz,13.2Hz,1H),7.05(dd,J=3.6Hz,12.6Hz,1H)
21-2)制备化合物XXXVII：
将化合物XXXVI(720mg,3.95mmol)溶解于三氟乙酸(4.32mL)中。相继加入丙酮(2mL)和三氟乙酸酐(TFAA)(1.45mL)。将所得溶液在100℃搅拌8小时，冷却至 室温，且在减压下浓缩。将所得液溶解于乙酸乙酯(100mL)中且用1NHCl水溶液(50mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠脱水且在减压下浓缩。将由此获得的固体在减压下过滤以得到化合物XXXVII(500mg(57%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ8.76(d,J=2.4Hz,1H),8.30(dd,J=9.0Hz,1.8Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),1.78(s,6H)
21-3)制备化合物A-XX：
经由与制备实施例2-5类似的方法，通过使用化合物VI(80mg,416umol)和化合物XXXVII(78mg,350umol)来制备化合物A-XX(90mg(72%))。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.42(d,J=3.6Hz,1H),8.13(m,1H),7.94(s,1H),7.61(s,1H),7.14(d,12.6Hz,1H)3.66(t,9.6Hz,2Hz)3.40(t,9.6Hz,2H),1.74(s,6H),
<制备实施例22>化合物A-XXI
22-1)制备化合物XXXVIII：
将3,4-二羟基苯甲酸乙酯(5g,28mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中且加入碳酸钾(15g,110mmol)。将所得溶液在室温搅拌2天，用乙酸乙酯(400mL)稀释，且在减压下过滤。将滤液用水(300mLx3)和盐水(300mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩。将己烷加至所得液。将由此获得的固体在减压下过滤以得到化合物XXXVIII(11g(97%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ7.64(d,J=1.8Hz,1H),7.63(dd,J=7.8Hz,2.4Hz,1H),7.38(m,4H),6.93(m,5H),5.13(s,2H),5.11(s,2H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),3.81(s,6H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)
22-2)制备化合物XXXIX：
将化合物XXXVIII(11g,27mmol)溶解于四氢呋喃(120mL)和乙醇(130mL)中。加入2N氢氧化锂水溶液(52mL)。将所得溶液在室温搅拌12小时，在减压下浓缩，用蒸馏水(200mL)稀释，且用乙酸乙酯(200mL)洗涤。将由此获得的水溶液层用1NHCl水溶液酸化。将由此获得的固体在减压下过滤且真空干燥以得到化 合物XXXIX(8.6g(81%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.50(m,2H),7.34(m,4H),7.11(d,J=9.6Hz,1H),6.91(m,4H),5.07(s,2H),5.02(s,2H),3.71(s,6H)
22-3)制备化合物A-XXI：
经由与制备实施例2-5类似的方法，通过使用化合物VI(190mg,1mmol)和化合物XXXIX(410mg,1.1mmol)来制备化合物A-XXI(300mg(57%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.46(t,J=5.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.56(d,11.4Hz,2H),7.46(dd,J=9.0Hz,2.4Hz,1H),7.37(d,J=9Hz,4H),7.132(d,J=8.4Hz,1H),6.94(d,J=9hz,4H),6.37(br,2H)5.09(s,2H),5.06(s,2H),4.99(t,J=5.4Hz,1H),3.75(s,6H),3.45(q,J=6Hz,2H),3.26(q,J=6Hz,2H)
<制备实施例23>化合物A-XXII
经由与制备实施例8-2类似的方法，通过使用4,5-二氨基嘧啶盐酸盐(100mg,0.91mmol)和4-氧代丁酸叔丁酯(158mg,0.99mmol)来制备化合物A-XXII(135mg(59%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=8.11(s,1H),7.33(s,1H),6.43(br,2H),5.06(br,1H),3.16(t,J=6.6Hz,2H),2.48(t,J=6.6Hz,2H),2.02(m,2H),1.47(s,9H)
<制备实施例24>化合物A-XXIII
24-1)制备化合物XL：
将2,4-二氯-5-硝基嘧啶(3g,15.4mmol)溶解于四氢呋喃(52mL)中且在-78℃缓慢加入溶解于四氢呋喃中的2N甲胺(15.4mL)。将所得溶液搅拌10分钟，且然后在室温再搅拌50分钟。将所得溶液在减压下浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用 水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将所得液用无水硫酸钠脱水，在减压下浓缩，且应用至柱色谱法(EA：Hex=20：1～5：1)以得到化合物XL(925mg(32%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ9.05(s,1H),8.41(br,1H),3.23(d,J=4.8Hz,3H),24-2)制备化合物A-XXIII：
将化合物XL(506mg,2.68mmol)溶解于甲醇(5mL)中且加入10%钯炭(285mg,0.27mmol)。将所得溶液应用至氢气吹扫，在室温搅拌2小时，用硅藻土过滤，且在减压下浓缩以得到化合物A-XXIII(411mg(98%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.87(br,1H),8.37(s,1H),7.47(s,1H),5.94(br,2H),3.02(d,J=4.2Hz,3H)
<制备实施例25>化合物A-XXIV
将化合物VI(50mg,0.32mmol)溶解于甲醇(1mL)中。加入三乙胺(40mg,0.40mmol)和亚胺基(1H-吡唑-1-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(69mg,0.32mmol)。将所得溶液在室温搅拌15小时，在减压下浓缩，且应用至柱色谱法(MC：MeOH=10：1～7：1)以得到化合物A-XXIV(24mg(25%))。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.02(br,1H),7.60(br,1H),3.64(t,J=5.4Hz,2H),3.44(br,2H),1.55sm,9H)
<制备实施例26>化合物A-XXV
经由与制备实施例8-2类似的方法，通过使用化合物XLI(192mg,0.68mmol)和化合物XIX(333mg,1.16mmol)来制备化合物A-XXV(189mg(50%))。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.49(s,1H),6.07(br,1H),4.92(br,1H),3.64(t,J=7.2Hz,2H),3.53(br,2H),3.20(br,2H),3.11(t,J=6.6Hz,2H),1.72(m,6H), 1.60(m,2H),1.50～1.44(m,27H)
<制备实施例27>化合物A-XXVI
经由与制备实施例2-5类似的方法，通过使用4,5-二氨基嘧啶(144mg,1.31mmol)和4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(266mg,1.31mmol)来制备化合物A-XXVI(228mg(59%))。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.30(s,1H),8.24(s,1H),3.18(t,J=6Hz,2H),2.51(t,J=6.6Hz,2H),1.89(t,J=6.6Hz,2H),1.47(s,9H)
<制备实施例28>化合物A-XXVII
28-1)制备化合物XLII：
经由与制备实施例6-1类似的方法，通过使用化合物A-XXVI(232mg,0.78mmol)来制备化合物XLII(180mg(100%))。
28-2)制备化合物A-XXVII：
将氢化铝锂(87mg,2.3mmol)加至四氢呋喃(5mL)且将所得溶液在室温搅拌。在加入化合物XLII(180mg,0.78mmol)后，将所得溶液在回流下搅拌20分钟。加入15%氢氧化钠水溶液(0.1mL)。将由此获得的固体在减压下过滤。将滤液在减压下浓缩且溶解于甲醇(4mL)中。加入二碳酸二叔丁酯(171mg,0.78mmol)。将所得溶液在回流下搅拌30分钟，在减压下浓缩，且应用至柱色谱法(MC：MeOH=45：1～15：1)以得到化合物A-XXVII(25.6mg(11%))。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.62(s,1H),3.28(br,2H),3.15(br,2H),1.71(m,2H),1.64(m,2H),1.45(s,9H)
<制备实施例30>化合物A-XXVIII
经由与制备实施例2-5类似的方法，通过使用4,5,6-三氨基嘧啶硫酸盐(200mg,0.86mmol)和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(166mg,0.95mmol)来制备化合物
A-XXVIII(135mg(55%))。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ7.83(s,1H),3.82(s,2H),1.46(s,9H)
<制备实施例31>化合物A-XXIX
经由与制备实施例8-2类似的方法，通过使用4,5,6-三氨基嘧啶(193mg,1.54mmol)和化合物I(370mg,2.31mmol)来制备化合物A-XXIX(257mg(62%))。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ7.89(s,1H),3.19(t,J=6Hz,2H),2.90(t,J=6Hz,2H),1.42(s,9H)
<制备实施例32>化合物A-XXX
经由与制备实施例2-5类似的方法，通过使用4,5,6-三氨基嘧啶硫酸盐(200mg,0.86mmol)和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(179mg,0.95mmol)来制备化合物A-XXX(112mg(44%))。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ7.81(s,1H),3.42(t,J=6.6Hz,2H),2.60(t,J=6Hz,2H),1.43(s,9H)
<制备实施例33>化合物A-XXXI
经由与制备实施例2-5类似的方法，通过使用4,5,6-三氨基嘧啶硫酸盐(500mg,2.24mmol)和3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(500mg,2.46mmol)来获得化合物A-XXXI(420mg(60%))，为白色固体。
1HNMR(400MHz,DMSOd-6)δ8.47(s,1H),7.72(s,1H),6.85(t,J=8.4Hz,1H),5.87(brs,4H),2.94(m,2H),2.30(t,J=10.8Hz,2H),1.64(m,2H),1.39(s,9H)
<制备实施例34>化合物A-XXXII
34-1)制备化合物XLIII：
将巴豆酸(4g,47mmol)溶解于CCl4(30mL)中。在回流下经3小时加入NBS(9g,51mmol)和过氧化苯甲酰(75mg,0.3mmol)(即，0小时：4g,25mg；1小时后：3g,25mg；2小时后：2g,25mg)。将所得溶液冷却至室温，用二氯甲烷(20mL)稀释，且用0.2NHCl水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠脱水且在减压下浓缩以得到化合物XLIII(2.2g(27%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=7.10(q,J=7.2Hz,1H),6.01(dt,J=15Hz,1.2Hz1H),4.00(dd,J=7.2Hz,0.6Hz,2H)
34-2)制备化合物XLIV：
将化合物XLIII(1g,6.06mmol)溶解于无水二氯甲烷(20mL)中。在室温，加入草酰氯(1.03mL,12mmol)且加入3滴N,N-二甲基甲酰胺。将所得溶液在室温搅拌1 小时且在减压下蒸馏以除去溶剂。将所得液溶解于四氢呋喃(12mL)中且通过使用冰水冷却至0℃。缓慢加入溶解于四氢呋喃(20mL)的O-(4-甲氧基苄基)羟胺(928mg,6mmol)。然后加入二异丙基乙胺(4.1mL,21mmol)。将所得溶液在0℃搅拌30分钟且在室温搅拌20分钟。将所得液在减压下浓缩，用乙酸乙酯30ml稀释，且用水30mL和盐水30mL洗涤。将有机层用无水硫酸钠脱水且在减压下浓缩。将所得液应用至柱色谱法(正己烷：EA=3：1)以得到化合物XLIV(515mg(28%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ7.30(dJ=7.8Hz2H)7.00(q,J=7.2Hz,1H),6.96(d,J=7.2Hz2H)4.86(br,2H),4.00(d,J=11.42Hz,2H),3.79(s,2H)
34-3)制备化合物A-XXXII：
将化合物XLIV(150mg,0.5mmol)和4,5-二氨基嘧啶溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。将所得溶液在室温搅拌12小时，用乙酸乙酯(10mL)稀释，且用水(10ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠脱水且在减压下浓缩。将所得液应用至柱色谱法以得到化合物A-XXXII(5mg(3%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1+CD3OD)δ7.98(s,1H)7.30(m3H)6.84(m,3H),5.87(br,1H)4.86(br,2H),3.83～3.75(m,5H)
<制备实施例35>化合物A-XXXIII
经由与制备实施例2-5类似的方法，通过使用4,5-二氨基嘧啶(500mg,4.54mmol)和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(876mg,4.99mmol)来获得化合物A-XXXIII(854mg(71%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ8.46(s,1H),8.24(s,1H),8.11(s,1H)5.49(br,2H),5.41(s,1H),3.91(s,2H),1.47(s,9H)
<制备实施例36>化合物XLV
将GCLE((6S,7R)-4-甲氧基苄基3-(氯甲基)-8-氧代-7-(2-苯基乙酰胺基)-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯)(49g,0.1mol)溶解于二氯甲烷(700mL)中。在0℃加入吡啶(15.8g,0.2mol)和五氧化二磷(33.3g,0.16mol)溶解于二氯甲烷(350mL)中的溶液。将所得溶液在0℃搅拌2小时且冷却至-40℃。加入甲醇(80mL)后，将所得溶液在-40℃搅拌10分钟且在0℃搅拌2小时，用二氯甲烷(400mL)稀释，且用5%碳酸氢钠水溶液(800mLx2)和1NHCl水溶液(1L)洗涤。将有机层用无水硫酸钠脱水且在减压下浓缩至约200mL。加入***(3L)且将由此获得的固体在减压下过滤以得到化合物XLV(30g(74%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.8(br,2H),7.33(d,J=12.6Hz,2H),6.91(d,J=12.6Hz,2H),5.23(m,4H),4.55(dd,J=17.4Hz,57Hz,2H),3.78(dd,J=26.4Hz,70.8Hz,2H),3.71(s,3H)
<制备实施例37>化合物XLVII
将2-氧代-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)乙酸乙酯(100g,230mmol)溶解于甲醇(95mL)中。加入氢氧化钠(9.4g,235mmol)溶解于甲醇(235mL)中的溶液。将所得溶液在回流下搅拌10分钟。将由此获得的固体在减压下过滤，用甲醇洗涤，溶解于水(200mL)中，且用2NHCl水溶液酸化。在减压下过滤所得固体以得到化合物XLVII(84g(84%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),7.79(s,1H),7.34～7.21(m,15)
<制备实施例38>化合物B-1
38-1)制备化合物XLVIII：
将二苯甲酮(25g,137mmol)溶解于乙醇(250mL)中且加入肼一水合物(13.7g,274mmol)。将所得溶液在回流下搅拌一天。然后，加入另外的肼一水合物(13g)且将所得溶液在回流下搅拌一天。在起始材料二苯甲酮消失后，将所得溶液在减压下浓缩以除去乙醇，用乙酸乙酯(500mL)稀释，且用水(300mLx2)和盐水(200mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠脱水且在减压下浓缩。将由此获得的固体在减压下过滤以得到化合物XLVIII(20g(75%))。将滤液用乙酸乙酯和己烷重结晶以得到化合物XLVIII(4g(15%))。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55～7.17(m,10H),6.20(s,2H)
38-2)制备化合物XLIX:
将化合物XLVIII(20g,102mmol)溶解于***(320mL)中。相继加入硫酸钠(Na2SO4,22g,153mmol)、饱和氢氧化钾乙醇溶液(8mL,40g/100mLEtOH)和***(HgO,55g,255mmol)。将所得溶液在高速下搅拌1小时。将由此获得的固体在减压下用硅藻土过滤且将滤液在减压下浓缩以得到化合物XLIX(19g(100%))，其无需进行纯化即可用于下一步骤。
1HNMR(400MHz，氯仿-d1)δ7.39～7.15(m,10H),
38-3)制备化合物L：
将(+)乳酸(85%,9.6g,90mmol)溶解于乙酸乙酯(400mL)中且在0℃经20分钟加入化合物XLIX(19g,100mmol)溶解于乙酸乙酯(200mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌12小时。将所得液在减压下浓缩且应用至柱色谱法(SiO2,EA：正己烷=1：6)以得到化合物L(17g(76%))。
[α]D=-9.41(C=5.00,CHCl3)
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=7.35～7.24(m,10H),6.92(s,1H),4.39(m,1H),2.76(d,J=5.4Hz,1H),1.47(d,J=7.2Hz,3H)
38-4)制备化合物LI：
将化合物L(10g,39mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中。将所得溶液冷却至0℃且经15分钟缓慢加入硫酰氯(5.79g,42.9mmol)。将所得溶液在0℃搅拌20分钟且在室温搅拌1个半小时，并用乙酸乙酯(200ml)稀释。加入冷碳酸氢钠溶液(100mL)结束反应。将所得溶液用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠脱水且将滤液在减压下浓缩。将所得液应用至柱色谱法(SiO2,EA：正己烷=1：9)以得到化合物LI(5.3g(49%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=7.36～7.26(m,10H),6.90(s,1H),4.51(q,J=6.6Hz,1H),1.72(d,J=6.6Hz,3H)
38-5)制备化合物LII：
将化合物LI(4g,14.6mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中。加入N-羟基酞酰胺(2.45g,15mmol)和碳酸钾(2.07g,15mmol)。将所得溶液在室温搅拌12小时，用乙酸乙酯(400mL)稀释，用水(200mL)和盐水(200mLx2)洗涤，且用己烷重结晶以得到化合物LII(6g(99%))。
[α]D=-63.26(C=5.00,CHCl3)
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=7.76(m,4H),7.32～7.19(m,10H),6.91(s,1H),5.05(q,J=6.6Hz,1H),1.65(d,J=7.2Hz,3H)
38-6)制备化合物LIII：
将化合物LII(2.5g,6.23mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。在0℃加入甲基肼(287mg,6.23mmol)。将所得溶液在0℃搅拌2小时以产生固体。将固体在减压下过滤 且将滤液在减压下浓缩以得到化合物LIII，其无需进行纯化即可用于下一步骤。38-7)制备化合物LIV：
将化合物LIII溶解于二氯甲烷(5mL)和甲醇(20mL)中。在0℃加入化合物XLVII(2.6g,6.2mmol)。将所得溶液在0℃搅拌30分钟且在室温搅拌3小时，在减压下浓缩以除去溶剂，用乙酸乙酯(150mL)稀释，且用0.1NHCl水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用无水碳酸钠脱水，在减压下浓缩以除去溶剂，且用乙酸乙酯和己烷重结晶以得到化合物LIV(2.5g(60%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),7.44(m,25H),6.82(s,2H),4.89(q,J=7.2Hz,1H),1.41(d,J=6.6Hz,3H)
38-8)制备化合物B-1
将化合物LIV(2.07g,4.03mmol)和化合物XLV(1.8g,4.44mmol)溶解于二氯甲烷(45mL)中。在0℃加入吡啶(1.47mL,18mmol)和磷酰氯(POCl3,376uL,4.03mmol)。将所得溶液在0℃搅拌20分钟，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(50mL)和盐水(30mLx2)洗涤。将有机层用无水硫酸钠脱水，在减压下浓缩，且应用至柱色谱法(SiO2，正己烷：EA=6：1～2：1)以得到化合物B-1(1.9g(47%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.34～7.22(m,27H),6.98(s,1H),6.91(s,1H),6.89(d,J=7.8Hz,2H),6.73(s,1H),5.91(dd,J=4.8Hz,8.4Hz,1H),5.26(m,4H),4.94(d,J=5.4Hz,1H),4.58(dd,J=11.4Hz,94.8Hz,2H),3.79(s,3H),3.546(dd,18Hz,105.6Hz,2H),1.61(d,J=6.6Hz,3H)
<制备实施例39>化合物B-II
39-1)制备化合物LVI：
将化合物LV(30g,149mmol)溶解于四氢呋喃(500mL)中。相继加入二碳酸二叔丁酯(33g,152mmol)和4-二甲基氨基吡啶(388mg,3.17mmol)。将所得溶液在室温搅拌20小时，在减压下浓缩，且应用至柱色谱法(EA：Hex=1：7～1：5)以得到化合物LVI(17.7g(39%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=8.58(br,1H),8.27(s,1H),4.44(q,J=7.8Hz,2H),1.54(s,9H),1.42(t,J=6.6Hz,3H)
39-2)制备化合物LVII：
将化合物LVI(17.7g,58.9mmol)溶解于甲醇(118mL)中且将所得溶液在室温搅拌。缓慢加入溶解于蒸馏水(40mL)中的氢氧化钠(4.24g,106mmol)。将所得溶液搅拌1小时，在减压下浓缩，溶解于水(200mL)中，且用1NHCl(pH1～2)固化。将由此获得的固体在减压下过滤且用水(200mL)洗涤以得到化合物LVII(16g(100%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.35(s,1H),1.47(s,9H)
39-3)制备化合物LVIII：
将化合物LVII(16g,58.7mmol)溶解于1,4-二噁烷(118mL)中且加入N-氯琥珀酰亚胺(NCS,8.1g,60.7mmol)。将所得溶液在室温搅拌30分钟且在40℃搅拌15小时。将所得溶液在减压下过滤且将滤液在减压下浓缩。将所得液在减压下用***/正己烷=2/1(150mL)过滤以除去由此产生的固体，且将滤液在减压下浓缩以得到化合物LVIII(12.3g(68%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),1.43(s,9H)
39-4)制备化合物LIX：
经由与制备实施例38-7类似的方法，通过使用化合物LVIII(12.3g,40.1mmol)和化合物LIII(12.8g,47.2mmol)来制备化合物LIX(14.2g(63%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=7.34～7.27(m,10H),6.92(s,1H),5.09(q,J=6.6Hz,1H),1.60(d,J=7.2Hz,3H),1.51(s,9H)
39-5)制备化合物B-II：
经由与制备实施例38-8类似的方法，通过使用化合物LIX(3.0g,5.35mmol)和化合物XLV(2.82g,6.96mmol)来制备化合物B-II(2.62g(54%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ7.96(br,1H),7.86(d,J=9.6Hz,1H),7.35(d,J=9Hz,2H),7.29～7.25(m,10H),6.92～6.87(m,3H),6.03(q,J=4.8Hz,1H),5.27(d,J=11.4Hz,1H),5.21(d,J=11.4Hz,1H),5.10(q,J=7.2Hz,1H),4.98(d,J=5.4Hz,1H),4.60(d,J=12Hz,1H),4.44(d,J=12Hz,1H),3.81(s,3H),3.59(d,J=18.6Hz,1H),3.41(d,J=18Hz,1H),1.64(d,J=7.2Hz,3H),1.52(s,9H)
<制备实施例40>化合物B-III
40-1)制备化合物LX：
在80℃将2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(100g,0.6mol)、N-羟基酞酰胺(136g,0.6mol)和三乙胺(93g,0.9mol)搅拌24小时。将所得液用乙酸乙酯(1Lx2)稀释，用水(1L)、1NHCl(800mL)和0.5N氢氧化钠(500mL)洗涤，用无水硫酸钠脱水，且在减压下浓缩。将由此获得白色固体用正己烷(800mL)洗涤，且在减压下过滤以得到化合物LX(91g(49%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ7.85(q,J=3Hz,2H),7.76(q,J=3Hz,2H),1.59(s,6H),1.52(s,9H)
40-2)制备化合物LXI：
将化合物LX(2.63g,8.6mmol)溶解于二氯甲烷(11mL)和甲醇(2mL)中。加入肼一水合物(1.7mL)。将所得溶液在室温搅拌1个半小时。将由此获得的固体在减压下过滤。将滤液用乙酸乙酯(20mL)稀释且用蒸馏水(20mLx2)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠脱水且在减压下浓缩以得到化合物LXI(1.4g,(93%))，其无需进行纯化即可用于下一步骤。
40-3)制备化合物LXII：
将盐酸乙脒(6g,64mmol)溶解于蒸馏水(75mL)中且将所得溶液冷却至0℃。经1.5小时加入次氯酸钠(4%氯可用溶液，95mL)且将所得溶液搅拌1小时。加入过量的氯化钠且将所得液用乙酸乙酯萃取(150mLx2)。将有机层用无水硫酸钠脱水且在减压下浓缩以得到化合物LXII(5.1g(87%))，其无需进行纯化即可用于下一步骤。
40-4)制备化合物LXIII：
将化合物LXII(5,1g,55mmol)溶解于甲醇(250mL)中且将所得溶液冷却至0℃。然后加入硫氰酸钾(5.3g,55mmol)。将所得溶液在室温搅拌12小时，在减压下浓缩，用乙酸乙酯(200mL)稀释，且在减压下过滤以除去固体。将滤液在减压下浓缩，产生固体，其在减压下过滤以得到化合物LXIII(2g(32%))。进一步浓缩滤液且应用至柱色谱法(SiO2，正己烷：EA=4：1)以得到化合物LXIII(2g(32%))。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ3.27(s,3H)
40-5)制备化合物LXIV：
将化合物LXIII(2g,17.4mmol)加至Boc2O(6mL)中。将所得液在回流下搅拌12小时，在减压下浓缩，且应用至柱色谱法(SiO2，正己烷：EA=4：1)以得到化合物LXIV(2g(53%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=10.97(br,1H),2.55(s,3H),1.55(s,9H)
40-6)制备化合物LXV：
将二异丙胺(11.37mL,82mmol)溶解于无水四氢呋喃(50mL)中且将所得溶液冷却至-78℃。加入丁基锂(1.6M正己烷溶液，56.1mL,90mmol)且将所得溶液在相同温度下搅拌10分钟以制备LDA溶液。
在-78℃向LDA溶液缓慢加入化合物LXIV(4,39g,20.4mmol)溶解于无水四氢呋喃(20mL)中的溶液。在-40℃将碳酸气体引入所得溶液。将所得溶液在-40℃搅拌1小时，在0℃搅拌30分钟且在室温搅拌4小时。加入蒸馏水(5mL)以结束反应。将所得溶液在减压下浓缩。通过加入蒸馏水(200mL)和用***(150mLx3)萃取，回收剩余的起始材料(2g)。将所得水溶液用1NHCl水溶液酸化且用乙酸乙酯(250mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠脱水且在减压下浓缩以得到化合物LXV(2.2g(40%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),3.74(s,2H),1.50(s,9H)
40-7)制备化合物LXVI：
将化合物LXV(2.2g,8.5mmol)溶解于1,4-二噁烷(33mL)中且加入氧化硒(SeO2,1.87g,17mmol)。将所得溶液在100℃搅拌，冷却至室温，在减压下过滤，用1,4-二噁烷洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到化合物LXVI，其无需进行纯化即可用于下一步骤。
40-8)制备化合物LXVII：
经由与制备实施例38-7类似的方法，通过使用化合物LXVI(12.8g,47.1mmol)和化合物LXI(10.2g,58.2mmol)来制备化合物LXVII(12.9g(64%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.49(s,9H),1.44(s,6H),1.36(s,9H)
40-9)制备化合物B-III：
经由与制备实施例38-8类似的方法，通过使用化合物LXVII(5.85g,13.6mmol)和化合物XLV(7.16g,17.6mmol)来制备化合物B-III(4.12g(39%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=8.75(br,1H),8.05(br,1H),7.35(d,J=7.8Hz,2H),6.96(d,J=9Hz,2H),6.09(dd,J=4.8Hz,1H),5.26(d,J=11.4Hz,1H),5.21(d,J=11.4Hz,1H),5.05(d,J=4.8Hz,1H),4.53(d,J=11.4Hz,1H),4.47(d,J=11.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.65(d,J=18Hz,1H),3.49(d,J=18Hz,1H),1.66(s,3H),1.63(s,3H),1.54(s,9H),1.40(s,9H)
<制备实施例41>化合物LXXII
经由与制备实施例38-7类似的方法，通过使用化合物XLVII和化合物LXI来制备化合物LXXII。
<制备实施例42>化合物B-IV和B-V
42-1)制备化合物LXVIII：
将GCLE(49g,0.1mol)溶解于丙酮(1L)中且加入碘化钠(45g,0.3mol)。将所得溶液在室温搅拌2小时，在减压下浓缩，用乙酸乙酯(1.2L)稀释，且用水(500ml)、10%硫代硫酸钠(Na2S2O3.5H2O)水溶液(1L)和盐水(500mLx2)洗涤。将有机层用无水硫酸钠洗涤且在减压下浓缩以得到化合物LXVIII(57g(99%))，其无需进行纯化即可用于下一步骤。
42-2)制备化合物LXIX：
将化合物LXVIII(57g,0.1mol)溶解于乙酸乙酯(1L)中且在室温加入三苯基膦(52g,0.2mol)。将所得溶液搅拌2小时。将由此产生的固体在减压下过滤且用乙酸乙酯洗涤，并干燥以得到化合物LXIX(80g(95%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=7.80～7.64(m,15H),7.35～7.26(m,5H),7.16(d,J=7.8Hz,2H),7.65(d,J=7.8Hz,2H),6.46(d,J=3.0Hz,1H),5.66(dd,J=5.4Hz,9Hz,1H),5.62(t,J=15Hz,1H)5.16(t,J=15Hz,1H),4.58(m,3H),4.05(dd,4.8Hz,18.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.66(s,2H),3.37(d,18.6Hz,1H)
42-3)制备化合物LXX：
将化合物LXIX(40g,48mmol)溶解于二氯甲烷(450ml)和蒸馏水(150mL)中。将所得溶液冷却至0℃且加入氯乙醛(50%水溶液，30mL,238mmol)。然后，加入2N氢氧化钠水溶液(29mL)且将所得溶液在相同温度搅拌30分钟。将有机层用水(200mL)和盐水(250mL)洗涤，用无水硫酸钠脱水，在减压下浓缩，且应用至柱色谱法(SiO2，正己烷：EA：MC=2：1：1)以得到化合物LXX(9.1g(37%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=7.63(m,7H),6.86(d,J=9Hz,2H),6.20(d,J=11.4Hz,1H),6.01(d,J=8.4Hz,1H),5.82(dd,4.8Hz,9Hz,1H),5.72(m,1H),5.14(m,2H), 4.98(d,J=4.8Hz,1H),3.91(dd,J=8.4Hz,12.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.72(dd,J=7.2Hz,12Hz,1H),3.67(q,J=16.2Hz,2H),3.47(dd,J=18.6Hz,124.8Hz,2H)
42-4)制备化合物LXXI：
经由与制备实施例36类似的方法通过使用化合物LXX(36g,70.2mmol)来制备化合物LXXI(15g(50%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=7.31(d,J=9.0Hz,2H),6.87(d,J=9Hz,2H),6.23(d,J=11.4Hz,1H),5.70(m,1H),5.16(m,1H),4.92(d,J=4.8Hz,1H),4.74(d,J=4.8Hz,1H),3.93(dd,J=9.6Hz,11.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.72(dd,J=7.2Hz,12Hz,1H),3.51(dd,J=18.6Hz,124.8Hz,2H)
42-5)制备化合物B-IV：
经由与制备实施例38-8类似的方法，通过使用化合物LXXII(19.7g,34.5mmol)和化合物LXXI(14.9g,34.5mmol)来制备化合物B-IV(17g(47%))(E/Z混合物2：8)。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=8.18(d,J=9Hz,1H),7.33～7.24(m,17H),6.89(m,3H),6.71(s,1H),6.27(d,J=10.8Hz,1H),5.98(m,1H),5.74(m,1H),5.73(m,3H),3.94(dd,J=7.8Hz,9Hz,1H),3.79(s,3H),3.75(dd,J=7.8Hz,9Hz,1H),3.47(dd,J=18.Hz,124.8Hz,2H),1.62(d,J=27Hz,6H),1.39(s,9H)
42-6)制备化合物B-V：
经由与制备实施例42-1类似的方法，通过使用化合物B-IV(17g,17.9mmol)来制备化合物B-V(18g(95%))，且其无需进行纯化即可用于下一步骤。
<制备实施例43>化合物B-VI和B-VII
43-1)制备化合物B-VI：
经由与制备实施例38-8类似的方法，通过使用化合物LIV(2.5g,3.7mmol)和化合物LXXI(1.73g,3.7mmol)来制备化合物B-VI(2g(52%))(E/Z混合物2：8)。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=8.16(d,J=8.4Hz,1H),7.35～7.26(m,27H),6.98(s,1H),6.91(m,3H),6.75(s,1H),6.33(d,J=10.8Hz,1H),5.92(dd,J=4.8Hz,8.4Hz,1H),5.78(m,1H),5.20(m,3H),5.78(d,J=4.8Hz,1H),3.93(dd,J=8.4Hz,12Hz,1H),3.81(s,3H),3.75(dd,J=8.4Hz,12Hz,1H),3.47(dd,J=18Hz,89.4Hz,2H),1.69(d,J=7.8Hz,3H)
43-2)制备化合物B-VII：
经由与制备实施例42-1类似的方法，通过使用化合物B-VI(1g,0.96mmol)来制备化合物B-VII(1.1g(99%))，其无需进行纯化即可用于下一步骤。
<制备实施例44>化合物B-VIII
经由与制备实施例38-8类似的方法，通过使用化合物LXXII(6.8g,10mmol)和化合物XLV(4.86g,12mmol)来制备化合物B-VIII(5.3g(52%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=8.23(d,J=3.6Hz,1H),7.33(m,17H),7.00(s,1H),6.90(m,3H),6.70(s,1H),5.96(dd,J=4.8Hz,8.4Hz,1H),5.24(dd,J=11.4Hz,34.8Hz,2H),5.00(d,J=5.4Hz,1H),5.51(dd,J=12Hz,50.4Hz,2H),3.79(s,3H),3.60(d,J=18Hz,1H),3.44(d,J=18Hz,1H),1.61(s,3H),,1.59(s,3H),1.39(s,9H)
<制备实施例45>化合物B-IX
将化合物B-VIII(5.0g,5.42mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中且在-20℃加入间氯过苯甲酸(0.84g,4.88mmol)。将所得溶液在10℃搅拌1小时。然后加入硫代硫酸钠饱和水溶液(30mL)。将所得溶液在减压下浓缩1/3，用乙酸乙酯(100mLx2)萃取，用无水硫酸钠脱水，在减压下浓缩，且应用至柱色谱法(EA：Hex=1：3～ 1：2)以得到化合物B-IX(3.73g(73%))。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.87(d,J=9.6Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.31～7.27(m,15H),7.03(s,1H),6.92(d,J=9Hz,d),6.69(s,1H),6.21(q,J=4.8Hz,1H),5.29(d,J=11.4Hz,1H),5.24(d,J=11.4H),5.07(d,J=12Hz,1H),4.55(d,J=4.8Hz),4.22(d,J=12.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.74(d,J=19.2Hz,1H),3.39(d,J=18.6Hz,1H),1.58(d,J=15Hz,6H),1.41(s,9H)
<制备实施例46>化合物B-X
46-1)制备化合物LXXIII：
经由与制备实施例38-7类似的方法，通过使用化合物LVIII和化合物LXI来制备化合物LXXIII。
46-2)制备化合物B-X：
经由与制备实施例38-8类似的方法，通过使用化合物LXXIII(9.2g,19.8mmol)和化合物XLV(10.45g,25.8mmol)来制备化合物B-X(4g(25%))。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=7.92(d,J=9.0Hz,1H),7.87(brs,1H),7.36(d,J=9.6Hz,2H),6.92(d,J=9.6Hz,2H),6.05(dd,J=5.4Hz,9.6Hz,1H),5.28(dd,J=11.4Hz,36.6Hz,2H),5.04(d,J=5.4Hz,1H),4.56(dd,J=12Hz,56.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.66(dd,J=18Hz,97.8Hz,2H),1.62(s,3H),1.60(s,3H),1.42(s,9H)
<制备实施例47>化合物B-XI
经由与制备实施例43类似的方法，通过使用化合物LXVII和化合物LXXI来制备化合物B-XI。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=8.98(brs,1H),8.06(d,J=9.0Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.27(d,J=11.4Hz,1H),6.07(m,1H),5.74(m,1H),5.14(m,3H),3.93～3.71(m,2H),3.52(m,2H),1.62(s,3H),1.60(s,3H),1.52(s,9H)：烯丙基氯的NMR。
<制备实施例48>化合物B-XII
经由与制备实施例43类似的方法，通过使用化合物LIX和化合物LXXI来制备化合物B-XII。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=7.99(brs,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.36～7.12(m,12H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.31(d,J=11.4Hz,1H),6.04(m,1H),5.78(m,1H),5.15～4.99(m,3H),3.94～3.72(m,2H),3.45(m,2H),1.66(t,J=3Hz,3H),1.52(s,9H)：烯丙基氯的NMR。
<制备实施例49>化合物B-XIII
经由与制备实施例43-3类似的方法，通过使用化合物LXXIII和化合物LXXI来制备化合物B-XIII。
1HNMR(600MHz，氯仿-d1)δ=7.91(m,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),6.30(d,J=11.4Hz,1H),6.06(m,1H),5.77(m,1H),5.20(dd,J=12Hz,22.8Hz,2H),5.10(d,J=4.8Hz,1H),3.96～3.74(m,2H),3.55(dd,J=18Hz,99.6Hz,2H),1.62(s,3H),1.60(s,3H),1.42(s,9H)：烯丙基氯的NMR。
<实施例1>化合物1
将化合物B-VIII(193mg,0.21mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)且加入碘化钠(31mg,0.21mmol)。将所得溶液在室温搅拌30分钟。加入化合物A-II(86mg,0.21mmol)。然后，所得溶液在室温搅拌4小时，用乙酸乙酯(5mL)稀释，用水(3mL)和盐水(3mL)洗涤，用无水硫酸钠脱水，在减压下浓缩，且应用至柱色谱法(MC:MeOH=50:1～10:1)以得到四价盐化合物(67mg(22%))。
将四价盐化合物(67mg,40umol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)中。相继加入苯甲醚(0.2mL)和三氟乙酸(0.5mL)。将所得溶液在室温搅拌4小时。加入异丙醚(5mL)。将由此产生的固体在减压下过滤以得到化合物1(34mg(94%))。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.36(s,1H),7.86(s,1H),7.61(s,1H),7.58(s,1H),6.77(s,1H),5.90(d,J=4.8Hz,1H),5.21(d,J=4.8Hz,1H),5.09(dd,J=15Hz,33.6Hz,2H),3.60(m,4H),3.28(m,2H),1.43(s,3H),1.42(s,3H)
<实施例2>化合物2
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-VIII和化合物A-II来制备化合物2(2.6mg,8%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),7.90(s,1H),7.83(s,1H),7.34(s,1H),7.03(s,1H),5.95(d,J=4.8Hz,1H),5.29(m,3H),3.93(s,3H),3.66～3.37(m,6H),1.61(s,3H),1.60(s,3H)
<实施例3>化合物3
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-I和化合物A-II来制备化合物3(25mg,41%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.33(s,1H),7.79(s,1H),7.59(s,1H),7.53(s,1H),6.72(s,1H),5.87(d,J=4.8Hz,1H),5.14(d,J=4.8Hz,1H),5.05(m,2H),4.54(q,J=7.2Hz,1H),3.54～3.22(m,6H),1.35(s,3H),1.32(s,3H)
<实施例4>化合物4
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-II和化合物A-II来制备化合物4(10mg,28%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.41(s,1H),7.85(s,1H),7.71(s,1H),7.60(s,1H),5.87(d,J=5.4Hz,1H),5.16(d,J=4.8Hz,1H),5.08(m,2H),4.58(q,J=7.2Hz,1H),3.59～3.26(m,6H),1.41(d,J=7.2Hz,3H)
<实施例5>化合物5
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-VIII和化合物A-IV来制备化合物5(7.6mg,24%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.52(s,1H),7.88(s,1H),7.86(s,1H),7.61(s,1H),7.06(s,1H),5.97(d,J=5.4Hz,1H),5.32(d,J=14.4Hz,1H),5.26(d,J=5.4Hz,1H),5.17(d,J=14.4Hz,1H),3.98(m,2H),3.70(m,2H),3.44(m,2H),3.36～3.28(m,4H),1.58(s,3H),1.56(s,3H)
<实施例6>化合物6
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-VIII和化合物A-V来制备化合物6(12mg,17%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),11.05(s,1H),10.88(s,1H),9.48(d,J=8.4Hz,1H),8.67(br,1H),8.48(s,1H),7.79(s,1H),7.55(s,1H),7.31(br,2H),6.70(s,1H),5.98(br,1H),5.93(dd,J=4.8Hz,5.4Hz,1H),5.21(d,J=4.8Hz,1H),5.12(d,J=14.4Hz,1H),4.94(d,J=15Hz,1H),3.75(m,2H),3.60(m,2H),3.42(m,2H),1.41(s,3H),1.40(s,3H)
<实施例7>化合物7
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-VIII和化合物A-VI来制备化合物7(38mg,39%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.36(s,1H),7.84(s,1H),7.57(s,1H),7.51(s,1H),6.73(s,1H),5.91(d,J=4.8Hz,1H),5.20(d,J=4.8Hz,1H),5.08(q,J=15.6Hz,2H),3.54～3.41(m,2H),3.37(br,2H),3.05(br,2H),1.64(br,4H),1.43(s,3H),1.41(s,3H)
<实施例8>化合物8
将化合物B-V(371mg,0.39mmol)和化合物A-II(200mg,0.36mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。将所得溶液在室温搅拌3小时，用乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠脱水，在减压下浓缩，且应用至柱色谱法(MC:MeOH=50:1～10:1)以得到四价盐化合物(323mg(60%))。
将四价盐化合物(323mg,0.22mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中。相继加入苯甲醚(0.5mL)和三氟乙酸(4mL)。将所得溶液在室温搅拌3小时。加入异丙醚(20mL)并将由此产生的固体在减压下过滤以得到化合物8(176mg,100%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.40(s,1H),7.85(s,1H),7.67(s,1H),7.58(s,1H),6.91(d,J=16.2Hz,1H),6.77(s,1H),6.31(m,1H),5.84(d,J=4.8Hz,1H),5.22(d,J=4.8Hz,1H),4.92(m,2H),3.85(d,J=18Hz,1H),3.74(d,J=18Hz,1H),3.57(m,2H),3.30(br,2H),1.45(s,3H),1.43(s,3H)
<实施例9>化合物9
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-VII和化合物A-II来制备化合物9(35mg,28%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.78(t,J=6.6Hz,1H),11.03(brd,2H),9.54(d,J=8.4Hz,1H),9.00(s,1H),8.42(s,1H),8.09(br,1H),7.82(s,1H),7.70(s,1H)7.57(s,1H)7.34(br,2H)6.93(d,J=15.6Hz),6.78(s,1H),6.31(m,1H),6.04(br,1H),5.87(dd,J=4.8Hz,8.4Hz,1H),5.22(d,J=4.8Hz,1H),4.93(m,1H),4.62(q,J=6.6Hz,1H),3.83～3.29(m,6H),1.4(d,J=7.2Hz,3H)
<实施例10>化合物10
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-V和化合物A-II来制备化合物10(8mg,3.2%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),7.93(s,1H),7.58(s,1H),7.10(s,1H),7.02(s,1H),6.97(d,J=16.2Hz,1H),6.23(m,1H),5.92(d,J=4.8Hz,1H),5.21(d,J=4.8Hz,1H),4.96(m,2H),4.42(s,2H),3.83(d,J=18Hz,1H),3.66～3.61(m,3H),3.41(t,J=5.4Hz),1.62(s,3H),1.59(s,3H)
<实施例11>化合物11
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-V和化合物A-VIII来制备化合物11(51mg,30%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.44(d,J=9Hz,1H),8.97(br,1H),8.67(br,1H),8.39(s,1H),8.01(br,1H),7.90(s,1H),7.63(s,1H),7.41(s,1H),7.34(br,2H),6.89(d,J=15.6Hz,1H),6.69(s,1H),6.27(m,1H),5.93(br,1H),5.81(dd,J=4.8Hz,8.4Hz,1H),5.18(d,J=4.8Hz,1H),4.89(m,2H),3.81(d,J=17.4Hz,1H),3.55～3.21(m,5H),1.40(s,3H),1.39(s,3H)
<实施例12>化合物12
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-V和化合物A-X来制备化合物12(40mg,39%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.66(s,1H),8.60(s,1H),7.90(s,1H),7.65(s,1H),7.19(d,J=15.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.22(m,1H),5.92(d,J=4.8Hz,1H),5.23(d,J=4.8Hz,1H),4.93(m,2H),3.82～3.77(m,3H),3.68(d,J=18Hz,1H),2.80(t,J=6Hz,2H),1.61(s,3H),1.60(s,3H)
<实施例13>化合物13
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-V和化合物A-XI来制备化合物13(70mg,69%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.60(s,1H),7.90(s,1H),7.45(s,1H),7.21(d,J=16.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.22(m,1H),5.94(d,J=4.8Hz,1H),5.23(d,J=4.8Hz,1H),4.90(m,2H)3.83～3.65(m,4H),2.80(m,2H),1.63(s,3H),1.61(s,3H)
<实施例14>化合物14
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-V和化合物A-XII来制备化合物14(88mg,42%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.66(s,1H),8.65(s,1H),7.97(s,1H),7.69(s,1H), 7.23(d,J=16.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.25(m,1H),5.94(d,J=4.2Hz,1H),5.23(d,J=4.8Hz,1H),4.92(m,2H),3.85(d,J=18Hz,1H),3.69(d,J=17.4Hz),1.62(s,3H),1.61(s,3H)
<实施例15>化合物15
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-X和化合物A-II来制备化合物15(65mg,12%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),8.28(s,1H),7.87(s,1H),7.65(s,1H),5.95(d,J=4.8Hz,1H),5.28(d,J=14.4Hz,1H),5.24(d,J=5.4Hz,1H),5.10(d,J=15Hz,1H),3.69(m,3H),3.43～3.33(m,3H),1.56(s,3H),1.55(s,3H)
<实施例16>化合物16
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-III和化合物A-II来制备化合物16(25mg,9%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.31(s,1H),7.80(s,1H),7.79(s,1H),7.52(s,1H),5.84(d,J=4.8Hz,1H),5.12(d,J=4.8Hz,1H),5.05(m,2H),3.55～3.20(m,6H),1.37(s,6H)
<实施例17>化合物17
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-II和化合物A-VIII来制备化合物17(30mg,16%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.39(d,J=1.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.89(d,J=1.8Hz,1H),7.60(s,1H),5.96(d,J=4.8Hz,1H),5.34(d,J=14.4Hz,1H),5.24(d,J=4.8Hz,1H),4.97(d,J=15Hz,1H),4.81(q,J=7.2Hz,1H),3.65～3.33(m,6H),1.51(d,J=7.8Hz,3H)
<实施例18>化合物18
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-X和化合物A-X来制备化合物18(69mg,20%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.78(s,1H),8.67(s,1H),7.91(s,1H),7.65(s,1H),5.95(d,J=4.8Hz,1H),5.31(d,J=15Hz,1H),5.24(d,J=4.8Hz),5.14(d,J=15.6Hz,1H),3.80(m,2H),3.70(d,J=18Hz,1H),3.14(d,J=18Hz,1H),2.78(m,2H),1.59(s,3H),1.57(s,3H)
<实施例19>化合物19
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-III和化合物A-X来制备化合物19(134mg,48%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.77(s,1H),8.64(s,1H),7.82(s,1H),7.56(s,1H),5.91(d,J=4.8Hz,1H),5.20～4.97(m,3H),3.56(m,4H),2.69(m,2H),1.43(s,6H)
<实施例20>化合物20
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-II和化合物A-X来制备化合物20(120mg,20%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.76(s,1H),8.66(s,1H),7.82(s,1H),7.53(s,1H),5.65(d,J=4.2Hz,1H),5.09(d,J=14.4Hz,1H),4.92(d,J=4.8Hz,1H),4.86(d,J=4.8Hz,1H),4.58(q,J=14.4Hz,1H),3.56(m,2H),3.41(d,J=18Hz,1H),3.20(d,J=17.4Hz,1H),1.36(s,3H),1.35(s,3H)
<实施例21>化合物21
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-II和化合物A-IV来制备化合物21(145mg,53%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),7.93(s,1H),7.86(s,1H),7.61(s,1H),5.98(d,J=4.8Hz,1H),5.33(d,J=14.4Hz,1H),5.24(d,J=4.8Hz,1H),5.18(d,J=15Hz,1H),4.81(q,J=7.2Hz,1H),4.12～3.33(m,10H),1.53(d,J=3.6Hz,3H)
<实施例22>化合物22
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-X和化合物A-XII来制备化合物22(33mg,8%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.81(s,1H),8.75(s,1H),7.97(s,1H),7.70(s,1H), 5.97(d,J=4.8Hz),5.35(d,J=14.4Hz,1H),5.24(d,J=5.4Hz,1H),5.01(m,1H),3.49～3.43(m,2H),1.60(br,6H)
<实施例23>化合物23
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-V和化合物A-VI来制备化合物23(11mg,28%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.72(t,J=6.6Hz,1H),11.03(br,1H),10.83(br,1H),9.48(d,J=8.4Hz,1H),8.98(s,1H),8.58(s,1H),8.15(br,1H),7.81(s,1H),7.56(s,1H)7.51(s,1H)7.33(br,2H)6.85(d,J=15.6Hz,1H),6.74(s,1H),6.28(m,1H),5.87(dd,J=5.4Hz,8.4Hz,1H),5.79(br,1H),5.23(d,J=4.8Hz,1H),4.93(m,2H),3.84(d,J=17.4Hz,1H),3.62(d,J=7.8Hz1H),3.5～3.09(m,4H),1.66(m,4H),1.44(s,3H)1.43(s,3H)
<实施例24>化合物24
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-XII和化合物A-II来制备化合物24(49mg,38%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.76(t,J=5.4Hz,1),11.05(s,1H),10.90(s,1H),9.53(d,J=8.4Hz,1H),9.00(s,1H),8.42(s,1H),8.09(s,1H),7.82(s,1H),7.69(s,1H),7.57(s,1H),7.42(br,2H),7.12(t,J=7.2Hz,1H),6.91(d,J=16.2Hz,1H),6.30(m,1H),6.05(br,1H),5.84(dd,J=4.8Hz,5.4Hz,1H),5.20(d,J=4.8Hz,1H),4.91(m,2H),4.63(q,J=7.2Hz,1H),3.82(d,J=18Hz,1H),3.58(m,3H),3.30(m,2H),1.42(d,J=6.6Hz,3H)
<实施例25>化合物25
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-XI和化合物A-II来制备化合物25(26mg,36%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ11.74(t,J=5.4Hz,1H),9.52(d,J=7.8Hz,1H),8.97(bs,1H),8.44(s,1H),8.20(bs,2H),8.06(bs,2H),7.81(s,1H),7.63(s,1H),7.11(m,1H),6.15(bs,2H),5.75(m,1H),5.07(m,1H),4.94(m,1H),4.80(m,1H),3.73(m,2H),3.55(m,4H),1.46(s,3H),1.45(s,3H)
<实施例26>化合物26
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-XIII和化合物A-II来制备化合物26(22mg,29%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ11.77(t,J=5.4Hz,1H),11.04(bs,1H),10.91(bs,1H),9.45(d,J=8.4Hz,1H),9.00(bs,1H),8.42(s,1H),8.09(bs,1H),7.82(s,1H),7.70(s,1H),7.57(s,1H),7.42(s,1H),6.90(d,J=16.2Hz,1H),6.29(m,1H),6.05(t,J=4.8Hz,1H),5.82(dd,J1=8.4Hz,J2=5.4Hz,1H),5.20(d,J=5.4Hz,1H),4.88(m,2H),3.83(d,J=18.0Hz,1H),3.58(m,3H),3.29(m,2H),1.47(s,3H),1.45(s,3H)
<实施例27>化合物27
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-VIII和化合物A-XIII来制备化合物27(6mg,8%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ=8.37(br,1H),7.91(br,1H),7.34(br,1H),6.79(br,1H),6.60(br,1H),5.95(d,1.8Hz,1H),5.25(m,2H),4.94(br,1H),3.73～3.23(m,6H),3.10(d,J=6.6Hz,3H),1.66(d,J=3.6Hz,6H)
<实施例28>化合物28
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-VIII和化合物A-XIV来制备化合物28(17mg,33%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.76(s,1H),8.66(s,1H),7.25(d,J=2.4Hz,1H),7.18(dd,J=2.4Hz,8.4Hz,1H),7.04(s,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),5.95(d,J=5.4Hz,1H)5.29(d,J=15.6Hz,1H),5.21(d,J=4.8Hz,1H),4.94(d,J=15.6Hz,1H),3.69(m,3H),3.41(d,J=18.6Hz,1H),2.72(t,J=6.6Hz,2H),1.61(s,6H)
<实施例29>化合物29
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-VIII和化合物A-XV来制备化合物29(42mg30%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ=9.62(br,1H),9.48(d,J=6.6Hz,1H),9.23(s,1H),8.43(s,1H),8.23(br,1H),7.61(s,1H),7.37(br,1H),6.87(s,1H),6.79～6.74(m,3H),6.70(s,1H),6.17(br,1H),5.91(m,1H),5.18(d,J=4.8Hz,1H),5.06(br,2H),4.25(br,2H),4.10(br,2H),3.48(br,2H),3.34(br,1H),3.23(br,1H),2.71(s,3H),1.42(d,J=6.6Hz,6H)
<实施例30>化合物30
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-VIII和化合物A-XVI来制备化合物30(12mg,14%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.51(br,1H),9.46(d,J=8.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.25(t,J=4.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.61(s,1H),7.35(br,2H),7.26(d,J=6.6Hz,1H),7.15(dd,J=2.4Hz,7.8Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),6.675(s,1H),5.94(br,1H),5.86(dd,J=8.4Hz,5.4Hz,1H),5.15(d,J=5.4Hz,5.07(m,2H),3.5～3.34(m,4H),3.18(m,2H),1.38(s,3H),1.36(s,3H)
<实施例31>化合物31
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-VIII和化合物A-XVIII来制备化合物31(10mg,16%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.49(d,J=8.4Hz,1H),9.09(br,1H)8.38(s,1H),8.25(br,s)8.25(t,J=5.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.34(br,2H),7.27(d,J=1.8Hz,1H),7.15(dd,J=1.8Hz,6.6Hz,1H),6.76(d,J=7.8Hz,1H),6.71(s,1H),5.92(dd,J=4.8Hz,8.4Hz,1H),5.84(br,1H),5.19(d,J=4.8Hz,5.05(m,2H),3.5～3.32(m,4H),3.07(m,2H),1.88(m,2H),1.42(s,3H),1.41(s,3H)
<实施例32>化合物32
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-VIII和化合物A-XIX来制备化合物32(65mg,24%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.76(s,1H),8.73(s,1H),7.30(d,J=2.4Hz,1H),7.25(dd,J=2.4Hz,8.4Hz,1H),6.83(dd,J=1.2Hz,7.8Hz,6.76(s,1H),5.90(4.2Hz,1H),5.20(d,J=4.8Hz,1H),5.14(d,J=15Hz,1H),4.99(d,J=15Hz,1H),4.08(s,2H),3.60(dd,J=18Hz,59.4Hz,2H),1.46(s,3H),1.44(s,3H)
<实施例33>化合物33
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-VIII和化合物A-XX来制备化合物33(15mg,12%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6,D2O)δ8.34(s,1H),8.21(br,s,1H)7.77(d,J=6Hz,1H),7.73(s,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),6.67(s,1H),5.77(d,J=4.2Hz,1H),5.10(d,J=4.2Hz,1H),5.04～4.86(m,2H),3.55～3.20(m,6H),1.39(s,3H),1.37(s,3H)
<实施例34>化合物34
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-I和化合物A-XXI来制备化合物34(10mg,9%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),7.83(s,1H),7.25(s,1H),7.20(d,J=7.8Hz,1H),6.97(s,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),5.92(d,J=4.8Hz,1H),5.21～(m,2H),4.92(m,2H),3.72～3.67(m,6H),1.51(2,J=7.2Hz,3H)
<实施例35>化合物35
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-II和化合物A-XXI来制备化合物35(49mg,31%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.54(m,2H)9.14(s,1H),9.06(s,1H),8.36(s,1H),8.30(t,J=5.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.75(s,1H),7.42(s,1H),7.32(s,1H),7.19(dd,J=1.8Hz,7.8Hz,1H),6.76(d,J=7.8Hz,1H),5.98(t,J=5.4Hz,1H),5.87(dd,J=5.4Hz,7.8Hz,1H),5.15(d,J=4.8Hz,1H),5.08(m,2H),4.60(q,J=7.2Hz,1H),3.52～3.20(m,6H),1.40(d,J=6.6Hz,3H)
<实施例36>化合物36
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-VIII和4,5-二氨基嘧啶来制备化合物36(12mg,52%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.34(d,J=1.8Hz,1H),7.78(d,J=1.8Hz,1H),7.02(s,1H),5.99(d,J=4.8Hz,1H)5.30～4.90(m,,3H),3.65(d,J=18Hz,1H),3.34(d,J=18Hz,1H),1.60(s,6H)
<实施例37>化合物37
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-II和化合物A-I来制备化合物37(19mg,31%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),7.94(s,1H),7.04(s,1H),5.90(d,J=4.8Hz,1H),5.25～4.8(m,3H),3.70(d,J=18.6Hz,1H),3.49(t,J=6Hz,1H),3.30～3.25(m,3H),1.62(s,6H)
<实施例38>化合物38
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-VIII和化合物A-XXII来制备化合物38(7mg,9%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ=8.36(s,1H),7.70(s,1H),7.04(s,1H),5.98(d,J=4.8Hz,1H),5.27～4.8(m,3H),3.70～3.50(m,2H),3.49(m,2H),2.45(m,2H),1.98(m,2H),1.62(s,6H)
<实施例39>化合物39
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-VIII和化合物A-XXIII来制备化合物39(2mg,2%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.42(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=1.8Hz,1H),6.99(s,1H),5.92(d,J=4.8Hz,1H)5.27～4.90(m,,3H),3.63(d,J=18Hz,1H),3.34(d,J=18Hz,1H),3.15(d,J=3.6Hz,3H),1.62(s,6H)
<实施例40>化合物40
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-VIII和化合物A-XXIV来制备化合物40(12mg,18%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.41(d,J=1.8Hz,1H),7.98(d,J=1.8Hz,1H),7.03(s,1H),5.91(d,J=4.8Hz,1H),5.23～4.90(m,,3H),3.68～3.37(m,6H),1.60(s,6H)
<实施例41>化合物41
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-VIII和化合物A-XXVI来制备化合物41(70mg,40%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.46(s,1H),7.49(s,1H),6.74(s,1H),5.90(d,J=4.2Hz,1H),5.20(d,J=4.8Hz,1H),5.10(q,J=15.6Hz,2H),3.62～3.40(m,6H),3.03(br,2H),2.83(br,4H),1.66～1.59(m,8H),1.44(s,3H),1.43(s,3H)
<实施例42>化合物42
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-XII和化合物A-XXVII来制备化合物42(6.2mg,28%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),7.41(s,1H),7.09(d,J=16.2Hz,1H),6.25(m,1H),5.91(d,J=4.8Hz,1H),5.21(d,J=4.8Hz,1H),3.82(d,J=18Hz,1H),3.66(d,J=18Hz,1H),3.21(br,2H),2.99(br,2H),1.80(br,4H),1.62(s,3H),1.61(s,3H)
<实施例43>化合物43
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-V和化合物A-XXVIII来制备化合物43(38.7mg,38%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.25(s,1H),7.04(s,1H),6.16(m,1H),5.92(d,J=4.8Hz,1H),5.22(d,J=4.8Hz,1H),4.87(m,2H),3.98(s,2H),3.83(d,J=18Hz,1H),3.68(d,J=18Hz,1H),1.63(s,3H),1.61(s,3H)
<实施例44>化合物44
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-V和化合物A-XXIX来制备化合物44(11.4mg,13%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.11(s,1H),7.00(s,1H),6.76(d,J=16.8Hz,1H),6.10(d,J=15.6Hz,1H),5.87(br,1H),5.20(br,1H),4.88(m,2H),3.78(d,J=17.4Hz,1H),3.67(d,J=16.8Hz,1H),3.11(m,4H),1.62(s,3H),1.60(s,3H)
<实施例45>化合物45
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-V和化合物A-XXX来制备化合物45(30mg,30%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.23(s,1H),7.03(d,J=16.8Hz,1H),6.98(s,1H), 6.13(m，1H)，5.91(d，J＝5.4Hz，1H)，5.21(d，J＝4.8Hz，1H)，4.90(m，2H)，3.81(d，J＝17.4Hz，1H)，3.66(d，J＝17.4Hz，1H)，3.29(t，J＝6Hz，2H)，2.93(t，J＝6Hz，2H)，1.62(s，3H)，1.60(s，3H)
<实施例46>化合物46
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-XIII和化合物A-XXXI来制备化合物46(20mg，18％)。
1H NMR(600MHz，DMSO d-6)δ9.48(m，1H)，8.93(bs，1H)，8.36(s，1H)，7.97(bs，1H)，7.76(bs，1H)，7.75(bs，2H)，7.47(bs，1H)，7.42(s，1H)，6.92(d，J＝16.2Hz，1H)，6.08(m，1H)，5.80(m，1H)，5.19(d，J＝4.8Hz，1H)，4.82(m，2H)，3.80(d，J＝18.0Hz，1H)，3.55(d，J＝18.0Hz，1H)，2.83(m，2H)，2.44(m，2H)，1.82(m，2H)，1.48(s，3H)，1.46(s，3H)
<实施例47>化合物47
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-V和化合物A-XXXII来制备化合物47(1mg，5％)。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δ＝8.37(s，1H)，7.52(s，1H)，6.98(s，1H)，6.73(m，1H)，6.01(m，2H)，5.21～4.90(m，3H)，3.98(m，2H)，3.81(m，2H)，1.58(s，3H)，1.56(s，3H)
<实施例48>化合物48
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-VIII和化合物A-IX来制备化合物48(52mg,58%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.89(d,J=1.8Hz,1H),8.72(d,J=1.8Hz,1H),7.07(s,1H),5.97(d,J=5.4Hz,1H),5.33～4.8(m,3H),3.71(d,J=18.6Hz,1H),3.41(d,J=18.6Hz,1H),3.26～2.91(m,4H),1.62(s,6H)
<实施例49>化合物49
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-III和化合物A-I来制备化合物49(8mg,9%)。
HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ9.54(bs,1H),9.06(bs,1H),8.44(s,1H),8.21(bs,3H),7.56(s,1H),6.86(d,J=16.2Hz,1H),6.29(bs,1H),6.05(m,1H),5.76(m,1H),5.13(d,J=4.8Hz,1H),4.85(m,2H),3.66(d,J=16.8Hz,1H),3.49(d,J=17.4Hz,1H),3.02(m,4H),1.47(s,3H),1.46(s,3H)
<实施例50>化合物50
经由与实施例1类似的方法，通过使用化合物B-V和化合物A-I来制备化合物50(3.5mg,7%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),7.53(s,1H),7.05(m,2H),6.22(m,1H),5.90(d,J=4.8Hz,1H),5.19(d,J=4.8Hz,1H),3.80(d,17.4Hz1H),3.64(d,J=17.4Hz,1H),3.52(t,J=6Hz,2H),3.24(t,J=6Hz,2H)1.61(s,3H),1.59(s,3H)
<实施例51>化合物51
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-V和化合物XXXI来制备化合物51(48mg,60%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),7.58(s,1H),7.11～7.06(m,2H),6.27(m,1H),5.92(d,J=4.8Hz,1H),5.23(d,J=4.8Hz,1H),4.93(m,2H),3.84(d,J=18Hz,1H),3.68(d,J=18Hz,1H),3.57(br,2H),3.31(m,2H),2.76(s,3H),1.64(s,3H),1.63(s,3H)
<实施例52>化合物52
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-VII和化合物A-I来制备化合物52(18mg,30%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),7.54(s,1H),7.06(m,2H),6.22(m,1H),5.91(d,J=5.4Hz,1H),5.19(d,J=5.4Hz,1H),4.80(m,1H),3.80(d,17.4Hz1H),3.65(d,J=17.4Hz,1H),3.50(t,J=6Hz,2H),3.24(t,J=6Hz,2H)1.55(d,J=6.6Hz,3H)
<实施例53>化合物53
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-XII和化合物A-I来制备化合物53(30mg,33%)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.53(d,J=7.8Hz,1H),9.11(s,1H),8.47(s,1H),8.07(s,1H),7.87(s,2H),7.60(s,1H),7.42(s,1H),6.91(d,J=16.2Hz,1H),6.26(m,1H),6.02(br,1H),5.84(dd,J=4.8Hz,4.8Hz,1H),5.20(d,J=4.8Hz,1H),4.93(m,2H),4.63(q,J=7.2Hz,1H),3.81(d,J=18Hz,1H),3.58(d,J=18Hz,1H),3.32(m,2H),3.06(br,2H),1.43(d,J=7.2Hz,3H)
<实施例54>化合物54
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-XIII和化合物A-I来制备化合物54(29mg,30%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ11.77(t,J=5.4Hz,1H),11.04(bs,1H),10.91(bs,1H),9.45(d,J=8.4Hz,1H),9.00(bs,1H),8.42(s,1H),8.09(bs,1H),7.82(s,1H),7.70(s,1H),7.57(s,1H),7.42(s,1H),6.90(d,J=16.2Hz,1H),6.29(m,1H),6.05(t,J=4.8Hz,1H),5.82(dd,J1=8.4Hz,J2=5.4Hz,1H),5.20(d,J=5.4Hz,1H),4.88(m,2H),3.83(d,J=18.0Hz,1H),3.58(m,3H),3.29(m,2H),1.47(s,3H),1.45(s,3H)
<实施例55>化合物55
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-XI和化合物A-I来制备化合物55(26mg,29%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ9.54(bs,1H),9.06(bs,1H),8.44(s,1H),8.21(bs,3H),7.56(s,1H),6.86(d,J=16.2Hz,1H),6.29(bs,1H),6.05(m,1H),5.76(m,1H),5.13(d,J=4.8Hz,1H),4.85(m,2H),3.66(d,J=16.8Hz,1H),3.49(d,J=17.4Hz,1H),3.02(m,4H),1.47(s,3H),1.46(s,3H)
<实施例56>化合物56
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-XI和化合物A-XVII来制备化合物56(38mg,32%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ9.48(d,J=9.0Hz,1H),9.04(bs,1H),8.42(s,1H),8.21(bs,3H),7.57(s,1H),6.91(d,J=16.2Hz,1H),6.14(m,2H),5.76(bs,1H),5.14(m,1H),4.84(bs,1H),3.53(m,2H),3.21(m,2H),2.90(m,2H),1.88(m,2H),1.46(s,3H),1.46(s,3H)
<实施例57>化合物57
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-XIII和化合物A-XVI来制备化合物57(30mg,25%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ9.41(m,1H),9.04(bs,1H),8.42(s,1H),8.22(bs,2H),7.58(bs,1H),7.42(s,1H),6.91(d,J=15.6Hz,1H),6.13(m,2H),5.73(m,1H),5.13(m,1H),4.85(m,2H),3.52(m,2H),3.22(bs,2H),2.89(bs,2H),1.87(m,2H),1.48(s,3H),1.46(s,3H)
<实施例58>化合物58
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-XIII和化合物A-XXVII来制备化合物58(9mg,24%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.27(s,1H),7.41(s,1H),7.10(d,J=15.6Hz,1H),6.27(m,1H),5.90(d,J=4.8Hz,1H),5.21(d,J=4.8Hz,1H),4.91(m,2H),3.85(d,J=18.6Hz,1H),3.66(d,J=18Hz,1H),3.21(br,2H),3.00(br,2H),1.80(br,4H),1.60(s,3H),1.59(s,3H)
<实施例59>化合物59
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-V和化合物A-XXXIII来制备化合物59(47mg,49%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),8.60(s,1H),7.19(d,J=16.2Hz,1H),6.97(s,1H),6.20(m,1H),5.92(d,J=4.8Hz,1H),5.21(d,J=4.8Hz,1H),4.93～4.83(m,2H),3.98(s,2H),3.80(d,J=18Hz,1H),3.66(d,J=18Hz,1H),1.62(s,3H),1.6(s,3H)
<实施例60>化合物60
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-V和化合物A-IX来制备化合物60(49mg,53%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.63(s,1H),8.62(s,1H),7.17(d,J=16.2Hz,1H), 6.97(s,1H),6.19(m,1H),5.92(d,J=4.8Hz,1H),5.22(d,J=5.4Hz,1H),4.92～4.8(m,2H),3.80(d,J=18Hz,1H),3.66(d,J=17.4Hz,1H),3.28(m,2H),2.91(t,J=6Hz,2H),1.62(s,3H),1.60(s,3H)
<实施例61>化合物61
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-XI和化合物A-IX来制备化合物61(6.8mg,10%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.60(s,1H),7.23(d,J=15.6Hz,1H),6.22(m,1H),5.92(d,J=4.8Hz,1H),5.19(d,J=4.8Hz,1H),4.91(m,2H),3.80(d,17.4Hz1H),3.64(d,J=17.4,1H),3.28(m,2H),2.90(t,J=6Hz,2H),1.60(s,3H),1.58(s,3H)
<实施例62>化合物62
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-XIII和化合物A-IX来制备化合物62(11mg,13%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),8.43(s,1H),7.09(d,J=16.2Hz,1H),6.12(m,1H),5.87(d,J=4.8Hz,1H),5.17(d,J=5.4Hz,1H),4.89(m,2H),3.74(d,J=17.4Hz1H),3.61(d,J=17.4Hz,1H),3.30(m,2H),2.90(m,2H),1.59(s,3H),1.57(s,3H)
<实施例63>化合物63
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-V和化合物A-XXVI来制备化合物63(46mg,57%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.66(d,J=1.8Hz,1H),8.61(d,J=1.8Hz),7.18(d,15.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.19(m,1H),5.92(d,J=4.8Hz,1H),5.22(d,J=5.4Hz,1H),4.91(m,2H),3.81(d,J=18Hz,1H),3.66(d,J=18Hz,1H),3.04(t,J=7.2Hz,2H),2.66(t,J=6.6Hz,2H),2.04(m,2H),1.62(s,3H),1.60(s,3H)
<实施例64>化合物64
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-XIII和化合物A-XXVI来制备化合物64(12mg,14%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.69(s,1H),8.59(s,1H),7.20(d,J=16.2Hz,1H),6.24(m,1H),5.92(d,J=4.8Hz,1H),5.21(d,J=4.8Hz,1H),4.93(m,2H),3.84(d,J=18Hz,1H),3.67(d,J=18Hz,1H),3.03(br,2H),2.66(br,2H),2.03(br,2H),1.60(s,3H),1.59(s,3H)
<实施例65>化合物65
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-XI和化合物A-XXVI来制备化合物65(39mg,48%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),8.61(s,1H),7.19(d,J=15.6Hz,1H),6.22(m,1H),5.93(d,J=4.8Hz,1H),5.21(d,J=4.8Hz,1H),4.92(m,2H),3.82(d,J=18Hz,1H),3.66(d,J=17.4Hz,1H),3.04(t,J=7.2Hz,2H),2.66(t,J=6.6Hz,2H),2.04(m,2H),1.62(s,3H),1.60(s,3H)
<实施例66>化合物66
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-V和化合物A-XXX来制备化合物66(30mg,32%)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.23(s,1H),7.03(d,J=16.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.13(m,1H),5.91(d,J=5.4Hz,1H),5.21(d,J=4.8Hz,1H),4.90(m,2H),3.81(d,J=17.4Hz,1H),3.66(d,J=17.4Hz,1H),3.29(t,J=6Hz,2H),2.93(t,J=6Hz,2H),1.62(s,3H),1.60(s,3H)
<实施例67>化合物67
经由与实施例8类似的方法，通过使用化合物B-XIII和化合物A-XXXI来制备化合物67(20mg,18%)。
1HNMR(600MHz,DMSOd-6)δ9.48(m,1H),8.93(bs,1H),8.36(s,1H),7.97(bs,1H),7.76(bs,1H),7.75(bs,2H),7.47(bs,1H),7.42(s,1H),6.92(d,J=16.2Hz,1H),6.08(m,1H),5.80(m,1H),5.19(d,J=4.8Hz,1H),4.82(m,2H),3.80(d,J=18.0Hz,1H),3.55(d,J=18.0Hz,1H),2.83(m,2H),2.44(m,2H),1.82(m,2H),1.48(s,3H),1.46(s,3H)
<实施例68>化合物68
将B-IX化合物(170mg,0.182mmol)和4,5-二氨基嘧啶(20mg,0.182mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中且加入溴化钠(37.5mg,0.364mmol)。将所得溶液在室温搅拌9小时。加入碘化钾(211mg,1.27mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。在-40℃加入乙酰氯(71mg,0.91mmol)同时搅拌，且在相同温度下搅拌5分钟且在0℃再搅拌1小时。在0℃将硫代硫酸钠五水合物溶解于盐水(5mL)中的水溶液加至所得溶液。将由此获得的固体溶解于二氯甲烷(15mL)且应用至柱色谱法(MC：MeOH=50：1～10：1)以得到四价盐化合物(78mg(42%))。
将四价盐化合物(78mg,0.075mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)中。相继加入三乙基甲硅烷(0.5mL)和三氟乙酸(1.5mL)。将所得溶液在室温搅拌4小时。将异丙醚(25mL)加至所得溶液，产生固体。将固体在减压下过滤以得到化合物68(50mg,99%)(在反应中途，由于乙酰氯，在4,5-二氨基嘧啶的5位发生乙酰化)。
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.79(d,J=1.8Hz,1H),8.70(d,J=1.8Hz,1H),7.08(s,1H),6.00(d,J=4.8Hz,1H)5.32(d,J=14.4Hz,1H),5.27(d,J=4.8Hz,1H),4.8(d,J=14.4Hz,1H),3.71(d,J=18.6Hz,1H),3.44(d,J=18Hz,1H),1.60(d,J=1.2Hz,6H)
<测试实施例1>体外抗菌活性测试
为评价实施例1至68的化合物中的每一种的抗菌活性，进行体外抗菌活性测试。通过测量实施例1至68的化合物中的每一种的MIC90(ug/mL)来评价体外抗菌活性，MIC90被定义为与抗生素未被治疗的对照组相比将在孵育后抑制90%微生物的可见生长的抗生素的最低浓度。MIC90值通过由Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)开发的肉汤微量稀释法来测量(参见CLSIM7-A5，Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically-第五版(2000)：CLSI,Villanova,PA)。
由式B所示的头孢他啶(CAZ)、由式C所示的CXA-101和由式D所示的多尼培南用作比较化合物。测试结果示于表1和2中。
[式B]
由式B所示的头孢他啶是第三代头孢菌素抗生素且广泛用于抗绿脓假单胞菌。由式C所示的CXA-101是Cubist Pharmaceuticals,Inc的处于临床2期试验的头孢菌素抗生素。由式D所示的多尼培南属于碳青霉烯类亚组且是最广泛用于治疗耐药性革兰氏阴性菌感染的抗生素之一。
1)测试细菌
测量关于下列19种临床分离株的体外抗菌活性：卡他莫拉氏菌(M.catarrhalis)；铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）(5种菌株)；肺炎克雷伯菌（K.pneumoniae）(6种菌株)；鲍曼不动杆菌（A.baumannii）(3种菌株)；大肠埃希氏菌(E.coli)(2种菌株)；醋酸钙不动杆菌(A.calcoaceticus)；和阴沟埃希氏菌(E.cloacae)。表1示出该结果。
2)制备测试组合物
将以10,240ug/mL的浓度溶解于DMSO中的每种测试化合物(实施例1至68中制备的头孢菌素衍生物化合物)用DMSO稀释两倍，且然后用无菌蒸馏水稀释20倍。 抗菌活性测试的最终浓度为0.0626ug/mL至128ug/mL的范围，且用作佐剂的DMSO的最终浓度为2.5%(V/V)。
<表1>式I化合物的抗菌活性(MIC90,ug/mL)
1：卡他莫拉氏菌25242：铜绿假单胞菌1912E,3：铜绿假单胞菌6065Y,4：铜绿假单胞菌37,5：铜绿假单胞菌40,6：铜绿假单胞菌43,7：肺炎克雷伯菌2011E,8：肺炎克雷伯菌β9,9：肺炎克雷伯菌β10,10：肺炎克雷伯菌β11,11：肺炎克雷 伯菌β13,12：肺炎克雷伯菌β14,13:鲍曼不动杆菌46,14:鲍曼不动杆菌49,15:鲍曼不动杆菌52,16：醋酸钙不动杆菌ATCC15473,17：大肠埃希氏菌AG100,18：大肠埃希氏菌β4,19：阴沟埃希氏菌β19
如表1所示，具有铁载体基团的化合物的抗菌活性比那些不含铁载体基团的化合物显著更高。抗菌活性随铁载体基团的种类和引入该基团的位点而变化。抗菌活性大大地受引入该基团的位点的影响。
对于化合物4、8、11和26(其展示通过引入铁载体基团而显著改善的抗菌活性)，然后评价关于下列代表性耐药性革兰氏阴性菌的抗菌活性：铜绿假单胞菌(16种临床分离株)、肺炎克雷伯菌(38种临床分离株)、鲍曼不动杆菌(6种临床分离株)。
将四种化合物的抗菌活性与比较化合物的抗菌活性相比较，其示于表2中。
表2中的数值表示显示各自MIC值的临床分离株数量。
<表2>对代表性细菌的抗菌活性(MIC90,ug/mL)
铜绿假单胞菌(N=16)
MIC(ug/mL) >16 16 8 4 2 1 0.5 0.25 0.125 0.0625 <0.0625
头孢他啶 11 1 1 2 1
CXA-101 7 1 4 4
多尼培南 9 5 1 1
化合物4 3 1 1 2 1 2 5 1
化合物8 3 1 3 2 2 2 1 2
化合物11 2 1 2 3 2 2 3 1
化合物26 3 1 3 2 1 3 2 1
鲍曼不动杆菌(N=6)
肺炎克雷伯菌(N=38)
MIC(ug/mL) >16 16 8 4 2 1 0.5 0.25 0.125 0.0625 <0.0625
头孢他啶 32 3 1 2
CXA-101 35 1 1 1
多尼培南 2 4 5 6 5 3 6 1 6
化合物4 26 2 3 2 3 1 1
化合物8 35 1 1 1
化合物11 35 1 1 1
化合物26 22 4 4 1 3 2 1 1
如表2中所示，具有铁载体基团的根据本发明头孢菌素衍生物展示比比较化合物头孢他啶、CXA-101和多尼培南优异的抗菌谱，且它们展示优良的抗(特别地)铜绿假单胞菌的活性，表明它们具有用于治疗耐药性革兰氏阴性菌感染的巨大潜力。
<测试实施例2>体内药效测试
在全身感染的小鼠模型中评价根据本发明的头孢菌素衍生物化合物的药效。表3和4显示具有优良的抗菌活性的两种化合物针对被药物敏感性细菌和耐药性细菌感染的小鼠的存活率和ED50值。
测试动物：3周龄雄性ICR小鼠，重量18□22g；5只小鼠/组
实验室条件：温度23±2℃；湿度55±20%.
施用方法：用细菌溶液诱导全身感染，随后在1小时和4小时后皮下注射(0.2mL)测试方法：用0.9%NaCl稀释经培养的细菌以制备浓度为最低抑制浓度(MIC)的5至10倍的细菌溶液。通过腹腔注射0.5mL细菌溶液以诱导全身感染。以四种不 同量施用测试化合物，这些量根据测试细菌的体外MIC值来设计。1小时和4小时后，皮下施用四种不同量的测试化合物。连续四天测量存活率且根据Probit方法计算ED50值。
<表3>对被头孢他啶敏感性铜绿假单胞菌感染的小鼠的效力
感染细菌：铜绿假单胞菌1912E(2x106CFU/小鼠)
<表4>对被头孢他啶耐药性铜绿假单胞菌感染的小鼠的效力
感染细菌：铜绿假单胞菌R1023(2x106CFU/小鼠)
对于被药物敏感性细菌全身感染的小鼠，化合物8的药效与比较化合物头孢他啶的类似。对于被耐药性细菌全身感染的小鼠，化合物4的药效远远高于头孢他啶的药效且高于多尼培南(其已知是抗铜绿假单胞菌的最好治疗剂)的药效。
如结果所示，根据本发明的化合物显示优异的体外和体内药效并且即使当引入铁载体时仍能保持这种药效。至于儿茶酚(一种典型铁载体)，据报道体内药效因儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)而急剧下降。另一方面，根据本发明的化合物未显示 此类下降。这表明本发明化合物能够用作抗已知难以治疗的耐药性细菌的治疗剂。
<测试实施例3>药动学研究
对于具有优异的药效的本发明化合物，在大鼠模型中评价PK值。表5示出两种代表性化合物的结果。
测试动物：9周龄SD大鼠，重量290～310g；3只大鼠/样品时间点
实验室条件：温度21±2℃；湿度50±20%
施用方法：注射测试化合物溶液至尾静脉(IV)
测试方法：在施用后的预定时间段从颈静脉采集血样，持续24小时，分离血浆，且通过使用LC-MS/MS来定量。
<表5>药动学测试结果
如上表所示，根据本发明的头孢菌素衍生物保持较高的血液浓度且展示优良的药动学特征，据此能够用作有前景的抗生素。
为了举例说明和描述的目的已在上文呈示对本发明的具体示例性实施方案的描述。它们并不旨在详尽性或并不将本发明限于所公开的精确形式，并且明显的是，根据上文教导许多变型和改变是可能的。为了解释本发明及其实际应用的某些原理，选择并描述了示例性实施方案，由此能够使本领域其它技术人员作出并利用本发明的各种示例性实施方案，以及其各种替代方案和变型。本发明的范围旨在被随附权利要求及其等效形式所定义。

Claims (17)

1.一种由化学式1所示的头孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐：
化学式1
其中X是CR、N、或C-Cl；
Y是CH(CH3)CO2H、或C(CH3)2CO2H；
L是CH2或CH＝CHCH2；
R1是NH2、NHR11或NH(CH2)mNR11R12；
R2是NHR21、NH(CH2)nCOOH、NH(CH2)nNR21R22或NHC(＝O)(CH2)nNR21R22；且
R3是氢或NH2，
其中R是氢；
R11是氢、C1-C3烷基、或选自由以下组成的组的基团：
R21选自由以下组成的组的基团：
R12和R22独立地是氢或C1-C2烷基；且
m和n独立地是1至6的整数。
2.由化学式2所示的如权利要求1所述的头孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐：
化学式2
其中X是CR、N、或C-Cl；
Y是CH(CH3)CO2H、或C(CH3)2CO2H；
L是CH2或CH＝CHCH2；
R1是NH2、NHR11或NH(CH2)mNR11R12；且
R2是NHR21、NH(CH2)nNR21R22、或NHC(＝O)(CH2)nNR21R22，
其中R是氢；
R11是氢、C1-C3烷基、或选自由以下组成的组的基团：
R21选自由以下组成的组的基团：
R12和R22独立地是氢或C1-C2烷基；且
m和n独立地是1至6的整数。
3.如权利要求2所述的头孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐，
其中X是CR、N、或C-Cl；
Y是CH(CH3)CO2H或C(CH3)2CO2H；
L是CH2或CH＝CHCH2；
R1是NH2或NH(CH2)mNH2；
R2是NHR21、NH(CH2)nNR21、或NHC(＝O)(CH2)nNR21；且
R3是氢，
其中R是氢；
R21选自由以下组成的组的基团：
m和n独立地是1至6的整数。
4.由下述化学式之一表示的如权利要求1所述的头孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐：
。
5.由下述化学式之一表示的如权利要求1所述的头孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐：
。
6.一种药物组合物，其包括：作为有效成分的如权利要求1所述的头孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或其任何组合。
7.一种药物组合物，其包括作为有效成分的根据权利要求2所述的 头孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或其任何组合。
8.一种药物组合物，其包括作为有效成分的根据权利要求3所述的头孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或其任何组合。
9.一种药物组合物，其包括作为有效成分的根据权利要求4所述的头孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或其任何组合。
10.一种药物组合物，其包括作为有效成分的根据权利要求5所述的头孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或其任何组合。
11.权利要求1所述的头孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
12.权利要求2所述的头孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
13.权利要求3所述的头孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
14.权利要求4所述的头孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
15.权利要求5所述的头孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
16.如权利要求11所述的用途，其中细菌感染由革兰氏阴性菌造成。
17.如权利要求16所述的用途，其中革兰氏阴性菌选自由铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌组成的组。
CN201280015502.0A 2011-03-30 2012-03-29 头孢菌素衍生物及其药物组合物 Expired - Fee Related CN103547583B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110028603A KR101719556B1 (ko) 2011-03-30 2011-03-30 신규한 세파로스포린 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
KR10-2011-0028603 2011-03-30
PCT/KR2012/002302 WO2012134184A2 (ko) 2011-03-30 2012-03-29 신규한 세파로스포린 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103547583A CN103547583A (zh) 2014-01-29
CN103547583B true CN103547583B (zh) 2016-11-16

Family

ID=46932135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280015502.0A Expired - Fee Related CN103547583B (zh) 2011-03-30 2012-03-29 头孢菌素衍生物及其药物组合物

Country Status (27)

Country Link
US (2) US8329684B2 (zh)
EP (1) EP2706062B1 (zh)
JP (1) JP6144669B2 (zh)
KR (1) KR101719556B1 (zh)
CN (1) CN103547583B (zh)
AU (1) AU2012237063B2 (zh)
BR (1) BR112013025275A2 (zh)
CA (1) CA2831421C (zh)
CL (1) CL2013002820A1 (zh)
CO (1) CO6821935A2 (zh)
CR (1) CR20130501A (zh)
CU (1) CU20130125A7 (zh)
DK (1) DK2706062T3 (zh)
DO (1) DOP2013000214A (zh)
EA (1) EA024709B1 (zh)
ES (1) ES2683351T3 (zh)
HR (1) HRP20181170T1 (zh)
HU (1) HUE039086T2 (zh)
IL (1) IL228408A (zh)
LT (1) LT2706062T (zh)
MX (1) MX359435B (zh)
PL (1) PL2706062T3 (zh)
PT (1) PT2706062T (zh)
SG (1) SG193998A1 (zh)
SI (1) SI2706062T1 (zh)
WO (1) WO2012134184A2 (zh)
ZA (1) ZA201308078B (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2209474A4 (en) 2007-10-09 2013-07-24 Sopharmia Inc BROAD SPECTRUM BETA-LACTAMASE INHIBITORS
MX2017003518A (es) 2014-09-17 2017-07-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc).
US10059680B2 (en) * 2014-12-18 2018-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiadiazolyl-oximinoacetic acid derivative compounds
US20160176897A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 7-aminocephem derivative compounds
WO2017096472A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Naeja-Rgm Pharmaceuticals Inc. Cephem compounds, their production and use
EP3526225A1 (en) * 2016-10-14 2019-08-21 Universidade do Porto Hydroxycinnamic derivatives, methods and uses thereof
KR20180093307A (ko) * 2017-02-13 2018-08-22 주식회사 레고켐 바이오사이언스 4, 5-디아미노 치환 피리미딘 유도체의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 신규한 화합물
WO2019145784A2 (en) * 2018-01-26 2019-08-01 Legochem Biosciences, Inc. Combination therapies for multi-drug resistant pathogens
CN109762791B (zh) * 2018-11-19 2021-02-09 厦门联合安金生物工程有限公司 包含BPI-Fc嵌合基因的重组腺病毒及其用途
CN111471058A (zh) * 2019-01-23 2020-07-31 中国医学科学院药物研究所 用于制备头孢吡普类似物的方法
CA3147354A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Rosemarie Riedl Siderophore cephalosporin conjugates and uses thereof
CN111635377A (zh) * 2020-06-30 2020-09-08 南京红杉生物科技有限公司 噻二唑类化合物及其合成方法
KR20220152157A (ko) * 2021-05-07 2022-11-15 한국생명공학연구원 신규 사이드로포어 화합물 및 이를 이용한 금속 나노입자 복합체

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4470983A (en) * 1980-02-23 1984-09-11 Hoechst Aktiengesellschaft Cephalosporin derivatives
US5036064A (en) * 1987-08-14 1991-07-30 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain
WO1996002548A1 (en) * 1994-07-20 1996-02-01 Merck & Co., Inc. 3-thioheteroaryl cephalosporin compounds, compositions and methods of use
CN1653072A (zh) * 2002-03-18 2005-08-10 盐野义制药株式会社 广谱的头孢菌素类化合物
US20060189517A1 (en) * 2003-07-11 2006-08-24 Fatheree Paul R Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
CN1922190A (zh) * 2004-03-05 2007-02-28 盐野义制药株式会社 3－吡啶甲基头胞化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8817653D0 (en) * 1988-07-25 1988-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds & processes for preparation thereof
GB9111406D0 (en) * 1991-05-28 1991-07-17 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
AU2005202802A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Astellas Pharma Inc. Cephem compounds
CN101230070A (zh) * 2006-12-30 2008-07-30 黄振华 新型抗感染头孢类化合物
EP2341053B1 (en) * 2008-10-31 2016-01-13 Shionogi&Co., Ltd. Cephalosporin having catechol group

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4470983A (en) * 1980-02-23 1984-09-11 Hoechst Aktiengesellschaft Cephalosporin derivatives
US5036064A (en) * 1987-08-14 1991-07-30 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain
WO1996002548A1 (en) * 1994-07-20 1996-02-01 Merck & Co., Inc. 3-thioheteroaryl cephalosporin compounds, compositions and methods of use
CN1653072A (zh) * 2002-03-18 2005-08-10 盐野义制药株式会社 广谱的头孢菌素类化合物
US20060189517A1 (en) * 2003-07-11 2006-08-24 Fatheree Paul R Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
CN1922190A (zh) * 2004-03-05 2007-02-28 盐野义制药株式会社 3－吡啶甲基头胞化合物

Also Published As

Publication number Publication date
MX2013010961A (es) 2014-03-27
WO2012134184A8 (ko) 2013-10-24
KR101719556B1 (ko) 2017-03-24
CU20130125A7 (es) 2014-03-26
IL228408A0 (en) 2013-12-31
EA201391325A1 (ru) 2014-04-30
CO6821935A2 (es) 2013-12-31
PT2706062T (pt) 2018-09-28
CN103547583A (zh) 2014-01-29
JP2014510750A (ja) 2014-05-01
HRP20181170T1 (hr) 2018-11-02
ZA201308078B (en) 2019-01-30
EA024709B1 (ru) 2016-10-31
SG193998A1 (en) 2013-11-29
BR112013025275A2 (pt) 2016-12-13
ES2683351T3 (es) 2018-09-26
PL2706062T3 (pl) 2018-11-30
WO2012134184A2 (ko) 2012-10-04
CL2013002820A1 (es) 2014-04-11
MX359435B (es) 2018-09-28
CR20130501A (es) 2014-05-13
EP2706062B1 (en) 2018-05-09
CA2831421C (en) 2019-06-04
WO2012134184A3 (ko) 2013-03-07
KR20120110625A (ko) 2012-10-10
AU2012237063B2 (en) 2017-03-16
IL228408A (en) 2017-01-31
JP6144669B2 (ja) 2017-06-07
LT2706062T (lt) 2018-10-25
DK2706062T3 (en) 2018-08-06
HUE039086T2 (hu) 2018-12-28
SI2706062T1 (sl) 2018-11-30
US8329684B2 (en) 2012-12-11
AU2012237063A1 (en) 2013-10-17
US20130178455A1 (en) 2013-07-11
DOP2013000214A (es) 2013-12-15
EP2706062A2 (en) 2014-03-12
US20120264727A1 (en) 2012-10-18
CA2831421A1 (en) 2012-10-04
EP2706062A4 (en) 2015-01-21
US9630977B2 (en) 2017-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103547583B (zh) 头孢菌素衍生物及其药物组合物
Stein The 4‐Quinolone Antibiotics: Past, Present, and Future
US20150025053A1 (en) Cephalosporin compound
JP2018502845A5 (zh)
WO2011136268A1 (ja) 新規なセフェム誘導体
TW474935B (en) Cephalosporin antibiotics
WO1992000981A1 (en) Novel 3-substituted cephem compounds and processes for preparation thereof
TWI283681B (en) Cephalosporin antibiotics and pharmaceutical compositions containing the same
CN101217955A (zh) 作为D类β-内酰胺酶抑制剂的双环6-亚烷基-青霉烯
WO1999032497A1 (fr) Derives de phosphonocephem, leur procede de preparation et leur utilisation
AU2002253642B2 (en) Amorphous cefditoren pivoxil composition and process for producing the same
JP2625937B2 (ja) 水溶性抗生物質組成物および新規セフェム化合物の水溶性塩類
CN110446711A (zh) 流感病毒复制抑制剂及其用途
Mori et al. AS-924, a novel, orally active, bifunctional prodrug of ceftizoxime: physicochemical properties, oral absorption in animals, and antibacterial activity
WO2014161412A1 (zh) 一类三环喹诺酮衍生物及其制备方法和用途
JP5357335B2 (ja) Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸ｌ−アスパラギン酸塩、その製造方法及びこれを含む抗菌用薬学的組成物
JPH0215089A (ja) 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤
WO1995025109A1 (fr) Compose de cephem, procede d&#39;obtention de ce compose et agent antibacterien contenant celui-ci
NL1026340C2 (nl) Beta-lactamaseremmerprodrug.
CN110392684A (zh) 新型杂环化合物及其在预防或治疗细菌感染中的用途
WO1996037499A1 (fr) Nouveaux derives de cephem
JP3012986B2 (ja) セフェム化合物及びその製造法
JPH04334386A (ja) 持続性抗菌剤
CN101153045B (zh) 新型头孢菌素化合物
CN112294807A (zh) 一种抗绿脓杆菌的药物组合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20161116

Termination date: 20200329