WO2014161412A1 - 一类三环喹诺酮衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类三环喹诺酮衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2014161412A1
WO2014161412A1 PCT/CN2014/072773 CN2014072773W WO2014161412A1 WO 2014161412 A1 WO2014161412 A1 WO 2014161412A1 CN 2014072773 W CN2014072773 W CN 2014072773W WO 2014161412 A1 WO2014161412 A1 WO 2014161412A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
salt
group
compound
formula
hydrate
Prior art date
Application number
PCT/CN2014/072773
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
黄小光
陈矛
朱少璇
鲍颖霞
张小娜
Original Assignee
广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 filed Critical 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂
Publication of WO2014161412A1 publication Critical patent/WO2014161412A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Definitions

  • the present invention is based on a Chinese patent application No. 201310112906.8 filed on Apr. 2, 2013, the content of which is hereby incorporated by reference.
  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry and chemotherapeutics, and in particular to a method for preparing a tricyclic quinolone compound or a salt thereof and a hydrate thereof, and to use thereof for treating a medicament for bacterial infectious diseases.
  • Quinolones are an important class of fully synthetic antibiotics that are widely used in the clinic due to their excellent pharmacodynamics, pharmacokinetic properties, excellent antibacterial properties and few side effects.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • MRSE methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis
  • PRSP penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae
  • VRE vancomycin-resistant enterococci
  • Levofloxacin is one of the best quinolone antibiotics with good efficacy and safety, and is also the best-selling antibiotic drug. This drug is against Gram-positive bacteria (G (+) ), Gram. Negative bacteria (G (-)), anaerobic bacteria, mycoplasma, chlamydia and Mycobacterium tuberculosis have good curative effect, and are clinically effective, with low side effects, especially in cardiotoxicity (QT gap prolongation) and light In terms of toxicity, it is much lower than other quinolone drugs and has a good drug safety advantage (Mol. Pharmacol U, 59: 122).
  • An object of the present invention is to provide a novel quinolone compound having an antibacterial activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hydrate thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a novel quinolone compound having antibacterial activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a process for producing the same.
  • Another object of the present invention is to provide a novel quinolone compound having antibacterial activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hydrate thereof, for use in the preparation of a medicament for treating and/or preventing a disease caused or caused by a bacterial infection. application.
  • R 2 is H or a C 1 C 10 -containing alkyl or aralkyl group which may be substituted;
  • n 1, 2 or 3;
  • q 1, 2 or 3.
  • the substituent group at the C10 position of the quinolone derivative of the formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms, and the possible optical isomers thereof may be in the form of an optically active or racemic form.
  • the corresponding optically active material is obtained by standard organic chemistry techniques well known in the art, such as synthesis from chiral starting materials or resolution by racemate.
  • the quinolone derivative of the formula (I) of the present invention is 11 or a C1-C10-containing acyl group which may be substituted; the acyl group is selected from a C1-C10 alkanoyl group, a mono- or di- or a halogenated C2-C10 chain.
  • lower refers to a group having from 1 to 6, preferably from 1 to 4 carbon atoms.
  • acyl include lower alkanoyl [eg formyl, acetyl, propionyl, hexanoyl, pivaloyl, etc.], one (or two or three) halo (lower) alkanoic acid groups [eg chloroacetyl) a group, a trifluoroacetyl group, etc., a lower alkoxycarbonyl group [e.g., a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a t-pentyloxycarbonyl group, a hexyloxycarbonyl group, etc.], a carbamoyl group, an aromatic group
  • An acyl group e.g., benzoyl, toluyl or the like]
  • an aryl (lower) alkanoyl group e.g., phenylacetyl group, phenylpropionyl group,
  • the formula (I) may be selected from formyl, acetyl, propionyl, hexanoyl, pivaloyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, uncle Butoxycarbonyl, tert-amyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, carbamoyl, benzoyl, toluyl, phenylacetyl, phenylpropanoyl, phenylglyoxyl, benzyloxycarbonyl, benzene Ethyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl.
  • the quinolone derivative R 2 in the formula (I) of the present invention is H or a C1 C10-containing alkyl or aralkyl group which may be substituted, wherein the alkyl group represents a C1 C10 alkyl group which may be substituted;
  • the aralkyl group represents an arylmethyl group which may be substituted, and an arylethyl group which may be substituted.
  • a suitable R 2 is a C1 C10-containing alkyl group, and the C1 C10-containing alkyl group may have 1 to 5 selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a lower alkoxy group, and a lower stage.
  • the preferred substituent group for R 2 in the general formula (I) is methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, 1-methyl Propyl, 2-methylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-ethylpropyl, butyl, or hexyl.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” includes a carboxylate formed with an alkali metal, a salt of an inorganic base such as sodium, potassium, calcium or magnesium; a carboxylate formed with an organic base such as a a salt of an amine, glucosamine, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzyl-1,2-ethanediamine, arginine, lysine or the like; and hydrochloric acid, An addition salt of a mineral acid such as hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid; and lactic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, oxalic acid, malonic acid, malic acid , an addition salt of an organic acid such as picric acid.
  • an addition salt of an organic acid such as picric acid.
  • the quinolone compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hydrate thereof, may, for example, be a lactate, an acetate, a methanesulfonate, a maleate, a succinate or a tartrate. Citrate, fumarate, oxalate, malonate, malate, picrate, hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate, sodium, potassium, Calcium, magnesium, zinc, meglumine, glucosamine, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzyl-1, 2-ethane Amine salts, arginine salts, lysine salts.
  • the compound of the formula (I) of the present invention is more specifically selected from the following compounds:
  • the present invention also provides a process for the preparation of a compound of formula (I), which comprises: coupling a compound of formula (III) and a compound of formula (IV) in the presence of an acid binding agent to give a compound of formula (V) And removing the carboxy protecting group ⁇ ) from the compound of formula (V), and then forming a salt of the compound of formula (I) by salt formation or ester formation:
  • R 2 is H or a C1 C10 -containing alkyl or aralkyl group which may be substituted; n is 1, 2 or 3; q is 1, 2 or 3; X is a boron-containing carboxyl protecting group.
  • the specific step of the method is to prepare a compound of the formula (V) by reacting a compound of the formula (III) with a compound of the formula (IV) in the presence of an acid-binding base at a temperature of from room temperature to 200 ° C, and then removing the compound of the formula (V).
  • a boron-containing group protecting group is to prepare a compound of the formula (V) by reacting a compound of the formula (III) with a compound of the formula (IV) in the presence of an acid-binding base at a temperature of from room temperature to 200 ° C, and then removing the compound of the formula (V).
  • the intermediate compound of the formula (V) is prepared by reacting a compound of the formula (III) with a compound of the formula (IV) in the presence of a solvent in the presence of a suitable base at a temperature of from room temperature to 200 °C.
  • any solvent which does not adversely influence the reaction can be used, and pyridine, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone or hexamethylphosphoramide is preferably used.
  • This reaction is generally carried out in the presence of an acid binding agent.
  • an excess of the reactant (IV) is used, for example, an equimolar amount to a 10-fold molar amount relative to the starting material (III), preferably an equimolar amount to a 5-fold molar amount.
  • the unreacted compound of the formula (IV) remaining after the reaction can be recovered and reused for another reaction.
  • Preferred acid binding agents for the reaction include inorganic bases such as sodium hydrogencarbonate and potassium carbonate, and the like, and the following organic bases: pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, hydrazine, hydrazine-dimethylaniline, hydrazine, ⁇ -Dimethylaminopyridine, 1, 8-diazabicyclo[[5.4.0]undec-7-ene or 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane.
  • organic bases such as sodium hydrogencarbonate and potassium carbonate, and the like, and the following organic bases: pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, hydrazine, hydrazine-dimethylaniline, hydrazine, ⁇ -Dimethylaminopyridine, 1, 8-diazabicyclo[[5.4.0]undec-7-ene or 1,4-diazabicyclo[2.2.2]oct
  • This reaction can be removed by hydrolysis depending on the relevant properties of the protecting group X.
  • it can be stored in a solvent in acid or alkali.
  • the treatment is carried out at a temperature of 0 to 130 ° C to remove the protecting group.
  • Acids usable for this purpose include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.; organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, toluenesulfonic acid, etc.; or Lewis acids such as boron tribromide, aluminum chloride, etc. .
  • an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide or the like; an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate or the like; an alkali metal alkoxide may be used.
  • a solvent for example, water or an organic solvent such as ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol, acetic acid or the like, or a mixture of such an organic solvent and water, if necessary, the reaction can be carried out without any It is carried out in the presence of a solvent.
  • the preparation of the compound of the formula (III) of the present invention can be carried out by reacting a compound of the formula (?) with a boron-containing protecting reagent, as shown in the following reaction scheme:
  • X is a boron-containing carboxyl protecting group.
  • the preparation is carried out by reacting a compound of the formula (b) with boric acid and an organic acid such as acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid or an organic acid anhydride such as acetic anhydride, propionic anhydride, trifluoroacetic anhydride or the like in the presence of zinc chloride.
  • the amount of boric acid used is 1.1 2 molar equivalents relative to the compound of the formula ( ⁇ ), and the obtained boronic acid ester derivative (III)
  • the novel quinolone compound having antibacterial activity of the present invention is a commercially available raw material (-9,10-difluoro-3-methyl-7-carbonyl-3,7-dihydro-2H-[ 1,4]oxazine [2,3,4]quinoline-6-carboxylic acid ethyl ester ( ⁇ )
  • ⁇ Starting from zinc chloride catalyzed reaction with boric acid and acetic anhydride to give bis(acetyl-O)[(3 - 9,10-difluoro-2,3-dihydro-3-methyl-7-dihydro-7H-pyridine [1,2,3-[1,4]benzoxazine-6-carboxylate- O 6 ,O 7 ]boron
  • step a step a
  • intermediate ( ⁇ ) reacts with the free amine side chain (IV) at the C10 position (or its hydrochloride) in the presence of an organic base to give the corresponding coupling product (V') (step b); (4)
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the novel quinolone compound having antibacterial activity or a plurality of pharmaceutically acceptable carriers and/or diluents according to the present invention.
  • the carrier means a conventional pharmaceutical carrier in the field of pharmaceutical technology, a binder such as a cellulose derivative, gelatin or polyvinylpyrrolidone, etc.; a filler such as starch or the like; a cracking agent such as calcium carbonate or sodium hydrogencarbonate; a diluent such as water Alternatively, other adjuvants such as flavoring agents and/or sweeteners may also be added to the composition.
  • a conventional solid preparation such as a tablet, a powder or a capsule, etc.; when it is used for injection, it can be prepared as an injection.
  • compositions of the present invention can be prepared by methods conventional in the medical arts.
  • the composition of the present invention and the above carrier can be administered to a patient in need of such treatment by intravenous injection, subcutaneous injection or oral administration.
  • the pharmaceutical compositions are in the form of a pharmaceutically acceptable preparation.
  • the medicinal preparation is selected from the group consisting of a tablet, a sugar-coated tablet, a film-coated tablet, an enteric coated tablet, a sustained-release tablet, a capsule, a hard capsule, a soft capsule, a sustained-release capsule, an oral solution, a mixture, Oral, granules, granules, pills, powders, ointments, dandruffs, suspensions, solutions, injections, powders, lyophilized powders, suppositories, ointments, plasters, creams, sprays, granules Aerosols, drops, patches.
  • dosage forms of the above pharmaceutical compositions preferred are injections or oral preparations.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used in the preparation of solid or semisolid pharmaceutical preparations in the form of powders, tablets, dispersible powders, capsules, cachets, suppositories and ointments.
  • the solid carrier which can be used is preferably one or more selected from the group consisting of a diluent, a flavoring agent, a solubilizing agent, a lubricant, a suspending agent, a binder, a swelling agent and the like, or may be an encapsulating substance.
  • 5% or 10-70% of the micronized active ingredient is contained in the carrier.
  • Suitable solid carriers are selected from the group consisting of magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sucrose, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, yellow gum, methylcellulose, sodium sulphonate, low boiling wax, One or more of cocoa butter and the like. Because of their ease of administration, tablets, powders, cachets, and capsules represent the most advantageous oral solid formulations.
  • Liquid preparations of the invention include solutions, suspensions and emulsions.
  • an injectable preparation for parenteral administration may be in the form of water or water-propylene glycol solution, adjusting its isotonicity, pH and the like to make physiological conditions suitable for living organisms.
  • the liquid preparation can also be prepared in the form of a solution in polyethylene glycol or an aqueous solution.
  • An oral aqueous solution can be prepared by dissolving the active ingredient in water, followed by the addition of suitable coloring agents, flavoring agents, stabilizing agents and thickening agents.
  • the aqueous suspension suitable for oral administration can be prepared by dispersing the micronized active ingredient in a viscous material such as natural or synthetic gum, methylcellulose, sodium methacrylate, and other known suspending agents.
  • Dosage unit form of the formulation refers to a physically discrete unit suitable as a single dose, each unit containing a calculated predetermined amount of active ingredient which produces the desired therapeutic effect.
  • dosage unit forms can be in the form of a package such as a tablet, a capsule or a powder in a vial or vial, or an ointment, gel or cream in a tube or vial.
  • the quinolonecarboxylic acid derivatives provided by the present invention are used in the preparation of a medicament for preventing and/or treating bacterial infectious diseases.
  • the bacterial infectious disease is selected from the group consisting of sepsis, pustule, pneumonia, bronchitis, pharyngitis, endocarditis, urinary tract infection, gastrointestinal infection, skin infection, bacteremia , pyelonephritis, cystitis, wound infection, multiple folliculitis.
  • the compounds of the present invention have stronger antibacterial activity and broad antibacterial spectrum against various pathogenic organisms including Gram-negative bacteria and Gram-positive strains.
  • the antibacterial activity of the compounds of the present invention against Gram-negative strains is higher than that of known antibacterial agents such as levofloxacin and ciprofloxacin.
  • the antibacterial activity of the compounds of the present invention against S. aureus is much higher than that of known antibacterial agents. Activity.
  • quinolone compound of the present invention or a salt or hydrate thereof can also be produced by a method known for the preparation of a related compound, and in the examples, some representative methods are also listed, wherein, unless otherwise stated, n, q, Ri, R 2 has any of the meanings defined above for the quinacridone derivative of formula (I), and in the examples also describes the preparation of the starting material, or A similar method of the prior art obtains the necessary raw materials.
  • [1,4]oxazine [2,3,4]quinolin-6-carboxylic acid (6.63 g), water (34 ml) and acetone (40 ml), and then added L-arginine (3.19 g) with stirring.
  • the water content was determined by the Karl Fischer method: 11.80%.
  • the water content was determined by the Karl Fischer method: 3.71%.
  • Gram-positive bacteria Staphylococcus aureus CMCC26112, clinical isolation of methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA); clinical isolation of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA); methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis (MRSE).
  • Gram-negative bacteria Escherichia coli CMCC44113; Pseudomonas aeruginosa CMCC10211.
  • MH Movable e r-Hinton susceptibility agar medium (in which PBS medium containing 5% defibrinated sheep blood of Streptococcus pneumoniae and Enterococcus faecalis) and MH broth dry powder medium (French bioMerieux) the company).
  • Positive control drugs ciprofloxacin hydrochloride, levofloxacin hydrochloride, vancomycin hydrochloride (China National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products).
  • Test equipment ES02 multi-point inoculation instrument (Japan); QMI300SVBA type carbon dioxide incubator (USA); DESICHEKIDK214408 turbidimeter.
  • test compounds Q1 and Q2 showed strong activity, especially for the resistant strains, showing stronger activity than the positive control drug.
  • compound Q1 showed a relatively balanced antibacterial activity against Gram-positive bacteria (G(+)) and Gram-negative bacteria (0(-)), and its antibacterial activity against Staphylococcus aureus CMCC26112 was levofloxacin hydrochloride 8 More than double, it is more than 32 times the activity of ciprofloxacin; in particular, the activity of MRSA is 2000 times or more of levofloxacin hydrochloride and ciprofloxacin.
  • Reagents and drugs 1) Compound Ql, self-made according to Example 1, white powder, purity 98%, good water solubility, saturated aqueous solution at room temperature 10 mg/ml ; 2) levofloxacin hydrochloride bulk drug, purchased from China The Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products, a white powder, is easily soluble in water and is relatively stable after dissolution.
  • Preparation of drug solution Accurately weigh levofloxacin hydrochloride, dissolved in physiological saline, the appearance is light yellow transparent liquid, pH is 5.0, diluted step by step according to the required concentration, the highest concentration is 30 mg/ml, 0.22 ⁇ M small filter filter sterilization The dose ratio between groups was 0.8.
  • Test method Take 60 rats of Kunming mice fasted for 15 hours at room temperature at 20 °C, male and female, divided into 6 groups, 10 in each group. Each group of animals was administered intravenously at a dose of 0.02 ml/g. Referring to the pre-experimental results, the minimum 100% lethal dose was 600 mg/kg, which was set as the highest dose group, and the dose ratio of the other groups was 0.8.
  • the dissolved liquid has stable properties, a transparent yellowish appearance, a pH of 8.5, diluted with physiological saline, and diluted stepwise at the desired concentration.
  • the highest concentration is 100 mg/ml, and the dose ratio between groups is 0.8.
  • Test method Take 70 mice of Kunming mice fasted for 15 hours at room temperature of 20 °C, male and female, randomly divided into 7 groups, 10 in each group. All groups of animals were administered intravenously. The highest dose group and 3% NaHC0 3 solvent control dose was 0.025 ml/g, and the other groups were 0.02 ml/g. Refer to the pre-test results, the lowest The 100% lethal dose was 2.5 g/kg, which was set to the highest dose group, and the dose ratio of the other groups was 0.8.
  • the rats were changed to intermittent observation and observed until the 7th day after administration.
  • the observation included: animal appearance signs, behavioral activities, gland secretion, respiration, feces, local administration, and number of animal deaths. , time of death, reaction before death, etc. Animals that died due to sudden death during the test, animals that died, and animals that survived at the end of the experiment were grossly dissected, and major organ changes were visually observed. If abnormalities were recorded, histopathological examination should be performed.
  • the LD 5Q and 95% confidence limits were calculated using the Bliss method.
  • the present invention provides a tricyclic quinolone derivative or a salt thereof and a hydrate thereof, which are tested for activity by various strains, and have antibacterial activity against various sensitive strains and resistant strains, and can be used for Gram-negative, positive bacteria cause infections, especially for methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and P. aeruginosa infections.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • P. aeruginosa infections The compound is stable in nature, is not easy to absorb moisture, is easy to store and is made into a corresponding pharmaceutical preparation, and is advantageous for industrial batch production, and has industrial applicability. It can be a safe and effective drug, and it is of great significance for the treatment of bacterial infectious diseases.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一类结构新颖的 C10位***基团为非碱性取代基取代的三环喹诺酮衍生物或其盐及其水合物，该类化合物经多种菌株进行活性测定，证明对多种敏感菌株和耐药菌株具有抗菌活性，可用于革兰氏阴、阳性细菌而引起感染疾病的治疗，特别适合于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和铜绿假单胞菌感染引起的治疗。

Description

一类三环喹诺兩衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明基于申请日为 2013年 4月 2日的中国专利申请 201310112906.8， 该申请的内容 作为参考引入本文。
本发明涉及药物化学和化学治疗学领域， 具体涉及一类三环喹诺酮化合物或其盐及其水 合物的制备方法及其在治疗细菌感染性疾病药物中的应用。
喹诺酮是一类重要的全合成抗生素， 由于其优良的药效学、 药代学性质， 优异的抗菌性 能和较少的副作用而使其在临床中广泛应用。 但是随着抗生素的广泛应用， 出现大量的耐药 菌株， 包括多药耐药菌株如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 (MRSA), 耐甲氧西林的表皮葡萄球 菌 (MRSE), 耐青霉素的肺炎链球菌 (PRSP), 耐万古霉素的肠球菌 (VRE)等（Mitscher, L. A.等， Chem. Rev.2005, 105, 559)， 因此临床上迫切需要对治疗耐药菌有效的新型抗菌药物。
尽管喹诺酮类抗生素的临床应用中副作用较少， 但还是有因为发生了严重药物不良反应 而撤出了市场的现象。例如， 司帕沙星和格帕沙星就是有临床上叫做" QT间隙延长"的心脏毒 性反应， 导致病人心率不齐， 而撤出了市场 CPatmore, L.等, Eur. J. Pharmacol. 2000, 406, 449)。 2007年， 美国辉瑞公司 Murphy, S. T.等人的研究发现喹诺酮类药物的 "QT间隙延长"副作 用主要受到两个因素的影响， 一是喹诺酮母核的脂溶性， 另外是 C7 位氮杂环上取代基的碱 性。 研究结果表明喹诺酮药物的母核脂溶性越强， C7位氮杂环上取代基的碱性越强， 越容易 导致这种副作用 (Murphy, S. T.等， Bioorg. Med. Chem. Lett.2007, 17, 2150)。
左氧氟沙星（Levofloxacin)是迄今为止疗效和安全性较好的喹诺酮类抗菌药物之一， 同 时也是抗生素类药物中最畅销的品种， 该药对革兰氏阳性菌（G (+) )， 革兰氏阴性菌（G (-) )， 厌氧菌， 支原体， 衣原体和结核分枝杆菌均具有很好的疗效， 在临床中疗效确切， 毒副作用 很低， 特别是在心脏毒性 （QT间隙延长） 和光毒性方面， 相对于其它喹诺酮药物要低很多， 具有很好的药物安全性优势 (Mol.PharmacolU, 59: 122)。
为了寻找疗效好而不产生这类副作用的新型喹诺酮药物， 基于 Murphy, S. T.等人的研究 结果， 可以开发更安全、 具有广谱抗菌活性和优良药代动力学性质的新喹诺酮抗生素， 从而 避免了一些抗菌效果优异的喹诺酮出现这一不良副反应。
^月
本发明的目的是提供一种具有抗菌活性的新型喹诺酮化合物及其药学上可以接受的盐及 其水合物。
本发明的另一目的是提供一种具有抗菌活性的新型喹诺酮化合物及其药学上可以接受的 盐及其水合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种具有抗菌活性的新型喹诺酮化合物及其药学上可以接受 的盐及其水合物在制备用于治疗和 /或预防由细菌感染导致或引起的疾病的药物中的应用。
本发明通式化合物分子结构如下列式 （ I ) 所示：
Figure imgf000003_0001
( I )
其中《 为 H或可以被取代的含 C1 C10的酰基；
R2为 H或可以被取代的含 C1 C10的烷基或芳烷基；
n为 1， 2或 3 ;
q为 1， 2或 3。
本发明式 （ I ) 中喹诺酮衍生物 C10位的取代基团可具有一个或多个不对称碳原子， 其 可能的光学异构体可以是光学活性体或外消旋体形式。通过本领域公知的标准有机化学技术， 如从手性原料合成或通过外消旋体拆分来得到相应的光学活性物质。
本发明式通式 （ I ) 中喹诺酮衍生物《 为11或可以被取代的含 C1-C10的酰基； 所述酰 基选自 C1-C10链烷酰基、 一或二或三卤代 C2-C10链烷酰基、 C1-C9烷氧基羰基、 氨基甲酰 基、 选自苯甲酰基和甲苯甲酰基的芳酰基、 选自苯基乙酰基和苯基丙酰基的芳基 C1-C4链烷 酰基、 选自苯氧基羰基的芳氧基羰基、 选自苯氧基乙酰基和苯氧基丙酰基的芳氧基 C1-C4链 烷酰基、 选自苯基乙醛酰基的芳基乙醛酰基和选自苄氧基羰基、 苯乙基氧基羰基和对硝基苄 氧基羰基的任选被取代的芳基 C1-C3烷氧基羰基。
在本申请的上下文中， 各种定义的合适实例的详细解释如下。
除非另有说明， 所用术语 "低级"是指具有 1~6， 优选 1~4个碳原子的基团。
合适的 "酰基 "包括低级链烷酰基 [例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、己酰基、新戊酰基等]、 一 (或二或三）卤代 (低级)链烷酸基 [例如氯乙酰基、三氟乙酰基等]、低级烷氧基羰基 [例如甲 氧基羰基、 乙氧基羰基、 叔丁氧基羰基、 叔戊氧基羰基、 己氧基羰基等]、 氨基甲酰基、 芳酰 基 [例如苯甲酰基、 甲苯甲酰基等]、 芳基 (低级)链烷酰基 [例如苯基乙酰基、 苯基丙酰基等]、 芳氧基羰基 [例如苯氧基羰基等]、芳氧基 (低级)链烷酰基 [例如苯氧基乙酰基、苯氧基丙酰基 等]、 苯基乙醛酰基、 任选被合适的取代基取代的芳基 (低级)烷氧基羰基 [例如苄氧基羰基、 苯乙基氧基羰基、 对硝基苄氧基羰基等]等。
综上所述， 通式 （ I ) 中 可以选自甲酰基、 乙酰基、 丙酰基、 己酰基、 新戊酰基、 氯 乙酰基、 三氟乙酰基、 甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 叔丁氧基羰基、 叔戊氧基羰基、 己氧基羰 基、 氨基甲酰基、 苯甲酰基、 甲苯甲酰基、 苯基乙酰基、 苯基丙酰基、 苯基乙醛酰基、 苄氧 基羰基、 苯乙基氧基羰基、 对硝基苄氧基羰基。
本发明式通式（ I )中喹诺酮衍生物 R2为 H或可以被取代的含 C1 C10的烷基或芳烷基， 式中， 所述烷基表示可以被取代的 C1 C10的烷基； 所述芳烷基表示可被取代的芳甲基、可被 取代的芳乙基。
通式 （ I ) 中， 合适的 R2是含 C1 C10的烷基， 所述含 C1 C10的烷基可以具有 1~5个 选自卤素原子、 羟基、 氰基、 低级烷氧基、 低级的烷基羰基、 低级的烷氧基羰基、 低级的烷 硫基、 氨基、 单或二取代的低级的烷基氨基、 可含有 1~3个杂环原子的 4~8元的环状氨基、 甲酰氨基、 低级的烷基羰基氨基、 低级的烷氧基羰基氨基、 低级的烷基磺酰氨基。
综上所述， 通式 （ I ) 中 R2优选的取代基团为甲基、 乙基、 丙基、 1-甲基乙基、 1-甲基 丙基、 2-甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-乙基丙基、 丁基、 或己基。
本发明式通式 （ I ) 中喹诺酮衍生物， 当 和 为同时为 H， 其化学式为:
Figure imgf000004_0001
式中， n为 1， 2或 3 ; q为 1， 2或 3。
当 !^为11时， 本发明式 （ I ) 中喹诺酮衍生物 C10位的取代基团可如下表所列:
Figure imgf000004_0002
在本发明中， 术语 "药学上可接受的盐"包括与碱金属形成的羧酸盐， 如钠、 钾、 钙、 镁等无机碱的盐； 与有机碱形成的羧酸盐， 如葡甲胺、 氨基葡萄糖、 三甲基胺、 三乙基胺、 二环己基胺、 N， N-二苄基 -1， 2-乙二胺、 精氨酸、 赖氨酸等的盐； 与盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸等无机酸的加成盐； 与乳酸、 乙酸、 甲磺酸、 马来酸、 琥珀酸、 酒石酸、 柠檬酸、 富马酸、 草酸、 丙二酸、 苹果酸、 苦味酸等有机酸的加成盐。
本发明所述的喹诺酮化合物及其药学上可以接受的盐及其水合物， 可以列举的盐有乳酸 盐、 乙酸盐、 甲磺酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 柠檬酸盐、 富马酸盐、 草酸盐、 丙二酸盐、 苹果酸盐、 苦味酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 硝酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐、 钠盐、 钾 盐、 钙盐、 镁盐、 锌盐、 葡甲胺盐、 氨基葡萄糖盐、 三甲基胺盐、 三乙基胺盐、 二环己基胺 盐、 N， N-二苄基 -1， 2-乙二胺盐、 精氨酸盐、 赖氨酸盐。
综上所述， 本发明式 （ I ) 所述的化合物更具体地选自如下化合物：
( -9-氟 -10-(( -4-羟基氮杂环庚烷 -1-基) -3-甲基 -7-羰基 -3,7-二氢 -2H-[1,4]噁嗪 [2,3,4 ]喹 啉 -6-羧酸； ( -9-氟 -10-(( -4-羟基氮杂环庚烷 -1-基) -3-甲基 -7-羰基 -3,7-二氢 -2H-[1,4]噁嗪 [2,3,4 ]喹 啉 -6-羧酸 L-精氨酸盐；
( -9-氟 -10-((R)-4-羟基氮杂环庚烷 -1-基) -3-甲基 -7-羰基 -3,7-二氢 -2H-[1,4]噁嗪 [2,3,4 ]喹 啉 -6-羧酸；
( -9-氟 -10-((R)-4-羟基氮杂环庚烷 -1-基) -3-甲基 -7-羰基 -3,7-二氢 -2H-[1,4]噁嗪 [2,3,4 ]喹 啉 -6-羧酸 L-精氨酸盐；
(5)-9-氟 -10-(4-羟基哌啶 -1-基) -3-甲基 -7-羰基 -3,7-二氢 -2H-[1,4]噁嗪 [2,3,4 ]喹啉 -6-羧酸 L-精氨酸盐四水合物；
(5)-9-氟 -10-(4-羟基哌啶 -1-基) -3-甲基 -7-羰基 -3,7-二氢 -2H-[1,4]噁嗪 [2,3,4 ]喹啉 -6-羧酸
L-精氨酸盐一水合物；
(5)-9-氟 -10-((5 3-羟基吡咯 -1-基) -3-甲基 -7-羰基 -3,7-二氢 -2H-[1,4]噁嗪 [2,3,4 ]喹啉 -6-羧 酸 0.75水合物；
(5)-9-氟 -10-((5 3-羟基吡咯 -1-基) -3-甲基 -7-羰基 -3,7-二氢 -2H-[1,4]噁嗪 [2,3,4 ]喹啉 -6-羧 酸甲酯；
(5)-9-氟 -10-(3-羟基氮杂环丁烷 -1-基) -3-甲基 -7-羰基 -3,7-二氢 -2H-[1,4]噁嗪 [2,3,4 ]喹啉 -6-羧酸 L-精氨酸盐。
本发明还提供了一种制备式 （ I ) 化合物的方法， 所述方法包括： 在缚酸剂的存在下进 行式 （III) 化合物和式 （IV) 化合物的偶联反应得到式 （V ) 化合物， 并从式（V)化合物上 脱去羧基保护基团 α)， 再经成盐或成酯得到式（I )化合物：
Figure imgf000005_0001
其中 为 Η或可以被取代的含 C1 C10的酰基； R2为 H或可以被取代的含 C1 C10的 烷基或芳烷基； n为 1， 2或 3 ; q为 1， 2或 3 ; X为含硼的羧基保护基团。
该方法具体步骤为在缚酸剂碱存在， 在室温到 200°C温度下使式 (III)化合物和式 (IV)化合 物反应， 来制备式 (V)化合物， 然后去除式 (V)化合物的含硼基团保护基。
通过在溶剂存在下并加入适当的碱， 在室温到 200°C温度下使式 (III)化合物和式 (IV)化合 物反应， 来制备中间体式 (V)化合物。
作为上述反应的溶剂， 可使用对反应无不良影响的任何溶剂， 优选使用吡啶、 乙腈、 二 甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺。
该反应一般在缚酸剂存在下进行。 为了提高起始物 (III)的反应效率， 使用过量的反应物 (IV), 例如相对起始物 (III)为等摩尔量至 10倍摩尔量， 优选等摩尔量至 5倍摩尔量。 当使用 过量反应物 (IV)时， 反应后留下的未反应的式 (IV)化合物可以回收并重新用于另一反应。 优选 用于该反应的缚酸剂包括无机碱如碳酸氢钠和碳酸钾等， 和如下有机碱： 吡啶、 三乙胺、 二 异丙基乙胺、 Ν, Ν-二甲基苯胺、 Ν, Ν-二甲基氨基吡啶、 1, 8-二氮杂双环 [[5.4.0]十一碳 -7-烯或 1, 4-二氮杂双环 [2.2.2]辛烷。
该反应可根据保护基 X的相关性质， 通过水解去除。 例如， 可以在溶剂中在有酸或碱存 在下在 0~130°C温度下处理， 脱去保护基。 可用于此目的的酸包括无机酸如盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸等； 有机酸如乙酸、 三氟乙酸、 甲酸、 甲苯磺酸等； 或 Lewis酸如三溴化硼、 氯 化铝等。 用于该目的的碱， 可使用碱金属或碱土金属的氢氧化物， 如氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钡等； 碱金属碳酸盐如碳酸钠、 碳酸钾等； 碱金属醇盐如甲醇钠、 乙醇钠等。 反应可 在溶剂存在下进行， 例如， 水或有机溶剂如乙醇、 四氢呋喃、 二恶烷、 乙二醇、 乙酸等， 或 这种有机溶剂与水的混合物， 如需要， 该反应还可在无任何溶剂存在下进行。
本发明的式 (III)化合物制备可使用式 (Π)化合物与含硼的保护试剂反应得到， 如下述反应 路线所示：
Figure imgf000006_0001
其中 X为含硼的羧基保护基团。
制备方法为在氯化锌的存在下， 式 （Π) 化合物、 硼酸和有机酸如乙酸、 丙酸、 三氟乙 酸或有机酸酐如乙酸酐、 丙酸酐、 三氟乙酸酐等反应。 所用硼酸的量相对式（Π)的化合物为 1.1 2摩尔当量， 得到的硼酸酯衍生物 （III)
具体的说， 本发明的具有抗菌活性的新型喹诺酮化合物是从商业化可得的原料 ( -9,10- 二氟 -3-甲基 -7-羰基 -3,7-二氢 -2H-[1,4]噁嗪 [2,3,4 ]喹啉 -6-羧酸乙酯 （Π) 出发， 在氯化锌催 化下与硼酸和醋酸酐反应得到双（乙酰 -O)[(3 -9,10-二氟 -2,3-二氢 -3-甲基 -7-二氢 -7H-吡啶 [1,2,3- [1,4]苯并噁嗪 -6-羧酸酯 -O6,O7]硼 (ΠΓ) (步骤 a); 中间体 (ΠΓ) 在有机碱存在下 与 C10位的游离胺侧链 （IV) (或其盐酸盐） 反应得到相应的偶联产物 （V') (步骤 b); (4) 与醋酸水溶液反应得到相应的游离喹诺酮羧酸 （VI) (步骤 c); 游离喹诺酮羧酸 （VI) 可以 进一步经过修饰反应生成相应的盐或酯等衍生物 （ I ) (步骤 d)。
Figure imgf000006_0002
(VI) 本发明还提供一种药物组合物， 其含有本发明所述的具有抗菌活性的新型喹诺酮化合物 种或多种药用载体和 /或稀释剂。 所说的载体是指药学技术领域常规的药用载体， 粘合剂如纤维素衍生物、 明胶或聚乙烯 吡咯烷酮等； 填充剂如淀粉等； 崩裂剂如碳酸钙或碳酸氢钠； 稀释剂如水等； 另外， 还可以 在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和 /或甜味剂。
用于口服时， 可将其制备成常规的固体制剂如片剂、 粉剂或胶囊剂等； 用于注射时， 可 将其制备成注射液。
本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备。 本发明的化合物与 上述载体构成的组合物， 可以通过静脉注射、 皮下注射或口服的形式施加于需要这种治疗的 患者。
药物组合物以适合药用的制剂形式存在。 药用的制剂选自片剂、糖衣片剂、 薄膜衣片剂、 肠溶衣片剂、 缓释片剂、 胶囊剂、 硬胶囊剂、 软胶囊剂、 缓释胶囊剂、 口服液、 合剂、 *** 剂、 颗粒剂、 冲剂、 丸剂、 散剂、 膏剂、 丹剂、 混悬剂、 溶液剂、 注射剂、 粉针剂、 冻干粉 针剂、 栓剂、 软膏剂、 硬膏剂、 霜剂、 喷雾剂、 气雾剂、 滴剂、 贴剂。
上述药物组合物的剂型中， 优选的是注射剂或口服制剂。
本发明的药物组合物在制备成粉剂、 片剂、 可分散粉剂、 胶囊、 扁囊剂、 栓剂和软膏形 式的固体或半固体药物制剂时， 可使用固体载体。 可使用的固态载体优选选自稀释剂、 调味 剂、 增溶剂、 润滑剂、 悬浮剂、 粘合剂、 膨胀剂等中的一种或多种物质， 或可为包封物质。 在粉状制剂中， 在载体中含有 5%或 10-70%的微粒化活性成分。 适宜的固体载体选自碳酸镁、 硬脂酸镁、 滑石、 蔗糖、 乳糖、 果胶、 糊精、 淀粉、 明胶、 黄嗜胶、 甲基纤维素、 梭甲基纤 维素钠、 低沸点蜡、 可可脂等中的一种或几种。 由于它们易于给药， 片剂、 粉剂、 扁囊剂和 胶囊代表最有利的口服固体制剂。
本发明的液体制剂包括溶液、 悬液和乳液。 例如， 非胃肠道给药的可注射制剂可为水或 水——丙二醇溶液形式， 调节其等渗度， pH等使适于活体的生理条件。 液体制剂还可制成在 聚乙二醇、 水溶液中的溶液形式。 可通过将活性成分溶解在水中， 再加入适当的着色剂、 调 味剂、 稳定剂和增稠剂， 来制备口服水溶液。 可将微粒化的活性成分分散在粘性物质如天然 或合成胶、 甲基纤维素、 胶甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂中制备适于口服的水悬液。
为了易于给药及剂量均一， 将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。 制剂的 剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位， 每个单位含有产生所期望的治疗效果的 计算好的预定量的活性成分。 这种剂量单位形式可为包装形式， 如片剂、 胶囊或装在小管或 小瓶中的粉剂， 或装在管或瓶中的软膏、 凝胶或霜剂。
本发明提供的喹诺酮羧酸类衍生物应用在制备预防和 /或治疗细菌感染性疾病药物中。 上述化合物的应用中， 所述细菌感染性疾病选自脓毒症， 脓疱症， 肺炎， 支气管炎， 咽 喉炎， 心内膜炎， ***， 胃肠道感染， 皮肤感染， 菌血症， 肾盂肾炎， 膀胱炎， 伤口感 染， 多发性毛囊炎。
本发明化合物对包括革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌株的各种致病生物有更强的抗菌活性 和宽的抗菌谱。 本发明化合物对革兰氏阴性菌株的抗菌活性与已知抗菌剂如左氧氟沙星和环 丙沙星的活性更高， 特别是， 本发明化合物对金黄色葡萄球菌的抗菌活性远高于已知抗菌剂 的活性。
本发明喹诺酮化合物或其盐或水合物也可以通过已知用于制备相关化合物的方法制备， 在实施例中， 也列举了一些具有代表性的方法， 其中， 除另外说明外， n， q， Ri, R2具有上 文对于式 （ I ) 喹喏酮衍生物定义的任何含义， 在实施例中也描述了原料的制备， 或者通过 现有技术的类似方法获得必须原料。
本发明是通过下面的具体实施例进行描述， 通过具体实施例可以更好的理解本发明， 但 是本发明的范围不受这些实施例的限制：
实施例 1: (S)-9-氟 -10-(4-羟基哌啶 -1-基) -3-甲基 -7-羰基 -3,7-二氢 -2H-[1,4]噁嗪 [2,3,4-ij]喹 啉 -6-羧酸 L-精氨酸盐四水合物 （Q1) 的制备
Figure imgf000008_0001
(Q1)
步骤 （a): 在干燥的三口瓶中加入硼酸 （48.00g)， 乙酸酐 （220ml) 和氯化锌 （0.88g)， 室温搅拌 30min， 之后加入 (Λ 9,10-二氟 -3-甲基 -7-羰基 -3,7-二氢 -2H-[1,4]噁嗪 [2,3,4 ]喹啉 -6- 羧酸乙酯 （1) (80.00g) 到上述溶液中， 60°C反应 16h， 减压浓缩， 浓缩物中缓慢加入二氯甲 烷 （2200ml)， 用饱和 NaHC03溶液洗涤 （2X1400ml)， 分液， 有机层用 NaCl溶液洗涤， 无 水 Na2S04干燥， 过滤， 滤液浓缩得到固体， 再加入无水*** 900ml， 搅拌 30min， 过滤， 固 体真空干燥得到双 (乙酰 -O)[(3 -9,10-二氟 -2,3-二氢 -3-甲基 -7-二氢 -7H-吡啶 [1,2,3- [1,4]苯并 噁嗪 -6-羧酸酯 -O6,O7]硼 (2) 87.67g， 产率 83%。
1H MR (CDC13, 400MHz) δ: 1.74 (d,J=6.8 Hz,3H), 1.90 (s, 3H),2.05 (s, 3H),4.55 (dd,J= 12.2, 2.4 Hz, 1H), 4.62 (dd, J= 12.2, 2.4 Hz, 1H), 5.11-5.19 (m, 1H), 7.90 (dd,J=9.8, 7.3 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H)。
元素分析 (Ci7Hi4BF2N08) 实测值 （计算值， %) ： C49.90 (49.91) ； H3.46 (3.45) ； N3.41 (3.42) 。
步骤（b): 在干燥的三口瓶中加入双 (乙酰 -O)[(3 -9,10-二氟 -2,3-二氢 -3-甲基 -7-二氢 -7H- 吡啶 [1,2,3- [1,4]苯并噁嗪 -6-羧酸酯 -O6,O7]硼 (2) (lO.OOg), 4-羟基哌啶 (4.44g)和三乙胺 ( 2.96g )，再加入乙腈 150ml， 65 °C反应 3h，减压浓缩至干，浓缩物中缓慢加入二氯甲烷（ 150ml ) 和水 （150ml)， 分液， 有机层用 NaCl溶液洗涤， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 滤液浓缩得到黄 色固体 11.70g， 粗品产率 98%， 直接投入步骤 （c) 反应。
步骤（c): 上述步骤（b)所得固体（11.70g)与 5%的醋酸水溶液（167ml) 80°C反应 2h， 过滤， 滤饼用水洗涤， 真空干燥， 所得固体氯仿中重结晶， 得到 ( -9-氟 -10-(4-羟基哌啶 -1- 基) -3-甲基 -7-羰基 -3,7-二氢 -2H-[1,4]噁嗪 [2,3,4- ·]喹啉 -6-羧酸 （Ql) 6.63g， 产率 75%。 Ή MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 15.21 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.56 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.57 (dd, J= 11.5, 1.7 Hz, 1H), 4.37 (dd, J= 11.4, 2.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 1H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 1.84 (dd, J= 8.4, 3.9 Hz, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.45 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
元素分析 (Ci8Hl9FN205) 实测值 （计算值， %) ： C 58.90 (59.66) , H 5.25 (5.29) , N 7.48 (7.73) 。
步骤 （d): 在干燥的三口瓶中加入 ( -9-氟 -10-(4-羟基哌啶 -1-基) -3-甲基 -7-羰基 -3,7-二氢 -2H-[1,4]噁嗪 [2,3,4 ]喹啉 -6-羧酸 (6.63g)， 水 (34ml) 和丙酮 (40ml), 搅拌开始再加入 L- 精氨酸（3.19g)， 60°C反应 lh， 加入活性炭 lg， 同温搅拌 30min， 过滤， 减压浓缩除去丙酮， 在室温下浓缩物中缓慢加入异丙醇 （120ml)， 室温搅拌 1 小时， 过滤， 真空干燥得到 ( -9- 氟- 10-(4-羟基哌啶 -1-基;) -3-甲基 -7-羰基 -3,7-二氢 -2H-[1,4]噁嗪 [2,3,4 ]喹啉 -6-羧酸 L-精氨酸 盐四水合物 （Ql) 4.30g， 产率 39%。
1H MR (400 MHz,DMSO-i¾ ) δ: 8.79 (s, 1H), 7.95 (s, 4H), 7.52 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 3H), 4.87-4.77 (m, 1H), 4.54 (dd,J= 11.4, 1.7 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.3, 2.2 Hz, 1H), 3.65 (ddd,J = 12.8, 8.6, 3.8 Hz, 1H), 3.44- 3.34 (m, 3H), 3.18-2.94 (m, 6H), 1.83 (dd,J=7.9, 3.7 Hz, 2H), 1.63 - 1.45 (m, 6H), 1.43 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
元素分析 (C24H41FN6Ou) 实测值（计算值， %) ： C 47.51 (47.36) ,H6.88 (6.79) , N 14.00
(13.81) 。
卡尔费休法测定含水量： 11.80%。
实施例 2:(S)-9-氟 -10-((S)-3-羟基吡咯 -1-基) -3-甲基 -7-羰基 -3,7-二氢 -2H-[1,4]噁嗪 [2,3,4-ij] 喹啉 -6-羧酸 0.75水合物 （ 2) 的制备
Figure imgf000009_0001
步骤 （a) 同实施例 1步骤 （a)。
步骤（b)： 在干燥的三口瓶中加入双 (乙酰 -O)[(35)-9,10-二氟 -2,3-二氢 -3-甲基 -7-二氢 -7H- 吡啶 [1,2,3- [1,4]苯并噁嗪 -6-羧酸酯 -O6,O7]硼（2) (8.00g)， (S) -3-羟基吡咯盐酸盐（3.63g) 和三乙胺 （5.94g)， 再加入乙腈 120ml， 75°C反应 3h， 减压浓缩至干， 浓缩物中缓慢加入二 氯甲烷 （150ml) 和水 （150ml)， 分液， 有机层用 NaCl溶液洗涤， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 滤液浓缩得到黄色固体 9.29g， 粗品产率定量， 直接投入步骤 （C) 反应。
步骤（c) ： 上述步骤（b)所得固体（9.29g)与 5%的醋酸水溶液（133ml) 80°C反应 6h， 过滤， 滤饼用水洗涤， 真空干燥， 所得固体在氯仿中重结晶， 得到 ( -9-氟 -10-(( -3-羟基吡 咯 -1-基) -3-甲基 -7-羰基 -3,7-二氢 -2H-[1,4]噁嗪 [2,3,4 ]喹啉 -6-羧酸 5.70g， 产率 84%。
1H MR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 14.33 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.51 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.86 (dd, J= 13.2, 6.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J= 11.3, 1.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.26 (dd, J= 11.3， 1.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.82 (m, 2H), 3.62 (dd, J= 9.4, 7.8 Hz, 1H), 3.40 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.45 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
元素分析 (Ci7Hi7FN205) 实测值（计算值， %) ： C 58.64 (58.62) ， H4.94 (4.92) ， N 7.99 (8.04) 。
步骤 （d): 在干燥的三口瓶中加入 ( -9-氟 -10-(( -3-羟基吡咯 -1-基) -3-甲基 -7-羰基 -3,7- 二氢 -2H-[1,4]噁嗪 [2,3,4 ]喹啉 -6-羧酸（8.00g)和乙醇（470ml)， 搅拌均匀后加热至 100°C溶 解， 加入活性炭 lg， 同温搅拌 30min， 过滤， 滤液冷却至室温， 再缓慢加入水 （470ml)， 之 后冷却至 0°C搅拌 2.5h， 过滤， 滤饼用乙醇洗涤， 45°C真空干燥， 得到 氟 -l(HW-3-羟 基吡咯 -1-基) -3-甲基 -7-羰基 -3,7-二氢 -2H-[1,4]噁嗪 [2,3,4 ]喹啉 -6-羧酸 0.75 水合物 （Q2) 4.06g， 收率 49%。
1H MR (400 MHz, OMSO-d6 ) δ: 14.76 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.48 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.86 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.26 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.85 (m, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.40 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.46 (d,J=6.5Hz, 3H)。
元素分析 （C17H18.5FN205.75) 实测值 （计算值， %) ： C 57.24 (56.43) ， H4.86 (5.15) ， N 7.12 (7.74) 。
卡尔费休法测定含水量： 3.71%。
实施例 3: ( -9-氟 -10-((5)-3-羟基吡咯 -1-基) -3-甲基 -7-羰基 -3,7-二氢 -2H-[1,4]噁嗪 [2,3,4 ] 喹啉 -6-羧酸甲酯 （Q3) 的制备
Figure imgf000010_0001
(Q3)
(a)、 (b) 和 (c) 同实施例 2步骤 （a)、 (b) 和 （c)。
(d): 在干燥的三口瓶中室温加入 ( -9-氟 -10-(GS)-3-羟基吡咯 -1-基) -3-甲基 -7-羰基 -3,7-二氢 -2H-[1,4]噁嗪 [2,3,4 ]喹啉 -6-羧酸 ( 8.00g)， K2C03 (6.36g) 和 DMF (46ml), 搅拌 均匀后加入 CH3I (4.90g)， 再加热至 50°C反应 8h， 冷却至室温， 加入乙酸乙酯 （100ml) 和 水（50ml)， 分液， 水相用乙酸乙酯（100ml)萃取， 分液， 合并有机相， 有机相用水（200ml) 洗涤， 饱和食盐水 （200ml) 洗涤， Na2S04干燥， 过滤， 滤液浓缩得粗品， 粗品在乙醇中重 结晶得到 6.52g产品 （Q3 )， 收率 78%。
1H MR (400 MHz, DMSO- 6 ) δ: 8.84 (s, 1H), 7.48 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.86 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.26 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.85 (m, 2H), 3.77 (s, 3H)， 3.62 (s, 1H), 3.40 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.46 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
元素分析 (Ci8Hi9FN205) 实测值（计算值， %) ： C 59.62 ( 59.66) ， H 5.20 ( 5.29) ， N 7.79 (7.73 ) 。
实施例 4: 体外抗菌活性测定实验
1.实验材料与仪器
1.1 a)革兰氏阳性菌： 金黄色葡萄球菌 CMCC26112, 临床分离甲氧西林敏感的金黄色葡 萄球菌（MSSA) ； 临床分离甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA) ； 甲氧西林耐药表皮 葡萄球菌（MRSE)。 b)革兰氏阴性菌： 大肠杆菌 CMCC44113 ; 绿脓假单胞菌 CMCC10211。
1.2培养基： M-H(Muller-Hinton)药敏琼脂培养基 （其中肺炎链球菌和粪肠球菌用 5%脱纤 维羊血的 M-H培养基） 和 M-H肉汤干粉培养基 （法国生物梅里埃公司）。
1.3待测化合物： 根据实施例 1至实施例 3制备的化合物： Ql， Q2， Q3。
1.4 阳性对照药品： 盐酸环丙沙星、 盐酸左氧氟沙星、 盐酸万古霉素 （中国药品生物制 品检定所）。
1.5试验仪器： ES02型多点接种仪（日本） ； QMI300SVBA型二氧化碳培养箱（美国） ； DESICHEKIDK214408型比浊仪。
2. 试验方法
抗生素最低抑菌浓度测定： （Minimal Inhibitory Concentration MIC) 采用美国 CLSI(美国 国家临床实验室标准委员会)推荐的琼脂二倍稀释法， 用 0.9%氯化钠溶液将测试药物溶解， 对倍稀释后， 药液与 M-H培养基按比例混匀成浓度为 128〜0.016 μ -υι的一系列含药平板。 从孵育 18〜24h的琼脂平板上挑出 3〜5个菌落， 用 0.9%氯化钠溶液稀释， 置细菌比浊仪调 节菌液浓度为 0.5麦氏单位 （l x l08〜2x l08CFU/ml) ， 再稀释 10倍 （107) ， 用多点接种仪 点种， 细菌接种量为 104CFU/点。 35°C孵育 18〜24h; 每批试验用相应标准菌株作对照。 按 2009年版 CLSI的判断标准， 对药物敏感性进行判断。 3. 实验结果
表 1 本发明化合物及阳性对照物的体外抗菌活性 （MIC， g/mL)
Figure imgf000012_0001
从表 1看出： 在所选择的 27种菌株的体外抗菌活性测试中， 待测化合物 Q1和 Q2表现 出较强的活性， 尤其是对耐药菌株， 表现出比阳性对照药更强的活性。 特别是化合物 Q1 对 革兰氏阳性菌 （G(+)) 和革兰氏阴性菌 （0(-)) 表现出较平衡的抗菌活性， 其对金黄色葡萄 球菌 CMCC26112抗菌活性是盐酸左氧氟沙星的 8倍以上， 是环丙沙星活性的 32倍以上； 特 别是对 MRSA活性是盐酸左氧氟沙星和环丙沙星的 2000倍或以上。 在革兰氏阴性菌中， 该 化合物对大肠杆菌 CMCC44113活性是盐酸左氧氟沙星活性的 2倍以上， 是盐酸环丙沙星活 性的 8倍以上； 对绿脓假单胞菌 CMCC10211活性是盐酸左氧氟沙星活性的 8倍以上， 值得 进一步研究开发。 实施例 5: 急性毒性试验
1 材料和方法
1.1 材料
1.1.1动物： 健康合格 SPF级昆明种小鼠 130只， 雌雄各半， 体重 18 23克， 由南方医科大 学实验动物中心提供， 医学实验动物质量合格证号为 NO.4402102016。
1.1.2试剂和药物： 1 )化合物 Ql， 按照实施例 1自制， 白色粉末， 纯度为 98%， 水溶性好， 室温水溶液饱和浓度为 10 mg/ml; 2)盐酸左氧氟沙星原料药，购自中国药品生物制品检定所， 白色粉末， 易溶于水， 溶解后相对稳定。
1.2 方法
1.2.1盐酸左氧氟沙星
药物溶液配制： 精密称取盐酸左氧氟沙星， 用生理盐水溶解， 外观呈淡黄色透明液体， pH为 5.0， 按所需浓度逐级稀释， 最高浓度为 30 mg/ml， 0.22 μ M小滤器过滤除菌， 组间剂 量比为 0.8。
试验方法： 取在室温 20 °C的实验室中， 取禁食 15h的昆明种小鼠 60只， 雌雄各半， 随 机分为 6组，每组 10只。各组动物均经静脉注射给药，给药量为 0.02 ml/g。参照预实验结果， 最低 100%致死量为 600 mg/kg， 设为最高剂量组， 其余各组剂量比为 0.8。
1.2.2化合物 Q1
药物溶液配制： 精密称取化合物 Ql，用 3%NaHC03 (pH=8.0)于 52°C水浴 4h助溶， 0.22 μ Μ小滤器过滤除菌。 溶解后的液体性质稳定， 外观呈透明淡黄色， pH为 8.5， 用生理盐水 稀释， 按所需浓度逐级稀释， 最高浓度为 100 mg/ml， 组间剂量比为 0.8。
试验方法： 取在室温 20 °C的实验室中， 取禁食 15h的昆明种小鼠 70只， 雌雄各半， 随 机分为 7组， 每组 10只。 各组动物均经静脉注射给药， 最高剂量组及 3%NaHC03溶剂对照 给药量给药量为 0.025 ml/g, 其余各组给药量为 0.02 ml/g.参照预实验结果， 最低 100%致死量 为 2.5 g/kg， 设为最高剂量组， 其余各组剂量比为 0.8。
给药后连续观察 4小时， 随后改为间断性观察， 观察至给药后第 7天， 观察内容包括： 动物外观体征、 行为活动、 腺体分泌、 呼吸、 粪便、 给药局部、 动物死亡数量、 死亡时间、 濒死前反应等。 试验过程中因濒死而处死的动物、 死亡的动物以及实验结束时仍存活的动物 均进行大体解剖， 肉眼观察主要脏器变化， 若有异常均应记录并进行组织病理学检查。
1.3 统计学分析
用 Bliss法计算 LD5Q及 95%可信限。
2 结果 2.1 盐酸左氧氟沙星
试验结果： 小鼠静脉注射给药后， 中毒动物立即出现中枢兴奋， 表现为惊厥、 躁狂、 全 身抽搐、 运动困难， 最后呼吸抑制、 死亡。 经解剖， 肉眼观察心、 肝、 脾、 肺等重要脏器无 明显异常。 98%的死亡动物在注射后 2 min内死亡； 2 min内未死亡动物基本存活， 幸存动物 在 6h恢复正常， 观察一周无异常现象发生。结果按 Bliss法统计， LD5Q为 357.75 mg/kg， 95% 可信区间为 318.75〜401.91 mg/kg， 回归方程 Y(Probit)= -20.414+9.9523Log(D) (详见表 2)。
表 2 小鼠静脉注射盐酸左氧氟沙星的急性毒性试验结果 剂量 对数剂量 受试动物数 死亡动物数 死亡率 几率单位 mg/kg X 只 只 ％ Y
600 2.7782 10 10 100 7.235
480 2.6812 10 9 90 6.2705
384 2.5843 10 6 60 5.306
307.2 2.4874 10 2 20 4.3415
245.76 2.3905 10 1 10 3.3771
196.61 2.2936 10 0 0 2.4126
2.2 化合物 Q1
试验结果： 小鼠静脉注射给药后， 中毒动物立即出现全身抽搐、 倦怠、 运动减少， 呼吸困 难， 最后死亡。 经解剖， 肉眼观察心、 肝、 脾、 肺等重要脏器无明显异常。 98%的死亡动物 在注射后 1-2 min内死亡； 5 min内未死亡动物都能存活， 并在 6h恢复正常， 观察一周无异 常现象发生。结果按 Bliss法统计， LD5Q为 1.4021 g/kg, 95%可信区间为 1.2504〜1.5716 g/kg， 回归方程 Y(Probit)= 3.4963+10.245Log(D) (详见表 3 )。
表 3 小鼠静脉注射喹诺酮 Q1的急性毒性试验结果 对数剂量 受试动物数 死亡动物数 死亡率 几率单位
X 只 只 ％ Y
2.5 0.39794 10 10 100 7.57
2 0.30103 10 9 90 6.58
1.6 0.20412 10 8 80 5.59
1.28 0.10721 10 3 30 4.59
1.024 0.0103 10 1 10 3.60
0.8192 -0.08661 10 0 0 2.61 化合物 Q1静脉给药的 LD5Q为 1.4021 g/kg (盐酸左氧氟沙星的 LD5Q为 357.75 mg/kg), 且小鼠在静脉注射 0.8192 g/kg剂量下动物仅出现瞬间的轻度痉挛， 并完全存活。 毒理学规定 的急性毒性试验静脉注射给药的极量为 2 g/kg， 因此化合物 Q1的毒性很小， 且比盐酸左氧氟 沙星更安全。
上述实施例为本发明较佳的实施方式， 但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制， 其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、 修饰、 替代、 组合、 简化， 均应 为等效置换方式， 都包含在本发明的保护范围之内。
工业实用性 本发明所提供的一类三环喹诺酮衍生物或其盐及其水合物， 该类化合物经多种菌株进行 活性测定， 证明对多种敏感菌株和耐药菌株具有抗菌活性， 可用于革兰氏阴、 阳性细菌而引 起感染疾病的治疗， 特别适合于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （MRSA) 和铜绿假单胞菌感染 引起的治疗。 该化合物性质稳定， 不易吸潮， 易于保存及制成相应药物制剂， 利于工业化批 量生产， 具有工业实用性。 可成为一种安全有效的药物， 对于细菌感染性疾病的治疗具有重 大意义。

Claims

权利要求书
1. 一类通式如下的喹诺酮化合 其水合物:
Figure imgf000016_0001
( I )
其中《 为 H或可以被取代的含 C1 C10的酰基；
R2为 H或可以被取代的含 C1 C10的烷基或芳烷基；
n为 1， 2或 3 ;
q为 1， 2或 3。
2. 权利要求 1所述的喹喏酮化合物及其药学上可以接受的盐及其水合物， 所述通式（ I )中 选自甲酰基、 乙酰基、 丙酰基、 己酰基、 新戊酰基、 氯乙酰基、 三氟乙酰基、 甲氧基 羰基、 乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、 己氧基羰基、氨基甲酰基、苯甲酰基、 甲苯甲酰基、 苯基乙酰基、 苯基丙酰基、 苯基乙醛酰基、 苄氧基羰基、 苯乙基氧基羰基、 对硝基苄氧基羰基。
3. 权利要求 1所述的喹喏酮化合物及其药学上可以接受的盐及其水合物， 所述通式（ I )中 R2选自甲基、 乙基、 丙基、 1-甲基乙基、 1-甲基丙基、 2-甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-乙基 丙基、 丁基、 或己基。
4. 权利要求 1所述的喹喏酮化合物及其药学上可以接受的盐及其水合物， 所述通式（ I )中 1^为 为
5. 权利要求 1所述的喹诺酮化合物及其药学上可以接受的盐及其水合物，所述的盐选自乳酸 盐、 乙酸盐、 甲磺酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 柠檬酸盐、 富马酸盐、 草酸盐、 丙二酸盐、 苹果酸盐、 苦味酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 硝酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐、 钠盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐、 锌盐、 葡甲胺盐、 氨基葡萄糖盐、 三甲基胺盐、 三乙基胺盐、 二环己 基胺盐、 Ν, Ν-二苄基 -1, 2-乙二胺盐、 精氨酸盐、 赖氨酸盐。
6. 权利要求 1所述的喹喏酮化合物及其药学上可以接受的盐及其水合物， 所述化合物是： (S)-9-氟 -10-(4-羟基哌啶 -1-基) -3-甲基 -7-羰基 -3,7-二氢 -2Η-[1,4]噁嗪 [2,3,4-ij]喹啉 -6-羧酸 L- 精氨酸盐四水合物。
7. 权利要求 1所述的喹喏酮化合物及其药学上可以接受的盐及其水合物， 所述化合物是： (5)-9-氟 -10-((5 3-羟基吡咯 -1-基) -3-甲基 -7-羰基 -3,7-二氢 -2H-[1,4]噁嗪 [2,3,4 ]喹啉 -6-羧 酸 0.75水合物。
8. 一种制备式 I化合物的方法， 所述方法包括： 在缚酸剂的存在下进行式 III化合物和式 IV化 合物的偶联反应得到式 V化合物， 并从式 V化合物上脱去羧基保护基团 X， 得到式 I化合 物：
Figure imgf000017_0001
其中 为 H或可以被取代的含 C1 C10的酰基； R2为 H或可以被取代的含 C1 C10的烷 基或芳烷基； n为 1， 2或 3 ; q为 1， 2或 3 ; X为含硼的羧基保护基团。
9. 药物组合物， 含有权利要求 1~7中的任何一项的化合物和一种或多种药用载体和 /或稀释 剂。
10.权利要求 9的药物组合物， 它是注射剂或口服制剂。
11.权利要求 1~7中的任何一项的化合物在制备预防和 /或治疗细菌感染性疾病药物中的应用。
12. 权利要求 11所述的化合物的应用， 所述细菌感染性疾病包括脓毒症， 脓疱症， 肺炎， 支 气管炎， 咽喉炎， 心内膜炎， ***， 胃肠道感染， 皮肤感染， 菌血症， 肾盂肾炎， 膀 胱炎， 伤口感染， 多发性毛囊炎。
PCT/CN2014/072773 2013-04-02 2014-03-04 一类三环喹诺酮衍生物及其制备方法和用途 WO2014161412A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310112906.8 2013-04-02
CN201310112906.8A CN104098588B (zh) 2013-04-02 2013-04-02 一类三环喹诺酮衍生物及其制备方法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014161412A1 true WO2014161412A1 (zh) 2014-10-09

Family

ID=51657570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2014/072773 WO2014161412A1 (zh) 2013-04-02 2014-03-04 一类三环喹诺酮衍生物及其制备方法和用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN104098588B (zh)
WO (1) WO2014161412A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104817572B (zh) * 2015-04-24 2017-02-01 河南大学 一种手性氨甲基***取代的三环氟喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和应用
CN104910177B (zh) * 2015-04-24 2017-02-22 河南大学 一种氨甲基***取代的三环氟喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和应用
CN107586302A (zh) * 2017-11-03 2018-01-16 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种氧氟沙星杂质d的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0047005A1 (en) * 1980-09-02 1982-03-10 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Benzoxazine derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR910009333B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
KR101137311B1 (ko) * 2003-09-22 2012-04-23 얀센 파마슈티카 엔.브이. 7-아미노알킬리데닐-헤테로사이클릭 퀴놀론 및 나프티리돈

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0047005A1 (en) * 1980-09-02 1982-03-10 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Benzoxazine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAYAKAWA, I. ET AL.: "Synthesis and Antibacterial Activities of Substituted 7-oxo-2, 3-Dihydro-7H-pyrido[1, 2, 3-de][1, 4]benzoxazine-6-carboxylic Acids", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 32, no. 12, 1984, pages 4907 - 4913 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104098588A (zh) 2014-10-15
CN104098588B (zh) 2016-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI422374B (zh) 作為抗菌劑之喹啉衍生物（三）
EP1175217B1 (en) (s)-benzoquinolizine carboxylic acids and their use as antibacterial agents
CN105025901B (zh) 他唑巴坦精氨酸抗生素组合物
CA2962431A1 (en) Non-beta lactam antibiotics
US20150291565A1 (en) Indole compounds and their use as antimicrobials
US20230233536A1 (en) Ring-fused thiazolino 2-pyridones, methods for preparation thereof and their use in the treatment and/or prevention of a disease involving gram-positive bacteria
JP2016516813A (ja) 抗菌性シデロフォア−アミノペニシリン複合体
US6750224B1 (en) Antibacterial optically pure benzoquinolizine carboxylic acids, processes, compositions and methods of treatment
JP7357934B2 (ja) ベンズアミド抗菌剤
TWI385168B (zh) 作為抗菌劑之喹啉衍生物
WO2014161412A1 (zh) 一类三环喹诺酮衍生物及其制备方法和用途
WO2009030106A1 (en) 7-(4-oximino-3-amino-1-piperidyl)quinolinecarboxylic acid derivatives and their preparation methods
TW201904970A (zh) 抗微生物劑及製造及使用方法
JP2004515549A (ja) 抗微生物２−ピリドン類、その組成物と使用
JP2016510749A (ja) キナゾリノン抗生物質
US6822098B2 (en) Ester or amide derivatives
US8664240B2 (en) R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid and L-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial
JPWO2005073238A1 (ja) ピリドベンズオキサジン誘導体
CN111187281B (zh) 含胍基的头孢菌素衍生物及其制备方法
CN103483315A (zh) 7-（3-氨甲基-4-烷氧亚胺基-1-吡咯烷基）-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法
JP3796612B2 (ja) 抗菌剤
WO2006099196A1 (en) Novel method
TW200829242A (en) Penem prodrugs
US20070219231A1 (en) Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof
CN104961666A (zh) 2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物及制备方法与医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14778101

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 14778101

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

32PN Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established

Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC (EPO FORM 1205A DATED 15/03/2016)

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 14778101

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1