JP2014510750A - 新規セファロスポリン誘導体およびその医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
その理由のひとつは、シデロフォア部分として主にカテコールが用いられているけれどもそれはカテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)によって速やかに転移し、もはやシデロフォア受容体に結合できないことである。この問題を克服するために多数のカテコール修飾がなされたが、それらはしばしば低い有効性および/または高い毒性をもたらした。抗生物質におけるシデロフォア部分の位置についても著しい変更がなされた。
本発明の第2目的は、新規セファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、またはその医薬的に許容できる塩を有効成分として含有する、医薬抗生物質組成物を提供することである。
Xは、CR、N、またはCl−置換炭素(C−Cl)を表わし、ここでRは水素またはC1−C3アルキルであり;
Yは、C1−C2アルキル、CH(CH3)CO2H、またはC(CH3)2CO2Hを表わし;
Lは、CH2またはCH=CHCH2を表わし;
R1は、NH2、NHR11、またはNH(CH2)mNR11R12を表わし;
R2は、NHR21、NH(CH2)nCOOH、NH(CH2)nNR21R22、またはNHC(=O)(CH2)nNR21R22を表わし;
これらにおいて
R11およびR21は、独立して水素、C1−C3アルキルを表わし、または下記のものから選択され:
mおよびnは、それぞれ独立して1〜6の整数を表わし;
R3は、水素またはNH2である。
化学式1により表わされるセファロスポリン誘導体の例は、化学式2から導かれる化合物により表わされる:
Xは、CR、N、またはCl−置換炭素(C−Cl)を表わし、ここでRは水素またはC1−C3アルキルを表わし;
Yは、C1−C2アルキル、CH(CH3)CO2H、またはC(CH3)2CO2Hを表わし;
Lは、CH2またはCH=CHCH2を表わし;
R1は、NH2、NHR11、またはNH(CH2)mNR11R12を表わし;
R2は、NHR21、NH(CH2)nNR21R22、またはNHC(=O)(CH2)nNR21R22を表わす;
これらにおいて
R11およびR21は、それぞれ独立して水素、C1−C3アルキルを表わし、または下記の基から選択され:
mおよびnは、それぞれ独立して1〜6の整数を表わす。
本発明によれば、化学式2のセファロスポリン誘導体のより好ましい例は下記のものである:
Xは、CR、N、またはCl−置換炭素(C−Cl)を表わし、ここでRは水素またはC1−C3アルキルを表わし;
Yは、CH(CH3)CO2HまたはC(CH3)2CO2Hを表わし;
Lは、CH2またはCH=CHCH2を表わし;
R1は、NH2またはNH(CH2)mNH2を表わし;
R2は、NHR21、NH(CH2)nNHR21、またはNHC(=O)(CH2)nNHR21を表わし;
R21は、下記の基から選択され:
本明細書中で用いるように、用語“アルキル”は、線状および分枝タイプの構造を含む。たとえば、(C1−C6)アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシル、ならびにすべての可能な位置および異性体である。
用語“医薬的に許容できる塩”は、それが投与される生物に有意の刺激を引き起こさず、かつその化合物の生物学的な活性および特性を抑止しない形態の化合物を表わす。用語“水和物”、“溶媒和物”および“異性体”は上記と同じ意味をもつ。その医薬的に許容できる塩は、医薬的に許容できるアニオンを含む無毒性の酸付加塩であってもよく、たとえば下記により調製されるものを含めることができる:無機酸、たとえば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸;有機カルボン酸、たとえば酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸およびマレイン酸;ならびにスルホン酸、たとえばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸。また、医薬的に許容できるカルボン酸塩は、本発明の化合物を塩基と反応させて下記の塩類を形成することにより得ることができる:金属またはアルカリ土類金属塩基との塩類、たとえばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩;アミノ酸、たとえばリジン、アルギニン、グアニジンとの塩類;有機塩基、たとえば、ジシクロヘキシルアミン、N−メチル−D−グルタミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン、およびトリエチルアミンとの塩類。化学式1による本発明は、常法によりそれの塩形態に変換できる。
本明細書中で用いる用語“溶媒和物”は、非共有結合性の分子間力により結合した化学量論的量または非化学量論的量の溶媒をさらに含有する本発明の化合物またはその塩を表わす。好ましい溶媒は、揮発性、無毒性であり、および/またはヒトへの投与のために許容できるものである。
多様なタイプのプロドラッグ形態が関連技術分野で知られている。たとえば下記を参照:
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology, Vol. 42, p.309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen、およびH. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);ならびに
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
本発明による新規セファロスポリン誘導体は、置換基のタイプに応じて多様な方法で製造できる。たとえば、それらの化合物は下記に示す方法に従って製造できる。提示した反応スキームに従った製造方法は例示にすぎず、当業者が個々の置換基に応じて反応スキームを容易に変更できる。したがって、本発明によるセファロスポリン化合物を製造するための方法の代表的な反応スキームはそれに限定されない;別途記載しない限り、反応の置換基の表示は化学式1において定めたとおりである。
反応スキーム1の第1反応において下記の異性体(△−2異性体)が副生物として形成され、これらの副生物である異性体の生成を少なくするために反応スキーム2に示す下記の反応を行うことができる。
前記化合物は、たとえば一般的な坐剤基剤、たとえばカカオ脂または他のグリセリドを含有する、直腸用組成物、たとえば坐剤または貯留浣腸剤中に配合することもできる。
前記のように、本発明の新規セファロスポリン誘導体は、グラム陰性細菌、たとえば緑膿菌、肺炎杆菌、アシネトバクター・バウマニイに対して、また多剤耐性グラム陰性細菌、特に最も問題の大きい多剤耐性グラム陰性細菌である緑膿菌に対しても、優れた効力の抗微生物活性をもつ。さらに、これらの化合物は、卓越した薬物動態プロフィールをもつことにより、開発段階で薬物として卓越した可能性を示している。
<製造例1>化合物A−I
塩化オキサリル(1.3mL,15mmol)を、塩化メチレン(120mL)を入れた−78℃の反応チャンバーに添加し、塩化メチレン(20mL)に溶解したジメチルスルホキシド(2.45mL,30mmol)の溶液を添加した。得られた溶液を−78℃で10分間撹拌した。塩化メチレン(20mL)に溶解したN−Boc−エタノールアミン(2g,12.4mmol)の溶液を徐々に添加し、次いでトリエチルアミン(8.64ml,62mmol)を添加した。得られた溶液を−78℃で30分間、さらに室温で30分間、撹拌し、水(100mL)および食塩水(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EA=3:1〜1:1)を適用して、化合物I(270mg(14%))を得た;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) d= 7.83(s, 1H), 7.49(s, 1H), 6.88(d, J = 5.4Hz, 1H), 6.36(br, 2H), 4.81(br, 1H), 3.13(m, 4H), 1.39(s, 9H)。
4,5−ジアミノピリミジン塩酸塩(2.0g,18.1mmol)および化合物I(3.0g,18.8mmol)をメタノール(60mL)に溶解し、次いで酢酸(1.0g,18.1mmol)を添加した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。ナトリウムシアノボロクロリド(2.2g,36.3mmol)を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MC:MeOH=50:1〜20:1)を適用して、化合物A−I(1.09g(24%))を得た;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 8.15(s, 1H), 7.65(s, 1H), 5.01(br, 2H), 3.47(br, 2H), 3.22(t, J=5.4Hz, 2H), 1.46(s, 9H)。
麹酸(50g,0.35mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(900mL)に溶解し、次いで炭酸カリウム(58.4g,0.42mol)および4−メトキシベンジルクロリド(61.7g,0.39mol)を順次添加した。得られた溶液を80℃で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、水(800mL)に徐々に添加すると固体が得られた。この固体をエーテル:ヘキサン=1:1(800mL)で洗浄して、化合物II(90g(98%))を得た;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 7.51(s, 1H), 7.32(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.90(d, J = 8.0Hz, 2H), 6.45(s, 1H), 5.00(s, 2H), 4.45(s, 2H), 3.81(s, 3H)。
化合物II(50g,0.19mol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(66.2g,0.95mol)をピリジン(620mL)に溶解した。得られた溶液を70℃〜75℃で数時間撹拌し、減圧下で濃縮し、水(350mL)に溶解した。得られた溶液に0℃で撹拌しながら6N HCl(pH1〜2)を添加すると固体が得られた。この固体をエーテル(300mL)で洗浄して、化合物III(15g(30%))を得た;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.96(s, 1H), 7.38(d, J = 8.0Hz, 2H), 6.96(d, J = 8.0Hz, 2H0, 6.86(s, 1H), 5.54(br, 1H), 5.03(s, 2H), 4.45(s, 2H), 3.74(s, 3H)。
化合物III(31g,0.11mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(350mL)に溶解し、次いで炭酸カリウム(31g,0.22mol)および4−メトキシベンジルクロリド(19.3g,0.12mol)を順次添加した。得られた溶液を室温で15時間撹拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル(400mL)で希釈し、減圧下で濾過した。濾液を水(300mL)および食塩水(300mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。生成物をエーテル:ヘキサン=1:1(400mL)で洗浄して、化合物IV(42g(95%))を得た;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 7.27-7.21(m, 5H), 6.99(s, 1H), 6.90(d, J= 8.0Hz, 2H), 6.86(d, J = 8.0Hz, 2H), 6.49(s, 1H), 5.03(s, 2H), 4.93(s, 2H), 4.50(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.78(s, 3H)。
化合物IV(20g,50.3mmol)を塩化メチレン(580mL)に溶解し、次いで蒸留水(50mL)を添加した。得られた溶液を0℃で撹拌した。1M臭化ナトリウム(30mL)、1M臭化テトラブチルアンモニウム(55mL)、TEMPO(2.36g,15.1mmol)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(110mL)、および次亜塩素酸ナトリウム溶液(120mL,2.01mol)を順次添加した。得られた溶液を0℃から室温まで変化する温度で1時間半撹拌した。1N HCl(pH6〜7)を添加した。次いでt−ブタノール(380mL)を添加し、続いてテトラヒドロフラン(607mL)に溶解した2M 2−メチル−2−ブテンを添加した。その後、蒸留水(170mL)に溶解した塩化ナトリウム(45.5g,503mmol)およびリン酸二水素ナトリウム・1水和物(52g,377mmol)の溶液を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた溶液をフィルターろうとに注入して有機層と水層を分離させた。有機層をリン酸二水素ナトリウム飽和溶液(800mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MC:MeOH=50:1〜8:1)を適用して、化合物V(40g(61%))を得た;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 7.35(d,J = 8.4Hz, 2H), 7.25(d, 8.4Hz, 2H), 6.86(m, 4H), 6.72(s, 1H), 6.38(s, 1H), 6.49(s, 1H), 5.30(s, 2H), 4.85(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.28(m, 8H), 1.65(m, 8H), 1.42(m, 8H), 0.99(t, J = 6.6Hz, 12H)。
化合物VI(1.89g,10mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(7.2mL,40mmol)および化合物V(6.52g,10mmol)を順次添加し、そしてベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(6.24g,12mmol)を添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(200mL)および食塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MC:MeOH=40:1〜10:1)を適用して、化合物A−II(2.2g(40%))を得た;
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.92(s, 1H), 7.45(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.35(s, 1H), 7.02(d, J = 12.6Hz, 2H), 6.95(d, J = 12.6Hz, 2H), 6.66(d, J = 13.2Hz, 2H), 6.41(s, 1H), 5.33(s, 2H), 4.77(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.56(t, J = 9.0Hz, 2H), 3.10(t, J = 9.0Hz, 2H)。
化合物II(1.0g,3.81mmol)を、エタノールに溶解した33%メチルアミン(19mL)に添加した。得られた溶液を室温で20時間撹拌すると、白色固体が生成した。得られた溶液を減圧下で濾過して、白色固体を得た。この白色固体をエタノール(50mL)およびエーテル(20mL)で洗浄して、化合物VII(778mg(75%))を得た;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.53(s, 1H), 7.34(d, J = 9.0Hz, 2H), 6.94(d, J = 9.0Hz, 2H), 6.21(s, 1H), 5.55(brs, 1H), 4.91(s, 2H), 4.36(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.58(s, 3H)。
化合物VII(778mg,2.83mmol)をジメチルスルホキシド(7mL)に溶解し、トリメチルアミン(1.3g,12.7mmol)、塩化メチレン(7mL)、三酸化硫黄複合体(1.35g,8.48mmol)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、クロロホルム(150mL)で希釈し、水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MC:MeOH=30:1〜10:1)を適用して、化合物VIII(718mg(93%))を得た;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 9.61(s, 1H), 7.34(d, J =8.4Hz, 2H), 6.99(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.88(d, J = 8.4Hz, 2H), 5.18(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.80(s, 3H)。
化合物VIII(718mg,2.63mmol)を、t−ブタノール(8.5mL)とテトラヒドロフラン(8.5mL)の混合物に溶解し、次いでテトラヒドロフランに溶解した2M 2−メチル−2−ブテン(3.3mL)を添加した。得られた溶液を室温で撹拌した。得られた溶液に、水(8.5mL)に溶解した塩化ナトリウム(1.9g,21.0mmol)およびリン酸二水素ナトリウム・1水和物(2.1g,15.2mmol)の溶液を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌すると、白色固体が生成した。得られた溶液を減圧下で濾過して白色固体を得た。この白色固体を水(4mL)に溶解した。1N HCl(pH1〜2)を添加した。こうして生成した固体を減圧下で濾過し、酢酸エチル(50mL)およびエーテル(50mL)で洗浄して、化合物IX(510mg(67%))を得た;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.79(s, 1H), 7.37(d, J = 12.6Hz, 2H), 6.96(d, J = 12.6Hz, 2H), 6.71(s, 1H), 4.97(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.76(s, 3H)。
化合物A−III(19.mg(25%))を、製造例2−5と同様な方法により、化合物VI(34.5mg,0.18mmol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.96(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.38(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.91(d, J =8.4Hz, 2H), 6.56(s, 1H), 5.02(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.61(t, J = 6.0Hz, 3.39(t, J = 6.6Hz, 2H)。
2−アミノエタノール(2.0g,32.7mmol)を塩化メチレン(110mL)に溶解し、ベンジルオキシカルボニルクロリド(5.07g,29.8mmol)およびトリエチルアミン(4.44g,44.6mmol)を順次添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた溶液に水(40mL)を添加した。生成物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、化合物X(4.05g(70%))を得た;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d=7.40(m, 5H), 5.19(brs, 1H), 5.11(s, 2H), 3.73(t, J = 4.2Hz, 2H), 3.37(q, J = 5.4Hz, 2H), 2.23(brs, 1H)。
化合物XI(2.72g(91%))を、製造例3−2と同様な方法により、化合物X(3g,15.3mmol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d=9.66(s, 1H), 7.39(m, 5H), 5.44(brs, 1H), 5.13(s, 2H), 4.16(d, J = 4.8Hz, 2H)。
2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(3g,15.4mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、イソプロピルエチルアミン(2.0g,15.4mmol)を添加した。得られた溶液に、テトラヒドロフラン(20mL)に溶解したN−Boc−エチルジアミン(2.48g,15.4mmol)を−78℃で50分間撹拌しながら徐々に添加し、次いで得られた溶液を室温で10分間撹拌した。生成物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン=1:4〜1:3)を適用して、化合物XII(3.16g(64%))を得た;
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 9.05(s, 1H), 8.80(br, 1H), 4.84(br, 1H), 3.78(q, J=6Hz, 2H), 3.48(q, J=6Hz, 2H), 1.43(s, 9H)。
化合物XII(3.1g,9.75mmol)をメタノール(50ml)に溶解し、10%パラジウム炭(1g,0.98mmol)を添加した。得られた溶液に水素パージを適用し、室温で40分間撹拌し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮して、化合物XIII(2.8g(99%))を得た;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.62(br, 1H), 8.33(s, 1H), 7.48(s, 1H), 6.99 (brs, 1H), 5.88(brs, 2H), 3.45(br, 2H), 3.19(br, 2H), 1.35(s, 9H)。
化合物XIII(1.02g,3.52mmol)を1,2−ジクロロエタン(34mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(455mg,3.52mmol)、化合物XI(796mg,4.12mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.12g,5.28mmol)を順次添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、塩化メチレン(180mL)で希釈し、水(100mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MC:MeOH=60:1〜20:1)を適用して、化合物XIV(218mg(14%))を得た;
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.22(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.34〜7.30(m, 5H), 5.77(br, 1H), 5.46(br, 1H), 5.18(br, 1H), 5.11(s, 2H), 3.58(br, 2H), 3.54(br, 2H), 3.38(br, 2H), 3.20(br, 2H), 1.39(s, 9H)。
化合物XV(150mg(100%)を、製造例5−2と同様な方法により、化合物XIV(218mg,0.51mmol)を用いて製造し、精製を行わずに次の工程に用いた。
化合物A−IV(198mg(57%)を、製造例5−2と同様な方法により、化合物XV(150mg,0.51mmol)および化合物V(330mg,0.51mmol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.22(s, 1H), 8.44(br, 1H), 8.09(s, 1H), 7.55(d, J=7.8Hz, 2H), 7.29(s, 1H), 7.03(s, 2H), 6.94(d, J=8.4Hz, 2H), 6.67(d, J=7.2Hz, 2H), 6.44(m, 3H), 5.49(br, 2H), 4.48(s, 2H), 4.32(br, 1H), 3.79(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.60(br, 2H), 3.42(br, 2H), 3.09(br, 2H), 2.79(br, 2H), 1.39(9H)。
1,4−ジオキサンに溶解した4M HClを化合物XIII(90mg,0.35mmol)に添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下で蒸留し、乾燥させると化合物XVI(70mg(100%))が得られ、精製を行わずにこれを次の工程に用いた。
化合物A−V(103mg(59%))を、製造例2−5と同様な方法により、化合物XVI(60mg,0.31mmol)および化合物V(206mg,0.31mmol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.55(br, 1H), 8.05(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.40(d, J=8.4Hz, 2H), 7.11(s, 1H), 6.92(m, 4H), 6.69(br, 1H), 6.60(d, J=7.8Hz, 2H), 6.33(s, 1H), 5.35(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.44(br, 2H), 3.34(br, 2H)。
4−ヒドロキシブチルカルバミン酸tert−ブチル(1.5g,7.93mmol)を塩化メチレン(36mL)に溶解し、イミダゾール(1.35g,19.8mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(1.43g,9.51mmol)を順次0℃で添加した。得られた溶液をエーテル(250mL)で希釈し、水(40mL×2)および食塩水(40mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、化合物XVII(2.4g(100%))を得た;
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 4.68(s, 1H), 3.63(m, 2H), 3.13(br, 2H), 1.54(m, 4H), 1.43(s, 9H), 0.88(s, 9H), 0.04(s, 6H)。
化合物XVII(2.5g,8.23mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、ヘキサンに溶解した1.6M n−ブチルリチウムを0℃で添加した。二炭酸ジ−tert−ブチル(2.15g,9.88mmol)を次いで添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、エーテル(300mL)で希釈し、水(30mL)および食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。生成物をテトラヒドロフラン(18mL)に溶解し、テトラヒドロフランに溶解した1.0M臭化テトラブチルアンモニウム(14.8mL,14.8mmol)を徐々に添加した。得られた溶液を室温で4時間半撹拌し、エーテル(150mL)で希釈し、水(30mL×2)および食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン=1:4)を適用して、化合物XVIII(1.33g(56%))を得た;
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 3.68(m, 2H), 3.61(t, J=7.2Hz, 2H), 1.68(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.50(s, 18H)。
化合物XVIII(330mg,1.14mmol)をジメチルスルホキシド(2.5mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(300mg,2.30mmol)、塩化メチレン(2.5mL)、および三酸化硫黄複合体(370mg,2.28mmol)を−20℃で添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(40mL)および食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、化合物XIX(333mg(100%))を得た;
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 9.78(s, 1H), 3.63(t, J=7.2Hz, 2H), 2.48(t, J=7.2Hz, 2H), 1.91(m, 2H), 1.50(s, 18H)。
化合物XX(220mg(35%))を、製造例5−3と同様な方法により、4,5−ジアミノピリミジン(182mg,1.65mmol)および化合物XIX(948mg,3.30mmol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.09(s, 1H), 7.63(s, 1H), 5.84(br, 2H), 3.65(t, J=6.6Hz, 2H), 3.15(t, J=6Hz, 2H), 1.74(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.50(s, 18H)。
化合物XXI(111mg(89%))を、製造例6−1と同様な方法により、化合物XX(220mg,0.58mmol)を用いて製造した。
化合物A−VI(153mg(53%))を、製造例2−5と同様な方法により、化合物XXI(110mg,0.50mmol)および化合物V(330mg,0.50mmol)を用いて得た;
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.36(br, 1H), 7.98(s, 1H), 7.44(d, J=12.6Hz, 2H), 7.33(s, 1H), 7.11(br, 1H), 6.94(m, 4H), 6.65(d, J=12.6Hz, 2H), 6.25(s,1H), 5.85(br, 2H), 5.34(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.26(br, 2H), 2.78(br, 2H), 1.63(br, 2H), 1.44(br, 2H)。
化合物IV(1.0g,2.51mmol)をアセトニトリル(13mL)に溶解した。酸化マンガン(IV)(5.5g,63.5mmol)を50℃で添加した。得られた溶液を7時間撹拌し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MC:MeOH=40:1)を適用して、化合物XXII(0.73g(24%))を得た。
化合物VI(60mg,0.39mmol)および化合物XXII(232mg,0.59mmol)をメタノール(13ml)に溶解し、10滴の酢酸を添加した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド(370mg,587mmol)を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MC:MeOH=50:1〜20:1)を適用して、化合物XXIII(40mg(20%))を得た;
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.05(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.20(d, J=8.4Hz, 2H), 7.16(d, J=8.4Hz, 2H), 7.05(s, 1H), 6.88(d, J=8.4Hz, 2H), 6.81(d, J=8.4Hz, 2H), 6.42(s, 1H), 5.05(s, 2H), 4.76(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.12(br, 2H), 2.90(br, 2H)。
化合物XXIII(40mg,0.07mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)およびメタノール(0.5mL)に溶解した。二炭酸ジ−tert−ブチル(18mg,0.08mmol)を添加した。得られた溶液を還流しながら1時間半撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MC:MeOH=50:1〜8:1)を適用して、化合物A−VII(16mg(34%))を得た;
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.08(s, 1H), 7.49-7.43(br, 1H), 7.22(Br, 2H), 7.14(br, 2H), 7.09-7.02(br, 1H), 6.91-6.87(br, 2H), 6.79(br, 2H), 6.12-6.02(s, 1H), 5.03(s, 1H), 4.97(s, 1H), 4.87(s, 1H), 4.72(s, 1H), 4.45(s, 1H), 4.22(s, 1H), 3.79(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.36(br, 2H), 3.1-3.02(2H), 1.44-1.35(br, 9H)。
9−1)化合物A−VIIIの製造:
化合物II(2g,7.63mmol)を加熱しながらアセトン(100mL)に溶解し、ジョーンズ試薬(Jones reagent)(H2SO4 1.88mL,蒸留水6mL,CrO3 2.14g)を0℃で徐々に添加した。得られた溶液を0℃で1時間撹拌し、次いでさらに室温で1時間撹拌した。メタノール(20ml)を添加し、得られた溶液を室温で5分間撹拌した。生成した固体を減圧濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体をメタノールで洗浄して、化合物XXV(560mg(27%))を得た;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.34(s, 1H), 7.37(d, J = 11.4Hz, 2H), 6.97(d, J = 11.4Hz , 2H), 6.92(s, 1H), 4.90(s, 2H), 3.76(s, 3H)。
化合物XXV(550mg,2mmol)をアンモニア(15mL)に溶解し、得られた溶液を還流しながら2時間撹拌した。アンモニア(7mL)を次いで添加した。得られた溶液を還流しながら1時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、過剰のアンモニアを除去した。得られた溶液を5N HCl溶液で酸性にし、生成した固体を減圧下で濾過して、化合物XXVI(500mg(91%))を得た;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.88(br, 1H), 7.38(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.19(br, 1H), 6.91(d, J =7.8Hz, 2H), 5.15(s, 2H), 3.72(s, 3H)。
化合物XXVI(200mg,0.73mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(9mL)に溶解した。炭酸カリウム(1g,7.3mmol)および4−メトキシベンジルクロリド(570mg,3.64mmol)を順次添加した。得られた溶液を60℃で18時間撹拌し、酢酸エチル(60mL)で希釈し、減圧下で濾過した。濾液を水(30mL×3)および食塩水(30mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。生成物にカラムクロマトグラフィー(SiO2,n−ヘキサン:EA=3:1〜1:1)を適用して、化合物XXVII(220mg(59%))を得た;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 8.22(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.39-7.23(m, 6H), 6.88-6.84(m, 6H), 5.31(s, 2H), 5.15(s, 2H), 5.12(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.77(s, 3H)。
化合物XXVII(220mg,427umol)をテトラヒドロフラン(11mL)に溶解し、2N水酸化カリウム水溶液(4.4mL)を添加した。得られた溶液を還流しながら1時間半撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、1N HCl溶液で酸性にした。生成した固体を減圧下で濾過して、化合物XXVIII(160mg(95%))を得た;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.31(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.35(m, 4H), 6.93(m, 4H), 5.21(s, 2H), 5.18(s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.70(s, 3H)。
化合物A−VIII(110mg(55%)を、製造例2−5と同様な方法により、化合物VI(86mg,455umol)および化合物XXVIII(150mg,380umol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.79(t, J = 5.4Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7,73(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.39(m, 4H), 6.97(m, 4H), 6.40(br, 2H), 5.22(s, 2H), 5.20(s, 2H), 4.97(t, J = 5.4Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.51(q, J = 6.6Hz, 2H), 3.21(q, J = 6Hz, 2H)。
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d=8.44(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.17(br, 1H), 5.67(br, 1H), 5.16(br, 1H), 3.56(q, J = 9.0Hz, 2H), 2.69(t, J = 9.0Hz, 2H), 1.45(s, 9H)。
化合物XXIX(112mg(100%))を、製造例6−1と同様な方法により、化合物A−IX(146mg,0.52mmol)を用いて製造した。
化合物A−X(102mg(61%))を、製造例2−5と同様な方法により、化合物XXIX(63mg,0.29mmol)および化合物V(189mg,0.29mmol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.29(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.27(br, 2H), 7.09(br, 2H), 6.97(s, 1H), 6.87(d, J=8.4Hz, 2H), 6.77(d, J=7.8Hz, 2H), 6.38(s, 1H), 5.20(s, 2H), 4.51(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.53(br, 2H), 2.47(br, 2H)。
<製造例12>化合物A−XI
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.36(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 2H), 7.31(d, J=8.4Hz, 2H), 6.91(d, J=8.4Hz, 2H), 6.87(d, J=8.4Hz, 2H), 5.16(s, 2H), 5.13(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.75(t, J=5.4Hz, 2H), 2.72(t, J=6Hz, 2H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.28(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.38(m, 4H), 6.98(m, 4H), 5.28(s, 2H), 4.95(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.75(s, 3H)。
化合物XXX(12g(71%))を、製造例3−2と同様な方法により、2−ヒドロキシエチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(17g,97mmol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d=9.61(s, 1H), 3.92(s, 2H), 2.92(s, 3H), 1.46(s, 9H)。
化合物XXXI(180mg(38%))を、製造例8−2と同様な方法により、4,5−ジアミノピリミジン(200mg,1.82mmol)および化合物XXX(536mg,3.09mmol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 8.09(s, 1H), 7.53(s, 1H), 6.74(br, 2H), 3.48-3.32(m,4H), 2.97(s, 3H), 1.46(s, 9H)。
化合物XXXIIを、製造例6−1と同様な方法により、化合物XXXI(180mg,0.67mmol)を用いて製造し、精製を行わずに次の工程に用いた。
化合物A−XIII(30mg(22%))を、製造例2−5と同様な方法により、化合物XXXII(70mg,0.34mmol)および3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)安息香酸(103mg,0.38mmol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 8.11(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.03(br, 1H), 6.93(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.81(br, 1H), 5.21(m, 3H), 3.80(s, 3H), 3.42(br, 5H), 3.07(br, 2H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6, + D2O) δ 8.22(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.41(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.29(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.26(dd, J = 1.8Hz, 9.4Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.95(d, J = 8.4Hz, 2H), 5.09(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.54(t, J = 7.2Hz, 2H), 2.61(t, J = 7.2Hz, 2H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.94(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.31(m, 4H), 7.08(br, 1H), 6.99(br d, 1H), 6.90(m, 5H), 5.94(br, 2H), 4.97(s, 2H), 4.94(s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.30(br, 5H), 2.85(br, 2H), 2.41(m, 2H), 3.02(d, J = 4.2Hz, 3H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.17(s 1H) 8.30 (t, J=6Hz, 1H), 7.8 (s,1H) 7.52(s, 1H), 7.36(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.28(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.24(dd, J = 8.4Hz, 2.4H, 1H), 7.00(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.91(d, J = 9Hz, 2H), 6.34(br, 2H) 5.04(s, 2H), 4.93(br, 1H) 3.71(s, 3H),3.38(q, J=6Hz, 2H), 3.17(q, J = 6Hz, 2H)。
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1 + CD3OD) δ 8.01(s, 1H), 7.44(s, 1H), 3.23-3.12(m, 4H), 1.85(m, 2H), 1.48(s, 9H)。
化合物XXXIII(110mg(100%))を、製造例6−1と同様な方法により、化合物A−XVII(150mg,560umol)を用いて製造した。
化合物A−XVIII(35mg(41%))を、製造例2−5と同様な方法により、化合物XXXIII(50mg,245umol)および3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)安息香酸(92mg,335umol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.15(s, 1H), 8.24(t, J = 6Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 2H), 7.26(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.22( dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz, 1H), 6.99(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.90(d, J =8.4Hz), 6.37(br, 2H), 5.03(s, 2H), 4.73(t, J = 5.4Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.30(m, 2H), 3.04(q, J = 6.6Hz, 2H), 1.80(m, 2H)。
化合物XXXIV(854mg(70%))を、製造例2−5と同様な方法により、4,5−ジアミノピリミジン(500mg,4.54mmol)および2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(876mg,4.99mmol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 8.46(s, 1H), 8.25(br, 1H), 8.11(br, 1H), 5.45(br d, 3H), 3.91(s, 2H), 1.48(s, 9H)。
化合物XXXV(650mg(100%))を、製造例6−1と同様な方法により、化合物XXXIV(854mg,3.19mmol)を用いて製造した。
化合物A−XIX(357mg(68%))を、製造例2−5と同様な方法により、化合物XXXV(250mg,1.23mmol)および3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)安息香酸(337mg,1.23mmol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.24(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.41(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.07(d, J = 8.0Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.79(br, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.02(d, J = 6.0Hz, 2H)。
21−1)化合物XXXVIの製造:
4−ブロモアソフタル酸(1g,4.1mmol)を蒸留水(4mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(1.2g,11mmol)を添加した。得られた溶液を85℃で1時間半撹拌した。N1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(31mg,270umol)および臭化銅(18mg,126umol)を蒸留水(0.5mL)に溶解した。得られた溶液を1時間撹拌した。得られたこれら2つの溶液を混合し、85℃で18時間撹拌し、室温に冷却し、1N HCl水溶液で酸性にした。生成した固体を減圧下で濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物XXXVI(720mg(97%))を得た;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.34(t, J = 3.6Hz, 1H), 8.04(dt, J = 1.2Hz, 13.2Hz, 1H), 7.05(dd, J =3.6Hz, 12.6Hz, 1H)。
化合物XXXVI(720mg,3.95mmol)をトリフルオロ酢酸(4.32mL)に溶解した。アセトン(2mL)および無水トリフルオロ酢酸(TFAA)(1.45mL)を順次添加した。得られた溶液を100℃で8時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生成物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、1N HCl水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。こうして得られた固体を減圧下で濾過して、化合物XXXVII(500mg(57%))を得た;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 8.76(d, J= 2.4Hz, 1H), 8.30(dd, J =9.0Hz, 1.8Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.4Hz, 1H), 1.78(s, 6H)。
化合物A−XX(90mg(72%))を、製造例2−5と同様な方法により、化合物VI(80mg,416umol)および化合物XXXVII(78mg,350umol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.42(d, J = 3.6Hz, 1H), 8.13(m, 1H), 7.94(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.14(d, 12.6Hz, 1H) 3.66(t, 9.6Hz, 2Hz) 3.40(t, 9.6Hz, 2H), 1.74(s, 6H)。
3,4−ジヒドロキシ安息香酸エチル(5g,28mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、炭酸カリウム(15g,110mmol)を添加した。得られた溶液を室温で2日間撹拌し、酢酸エチル(400mL)で希釈し、減圧下で濾過した。濾液を水(300mL×3)および食塩水(300mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。生成物にヘキサンを添加した。こうして得られた固体を減圧下で濾過して、化合物XXXVIII(11g(97%))を得た;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 7.64(d, J= 1.8Hz, 1H), 7.63(dd, J =7.8Hz, 2.4Hz, 1H), 7.38(m, 4H), 6.93(m, 5H), 5.13(s, 2H), 5.11(s, 2H), 4.35(q, J = 7.2Hz, 2H), 3.81(s, 6H), 1.38(t, J = 7.2Hz, 3H)。
化合物XXXVIII(11g,27mmol)をテトラヒドロフラン(120mL)およびエタノール(130mL)に溶解した。2N水酸化リチウム水溶液(52mL)を添加した。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、減圧下で濃縮し、蒸留水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL)で洗浄した。こうして得られた水溶液層を1N HCl水溶液で酸性にした。こうして得られた固体を減圧下で濾過し、真空乾燥させて、化合物XXXIX(8.6g(81%))を得た;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.50(m, 2H), 7.34(m, 4H), 7.11(d, J = 9.6Hz, 1H),6.91(m, 4H), 5.07(s, 2H), 5.02(s, 2H), 3.71(s, 6H)。
化合物A−XXI(300mg(57%))を、製造例2−5と同様な方法により、化合物VI(190mg,1mmol)および化合物XXXIX(410mg,1.1mmol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 8.46(t, J= 5.4Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.56(d, 11.4Hz, 2H), 7.46(dd, J= 9.0Hz, 2.4Hz, 1H ), 7.37(d, J = 9Hz, 4H), 7.132(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.94(d, J = 9hz, 4H), 6.37(br, 2H) 5.09 (s, 2H), 5.06(s, 2H), 4.99(t, J=5.4Hz, 1H), 3.75(s, 6H), 3.45(q, J = 6Hz, 2H), 3.26(q, J =6Hz, 2H)。
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d=8.11(s, 1H), 7.33(s, 1H), 6.43(br, 2H), 5.06(br, 1H), 3.16(t, J = 6.6Hz, 2H), 2.48(t, J = 6.6Hz, 2H), 2.02(m, 2H), 1.47(s, 9H)。
2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(3g,15.4mmol)をテトラヒドロフラン(52mL)に溶解し、テトラヒドロフランに溶解した2Nメチルアミン(15.4mL)を−78℃で徐々に添加した。得られた溶液を10分間撹拌し、次いでさらに室温で50分間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(30mL)および食塩水(30mL)で洗浄した。生成物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン=20:1〜5:1)を適用して、化合物XL(925mg(32%))を得た;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 9.05(s, 1H), 8.41(br, 1H), 3.23(d, J = 4.8Hz, 3H)。
化合物XL(506mg,2.68mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、10%パラジウム炭(285mg,0.27mmol)を添加した。得られた溶液に水素ガスパージを適用し、室温で2時間撹拌し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮して、化合物A−XXIII(411mg(98%))を得た;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.87(br, 1H), 8.37(s, 1H), 7.47(s, 1H), 5.94(br, 2H), 3.02(d, J = 4.2Hz, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.02(br, 1H), 7.60(br, 1H), 3.64(t, J=5.4Hz, 2H), 3.44(br, 2H), 1.55sm, 9H)。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.19(s, 1H), 7.49(s, 1H), 6.07(br, 1H), 4.92(br, 1H), 3.64(t, J=7.2Hz, 2H), 3.53(br, 2H), 3.20(br, 2H), 3.11(t, J=6.6Hz, 2H), 1.72(m, 6H), 1.60(m, 2H), 1.50-1.44(m, 27H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.30(s, 1H), 8.24(s, 1H), 3.18(t, J=6Hz, 2H), 2.51(t, J=6.6Hz, 2H), 1.89(t, J=6.6Hz, 2H), 1.47(s, 9H)。
化合物XLII(180mg(100%))を、製造例6−1と同様な方法により、化合物A−XXVI(232mg,0.78mmol)を用いて製造した。
水素化アルミニウムリチウム(87mg,2.3mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。化合物XLII(180mg,0.78mmol)を添加した後、得られた溶液を還流しながら20分間撹拌した。15%水酸化ナトリウム水溶液(0.1mL)を添加した。こうして得られた固体を減圧下で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、メタノール(4mL)に溶解した。二炭酸ジ−tert−ブチル(171mg,0.78mmol)を添加した。得られた溶液を還流しながら30分間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MC:MeOH=45:1〜15:1)を適用して、化合物A−XXVII(25.6mg(11%))を得た;
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.14(s, 1H), 7.62(s, 1H), 3.28(br, 2H), 3.15(br, 2H), 1.71(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.45(s, 9H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.83(s, 1H), 3.82(s, 2H), 1.46(s, 9H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.89(s, 1H), 3.19(t, J=6Hz, 2H), 2.90(t, J=6Hz, 2H), 1.42(s, 9H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.81(s, 1H), 3.42(t, J=6.6Hz, 2H), 2.60(t, J=6Hz, 2H), 1.43(s, 9H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 8.47(s, 1H), 7.72(s, 1H), 6.85(t, J = 8.4Hz, 1H), 5.87(brs, 4H), 2.94(m, 2H), 2.30(t, J = 10.8Hz, 2H), 1.64(m, 2H), 1.39(s, 9H)。
34−1)化合物XLIIIの製造:
クロトン酸(4g,47mmol)をCCl4(30mL)に溶解した。NBS(9g,51mmol)および過酸化ベンゾイル(75mg,0.3mmol)を、還流しながら3時間かけて添加した(すなわち、0時間目:4g,25mg;1時間後:3g,25mg;2時間後:2g,25mg)。得られた溶液を室温に冷却し、塩化メチレン(20mL)で希釈し、0.2N HCl水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、化合物XLIII(2.2g(27%))を得た;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d=7.10 (q, J=7.2Hz, 1H) , 6.01(dt, J=15Hz, 1.2Hz 1H) , 4.00(dd, J=7.2Hz, 0.6Hz ,2H)。
化合物XLIII(1g,6.06mmol)を無水塩化メチレン(20mL)に溶解した。室温で、塩化オキサリル(1.03mL,12mmol)を添加し、3滴のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下で蒸留して溶媒を除去した。生成物をテトラヒドロフラン(12mL)に溶解し、氷水を用いて0℃に冷却した。テトラヒドロフラン(20mL)に溶解したO−(4−メトキシベンジル)ヒドロキシルアミン(928mg,6mmol)を徐々に添加した。ジイソプロピルエチルアミン(4.1mL,21mmol)を次いで添加した。得られた溶液を0℃で30分間、そして室温で20分間、撹拌した。生成物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル30mlで希釈し、水30mLおよび食塩水30mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。生成物にカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EA=3:1)を適用して、化合物XLIV(515mg(28%))を得た;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 7.30 (d J=7.8Hz 2H) 7.00 (q, J=7.2Hz, 1H) ,6.96 (d, J =7.2Hz 2H) 4.86(br ,2H) ,4.00(d, J=11.42Hz, 2H), 3.79(s, 2H)。
化合物XLIV(150mg,0.5mmol)および4,5−ジアミノピリミジンをN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解した。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。生成物にカラムクロマトグラフィーを適用して、化合物A−XXXII(5mg(3%))を得た;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1 + CD3OD) δ 7.98(s, 1H) 7.30 (m 3H) 6.84 (m, 3H) ,5.87(br , 1H) 4.86(br , 2H) , 3.83-3.75 (m, 5H)。
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 8.46 (s ,1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.11(s, 1H) 5.49(br, 2H) ,5.41(s, 1H), 3.91(s, 2H), 1.47(s, 9H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 8.8(br, 2H), 7.33(d, J = 12.6Hz, 2H), 6.91(d, J = 12.6Hz, 2H), 5.23(m, 4H), 4.55(dd, J = 17.4Hz, 57Hz, 2H), 3.78(dd, J = 26.4Hz, 70.8Hz, 2H), 3.71(s, 3H)。
2−オキソ−2−(2−(トリチルアミノ)チアゾール−4−イル)酢酸エチル(100g,230mmol)をメタノール(95mL)に溶解した。メタノール(235mL)に溶解した水酸化ナトリウム(9.4g,235mmol)の溶液を添加した。得られた溶液を還流しながら10分間撹拌した。こうして生成した固体を減圧下で濾過し、メタノールで洗浄し、水(200mL)に溶解し、2N HCl水溶液で酸性にした。生成した固体を減圧下で濾過して、化合物XLVII(84g(84%))を得た;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 9.03(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.34-7.21(m, 15)。
38−1)化合物XLVIIIの製造:
ベンゾフェノン(25g,137mmol)をエタノール(250mL)に溶解し、ヒドラジン・1水和物(13.7g,274mmol)を添加した。得られた溶液を還流しながら1日間撹拌した。次いでさらにヒドラジン・1水和物(13g)を添加し、得られた溶液を還流しながら1日間撹拌した。出発物質ベンゾフェノンが消失した後、得られた溶液を減圧下で濃縮してエタノールを除去し、酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(300mL×2)および食塩水(200mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。こうして得られた固体を減圧下で濾過して、化合物XLVIII(20g(75%))を得た。濾液を酢酸エチルおよびヘキサンで再結晶して、化合物XLVIII(4g(15%))を得た;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 7.55-7.17(m, 10H), 6.20(s, 2H)。
化合物XLVIII(20g,102mmol)をエーテル(320mL)に溶解した。硫酸ナトリウム(Na2SO4,22g,153mmol)、飽和水酸化カリウムエタノール溶液(8mL,40g/100mL EtOH)、および酸化水銀(HgO,55g,255mmol)を順次添加した。得られた溶液を高速で1時間撹拌した。こうして生成した固体を減圧下にセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると化合物XLIX(19g(100%))が得られ、精製を行わずにこれを次の工程に用いた;
1H NMR (400MHz,クロロホルム-d1) δ 7.39-7.15(m, 10H)。
(+)乳酸(85%,9.6g,90mmol)を酢酸エチル(400mL)に溶解し、酢酸エチル(200mL)に溶解した化合物XLIX(19g,100mmol)の溶液を0℃で20分間かけて添加した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。生成物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2,EA:n−ヘキサン=1:6)を適用して、化合物L(17g(76%))を得た;
[α]D = - 9.41 (C = 5.00, CHCl3)
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d = 7.35-7.24(m, 10H), 6.92(s, 1H), 4.39(m, 1H), 2.76(d, J = 5.4Hz, 1H), 1.47(d, J = 7.2Hz, 3H)。
化合物L(10g,39mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解した。得られた溶液を0℃に冷却し、塩化スルフリル(5.79g,42.9mmol)を15分間かけて徐々に添加した。得られた溶液を0℃で20分間、そして室温で1時間半、撹拌し、酢酸エチル(200ml)で希釈した。低温の炭酸水酸化ナトリウム溶液(100mL)を添加して反応を終止した。得られた溶液を飽和炭酸水酸化ナトリウム溶液(100mL)および食塩水(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物にカラムクロマトグラフィー(SiO2,EA:n−ヘキサン=1:9)を適用して、化合物LI(5.3g(49%))を得た;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d = 7.36-7.26(m, 10H), 6.90(s, 1H), 4.51(q, J= 6.6Hz, 1H), 1.72(d, J = 6.6Hz, 3H)。
化合物LI(4g,14.6mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解した。N−ヒドロキシフタルイミド(2.45g,15mmol)および炭酸カリウム(2.07g,15mmol)を添加した。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、酢酸エチル(400mL)で希釈し、水(200mL)および食塩水(200mL×2)で洗浄し、ヘキサンで再結晶して、化合物LII(6g(99%))を得た;
[α]D = - 63.26 (C = 5.00, CHCl3)
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d = 7.76(m, 4H), 7.32-7.19(m, 10H), 6.91(s, 1H), 5.05(q, J= 6.6Hz, 1H), 1.65(d, J = 7.2Hz, 3H)。
化合物LII(2.5g,6.23mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶解した。メチルヒドラジン(287mg,6.23mmol)を0℃で添加した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌すると固体が生成した。この固体を減圧下で濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると化合物LIIIが得られ、精製を行わずにこれを次の工程に用いた。
化合物LIIIを塩化メチレン(5mL)およびメタノール(20mL)に溶解した。化合物XLVII(2.6g,6.2mmol)を0℃で添加した。得られた溶液を0℃で30分間、そして室温で3時間、撹拌し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、0.1N HCl水溶液(100mL)および食塩水(100mL)で洗浄した。有機層を無水炭酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチルおよびヘキサンで結晶化して、化合物LIV(2.5g(60%))を得た;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 8.87(s, 1H), 7.44(m, 25H), 6.82(s, 2H), 4.89(q, J = 7.2Hz, 1H), 1.41(d, J = 6.6Hz, 3H)。
化合物LIV(2.07g,4.03mmol)および化合物XLV(1.8g,4.44mmol)を塩化メチレン(45mL)に溶解した。0℃で、ピリジン(1.47mL,18mmol)および塩化ホスホリル(POCl3,376uL,4.03mmol)を添加した。得られた溶液を0℃で20分間撹拌し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(50mL)および食塩水(30mL×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2,n−ヘキサン:EA=6:1〜2:1)を適用して、化合物B−1(1.9g(47%))を得た;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d =8.10(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.34-7.22(m, 27H), 6.98(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.89(d, J = 7.8Hz, 2H), 6.73(s, 1H), 5.91(dd, J = 4.8Hz, 8.4Hz, 1H), 5.26(m, 4H), 4.94(d, J = 5.4Hz, 1H), 4.58(dd, J = 11.4Hz, 94.8Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.546(dd, 18Hz, 105.6Hz, 2H), 1.61(d, J = 6.6Hz, 3H)。
化合物LV(30g,149mmol)をテトラヒドロフラン(500mL)に溶解した。二炭酸ジ−tert−ブチル(33g,152mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(388mg,3.17mmol)を順次添加した。得られた溶液を室温で20時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン=1:7〜1:5)を適用して、化合物LVI(17.7g(39%))を得た;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d =8.58(br, 1H), 8.27(s, 1H), 4.44(q, J=7.8Hz, 2H), 1.54(s, 9H), 1.42(t, J=6.6Hz, 3H)。
化合物LVI(17.7g,58.9mmol)をメタノール(118mL)に溶解し、得られた溶液を室温で撹拌した。蒸留水(40mL)に溶解した水酸化ナトリウム(4.24g,106mmol)を徐々に添加した。得られた溶液を1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、水(200mL)に溶解し、1N HCl(pH1〜2)で凝固させた。こうして得られた固体を減圧下で濾過し、水(200mL)で洗浄して、化合物LVII(16g(100%))を得た;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 11.92(s, 1H), 8.35(s, 1H), 1.47(s, 9H)。
化合物LVII(16g,58.7mmol)を1,4−ジオキサン(118mL)に溶解し、N−クロロスクシンイミド(NCS,8.1g,60.7mmol)を添加した。得られた溶液を室温で30分間、そして40℃で15時間、撹拌した。得られた溶液を減圧下で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物を減圧下でエーテル/n−ヘキサン=2/1(150mL)を用いて濾過し、こうして生成した固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物LVIII(12.3g(68%))を得た;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 12.19(s, 1H), 1.43(s, 9H)。
化合物LIX(14.2g(63%))を、製造例38−7と同様な方法により、化合物LVIII(12.3g,40.1mmol)および化合物LIII(12.8g,47.2mmol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d =7.34-7.27(m, 10H), 6.92(s, 1H), 5.09(q, J=6.6Hz, 1H), 1.60(d, J=7.2Hz, 3H), 1.51(s, 9H)。
化合物B−II(2.62g(54%))を、製造例38−8と同様な方法により、化合物LIX(3.0g,5.35mmol)および化合物XLV(2.82g,6.96mmol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 7.96(br, 1H), 7.86(d, J=9.6Hz, 1H), 7.35(d, J=9Hz, 2H), 7.29-7.25(m, 10H), 6.92-6.87(m, 3H), 6.03(q, J=4.8Hz, 1H), 5.27(d, J=11.4Hz, 1H), 5.21(d, J=11.4Hz, 1H), 5.10(q, J=7.2Hz, 1H), 4.98(d, J=5.4Hz, 1H), 4.60(d, J=12Hz, 1H), 4.44(d, J=12Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.59(d, J=18.6Hz, 1H), 3.41(d, J=18Hz, 1H), 1.64(d, J=7.2Hz, 3H), 1.52(s, 9H)。
40−1)化合物LXの製造:
2−ブロモ−2−メチルプロパン酸tert−ブチル(100g,0.6mol)、N−ヒドロキシフタルイミド(136g,0.6mol)、およびトリエチルアミン(93g,0.9mol)を、80℃で24時間撹拌した。生成物を酢酸エチル(1L×2)で希釈し、水(1L)、1N HCl(800mL)、および0.5N水酸化ナトリウム(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。こうして生成した白色固体をn−ヘキサン(800mL)で洗浄し、減圧下で濾過して、化合物LX(91g(49%))を得た;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 7.85(q, J=3Hz, 2H), 7.76(q, J=3Hz, 2H), 1.59(s, 6H), 1.52(s, 9H)。
化合物LX(2.63g,8.6mmol)を塩化メチレン(11mL)およびメタノール(2mL)に溶解した。ヒドラジン・1水和物(1.7mL)を添加した。得られた溶液を室温で1時間半撹拌した。こうして生成した固体を減圧下で濾過した。濾液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、蒸留水(20mL×2)および食塩水(20mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると化合物LXI(1.4g,(93%))が得られ、精製を行わずにこれを次の工程に用いた。
アセトアミジン塩酸塩(6g,64mmol)を蒸留水(75mL)に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。過塩素酸ナトリウム(利用可能塩素4%の溶液,95mL)を1.5時間かけて添加し、得られた溶液を1時間撹拌した。過剰量の塩化ナトリウムを添加し、生成物を酢酸エチル(150mL×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると化合物LXII(5.1g(87%))が得られ、精製を行わずにこれを次の工程に用いた。
化合物LXII(5,1g,55mmol)をメタノール(250mL)に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。チオシアン酸カリウム(5.3g,55mmol)を次いで添加した。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、減圧下で濾過して固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮すると固体が生成し、これを減圧下で濾過して、化合物LXIII(2g(32%))を得た。濾液をさらに濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2,n−ヘキサン:EA=4:1)を適用して、化合物LXIII(2g(32%))を得た;
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 3.27(s, 3H)。
化合物LXIII(2g,17.4mmol)をBoc2O(6mL)に添加した。生成物を還流しながら12時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2,n−ヘキサン:EA=4:1)を適用して、化合物LXIV(2g(53%))を得た;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d = 10.97(br, 1H), 2.55(s, 3H), 1.55(s, 9H)。
ジイソプロピルアミン(11.37mL,82mmol)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、得られた溶液を−78℃に冷却した。ブチルリチウム(1.6M n−ヘキサン溶液,56.1mL,90mmol)を添加し、得られた溶液を同じ温度で10分間撹拌してLDA溶液を調製した。
このLDA溶液に、無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解した化合物LXIV(4,39g,20.4mmol)の溶液を−78℃で徐々に添加した。得られた溶液に−40℃で炭酸ガスを導入した。得られた溶液を−40℃で1時間、0℃で30分間、そして室温で4時間、撹拌した。蒸留水(5mL)を添加して反応を終止した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。蒸留水(200mL)を添加し、エーテル(150mL×3)で抽出することにより、残存する出発物質(2g)を回収した。得られた水溶液を1N HCl水溶液で酸性にし、酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、化合物LXV(2.2g(40%))を得た;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 12.34(s, 1H), 3.74(s, 2H), 1.50(s, 9H)。
化合物LXV(2.2g,8.5mmol)を1,4−ジオキサン(33mL)に溶解し、二酸化セレン(SeO2,1.87g,17mmol)を添加した。得られた溶液を100℃で撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濾過し、1,4−ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると化合物LXVIが得られ、精製を行わずにこれを次の工程に用いた。
化合物LXVII(12.9g(64%))を、製造例38−7と同様な方法により、化合物LXVI(12.8g,47.1mmol)および化合物LXI(10.2g,58.2mmol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 1.49(s, 9H), 1.44(s, 6H), 1.36(s, 9H)。
化合物B−III(4.12g(39%))を、製造例38−8と同様な方法により、化合物LXVII(5.85g,13.6mmol)および化合物XLV(7.16g,17.6mmol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d = 8.75(br, 1H), 8.05(br, 1H), 7.35(d, J=7.8Hz, 2H), 6.96(d, J=9Hz, 2H), 6.09(dd, J=4.8Hz, 1H), 5.26(d, J=11.4Hz, 1H), 5.21(d, J=11.4Hz, 1H), 5.05(d, J=4.8Hz, 1H), 4.53(d, J=11.4Hz, 1H), 4.47(d, J=11.4Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.65(d, J=18Hz, 1H), 3.49(d, J=18Hz, 1H), 1.66(s, 3H),1.63(s, 3H), 1.54(s, 9H), 1.40(s, 9H)。
<製造例42>化合物B−IVおよびB−V
42−1)化合物LXVIIIの製造:
GCLE(49g,0.1mol)をアセトン(1L)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(45g,0.3mol)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル(1.2L)で希釈し、水(500ml)、10%チオ硫酸ナトリウム(Na2S2O3・5H2O)水溶液(1L)および食塩水(500mL×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮すると化合物LXVIII(57g(99%))が得られ、精製を行わずにこれを次の工程に用いた。
化合物LXVIII(57g,0.1mol)を酢酸エチル(1L)に溶解し、トリフェニルホスフィン(52g,0.2mol)を室温で添加した。得られた溶液を2時間撹拌した。こうして生成した固体を減圧下で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、化合物LXIX(80g(95%))を得た;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d = 7.80-7.64(m, 15H), 7.35-7.26(m, 5H), 7.16(d, J = 7.8Hz, 2H), 7.65(d, J = 7.8Hz, 2H), 6.46(d, J = 3.0Hz, 1H), 5.66(dd, J = 5.4Hz, 9Hz, 1H), 5.62(t, J = 15Hz, 1H) 5.16(t, J= 15Hz, 1H), 4.58(m, 3H), 4.05(dd, 4.8Hz, 18.6Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.37(d, 18.6Hz, 1H)。
化合物LXIX(40g,48mmol)を塩化メチレン(450ml)および蒸留水(150mL)に溶解した。得られた溶液を0℃に冷却し、クロロアセトアルデヒド(50%水溶液,30mL,238mmol)を添加した。次いで2N水酸化ナトリウム水溶液(29mL)を添加し、得られた溶液を同じ温度で30分間撹拌した。有機層を水(200mL)および食塩水(250mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2,n−ヘキサン:EA:MC=2:1:1)を適用して、化合物LXX(9.1g(37%))を得た;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d =7.63(m, 7H), 6.86(d, J = 9Hz, 2H), 6.20(d, J =11.4Hz, 1H), 6.01(d, J =8.4Hz, 1H), 5.82(dd, 4.8Hz, 9Hz, 1H), 5.72(m, 1H), 5.14(m, 2H), 4.98(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.91(dd, J = 8.4Hz, 12.6Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.72(dd, J = 7.2Hz, 12Hz, 1H), 3.67(q, J = 16.2Hz, 2H), 3.47(dd, J = 18.6Hz, 124.8Hz, 2H)。
化合物LXXI(15g(50%))を、製造例36と同様な方法により、化合物LXX(36g,70.2mmol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d =7.31(d, J = 9.0Hz, 2H), 6.87(d, J = 9Hz, 2H), 6.23(d, J =11.4Hz, 1H), 5.70(m, 1H), 5.16(m, 1H), 4.92(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.74(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.93(dd, J = 9.6Hz, 11.4Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.72(dd, J = 7.2Hz, 12Hz, 1H), 3.51(dd, J = 18.6Hz, 124.8Hz, 2H)。
化合物B−IV(17g(47%))(E/Z混合物 2:8)を、製造例38−8と同様な方法により、化合物LXXII(19.7g,34.5mmol)および化合物LXXI(14.9g,34.5mmol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d = 8.18(d, J = 9Hz, 1H), 7.33-7.24(m, 17H), 6.89(m, 3H), 6.71(s, 1H), 6.27(d, J = 10.8Hz, 1H),5.98(m, 1H), 5.74(m, 1H), 5.73(m, 3H), 3.94(dd, J =7.8Hz, 9Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.75(dd, J = 7.8Hz, 9Hz, 1H), 3.47(dd, J = 18.Hz, 124.8Hz, 2H), 1.62(d, J = 27Hz, 6H), 1.39(s, 9H)。
化合物B−V(18g(95%))を、製造例42−1と同様な方法により化合物B−IV(17g,17.9mmol)を用いて製造し、精製を行わずに次の工程に用いた。
化合物B−VI(2g(52%))(E/Z混合物 2:8)を、製造例38−8と同様な方法により、化合物LIV(2.5g,3.7mmol)および化合物LXXI(1.73g,3.7mmol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d = 8.16(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.35-7.26(m, 27H), 6.98(s, 1H), 6.91(m, 3H), 6.75(s, 1H), 6.33(d, J = 10.8Hz, 1H), 5.92(dd, J = 4.8Hz, 8.4Hz, 1H), 5.78(m, 1H), 5.20(m, 3H), 5.78(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.93(dd, J =8.4Hz, 12Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.75(dd, J = 8.4Hz, 12Hz, 1H), 3.47(dd, J = 18Hz, 89.4Hz, 2H), 1.69(d, J = 7.8Hz, 3H)。
化合物B−VII(1.1g(99%))を、製造例42−1と同様な方法により化合物B−VI(1g,0.96mmol)を用いて製造し、精製を行わずに次の工程に用いた。
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d=8.23(d, J = 3.6Hz, 1H), 7.33(m, 17H), 7.00(s, 1H), 6.90(m, 3H), 6.70(s, 1H), 5.96(dd, J = 4.8Hz, 8.4Hz, 1H), 5.24(dd,J = 11.4Hz, 34.8Hz, 2H),5.00(d, J = 5.4Hz, 1H), 5.51(dd, J =12Hz, 50.4Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.60(d, J = 18Hz, 1H), 3.44(d, J = 18Hz, 1H), 1.61(s, 3H),, 1.59(s, 3H), 1.39(s, 9H)。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.87(d, J=9.6Hz, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 2H), 7.31-7.27(m, 15H), 7.03(s, 1H), 6.92(d, J=9Hz, d), 6.69(s, 1H), 6.21(q, J=4.8Hz, 1H), 5.29(d, J=11.4Hz, 1H), 5.24(d, J=11.4H), 5.07(d, J=12Hz, 1H), 4.55(d, J=4.8Hz), 4.22(d, J=12.6Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.74(d, J=19.2Hz, 1H), 3.39(d, J=18.6Hz, 1H), 1.58(d, J=15Hz, 6H), 1.41(s, 9H)。
化合物LXXIIIを、製造例38−7と同様な方法により、化合物LVIIIおよび化合物LXIを用いて製造した。
化合物B−X(4g(25%))を、製造例38−8と同様な方法により、化合物LXXIII(9.2g,19.8mmol)および化合物XLV(10.45g,25.8mmol)を用いて製造した;
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d=7.92(d, J = 9.0Hz, 1H), 7.87(brs, 1H), 7.36(d, J = 9.6Hz, 2H), 6.92(d, J = 9.6Hz, 2H), 6.05 (dd, J = 5.4Hz, 9.6Hz, 1H), 5.28(dd, J = 11.4Hz, 36.6Hz, 2H), 5.04(d, J = 5.4Hz, 1H), 4.56 (dd, J =12Hz, 56.4Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 3.66(dd, J = 18Hz, 97.8Hz, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H), 1.42(s, 9H)。
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d = 8.98(brs, 1H), 8.06(d, J = 9.0Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.87(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.27(d, J = 11.4Hz, 1H), 6.07(m, 1H), 5.74(m, 1H), 5.14(m, 3H), 3.93-3.71(m, 2H), 3.52(m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H), 1.52(s, 9H) : アリルクロリドのNMR。
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d = 7.99(brs, 1H), 7.85(d, J = 9.0Hz, 1H), 7.36-7.12(m, 12H), 6.92(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.31(d, J = 11.4Hz, 1H), 6.04(m, 1H), 5.78(m, 1H), 5.15-4.99(m, 3H), 3.94- 3.72(m, 2H), 3.45(m, 2H), 1.66(t, J = 3Hz, 3H), 1.52(s, 9H) : アリルクロリドのNMR。
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d = 7.91(m, 2H), 7.36(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.91(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.30(d, J = 11.4Hz, 1H), 6.06(m, 1H), 5.77(m, 1H), 5.20(dd, J = 12Hz, 22.8Hz, 2H), 5.10(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.96-3.74(m, 2H), 3.55(dd, J = 18Hz, 99.6Hz, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H), 1.42(s, 9H) : アリルクロリドのNMR。
化合物B−VIII(193mg,0.21mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(31mg,0.21mmol)を添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。化合物A−II(86mg,0.21mmol)を添加した。次いで、得られた溶液を室温で4時間撹拌し、酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(3mL)および食塩水(3mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MC:MeOH=50:1−10:1)を適用すると第四級塩化合物(67mg(22%))が得られた。
この第四級塩化合物(67mg,40umol)を塩化メチレン(0.5mL)に溶解した。アニソール(0.2mL)およびトリフルオロ酢酸(0.5mL)を順次添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。イソプロピルエーテル(5mL)を添加した。こうして生成した固体を減圧下で濾過して、化合物1(34mg(94%))を得た;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 8.36(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.58(s, 1H), 6.77(s, 1H), 5.90(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.09(dd, J = 15Hz, 33.6Hz, 2H), 3.60(m, 4H), 3.28(m, 2H), 1.43(s, 3H), 1.42(s, 3H)。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.40(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.03(s, 1H), 5.95(d, J=4.8Hz, 1H), 5.29 (m , 3H), 3.93(s, 3H), 3.66-3.37(m, 6H), 1.61(s, 3H), 1.60(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 8.33(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.53(s, 1H), 6.72(s, 1H), 5.87(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.14 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.05(m, 2H), 4.54(q, J = 7.2Hz, 1H), 3.54-3.22(m, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.32(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 8.41(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.60(s, 1H), 5.87(d, J = 5.4Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.08(m, 2H), 4.58(q, J = 7.2Hz, 1H), 3.59-3.26(m, 6H), 1.41(d, J = 7.2Hz, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.52(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.06(s, 1H), 5.97(d, J=5.4Hz, 1H), 5.32(d, J=14.4Hz, 1H), 5.26(d, J=5.4Hz, 1H), 5.17(d, J=14.4Hz, 1H), 3.98(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.44(m, 2H), 3.36-3.28(m, 4H), 1.58(s, 3H), 1.56(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 11.72(s, 1H), 11.05(s, 1H), 10.88(s, 1H), 9.48(d, J=8.4Hz, 1H), 8.67(br, 1H), 8.48(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.31(br, 2H), 6.70(s, 1H), 5.98(br, 1H), 5.93(dd, J=4.8Hz, 5.4Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 5.12(d, J=14.4Hz, 1H), 4.94(d, J=15Hz, 1H), 3.75(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.42(m, 2H), 1.41(s, 3H), 1.40(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.36(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.51(s, 1H), 6.73(s, 1H), 5.91(d, J=4.8Hz, 1H), 5.20(d, J=4.8Hz, 1H), 5.08(q, J=15.6Hz, 2H), 3.54-3.41(m, 2H), 3.37(br, 2H), 3.05(br, 2H), 1.64(br, 4H), 1.43(s, 3H), 1.41(s, 3H)。
この第四級塩化合物(323mg,0.22mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶解した。アニソール(0.5mL)およびトリフルオロ酢酸(4mL)を順次添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。イソプロピルエーテル(20mL)を添加し、こうして生成した固体を減圧下で濾過して、化合物8(176mg,100%)を得た;
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.40(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.58(s, 1H), 6.91(d, J=16.2Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.31(m, 1H), 5.84(d, J=4.8Hz, 1H), 5.22(d, J=4.8Hz, 1H), 4.92(m, 2H), 3.85(d, J=18Hz, 1H), 3.74(d, J=18Hz, 1H), 3.57(m, 2H), 3.30(br, 2H), 1.45(s, 3H), 1.43(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 11.78(t, J=6.6Hz, 1H), 11.03(br d, 2H), 9.54(d, J = 8.4Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.09(br, 1H), 7.82(s, 1H), 7.70(s, 1H) 7.57(s, 1H) 7.34(br, 2H) 6.93(d, J=15.6Hz), 6.78(s, 1H), 6.31(m, 1H), 6.04(br, 1H), 5.87(dd, J = 4.8Hz, 8.4Hz, 1H), 5.22(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.93(m, 1H), 4.62(q, J = 6.6Hz, 1H), 3.83-3.29(m, 6H), 1.4(d, J = 7.2Hz, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.34(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.97(d, J=16.2Hz, 1H), 6.23(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 4.96(m, 2H), 4.42(s, 2H), 3.83(d, J=18Hz, 1H), 3.66-3.61(m, 3H), 3.41(t, J=5.4Hz), 1.62(s, 3H), 1.59(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.44(d, J=9Hz, 1H), 8.97(br , 1H), 8.67(br, 1H), 8.39(s, 1H), 8.01(br, 1H), 7.90(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.34(br, 2H), 6.89(d, J=15.6Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.27(m, 1H), 5.93(br, 1H), 5.81(dd, J = 4.8Hz, 8.4Hz, 1H), 5.18(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.89(m, 2H), 3.81(d, J = 17.4Hz, 1H), 3.55-3.21(m, 5H) , 1.40(s, 3H), 1.39(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.66(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.19(d, J=15.6Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 6.22(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.23(d, J=4.8Hz, 1H), 4.93(m, 2H), 3.82-3.77(m, 3H), 3.68(d, J=18Hz, 1H), 2.80(t, J=6Hz, 2H), 1.61(s, 3H), 1.60(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.62(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.21(d, J=16.2Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 6.22(m, 1H), 5.94(d, J=4.8Hz, 1H), 5.23(d, J=4.8Hz, 1H), 4.90 (m, 2H) 3.83-3.65(m, 4H), 2.80(m, 2H), 1.63(s, 3H), 1.61(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.66(s, 1H), 8.65(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.23(d, J=16.2Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.25(m, 1H), 5.94(d, J=4.2Hz, 1H), 5.23(d, J=4.8Hz, 1H), 4.92(m, 2H), 3.85(d, J=18Hz, 1H), 3.69(d, J=17.4Hz), 1.62(s,3H), 1.61(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.37(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.65(s, 1H), 5.95(d, J=4.8Hz, 1H), 5.28(d, J=14.4Hz, 1H), 5.24(d, J=5.4Hz, 1H), 5.10(d, J=15Hz, 1H), 3.69(m, 3H), 3.43-3.33(m, 3H), 1.56(s, 3H), 1.55(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 8.31(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.52(s, 1H), 5.84(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.12 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.05(m, 2H), 3.55-3.20(m, 6H), 1.37(s, 6H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.39(d, J = 1.8Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.89(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 5.96 (d, J=4.8Hz, 1H), 5.34(d, J=14.4Hz, 1H), 5.24(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.97(d, J=15Hz, 1H), 4.81(q, J = 7.2Hz, 1H), 3.65-3.33(m, 6H), 1.51(d, J=7.8Hz, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.78(s, 1H), 8.67(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.65(s, 1H), 5.95(d, J=4.8Hz, 1H), 5.31(d, J=15Hz, 1H), 5.24(d, J=4.8Hz), 5.14(d, J=15.6Hz, 1H), 3.80(m, 2H), 3.70(d, J=18Hz, 1H), 3.14(d, J=18Hz, 1H), 2.78(m, 2H), 1.59(s, 3H), 1.57(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 8.77(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.56(s, 1H), 5.91(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.20-4.97(m, 3H), 3.56(m, 4H), 2.69(m, 2H), 1.43(s, 6H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 8.76(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.53(s, 1H), 5.65(d, J = 4.2Hz, 1H), 5.09(d, J = 14.4Hz, 1H), 4.92(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.8Hz, 1H), 4.58(q, J = 14.4Hz, 1H), 3.56(m, 2H), 3.41(d, J = 18Hz, 1H), 3.20(d, J = 17.4Hz, 1H), 1.36(s, 3H), 1.35(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.45(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61(s, 1H), 5.98 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.33 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.24(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.18(d, J=15Hz, 1H), 4.81 (q, J = 7.2Hz, 1H), 4.12-3.33(m, 10H), 1.53(d, J=3.6Hz, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.81(s, 1H), 8.75(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.70(s, 1H), 5.97(d, J=4.8Hz), 5.35(d, J=14.4Hz, 1H), 5.24(d, J=5.4Hz, 1H), 5.01(m, 1H), 3.49-3.43(m, 2H), 1.60(br, 6H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 11.72(t, J=6.6Hz, 1H), 11.03(br , 1H), 10.83(br, 1H), 9.48(d, J= 8.4Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.15(br, 1H), 7.81(s, 1H), 7.56(s, 1H) 7.51(s, 1H) 7.33(br, 2H) 6.85(d, J=15.6Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 6.28(m, 1H), 5.87(dd, J = 5.4Hz, 8.4Hz, 1H), 5.79(br, 1H), 5.23(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.93(m, 2H), 3.84(d, J = 17.4Hz, 1H), 3.62(d, J = 7.8Hz 1H) , 3.5-3.09(m, 4H), 1.66(m, 4H), 1.44(s, 3H)1.43(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 11.76(t, J=5.4Hz, 1), 11.05(s, 1H), 10.90(s, 1H), 9.53(d, J=8.4Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42(br, 2H), 7.12(t, J=7.2Hz, 1H), 6.91(d, J=16.2Hz, 1H), 6.30(m, 1H), 6.05(br, 1H), 5.84(dd, J=4.8Hz, 5.4Hz, 1H), 5.20(d, J=4.8Hz, 1H), 4.91(m, 2H), 4.63(q, J=7.2Hz, 1H), 3.82(d, J=18Hz, 1H), 3.58(m, 3H), 3.30(m, 2H), 1.42(d, J=6.6Hz, 3H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ11.74(t, J = 5.4Hz, 1H), 9.52(d, J = 7.8Hz, 1H), 8.97(bs, 1H), 8.44(s, 1H), 8.20(bs, 2H), 8.06(bs, 2H), 7.81(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.11(m, 1H), 6.15(bs, 2H), 5.75(m, 1H), 5.07(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4.80(m, 1H), 3.73(m, 2H), 3.55(m, 4H), 1.46(s, 3H), 1.45(s, 3H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ11.77(t, J = 5.4Hz, 1H), 11.04(bs, 1H), 10.91(bs, 1H), 9.45(d, J = 8.4Hz, 1H), 9.00(bs, 1H), 8.42(s, 1H), 8.09(bs, 1H), 7.82(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.90(d, J = 16.2Hz, 1H), 6.29(m, 1H), 6.05(t, J = 4.8Hz, 1H), 5.82(dd, J1 = 8.4Hz, J2 = 5.4Hz, 1H), 5.20(d, J = 5.4Hz, 1H), 4.88(m, 2H), 3.83(d, J = 18.0Hz, 1H), 3.58(m, 3H), 3.29(m, 2H), 1.47(s, 3H), 1.45(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) d= 8.37(br, 1H), 7.91(br, 1H), 7.34(br, 1H), 6.79(br, 1H), 6.60(br, 1H), 5.95(d, 1.8Hz, 1H), 5.25(m, 2H), 4.94(br, 1H), 3.73-3.23(m, 6H), 3.10(d, J=6.6Hz, 3H), 1.66(d, J=3.6Hz, 6H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.76(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.25(d, J =2.4Hz, 1H), 7.18(dd, J = 2.4Hz, 8.4Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 6.77(d, J = 8.4Hz, 1H), 5.95(d, J=5.4Hz, 1H) 5.29 (d,J = 15.6Hz, 1H), 5.21(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.94(d, J = 15.6Hz, 1H), 3.69(m, 3H), 3.41(d, J = 18.6Hz, 1H), 2.72(t, J = 6.6Hz, 2H), 1.61(s, 6H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) d= 9.62(br, 1H), 9.48(d, J=6.6Hz, 1H), 9.23(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.23(br, 1H), 7.61(s, 1H), 7.37(br, 1H), 6.87(s, 1H), 6.79-6.74(m, 3H), 6.70(s, 1H), 6.17(br, 1H), 5.91(m, 1H), 5.18(d, J=4.8Hz, 1H), 5.06(br, 2H), 4.25(br, 2H), 4.10(br, 2H), 3.48(br, 2H), 3.34(br, 1H), 3.23(br, 1H), 2.71(s, 3H), 1.42(d, J=6.6Hz, 6H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.51(br, 1H), 9.46(d, J = 8.4Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 8.25(t, J= 4.2Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.35(br, 2H), 7.26(d, J = 6.6Hz, 1H), 7.15(dd, J = 2.4Hz, 7.8Hz, 1H), 6.73(d, J = 8.4Hz,1H), 6.675(s, 1H), 5.94(br, 1H), 5.86(dd, J = 8.4Hz, 5.4Hz, 1H), 5.15(d, J= 5.4Hz, 5.07(m, 2H), 3.5-3.34 (m, 4H), 3.18(m , 2H), 1.38(s, 3H), 1.36(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.49(d, J = 8.4Hz, 1H), 9.09(br, 1H) 8.38(s, 1H), 8.25(br, s) 8.25(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.34(br, 2H), 7.27(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.15(dd, J = 1.8Hz, 6.6Hz, 1H), 6.76(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 5.92(dd, J = 4.8Hz, 8.4Hz, 1H), 5.84(br, 1H), 5.19(d, J= 4.8Hz, 5.05(m, 2H), 3.5-3.32 (m, 4H), 3.07(m , 2H), 1.88(m, 2H), 1.42(s, 3H), 1.41(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 8.76(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.30(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.25(dd, J = 2.4Hz, 8.4Hz, 1H), 6.83(dd, J = 1.2Hz, 7.8Hz, 6.76(s, 1H), 5.90(4.2Hz, 1H), 5.20 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.14(d, J = 15Hz, 1H), 4.99(d, J = 15Hz, 1H), 4.08(s, 2H), 3.60(dd, J = 18Hz, 59.4Hz, 2H), 1.46(s, 3H), 1.44(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6, D2O ) δ 8.34(s, 1H), 8.21(br, s, 1H) 7.77(d, J = 6Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 6.81(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.77(d, J = 4.2Hz, 1H), 5.10(d, J=4.2Hz, 1H), 5.04-4.86(m, 2H), 3.55-3.20 (m, 6H), 1.39(s, 3H), 1.37(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.33(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.20(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.79(d, J = 8.4Hz, 1H),5.92(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.21-(m, 2H), 4.92(m, 2H), 3.72-3.67(m, 6H), 1.51(2, J = 7.2Hz, 3H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.54(m, 2H) 9.14(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.30 (t, J=5.4Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 7.75 (s,1H), 7.42(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.19(dd, J = 1.8Hz,7.8Hz, 1H), 6.76(d, J = 7.8Hz, 1H), 5.98(t, J = 5.4Hz, 1H), 5.87(dd, J = 5.4Hz, 7.8Hz, 1H), 5.15(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.08(m, 2H), 4.60(q, J = 7.2Hz, 1H), 3.52-3.20(m, 6H), 1.40(d, J = 6.6Hz, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.34(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.78(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 5.99(d, J=4.8Hz, 1H) 5.30-4.90 (m, , 3H), 3.65(d, J = 18Hz, 1H), 3.34(d, J = 18Hz, 1H), 1.60(s, 6H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.43(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.04(s, 1H), 5.90(d, J=4.8Hz, 1H), 5.25-4.8(m, 3H), 3.70(d, J = 18.6Hz, 1H), 3.49(t, J = 6Hz, 1H), 3.30-3.25(m, 3H), 1.62(s, 6H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) d= 8.36(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.04(s, 1H), 5.98(d, J=4.8Hz, 1H), 5.27-4.8(m, 3H), 3.70-3.50(m, 2H), 3.49(m, 2H), 2.45(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.62(s, 6H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.42(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.70(d, J = 1.8Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H) 5.27-4.90 (m, , 3H), 3.63(d, J = 18Hz, 1H), 3.34(d, J = 18Hz, 1H), 3.15(d, J = 3.6Hz, 3H), 1.62(s, 6H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.41(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.98(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 5.91(d, J=4.8Hz, 1H), 5.23-4.90 (m, , 3H), 3.68-3.37(m, 6H), 1.60(s, 6H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.46(s, 1H), 7.49(s, 1H), 6.74(s, 1H), 5.90(d, J=4.2Hz, 1H), 5.20(d, J=4.8Hz, 1H), 5.10(q, J=15.6Hz, 2H), 3.62-3.40(m, 6H), 3.03(br, 2H), 2.83(br, 4H), 1.66-1.59(m, 8H), 1.44(s, 3H), 1.43(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.26(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.09(d, J=16.2Hz, 1H), 6.25(m, 1H), 5.91(d, J=4.8Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 3.82(d, J=18Hz, 1H), 3.66(d, J=18Hz, 1H), 3.21(br, 2H), 2.99(br, 2H), 1.80(br, 4H), 1.62(s, 3H), 1.61(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.25(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.16(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.22(d, J=4.8Hz, 1H), 4.87(m, 2H), 3.98(s, 2H), 3.83(d, J=18Hz, 1H), 3.68(d, J=18Hz, 1H), 1.63(s, 3H), 1.61(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.11(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.76(d, J=16.8Hz, 1H), 6.10(d, J=15.6Hz, 1H), 5.87(br, 1H), 5.20(br, 1H), 4.88(m, 2H), 3.78(d, J=17.4Hz, 1H), 3.67(d, J=16.8Hz, 1H), 3.11(m, 4H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.23(s, 1H), 7.03(d, J=16.8Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 6.13(m, 1H), 5.91(d, J=5.4Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 4.90(m, 2H), 3.81(d, J=17.4Hz, 1H), 3.66(d, J=17.4Hz, 1H), 3.29(t, J=6Hz, 2H), 2.93(t, J=6Hz, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 9.48(m, 1H), 8.93(bs, 1H), 8.36(s, 1H), 7.97(bs, 1H), 7.76(bs, 1H), 7.75(bs, 2H), 7.47(bs, 1H), 7.42(s, 1H), 6.92(d, J = 16.2Hz, 1H), 6.08(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.19(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.82(m, 2H), 3.80(d, J = 18.0Hz, 1H), 3.55(d, J = 18.0Hz, 1H), 2.83(m, 2H), 2.44(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.46(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ= 8.37(s, 1H), 7.52(s, 1H), 6.98(s, 1H), 6.73(m, 1H), 6.01(m, 2H), 5.21-4.90(m, 3H), 3.98(m, 2H), 3.81(m, 2H), 1.58(s, 3H), 1.56(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.89(d, J= 1.8Hz, 1H), 8.72(d, J= 1.8Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 5.97(d, J=5.4Hz, 1H), 5.33-4.8(m, 3H), 3.71(d, J = 18.6Hz, 1H), 3.41(d, J = 18.6Hz, 1H), 3.26-2.91(m, 4H), 1.62(s, 6H)。
H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ9.54(bs, 1H), 9.06(bs, 1H), 8.44(s, 1H), 8.21(bs, 3H), 7.56(s, 1H), 6.86(d, J = 16.2Hz, 1H), 6.29(bs, 1H), 6.05(m, 1H), 5.76(m, 1H), 5.13(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.85(m, 2H), 3.66(d, J = 16.8Hz, 1H), 3.49(d, J = 17.4Hz, 1H), 3.02(m, 4H), 1.47(s, 3H), 1.46(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.31(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.05(m, 2H), 6.22(m, 1H), 5.90(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.19(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.80(d, 17.4Hz 1H), 3.64(d, J = 17.4Hz, 1H), 3.52 (t, J = 6Hz, 2H), 3.24(t, J = 6Hz, 2H) 1.61(s, 3H), 1.59(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.33(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.11-7.06(m, 2H), 6.27(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.23(d, J=4.8Hz, 1H), 4.93(m, 2H), 3.84(d, J=18Hz, 1H), 3.68(d, J=18Hz, 1H), 3.57(br, 2H), 3.31(m, 2H), 2.76(s, 3H), 1.64(s, 3H), 1.63(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.31(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.06(m, 2H), 6.22(m, 1H), 5.91(d, J = 5.4Hz, 1H), 5.19(d, J = 5.4Hz, 1H), 4.80(m, 1H), 3.80(d, 17.4Hz 1H), 3.65(d, J = 17.4Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6Hz, 2H), 3.24(t, J = 6Hz, 2H) 1.55(d, J = 6.6Hz, 3H)。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.53(d, J=7.8Hz, 1H), 9.11(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.87(s, 2H), 7.60(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.91(d, J=16.2Hz, 1H), 6.26(m, 1H), 6.02(br, 1H), 5.84(dd, J=4.8Hz, 4.8Hz, 1H), 5.20(d, J=4.8Hz, 1H), 4.93(m, 2H), 4.63(q, J=7.2Hz, 1H), 3.81(d, J=18Hz, 1H), 3.58(d, J=18Hz, 1H), 3.32(m, 2H), 3.06(br, 2H), 1.43(d, J=7.2Hz, 3H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ11.77(t, J = 5.4Hz, 1H), 11.04(bs, 1H), 10.91(bs, 1H), 9.45(d, J = 8.4Hz, 1H), 9.00(bs, 1H), 8.42(s, 1H), 8.09(bs, 1H), 7.82(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.90(d, J = 16.2Hz, 1H), 6.29(m, 1H), 6.05(t, J = 4.8Hz, 1H), 5.82(dd, J1 = 8.4Hz, J2 = 5.4Hz, 1H), 5.20(d, J = 5.4Hz, 1H), 4.88(m, 2H), 3.83(d, J = 18.0Hz, 1H), 3.58(m, 3H), 3.29(m, 2H), 1.47(s, 3H), 1.45(s, 3H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ9.54(bs, 1H), 9.06(bs, 1H), 8.44(s, 1H), 8.21(bs, 3H), 7.56(s, 1H), 6.86(d, J = 16.2Hz, 1H), 6.29(bs, 1H), 6.05(m, 1H), 5.76(m, 1H), 5.13(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.85(m, 2H), 3.66(d, J = 16.8Hz, 1H), 3.49(d, J = 17.4Hz, 1H), 3.02(m, 4H), 1.47(s, 3H), 1.46(s, 3H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 9.48(d, J = 9.0Hz, 1H), 9.04(bs, 1H), 8.42(s, 1H), 8.21(bs, 3H), 7.57(s, 1H), 6.91(d, J = 16.2Hz, 1H), 6.14(m,2H), 5.76(bs, 1H), 5.14(m, 1H), 4.84(bs, 1H), 3.53(m, 2H), 3.21(m, 2H), 2.90(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.46(s, 3H), 1.46(s, 3H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 9.41(m, 1H), 9.04(bs, 1H), 8.42(s, 1H), 8.22(bs, 2H), 7.58(bs, 1H), 7.42(s, 1H), 6.91(d, J = 15.6Hz, 1H), 6.13(m, 2H), 5.73(m, 1H), 5.13(m, 1H), 4.85(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.22(bs, 2H), 2.89(bs, 2H), 1.87(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.46(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.27(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.10(d, J=15.6Hz, 1H), 6.27(m, 1H), 5.90(d, J=4.8Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 4.91(m, 2H), 3.85(d, J=18.6Hz, 1H), 3.66(d, J=18Hz, 1H), 3.21(br, 2H), 3.00(br, 2H), 1.80(br, 4H), 1.60(s, 3H), 1.59(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.65(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.19(d, J=16.2Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.20(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 4.93-4.83(m, 2H), 3.98(s, 2H), 3.80(d, J=18Hz, 1H), 3.66(d, J=18Hz, 1H), 1.62(s, 3H), 1.6(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.63(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.17(d, J=16.2Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.19(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.22(d, J=5.4Hz, 1H), 4.92-4.8(m, 2H), 3.80(d, J=18Hz, 1H), 3.66(d, J=17.4Hz, 1H), 3.28(m, 2H), 2.91(t, J=6Hz, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.62(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.23(d, J = 15.6Hz, 1H), 6.22(m, 1H), 5.92(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.19(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.91(m, 2H), 3.80(d, 17.4Hz 1H), 3.64(d, J = 17.4, 1H), 3.28(m, 2H) , 2.90(t, J = 6Hz, 2H), 1.60(s, 3H), 1.58(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.45(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.09(d, J=16.2Hz, 1H), 6.12(m, 1H), 5.87(d, J=4.8 Hz, 1H), 5.17(d, J=5.4Hz, 1H), 4.89(m, 2H), 3.74(d, J=17.4Hz 1H), 3.61(d, J=17.4Hz, 1H), 3.30(m, 2H), 2.90(m, 2H), 1.59(s, 3H), 1.57(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.66(d,J= 1.8Hz, 1H), 8.61(d, J=1.8Hz), 7.18(d, 15.6Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 6.19(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.22(d, J=5.4Hz, 1H), 4.91(m, 2H), 3.81(d, J=18Hz, 1H), 3.66(d, J= 18Hz, 1H), 3.04(t, J=7.2Hz, 2H), 2.66(t, J=6.6Hz, 2H), 2.04(m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.69(s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.20(d, J=16.2Hz, 1H), 6.24(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 4.93(m, 2H), 3.84(d, J=18Hz, 1H), 3.67(d, J=18Hz, 1H), 3.03(br, 2H), 2.66(br, 2H), 2.03(br, 2H), 1.60(s, 3H), 1.59(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.65(s, 1H), 8.61(s, 1H), 7.19(d, J=15.6Hz, 1H), 6.22(m, 1H), 5.93(d, J=4.8Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 4.92(m, 2H), 3.82(d, J=18Hz, 1H), 3.66(d, J=17.4Hz, 1H), 3.04(t, J=7.2Hz, 2H), 2.66(t, J=6.6Hz, 2H), 2.04(m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H)。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.23(s, 1H), 7.03(d, J=16.8Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 6.13(m, 1H), 5.91(d, J=5.4Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 4.90(m, 2H), 3.81(d, J=17.4Hz, 1H), 3.66(d, J=17.4Hz, 1H), 3.29(t, J=6Hz, 2H), 2.93(t, J=6Hz, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 9.48(m, 1H), 8.93(bs, 1H), 8.36(s, 1H), 7.97(bs, 1H), 7.76(bs, 1H), 7.75(bs, 2H), 7.47(bs, 1H), 7.42(s, 1H), 6.92(d, J = 16.2Hz, 1H), 6.08(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.19(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.82(m, 2H), 3.80(d, J = 18.0Hz, 1H), 3.55(d, J = 18.0Hz, 1H), 2.83(m, 2H), 2.44(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.46(s, 3H)。
B−IX化合物(170mg,0.182mmol)および4,5−ジアミノピリミジン(20mg,0.182mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)に溶解し、臭化ナトリウム(37.5mg,0.364mmol)を添加した。得られた溶液を室温で9時間撹拌した。ヨウ化カリウム(211mg,1.27mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)を添加した。−40℃で塩化アセチル(71mg,0.91mmol)を撹拌しながら添加し、同じ温度で5分間撹拌し、さらに0℃で1時間撹拌した。食塩水に溶解したチオ硫酸ナトリウム・5水和物の水溶液(5mL)を、得られた溶液に0℃で添加した。こうして得られた固体を塩化メチレン(15mL)に溶解し、カラムクロマトグラフィー(MC:MeOH=50:1〜10:1)を適用すると第四級塩化合物(78mg(42%))が得られた。
この第四級塩化合物(78mg,0.075mmol)を塩化メチレン(0.5mL)に溶解した。トリエチルシラン(0.5mL)およびトリフルオロ酢酸(1.5mL)を順次添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。イソプロピルエーテル(25mL)を得られた溶液に添加すると固体が生成した。この固体を減圧下で濾過して、化合物68(50mg,99%)を得た(反応の途中に、塩化アセチルにより4,5−ジアミノピリミジンの5位においてアセチル化が起きた);
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.79(d, J = 1.8Hz, 1H), 8.70(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 6.00(d, J=4.8Hz, 1H) 5.32(d, J = 14.4Hz, 1H), 5.27(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.8(d, J = 14.4Hz, 1H), 3.71(d, J = 18.6Hz, 1H), 3.44(d, J = 18Hz, 1H), 1.60(d, J = 1.2Hz, 6H)。
実施例1〜68の各化合物の抗細菌活性を評価するために、インビトロ抗細菌活性試験を実施した。
下記19種類の臨床分離株に関してインビトロ抗細菌活性を測定した:モラクセラ・カタラーリス(M. catarrhalis);緑膿菌(P. aeruginosa)(5株);肺炎杆菌(K. pneumoniae)(6株);アシネトバクター・バウマニイ(A. baumannii)(3株);大腸菌(E. coli)(2株);アシネトバクター・カルコアセティクス(A. calcoaceticus); および汚物腸内菌(E. cloacae)。表1に結果を示す。
被験化合物それぞれ(実施例1〜68で製造したセファロスポリン誘導体化合物)をDMSOに10,240ug/mLの濃度で溶解し、DMSOで2倍希釈し、次いで殺菌蒸留水で20倍希釈した。抗細菌活性試験における最終濃度は0.0626ug/mL〜128ug/mLの範囲であり、佐剤として用いたDMSOの最終濃度は2.5%(V/V)であった。
本発明によるセファロスポリン誘導体化合物の医薬有効性を、全身感染マウスモデルにおいて評価した。表3および4は、薬物感受性細菌および薬物耐性細菌に感染したマウスに関して卓越した抗細菌活性をもつ2種類の化合物につき、生存率およびED50値を示す。
実験室条件:温度23±2℃;湿度55±20%
投与方法:細菌溶液により全身感染を誘発し、続いて1時間後および4時間後に皮下注射(0.2mL)を行う
試験方法:培養細菌を0.9% NaClで希釈して、最小阻止濃度(MIC)の5〜10倍の濃度をもつ細菌溶液を調製する。0.5mLの細菌溶液を腹腔に注射して、全身感染を誘発する。被験化合物は、試験細菌のインビトロMIC値を考慮して計画された4種類の異なる量で投与された。1時間後および4時間後に、これら4種類の異なる量の被験化合物を皮下投与した。生存率を4日間測定し、ED50値をプロビット(Probit)法に従って計算した。
感染細菌:緑膿菌1912E(2×106CFU/マウス)
感染細菌:緑膿菌R1023(2×106CFU/マウス)
卓越した医薬有効性をもつ本発明化合物について、ラットモデルにおいてPK値を評価した。表5は2種類の代表的化合物についての結果を示す。
実験室条件:温度21±2℃;湿度50±20%
投与方法:被験化合物溶液を尾静脈(IV)に注射する
試験方法:投与後24時間の予定期間中に血液試料を頚静脈から採取し、血漿を分離し、LC−MS/MSを用いて定量した。
また、これに限定されるものではないが、本発明は以下の態様の発明を包含する。
[1]下記の化学式(1)により表わされるセファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、または医薬的に許容できる塩:
Xは、CR、N、またはClにより置換されたC(C−Cl)であり;
Yは、C1−C2アルキル、CH(CH3)CO2H、またはC(CH3)2CO2Hであり;
Lは、CH2またはCH=CHCH2であり;
R1は、NH2、NHR11、またはNH(CH2)mNR11R12であり;
R2は、NHR21、NH(CH2)nCOOH、NH(CH2)nNR21R22、またはNHC(=O)(CH2)nNR21R22であり;ならびに
R3は、水素またはNH2である;
これらにおいて
Rは、水素またはC1−C3アルキルであり;
R11およびR21は、独立して水素、C1−C3アルキル、または下記のものからなる群から選択される基であり:
mおよびnは、独立して1〜6の整数である]。
[2]下記の化学式(2)により表わされる請求項1に記載のセファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、または医薬的に許容できる塩:
Xは、CR、N、またはClにより置換されたC(C−Cl)であり;
Yは、C1−C2アルキル、CH(CH3)CO2H、またはC(CH3)2CO2Hであり;
Lは、CH2またはCH=CHCH2であり;
R1は、NH2、NHR11、またはNH(CH2)mNR11R12であり;ならびに
R2は、NHR21、NH(CH2)nNR21R22、またはNHC(=O)(CH2)nNR21R22である;
これらにおいて
Rは、水素またはC1−C3アルキルであり;
R11およびR21は、独立して水素、C1−C3アルキル、または下記のものからなる群から選択される基であり:
mおよびnは、独立して1〜6の整数である]。
[3]請求項2に記載のセファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、または医薬的に許容できる塩:
Xは、CR、N、またはClにより置換されたC(C−Cl)であり;
Yは、CH(CH3)CO2HまたはC(CH3)2CO2Hであり;
Lは、CH2またはCH=CHCH2であり;
R1は、NH2またはNH(CH2)mNH2であり;
R2は、NHR21、NH(CH2)nNHR21、またはNHC(=O)(CH2)nNHR21であり;ならびに
R3は、水素である;
これらにおいて
Rは、水素またはC1−C3アルキルであり;
R21は、下記のものからなる群から選択される基であり:
mおよびnは、独立して1〜6の整数である。
[4]下記の化学式のいずれか1つにより表わされる請求項1に記載のセファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、または医薬的に許容できる塩:
(a)医薬として有効な量の、請求項1〜5のいずれか1項に記載のセファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、または医薬的に許容できる塩;および
(b)医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、佐剤、またはそのいずれかの組合わせ。
[7]医薬として有効な量の、請求項1に記載のセファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、または医薬的に許容できる塩を適用することを含む、抗生物質処置方法。
Claims (7)
- 下記の化学式(1)により表わされるセファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、または医薬的に許容できる塩:
Xは、CR、N、またはClにより置換されたC(C−Cl)であり;
Yは、C1−C2アルキル、CH(CH3)CO2H、またはC(CH3)2CO2Hであり;
Lは、CH2またはCH=CHCH2であり;
R1は、NH2、NHR11、またはNH(CH2)mNR11R12であり;
R2は、NHR21、NH(CH2)nCOOH、NH(CH2)nNR21R22、またはNHC(=O)(CH2)nNR21R22であり;ならびに
R3は、水素またはNH2である;
これらにおいて
Rは、水素またはC1−C3アルキルであり;
R11およびR21は、独立して水素、C1−C3アルキル、または下記のものからなる群から選択される基であり:
mおよびnは、独立して1〜6の整数である]。 - 下記の化学式(2)により表わされる請求項1に記載のセファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、または医薬的に許容できる塩:
Xは、CR、N、またはClにより置換されたC(C−Cl)であり;
Yは、C1−C2アルキル、CH(CH3)CO2H、またはC(CH3)2CO2Hであり;
Lは、CH2またはCH=CHCH2であり;
R1は、NH2、NHR11、またはNH(CH2)mNR11R12であり;ならびに
R2は、NHR21、NH(CH2)nNR21R22、またはNHC(=O)(CH2)nNR21R22である;
これらにおいて
Rは、水素またはC1−C3アルキルであり;
R11およびR21は、独立して水素、C1−C3アルキル、または下記のものからなる群から選択される基であり:
mおよびnは、独立して1〜6の整数である]。 - 請求項2に記載のセファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、または医薬的に許容できる塩:
Xは、CR、N、またはClにより置換されたC(C−Cl)であり;
Yは、CH(CH3)CO2HまたはC(CH3)2CO2Hであり;
Lは、CH2またはCH=CHCH2であり;
R1は、NH2またはNH(CH2)mNH2であり;
R2は、NHR21、NH(CH2)nNHR21、またはNHC(=O)(CH2)nNHR21であり;ならびに
R3は、水素である;
これらにおいて
Rは、水素またはC1−C3アルキルであり;
R21は、下記のものからなる群から選択される基であり:
mおよびnは、独立して1〜6の整数である。 - 下記の化学式のいずれか1つにより表わされる請求項1に記載のセファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、または医薬的に許容できる塩:
- 下記の化学式のいずれか1つにより表わされる請求項1に記載のセファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、または医薬的に許容できる塩:
- 下記のものを含む抗生物質医薬組成物:
(a)医薬として有効な量の、請求項1〜5のいずれか1項に記載のセファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、または医薬的に許容できる塩;および
(b)医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、佐剤、またはそのいずれかの組合わせ。 - 医薬として有効な量の、請求項1に記載のセファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、または医薬的に許容できる塩を適用することを含む、抗生物質処置方法。
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