CN103483314B - 一种便捷的制备甲磺酸伊马替尼α晶型的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种便捷的制备甲磺酸伊马替尼α晶型的方法，具体是以式II所示4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸二盐酸盐和式III所示N-（5-氨基-2-甲基苯）-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶为起始原料，通过甲基磺酰氯的使用，便捷高效地应用“一锅法”，得到甲磺酸伊马替尼粗品；再通过重结晶和加入适量晶种的方式，获得高纯度的甲磺酸伊马替尼α晶型晶体。本发明的制备方法，合成步骤少，操作简便，收率较高，且产品的α晶型纯度高，生产成本低，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学制备技术领域，具体涉及一种便捷的制备甲磺酸伊马替尼α晶型的方法。
背景技术
甲磺酸伊马替尼作为苯胺嘧啶衍生物，是一个特异性的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinases inhibitors，TKI）。2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤（GIST）。作为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼的上市已经赢得了国际医药学界的广泛好评，其不仅代表了一类全新作用机制的抗肿瘤药物已进入临床应用，而且预示着药物作用靶点日趋分子水平的发展方向，这可以在提高药物治疗效果的同时，降低其毒副作用的有效途径。
甲磺酸伊马替尼的商品名是“格列卫”，化学名称：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，化学结构如下所示。
专利CN101497601A公开了一种伊马替尼的合成方法，是以N-（4-甲基-3-氨基苯基）-4-（4-甲基-哌嗪基-1-甲基）-苯甲酰胺为原料，在多肽缩合剂和有机碱作用下，与4-甲基-（3-吡啶基）-2-嘧啶酮反应得到伊马替尼，缺点是原料成本高，多肽缩合剂价格更昂贵。
专利CN101735196A公开的一种伊马替尼合成方法，在有机溶剂和碱的作用下，用4-甲基-N-3-（4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-1，3-苯二胺和4-（4-甲基哌嗪-1-甲基）-苯甲酸酯反应得到伊马替尼，该方法缺点是原料成本高。
专利CN101921260A公开的方法是用N-（5-氨基-2-甲基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶和4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸为起始原料，在有机溶剂和催化剂的作用下，在50-90℃滴加亚磷酸酯反应得到伊马替尼，该方法缺陷是产生大量含DMF的废水，污染环境。
专利US2006149061和CN101899035A均公开了一种高纯度的伊马替尼的制备方法，是以4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酰氯二盐酸盐和N-（5-氨基-2-甲基苯基）4-（3-吡啶）-2-嘧啶胺为原料，以乙腈或吡啶为溶剂，三乙胺为缚酸剂合成伊马替尼，其缺陷是原料4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酰氯二盐酸盐价格较高。
Univ Texas在专利WO2008024829和WO2008103305分别公开了以4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸为原料，加入氯化亚砜酰化后，以吡啶为缚酸剂，缩合反应制备伊马替尼，收率分别是60%和88%，该工艺缺陷是需使用刺激性的氯化亚砜先进行酰氯化反应，合成步骤长，收率低。同样地，CN200910180075也报道了先用氯化亚砜将4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸制成酰氯，再缩合制得伊马替尼游离碱，还进一步详细描述了后处理方式和加入甲磺酸成盐及精制的过程。
目前文献报道了甲磺酸伊马替尼的多种晶型，包括无定型，α型，β型，IV型，V型，VI型，VII型，VIII型，IX型，X型及XI型。甲磺酸伊马替尼的各种晶型在理化性质方面有较大差异，例如，β型与α型相比，稳定性好，易制备，抗吸湿能力好，但其溶解度较α型差。但在大多数文献中，合成甲磺酸伊马替尼往往是β型，即使是α型，其纯度不高，存储时容易转晶为β型，且易受潮吸湿。制备α型甲磺酸伊马替尼的方法大体上分为两种，第一种是将伊马替尼与甲磺酸反应，第二种是从甲磺酸伊马替尼其他晶型转晶为α型。第一种方法中采用的体系主要有：无水乙醇，无水乙醇-异丙醇，无水乙醇-乙酸乙酯（US7732601），异丙醇（US20070265288），正丁醇（US20070265288）以及甲醇-水（WO2006048890A），在这些体系中，均需要加热或回流数小时，或者浓缩，所需设备相对复杂，消耗时间长。第二种方法一般是向伊马替尼加入甲磺酸，溶解在溶剂中，浓缩后再加入转晶溶剂进行转晶。采用的主要体系有：无水甲醇-异丙醇，无水乙醇-异丙醇。在以上两种体系中，浓度得到的无定型甲磺酸伊马替尼，经过转晶，得到的通常是混晶或β型，而且生产中所需步骤较多，重现性较差。
发明内容
本发明的目的是，克服现有技术中合成伊马替尼普遍存在的合成路线长、步骤复杂、起始原料昂贵、酰化试剂污染大等缺陷，解决其α型制备方法中存在的操作复杂、晶型纯度不高、储存时间较短等问题，提供一种便捷的制备高纯度的甲磺酸伊马替尼α晶型的方法。
为解决上述技术问题，本发明是通过如下技术方案实现的：
一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法，包括甲磺酸伊马替尼粗品的制备，以及将甲磺酸伊马替尼粗品经重结晶成为甲磺酸伊马替尼α晶型，其特征在于，所述“甲磺酸伊马替尼粗品的制备”包括如下步骤：
（1）将式II所示4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸二盐酸盐、缚酸剂，加入到乙腈或四氢呋喃或1，4-二氧六环中的一种溶剂中，搅拌均匀，降温至0-10℃，滴加甲基磺酰氯，滴毕，缓慢升温至52-58℃，保温反应2-3h，TLC监测反应完全，得到式II的混合酸酐溶液，再加入催化剂二甲氨基吡啶（DMAP）；
（2）将式III所示N-（5-氨基-2-甲基苯）-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶，加入二甲基甲酰胺（DMF）溶解，再添加步骤（1）所用溶剂稀释，将其缓慢滴加到步骤（1）反应液中，保持温度在52-58℃，滴加时间控制在1.5-2h，滴毕，保温反应2-3h，TLC监测反应完全；
（3）缓慢降温至20-30℃，向反应液中加入乙酸乙酯，搅拌均匀，过滤析出的固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，得到甲磺酸伊马替尼粗品。
进一步地，步骤（1）中的4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸二盐酸盐、缚酸剂、甲基磺酰氯、N-（5-氨基-2-甲基苯）-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶的摩尔比为1：3：1：1，催化剂DMAP与4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸二盐酸盐的摩尔比为0.1-0.2：1。
进一步地，步骤（1）中“乙腈或四氢呋喃或1，4-二氧六环”体积是式II化合物重量的5-7倍（v/w，单位L/Kg）；步骤（2）中二甲基甲酰胺（DMF）体积是式III化合物重量的1.5-2倍（v/w，单位L/Kg），添加的稀释溶剂体积是DMF的1-2倍。
进一步地，步骤（1）所述“缚酸剂”选自：三乙胺，二异丙基乙胺，或N-甲基吗啉中的一种。
优选地，步骤（1）所述“缚酸剂”选自三乙胺，步骤（1）所用反应溶剂选自1，4-二氧六环。
更进一步地，上述“将甲磺酸伊马替尼粗品经重结晶成为甲磺酸伊马替尼α晶型”，包括如下步骤：
（a）将甲磺酸伊马替尼粗品悬浮于异丙醇（粗品重量的3-3.5倍，v/w，单位L/Kg），搅拌下，加热回流0.5-1h；
（b）加入二甲基甲酰胺或者二甲基乙酰胺中的一种（体积为粗品重量的1.5-2倍，v/w，单位L/Kg），待粗品基本溶解澄清后，趁热过滤；
（c）滤液降温至40-45℃，加入甲磺酸伊马替尼的α晶型晶种，滴加有机溶剂（粗品重量的3-3.5倍，v/w，单位L/Kg），0.5-1h滴完，继续降温至15-20℃，析晶2-3h，过滤，55-65℃干燥4-5h，得到产品，其中，所述“有机溶剂”选自：甲基乙基酮，甲基叔丁基酮，甲基异丁基酮，乙酸正丁酯，乙酸异丁酯，乙酸异丙酯中的一种。
进一步地，步骤（b）所使用的溶剂为二甲基甲酰胺。
优选地，步骤（c）所述有机溶剂选自甲基乙基酮或者甲基异丁基酮。
优选地，步骤（c）所述有机溶剂选自乙酸异丁酯或者乙酸异丙酯。
更进一步地，步骤（c）所述α晶型晶种的加入量为0.2-0.4%（以甲磺酸伊马替尼粗品重量计）。
针对上述现有技术的缺陷，本发明技术方案取得了如下有益的技术效果：
（1）粗品制备
现有技术中合成甲磺酸伊马替尼的方法（例如专利200910180075），多数是以式II所示4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸二盐酸盐和式III所示N-（5-氨基-2-甲基苯）-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶为起始原料来进行，大致可分为3个步骤，即：将式II的酸制成酰氯；将酰氯与式III的胺缩合成伊马替尼游离碱；以及加入甲磺酸成盐得终产品。其中，前一步需要回收氯化亚砜而浓缩酰氯，后一步往往涉及氨水调节pH值和有机溶剂萃取、浓缩等繁琐操作，试剂利用率不高，工序操作冗长。
本发明技术方案通过巧妙使用甲基磺酰氯，“一举两得”地应用“一锅法”，便捷高效地制得甲磺酸伊马替尼粗品，提高了该合成反应的原子利用率，符合绿色化学的倡导。具体为：先使用甲基磺酰氯的“酰化作用”，将式II所示酸制成高活性的混合酸酐，不经分离纯化，通过一锅法直接加入式III所示胺，在二甲氨基吡啶DMAP催化下，缩合成伊马替尼游离碱；接着，利用缩合反应脱掉下的甲磺酸，原位与游离碱进行“酸加成盐”的制备；最后，由于本发明技术方案中选择了合适的反应溶剂并限定溶剂配比，即选择乙腈、四氢呋喃或1，4-二氧六环中的一种，与DMF调节成适当极性的溶剂体系，可以方便地在反应溶液中析晶，得到粗品固体。
（2）α晶型制备方面
现有技术中绝大部分是将伊马替尼游离碱混悬于有机溶剂中（大多数不溶解），再滴加甲磺酸，控温下成盐析晶。首先，运用该种方法必须事先将伊马替尼游离碱精制纯化，因为该种成盐方式对有关物质的纯化效果不大；其次，由于游离碱并没有溶解，使得其中的机械杂质难以除去，产品含量不易保证。
本发明技术方案中的制备α晶型部分，是通过选择适当溶剂，达到既能溶解甲磺酸伊马替尼粗品，又能有助于析出α晶型晶体的目的；再辅以添加晶种，加入适当辅助溶剂，可以提高α晶型的析晶速度，增加析晶的收率。本发明人员经过大量实验尝试，发现异丙醇作为重结晶溶剂的主体有助于析出α晶型。且在加入晶种之后，再辅助性地加入适量取代基团较大的酮类和酯类溶剂（例如，甲基乙基酮，甲基叔丁基酮，甲基异丁基酮，乙酸正丁酯，乙酸异丁酯，乙酸异丙酯），可以同时提高析晶的收率和晶体纯度。
附图说明
图1 甲磺酸伊马替尼α晶型的核磁氢谱
图2 甲磺酸伊马替尼α晶型的核磁碳谱
图3 甲磺酸伊马替尼α晶型的DSC谱
图4 甲磺酸伊马替尼α晶型的TG谱
图5 甲磺酸伊马替尼α晶型的X-射线粉末衍射谱
图6 甲磺酸伊马替尼α晶型的红外IR谱
图7 甲磺酸伊马替尼α晶型的HPLC谱
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但对本发明的内容不构成任何限制。
实施例1
将式II所示4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸二盐酸盐（1Kg，3.26mol），三乙胺（0.992Kg，9.8mol），加入1，4-二氧六环6L，搅拌均匀，降温至0℃，滴加甲基磺酰氯（0.375Kg，3.26mol），滴毕，缓慢升温至52℃，保温反应2-3h，TLC监测反应完全，得到式II酸的混合酸酐溶液，加入二甲氨基吡啶DMAP（41g，0.33mol）。将式III所示N-（5-氨基-2-甲基苯）-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶（0.904Kg，3.26mol），加入二甲基甲酰胺DMF 1.6L溶解，再加入1，4-二氧六环2.4L，将上述胺的溶液缓慢滴加到上述反应液中，保持温度在53-56℃内，滴加时间控制在1.5-2h内，滴毕，保温反应2.5h，TLC监测反应完全。缓慢降温至20℃，向反应液中加入乙酸乙酯3L，搅拌均匀，过滤析出的固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，得到甲磺酸伊马替尼的粗品约1.2Kg，粗品收率80%，HPLC纯度99.5%。
将甲磺酸伊马替尼的粗品约1.2Kg悬浮于异丙醇中3.6L（粗品重量的3倍，v/w，单位L/Kg），加热回流1h，搅拌下，加入二甲基甲酰胺1.8L（粗品重量的1.5倍，v/w，单位L/Kg），待粗品基本溶解澄清后，过滤，滤液降温至40℃，加入甲磺酸伊马替尼的α型晶种2.4g，滴加甲基乙基酮4.0L，1h滴完，继续降温至15℃，析晶2h，过滤，55-65℃干燥4-5h，得到产品975g，精制收率81%，HPLC纯度99.8%。
实施例2
将式II所示4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸二盐酸盐（1.5Kg，4.88mol），二异丙基乙胺（1.89Kg，14.7mol），加入乙腈9.2L，搅拌均匀，降温至10℃，滴加甲基磺酰氯（0.559Kg，4.88mol），滴毕，缓慢升温至53-54℃，保温反应3h，TLC监测反应完全，得到式II酸的混合酸酐溶液，加入二甲氨基吡啶DMAP（61g，0.5mol）。将式III所示N-（5-氨基-2-甲基苯）-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶(1.35Kg，4.88mol)，加入二甲基甲酰胺DMF 2.0L溶解，再加入乙腈3.1L，将上述胺的溶液缓慢滴加到上述反应液中，保持温度在53-54℃内，滴加时间控制在1.5-2h内，滴毕，保温反应2h，TLC监测反应完全。缓慢降温至30℃，向反应液中加入乙酸乙酯3.5L，搅拌均匀，过滤析出的固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，得到甲磺酸伊马替尼的粗品约1.87Kg，粗品收率78%，HPLC纯度99.6%。
将甲磺酸伊马替尼的粗品约1.87Kg悬浮于异丙醇6.4L中（粗品重量的3.5倍，v/w，单位L/Kg），加热回流1h，搅拌下，加入二甲基乙酰胺3.0L（粗品重量的1.5-2倍，v/w，单位L/Kg），待粗品基本溶解澄清后，过滤，滤液降温至41℃，加入甲磺酸伊马替尼的α型晶种3.7g，滴加甲基异丁基酮6.5L，1h滴完，继续降温至20℃，析晶3h，过滤，55-65℃干燥4-5h，得到产品1.48Kg，精制收率80%，HPLC纯度99.9%。
实施例3
将式II所示4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸二盐酸盐（0.8 Kg，2.60mol），N-甲基吗啉（0.790Kg，7.8mol），加入四氢呋喃4.4L，搅拌均匀，降温至2℃，滴加甲基磺酰氯（298g，2.6mol），滴毕，缓慢升温至54-56℃，保温反应3h，TLC监测反应完全，得到式II酸的混合酸酐溶液，加入二甲氨基吡啶DMAP（35.5g，0.29mol）。将式III所示N-（5-氨基-2-甲基苯）-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶（720g，2.6mol），加入二甲基甲酰胺DMF 1.1L溶解，再加入四氢呋喃1.8L，将上述胺的溶液缓慢滴加到上述反应液中，保持温度在54-56℃内，滴加时间控制在1.5-2h内，滴毕，保温反应2.5h，TLC监测反应完全。缓慢降温至25℃，向反应液中加入乙酸乙酯2.8L，搅拌均匀，过滤析出的固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，得到甲磺酸伊马替尼的粗品998g，粗品收率76%，HPLC纯度99.4%。
将甲磺酸伊马替尼的粗品998g悬浮于异丙醇2.8L中（粗品重量的3倍，v/w，单位L/Kg），加热回流0.5h，搅拌下，加入二甲基甲酰胺1.6L（粗品重量的1.5-2倍，v/w，单位L/Kg），待粗品基本溶解澄清后，过滤，滤液降温至44℃，加入甲磺酸伊马替尼的α型晶种2.2g，滴加甲基叔丁基酮3.1L，1h滴完，继续降温至17℃，析晶3h，过滤，55-65℃干燥4-5h，得到产品817g，精制收率82%，HPLC纯度99.8%。
实施例4
将式II所示4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸二盐酸盐（2.1Kg，6.83mol），三乙胺（2.075Kg，20.5mol），加入四氢呋喃14.7L，搅拌均匀，降温至8℃，滴加甲基磺酰氯（782.8g，6.83mol），滴毕，缓慢升温至54-55℃，保温反应2.5h，TLC监测反应完全，得到式II酸的混合酸酐溶液，加入二甲氨基吡啶DMAP（158g，1.3mol）。将式III所示N-（5-氨基-2-甲基苯）-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶（1.893Kg，6.83mol），加入二甲基甲酰胺DMF 2.8L溶解，再加入四氢呋喃3.0L，将上述胺的溶液缓慢滴加到上述反应液中，保持温度在54-55℃内，滴加时间控制在1.5-2h内，滴毕，保温反应3h，TLC监测反应完全。缓慢降温至27-28℃，向反应液中加入乙酸乙酯4.8L，搅拌均匀，过滤析出的固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，得到甲磺酸伊马替尼的粗品2.65Kg，粗品收率78%，HPLC纯度99.4%。
将甲磺酸伊马替尼的粗品2.65Kg悬浮于异丙醇9.2L中（粗品重量的3.5倍，v/w，单位L/Kg），加热回流1h，搅拌下，加入二甲基甲酰胺4.4L（粗品重量的1.5-2倍，v/w，单位L/Kg），待粗品基本溶解澄清后，过滤，滤液降温至42℃，加入甲磺酸伊马替尼的α型晶种6.5g，滴加乙酸异丁酯8L，0.5h-1h滴完，继续降温至16℃，析晶2.5h，过滤，55-65℃干燥4-5h，得到产品2.05Kg，精制收率78%，HPLC纯度99.8%。
实施例5
将式II所示4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸二盐酸盐（1.7Kg，5.53mol），N-甲基吗啉（1.68Kg，16.6mol），加入1，4-二氧六环9.4L，搅拌均匀，降温至4℃，滴加甲基磺酰氯（633g，5.53mol），滴毕，缓慢升温至55-56℃，保温反应3h，TLC监测反应完全，得到式II酸的混合酸酐溶液，加入二甲氨基吡啶DMAP（91g，0.75mol）。将式III所示N-（5-氨基-2-甲基苯）-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶（1.53Kg，5.53mol），加入二甲基甲酰胺DMF溶解2.3L，再加入1，4-二氧六环 4.0 L，将上述胺的溶液缓慢滴加到上述反应液中，保持温度在55-56℃内，滴加时间控制在2h内，滴毕，保温反应3h，TLC监测反应完全。缓慢降温至22℃，向反应液中加入乙酸乙酯3.8L，搅拌均匀，过滤析出的固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，得到甲磺酸伊马替尼的粗品2.1Kg，粗品收率79%，HPLC纯度99.4%。
将甲磺酸伊马替尼的粗品2.1Kg悬浮于异丙醇6.8L中（粗品重量的3倍，v/w，单位L/Kg），加热回流1h，搅拌下，加入二甲基乙酰胺3L（粗品重量的1.5-2倍，v/w，单位L/Kg），待粗品基本溶解澄清后，过滤，滤液降温至46℃，加入甲磺酸伊马替尼的α型晶种5g，滴加乙酸异丙酯6.7L，1h滴完，继续降温至19℃，析晶2h，过滤，55-65℃干燥4-5h，得到产品1.62Kg，精制收率77%，HPLC纯度99.7%。
实施例6
将式II所示4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸二盐酸盐（1.2Kg，3.9mol），二异丙基乙胺（1.511Kg，11.7mol），加入乙腈6.2L，搅拌均匀，降温至3-5℃，滴加甲基磺酰氯（450g，3.9mol），滴毕，缓慢升温至58℃，保温反应3h，TLC监测反应完全，得到式II酸的混合酸酐溶液，加入二甲氨基吡啶DMAP（75g，0.62mol）。将式III所示N-（5-氨基-2-甲基苯）-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶（1.081Kg，3.9mol），加入二甲基甲酰胺DMF 1.45L溶解，再加入乙腈2.3L，将上述胺的溶液缓慢滴加到上述反应液中，保持温度在58℃，滴加时间控制在1.5-2h内，滴毕，保温反应2h，TLC监测反应完全。缓慢降温至23℃，向反应液中加入乙酸乙酯2.9L，搅拌均匀，过滤析出的固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，得到甲磺酸伊马替尼的粗品1.49Kg，粗品收率78%，HPLC纯度99.5%。
将甲磺酸伊马替尼的粗品1.49Kg悬浮于异丙醇4.65L中（粗品重量的3倍，v/w，单位L/Kg），加热回流0.5h，搅拌下，加入二甲基甲酰胺2.3L（粗品重量的1.5-2倍，v/w，单位L/Kg），待粗品基本溶解澄清后，过滤，滤液降温至43℃，加入甲磺酸伊马替尼的α型晶种3.3g，滴加乙酸正丁酯4.8L，1h滴完，继续降温至18℃，析晶3h，过滤，55-65℃干燥4-5h，得到产品1.19Kg，精制收率80%，HPLC纯度99.7%。
实施例7
将式II所示4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸二盐酸盐（2.5Kg，8.138mol），三乙胺（2.470Kg，24.4mol），加入乙腈14L，搅拌均匀，降温至7-8℃，滴加甲基磺酰氯（932g，8.138mol），滴毕，缓慢升温至54-56℃，保温反应3h，TLC监测反应完全，得到式II酸的混合酸酐溶液，加入二甲氨基吡啶DMAP（102g，0.85mol）。将式III所示N-（5-氨基-2-甲基苯）-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶（2256g，8.138mol），加入二甲基甲酰胺DMF3.4L溶解，再加入乙腈4L，将上述胺的溶液缓慢滴加到上述反应液中，保持温度在54-56℃内，滴加时间控制在1.5-2h内，滴毕，保温反应3h，TLC监测反应完全。缓慢降温至27℃，向反应液中加入乙酸乙酯4L，搅拌均匀，过滤析出的固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，得到甲磺酸伊马替尼的粗品3.2Kg，粗品收率80%，HPLC纯度99.6%。
将甲磺酸伊马替尼的粗品3.2Kg悬浮于异丙醇9.5L中（粗品重量的3倍，v/w，单位L/Kg），加热回流0.5h，搅拌下，加入二甲基乙酰胺4.9L（粗品重量的1.5-2倍，v/w，单位L/Kg），待粗品基本溶解澄清后，过滤，滤液降温至44℃，加入甲磺酸伊马替尼的α型晶种6.5g，滴加甲基异丁基酮10.5L，0.5h-1h滴完，继续降温至18℃，析晶2.5h，过滤，55-65℃干燥4-5h，得到产品2.6Kg，精制收率82%，HPLC纯度99.9%。
实施例8
将式II所示4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸二盐酸盐（1.6Kg，5.2mol），二异丙基乙胺（2015g，15.6mol），加入四氢呋喃8.3L，搅拌均匀，降温至9℃，滴加甲基磺酰氯（596g，5.2mol），滴毕，缓慢升温至54-57℃，保温反应2h，TLC监测反应完全，得到式II酸的混合酸酐溶液，加入二甲氨基吡啶DMAP（73.5g，0.6mol）。将式III所示N-（5-氨基-2-甲基苯）-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶（1442g，5.2mol），加入二甲基甲酰胺DMF 2.2L溶解，再加入四氢呋喃3.8L，将上述胺的溶液缓慢滴加到上述反应液中，保持温度在54-57℃内，滴加时间控制在1.5-2h内，滴毕，保温反应2.5h，TLC监测反应完全。缓慢降温至27℃，向反应液中加入乙酸乙酯3.2L，搅拌均匀，过滤析出的固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，得到甲磺酸伊马替尼的粗品2.05Kg，粗品收率81%，HPLC纯度99.5%。
将甲磺酸伊马替尼的粗品2.05Kg悬浮于异丙醇6.1L中（粗品重量的3倍，v/w，单位L/Kg），加热回流1h，搅拌下，加入二甲基甲酰胺3.1L（粗品重量的1.5-2倍，v/w，单位L/Kg），待粗品基本溶解澄清后，过滤，滤液降温至45℃，加入甲磺酸伊马替尼的α型晶种4.5g，滴加甲基乙基酮6.1L，0.5h-1h滴完，继续降温至19℃，析晶3h，过滤，55-65℃干燥4-5h，得到产品1.62Kg，精制收率79%，HPLC纯度99.8%。
实施例9
将式II所示4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸二盐酸盐（1.1Kg，3.58mol），三乙胺（1.085Kg，10.7mol），加入1，4-二氧六环6.6L，搅拌均匀，降温至5℃，滴加甲基磺酰氯（410.5g，3.58mol），滴毕，缓慢升温至55-57℃，保温反应3h，TLC监测反应完全，得到式II酸的混合酸酐溶液，加入二甲氨基吡啶DMAP（52g，0.43mol）。将式III所示N-（5-氨基-2-甲基苯）-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶（992g，3.58mol），加入二甲基甲酰胺DMF 1.4L溶解，再加入1，4-二氧六环 2.5L，将上述胺的溶液缓慢滴加到上述反应液中，保持温度在55-56℃内，滴加时间控制在1.5-2h内，滴毕，保温反应2.5h，TLC监测反应完全。缓慢降温至22℃，向反应液中加入乙酸乙酯3.6L，搅拌均匀，过滤析出的固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，得到甲磺酸伊马替尼的粗品1.4Kg，粗品收率80%，HPLC纯度99.6%。
将甲磺酸伊马替尼的粗品1.4Kg悬浮于异丙醇4.5L中（粗品重量的3倍，v/w，单位L/Kg），加热回流0.5h，搅拌下，加入二甲基乙酰胺2.9L（粗品重量的1.5-2倍，v/w，单位L/Kg），待粗品基本溶解澄清后，过滤，滤液降温至41℃，加入甲磺酸伊马替尼的α型晶种3g，滴加乙酸异丁酯5L，0.5h滴完，继续降温至17℃，析晶2.5h，过滤，55-65℃干燥4-5h，得到产品1.14Kg，精制收率82%，HPLC纯度99.9%。
实施例10 甲磺酸伊马替尼α型晶种的制备
往2L反应瓶中加入异丙醇630mL，伊马替尼游离碱63g，升温至回流，充分回流搅拌0.5h， 回流下滴加甲磺酸/异丙醇溶液（12.3g/126mL），约2h滴毕，滴毕后趁热抽滤，滤液再次升温至回流，搅拌反应3h，降温至室温后搅拌析晶5h，抽滤至干，滤饼快速转移至真空干燥箱中65-70℃真空干燥10-12小时，得甲磺酸伊马替尼α型产品约66g，备用。
实施例11 结构确证数据
元素分析:Elementa Vario EL III型元素分析仪，甲磺酸伊马替尼，理论值C 61.10%，H 5.98%，N 16.63%；实测值C 60.83%，H 5.98%，N 16.18%。
红外光谱IR（图6所示）： 3259.5，3033.7，3010.5，2924.6，2825.8，1669.8，1572.9，1552.6，1473.6，1447.7，1372.4，1038.1，772.5。
核磁氢谱 1H-NMR（图1所示）：δ ppm 2.1854（s，3H）； 2.4345（s，5H）；2.7869（s，3H）；2.9125-3.0517 （m，4H）；3.3298（s，2H）；3.6464（s，2H）；7.2011-7.2179（d，1H）；7.4145-7.4248（d，1H）；7.4582-7.5838（m，2H）；7.4970-7.5271（m，2H）；7.9478 -7.9640（d，2H）；8.0896-8.0927（d，1H）；8.4598-8.4831（m，1H）；8.5033-8.6865（d，1H）；8.6739-8.6865（dd，1H）；8.9442（s，1H）；9.2718-9.2749（d，1H）；9.2749（bs，1H）；10.1691（s，1H）。
核磁碳谱13C-NMR（图2所示）
17.537，39.498，49.177，52.653，60.292，107.455，116.764，117.245，123.682，127.623，128.720，129.934，132.355，134.000，134.339，137.072，137.736，140.833，148.105，151.262，159.379，161.132，161.540，164.995。
质谱ESI-MS m/z=494.1，[M+H]+ ；495.1，[M+H+1]+。
DSC测定结果如图3，TG测定结果图4。DSC和TG显示在226.3℃有一放热峰，其对应温度下的TG图发生重量变化，且熔融变质，熔点为226.3℃(分解)，上述图谱样品显示不含结晶水和其他溶剂。
如图5所示，使用Cu-Ka辐射，以对应的2θ角度和晶面距离d值（括号外为2θ值，括号内为晶面距离d值）表示的X-射线粉末衍射光谱在：4.900（18.020），10.432（8.473），11.230（7.873），11.872（7.449），12.155（7.267），13.842（6.392），14.888（5.946），16.472（5.377），17.689（5.010），18.075（4.904），18.600（4.766），19.080（4.648），21.257（4.176），21.569（4.117），22.633（3.926），23.156（3.838），23.715（3.749），24.933（3.568），26.326（3.383），28.009（3.183），28.496（3.130），32.000（2.795）有特征峰。
Claims (5)
1.一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法，其特征在于，该方法包含如下步骤：
(1)将式II所示4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酸二盐酸盐、缚酸剂，加入到溶剂A中，搅拌均匀，降温至0～10℃，滴加甲基磺酰氯，滴毕，缓慢升温至52～58℃，保温反应2～3h，TLC监测反应完全，得到式II的混合酸酐溶液；其中，式II化合物：缚酸剂：甲基磺酰氯的摩尔比为1：3：1，缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺中的一种，溶剂A选自选自乙腈、四氢呋喃或1，4-二氧六环中的一种；
(2)将催化剂二甲氨基吡啶(DMAP)加入步骤(1)反应液中；将式III所示N-(5-氨基-2-甲基苯)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶加入二甲基甲酰胺(DMF)溶解，再添加步骤(1)所用溶剂A稀释，将其缓慢滴加到步骤(1)反应液中，保持温度在52～58℃，滴加时间控制在1.5～2h，滴毕，保温反应2～3h，TLC监测反应完全；其中，式III化合物：式II化合物的摩尔比为1：1，DMAP：式II化合物的摩尔比为0.1～0.2：1；
(3)缓慢降温至20～30℃，向反应液中加入乙酸乙酯，搅拌均匀，过滤析出的固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，得到甲磺酸伊马替尼粗品；
(4)将甲磺酸伊马替尼粗品重结晶得到甲磺酸伊马替尼α晶型。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)溶剂A的体积是式II化合物重量的5～7倍(v/w，单位L/Kg)，步骤(2)DMF体积是式III化合物重量的1.5～2倍(v/w，单位L/Kg)，添加的稀释溶剂A体积是DMF体积的1～2倍。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)具体包含如下步骤：
(a)将甲磺酸伊马替尼粗品悬浮于异丙醇，异丙醇体积是粗品重量的3～3.5倍(v/w，单位L/Kg)，搅拌下，加热回流0.5～1h；
(b)加入DMF，其体积为粗品重量的1.5～2倍(v/w，单位L/Kg)，待粗品基本溶解澄清后，趁热过滤；
(c)滤液降温至40～45℃，加入甲磺酸伊马替尼的α晶型晶种，滴加溶剂B，溶剂B体积是粗品重量的3～3.5倍(v/w，单位L/Kg)，0.5～1h滴完，继续降温至15～20℃，析晶2～3h，过滤，55～65℃干燥4～5h，得到产品，其中，溶剂B选自甲基叔丁基酮、乙酸正丁酯或乙酸异丁酯中的一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，溶剂B选自乙酸异丁酯。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)所述α晶型晶种的加入量，以甲磺酸伊马替尼粗品重量计为0.2～0.4％。
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