CN113230226A - 一种替硝唑片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替硝唑片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明的替硝唑片是通过控制原、辅料的用量及粒径并采用干法制粒工艺制备而成的。采用本发明的制备方法所制得的替硝唑片能够有效改善药片剂溶出度、崩解时限、硬度和脆碎度，有效克服了现有湿法制粒工艺中高温高湿导致亚硝酸盐含量升高的问题，生产顺应性好、生产效率高。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种替硝唑片及其制备方法。
背景技术
替硝唑是60年代后期研制的一类硝基咪唑类衍生物，适用于各种厌氧菌感染，如败血症、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支气管感染、肺炎、鼻窦炎、皮肤蜂窝组织炎、牙周感染、术后伤口感染等；以及用于结肠直肠手术、妇产科手术及口腔手术等的术前预防用药；此外，还用于肠道及肠道外阿米巴病、***滴虫病、贾第虫病、加得纳菌***炎等的治疗。
替硝唑已经被制备成多种剂型广泛应用于临床，如注射液、泡腾片、栓剂、含漱液、片剂和胶囊等。其中，片剂具有剂量准确，药物含量差异小，质量稳定，服用、携带、运输方便的优点。普通的替硝唑片在酸性条件下溶解性较好，药物口服后，在胃内溶解后吸收，吸收迅速且完全，生物利用度约为100％，空腹服用Tmax为1.6±0.7h，餐后Tmax会延后2h左右，但不影响生物利用度。
目前市面上现有的替硝唑片仍存在以下一些不足：
现有的替硝唑片溶出度低，崩解时限差：替硝唑原料质地较疏松，制粒后硬度低，脆碎度偏大，而压片和包衣过程中如果药片的硬度不够，容易出现崩边、缺角，甚至裂片现象，严重的影响药片的外观。若为满足压片和包衣要求单纯增加药片硬度，虽药片外观得到改善，但容易造成崩解时限延长而令药物的溶出度不合格。替硝唑原料极苦，降低片重，包衣，增加服用顺应性。
其次，替硝唑片压片工艺顺畅性较差，导致生产效率低：替硝唑片的主药规格为0.5g，规格大，替硝唑原料的可压性及流动性较差，导致压片工序的顺畅性较差，且硬度低、脆碎度偏大，包衣过程中容易出现磨面，衣膜不完整的现象，严重影响生产效率。同时，现有的替硝唑片一般采用湿法制粒工艺制备，而湿法制粒的高温会造成亚硝酸的升高，使得替硝唑片中的亚硝酸盐杂质含量升高。
因此，替硝唑片的工业化生产急需一种有效改善药片溶出度、崩解时限、硬度和脆碎度的制剂配方以及一种改善原料的粉体学性质、提高压片工序的顺畅性、改善包衣衣膜完整性和外观进而提高生产效率的制剂工艺。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种替硝唑片及其制备方法，本发明采用干法制粒工艺制备替硝唑片并控制原辅料的用量及粒径，能够有效改善药片溶出度、崩解时限、硬度和脆碎度，同时生产顺应性好、生产效率高。
为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种替硝唑片的制备方法，其包括以下步骤：
S1、称重原料：按照以下组成和质量比称配原、辅料：替硝唑70～90％、粘合剂3～15％、助流剂0.5～3％、崩解剂3～10％、填充剂1～20％、润滑剂0.5～1.5％、包衣材料2～4％；其中，替硝唑的粒径为d(0.9)≤60μm。
S2、预混：将处方量的替硝唑、填充剂、部分崩解剂、助流剂、部分粘合剂投入混合机中混合20～40min，混合均匀。
S3、制粒：采用干法制粒工艺制粒，传送器速度80-200rpm，压轮间距0.2mm，压轮转速20-40rpm，整粒筛网18目。
S4、总混：将颗粒和剩余崩解剂、剩余粘合剂和润滑剂进行总混，混合时间10～20min。
S5、压片：总混颗粒投料至压片机，控制硬度8.0～17.0kg、片重差异±5％，脆碎度检查应符合规定。
S6、包衣：采用薄膜包衣预混剂进行包衣。
作为本发明优选的实施方式，所述粘合剂为聚维酮K30和/或聚维酮K90。以聚维酮作为粘合剂，能够增加片剂的硬度、降低崩解时间和脆碎度，并解决了包衣过程中出现的磕片问题。
作为本发明优选的实施方式，所述崩解剂为交联聚维酮。以交联聚维酮为崩解剂，能够改善溶出度。
作为本发明优选的实施方式，所述助流剂为胶态二氧化硅。
作为本发明优选的实施方式，所述填充剂为硅化微晶纤维素。
作为本发明优选的实施方式，所述润滑剂为硬脂酸镁。
作为本发明优选的实施方式，所述替硝唑片的组成和质量比如下：替硝唑70～90％、聚维酮3～15％、胶态二氧化硅0.5～3％、交联聚维酮3～10％、硅化微晶纤维素1～20％、硬脂酸镁0.5～1.5％、包衣材料2～4％。
本发明还提供了一种替硝唑片，其是采用上述的制备方法制成的。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明的制备方法采用干法制粒工艺，不仅能够提高收率、降低生产成本和能耗，避免了湿法制粒工艺中的高温高湿引起的基因毒性杂质增长的问题，克服了直接压片工艺流动性差的问题，能够有效改善药片溶出度、崩解时限、硬度和脆碎度，提高了工艺放大的生产顺应性，从而提高生产效率。同时，本发明通过控制替硝唑原料的粒径来提高替硝唑片的释放速率；在处方上通过控制原辅料的配比、降低辅料用量并使替硝唑原料质量比为70％-90％，能够有效降低片重；采用胶囊型片型，有效改善服用顺应性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
一种替硝唑片，其包括以下按质量百分比计的组分：替硝唑70～90％、粘合剂3～15％、助流剂0.5～3％、崩解剂3～10％、填充剂1～20％、润滑剂0.5～1.5％、包衣材料2～4％。
以上配方中，粘合剂优选为聚维酮K30和/或聚维酮K90；崩解剂优选为交联聚维酮；助流剂优选为胶态二氧化硅；填充剂优选为硅化微晶纤维素；润滑剂为硬脂酸镁；包衣材料为：薄膜包衣预混剂。
本发明的替硝唑片采用干法制粒工艺制备，其制备方法具体包括以下步骤：
S1、称重原料：按照处方称配原、辅料。
S2、预混：将处方量的替硝唑、填充剂、部分崩解剂、助流剂、部分粘合剂投入混合机中混合20～40min，混合均匀。
S3、制粒：采用干法制粒工艺制粒，传送器速度80-200rpm，压轮间距0.2mm，压轮转速20-40rpm，整粒筛网18目。
S4、总混：将颗粒和剩余崩解剂、剩余粘合剂和润滑剂进行总混，混合时间10～20min。
S5、压片总混颗粒投料至压片机，控制硬度8.0～17.0kg、片重差异±5％，脆碎度检查应符合规定。
S6、包衣：采用薄膜包衣预混剂进行包衣。
S7、包装：铝塑后装盒、装箱。
一、原料替硝唑粒径对溶出曲线的影响
实验例1～4的配方如下：替硝唑500g、聚维酮K30 40g、胶态二氧化硅(内加)5g、交联聚维酮(内加)10g、交联聚维酮(外加)15g、硅化微晶纤维素(外加)10g、硬脂酸镁5.5g、包衣材料16g；制成1000片。
实验例1～4的区别在于：原料替硝唑粒径的不同，具体如表1所示：
表1实验例1～4的替硝唑原料粒径
| 实验例1 | 实验例2 | 实验例3 | 实验例4 | |
| 粒径(D90) | 31.2um | 46.7um | 61.2um | 85.6um |
对实验例1～4按照上述制备方法制得的替硝唑片测定溶出度，结果如表2所示。
表2实验例1～4的替硝唑原料粒径
| 实验例 | 5min | 10min | 15min | 30min |
| 1 | 65 | 94 | 96 | 99 |
| 2 | 63 | 92 | 97 | 100 |
| 3 | 58 | 92 | 95 | 100 |
| 4 | 51 | 83 | 90 | 91 |
由表2可知，粒径在小于61.2um的实验例1～2终点能够完全溶出，而粒径大于61.2um的实验例3～4终点溶出只达到91％，因此，本发明将替硝唑的粒径控制为d(0.9)≤60μm。
实施例1～6：
实施例1～6的配方如表3所示：
表3实施例1～6的配方
其中，实施例1～6的制备方法如下：
S1、称重原料：按照处方称配原、辅料。
S2、预混：将处方量的替硝唑、填充剂、聚维酮、胶态二氧化硅、交联聚维酮(内加)投入混合机中混合20～40min，混合均匀。
S3、制粒：采用干法制粒工艺制粒，其中具体工艺参数如下：传送器速度80-200rpm，压轮间距0.2mm，压轮转速20-40rpm，整粒筛网18目。
S4、总混：将整粒后的颗粒和交联聚维酮(外加)、硅化微晶纤维素(外加)和硬脂酸镁投入混合机进行混合，混合转速10rpm，混合时间10min，得总混颗粒。
S5、压片：总混颗粒投料至压片机，控制硬度8.0～17.0kg、片重差异控制±5％，脆碎度检查应符合规定。
S6、包衣：采用50％乙醇作为溶剂，浓度为6-8％，包衣时片床温度控制38-45℃。
S7、包装：铝塑后装盒、装箱。
二、替硝唑片的体外溶出度测定
体外溶出度测定方法如下：照溶出度与释放度测定法(中国药典2015版四部通则0931第一法)，以水900ml为溶出介质、转速为每分钟100转，依法操作，分别于5min、10min、15min和30min取样检测。结果见表4。
表4实施例1～6所制得的替硝唑片的溶出度试验结果
由表4可知，实施例1～6所制得的替硝唑片在纯化水中的溶出曲线基本无差异，在15min的溶出曲线均大于85％，在30min的均能够完全释放，可见本发明通过采用干法制粒工艺制备替硝唑片并控制原辅料的用量及粒径，能够有效改善药片溶出度。
三、实施例1～6替硝唑片脆碎度测定
按照如下方法分别测定实施例1～6的脆碎度：照片剂脆碎度检查法(中国药典2015版四部通则0923)。结果如表5所示。
表5实施例1～6脆碎度对比
| 实施例 | 脆碎度 |
| 1 | 0.09％ |
| 2 | 0.13％ |
| 3 | 0.10％ |
| 4 | 0.12％ |
| 5 | 0.07％ |
| 6 | 0.08％ |
由表5脆碎度结果可知，干法制粒压片工艺制得的实施例1～6脆碎度基本无差异，能够满足包衣工序的要求。
四、实施例1～6替硝唑片中的基因毒性杂质亚硝酸盐考察
替硝唑片中含有硝基，该结构在高温条件下容易降解成亚硝酸盐，亚硝酸盐属于基因毒性杂质，因此需要严格控制亚硝酸盐的含量。
亚硝酸盐检测方法如下：
精密称取细粉适量(约相当于替硝唑0.25g)，置50ml量瓶中，加超纯水40ml；超声15min，放冷，重复上述超声操作5次，再用超纯水稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液用045μmPES滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密量取亚硝酸根标准溶液适量，用超纯水稀释制成每1ml含亚硝酸根25ng、50ng、100ng、250ng、500ng、1000ng的溶液，作为对照品溶液。
照离子色谱法(中国药典四部通则)试验用阴离子交换色谱柱(DionexlonPacAs19，4mm×250mm或效能相当的色谱柱)，检测器为电导检测器，检测方式为抑制电导检测，柱温为30℃，以氢氧化钾溶液为淋洗液，按表6所示的程序进行分析柱浓度梯度洗脱，流速为每分钟1.0ml。精密量取供试品溶液与对照品溶液各100μl，注入离子色谱仪。
对照品溶液中理论板数按亚硝酸根峰计算不低于3000。供试品溶液色谱图中如有亚硝酸根峰，按标准曲线法计算，含亚硝酸根不得过55ppm。结果如表7所示。
表6浓度梯度洗脱程序
| 时间(min) | 浓度(mmol/L) |
| 0 | 15 |
| 12.0 | 15 |
| 18.0 | 35 |
| 20.0 | 35 |
| 20.1 | 15 |
| 30.0 | 15 |
表7实施例1～6及原料亚硝酸盐含量
| 实施例 | 亚硝酸盐含量(ppm) |
| 1 | 6.8 |
| 2 | 7.0 |
| 3 | 6.2 |
| 4 | 6.7 |
| 5 | 6.8 |
| 6 | 6.4 |
| 替硝唑原料 | 6.7 |
由表7可知，实施例1～6的替硝唑片的亚硝酸盐含量无差异，与替硝唑原料的亚硝酸含量比较基本无变化，说明干法制粒能够有效避免在制备过程中引起亚硝酸盐的增加。
五、实施例1样品和替硝唑原料的稳定性考察
对实施例1的制备方法中各工序所得到的样品及所得到的替硝唑片及该使用的原料放置在进行高温60℃±2℃、高湿RH90±5％及强光4500lx±500lx三个条件进行稳定性考察，测定亚硝酸盐含量，结果如表8所示。
表8实施例1各工序样品及原料中的亚硝酸盐含量
表8结果表明，温度、湿度和光照三个条件均能够引起替硝唑原料中亚硝酸盐的显著增加，说明替硝唑原料对温度、湿度和光照均不稳定，在制备过程中要注意避免在制备过程中引入高温和高湿、同时注意避光。实施例1样品采用的工艺为干法制粒，避免了高温和高湿，制备过程中样品的亚硝酸盐基本无变化，在稳定性考察中出现了增加的趋势，但是增加幅度明显低于原料的增长幅度，结果表明本工艺避免了湿法制粒过程，可以有效降低亚硝酸盐的产生。
六、临床对比研究
以实施例1(受试制剂)所制得的样品与Pfizer Limited公司生产的替硝唑片
(参比制剂)进行BE实验，结果如表9所示。
表9 BE实验结果对比
由表9可知，由实施例1生产的替硝唑片与Pfizer Limited公司生产的替硝唑片
经餐后口服给药生物等效性试验检验，具有生物等效性。试验结果显示受试制剂替硝唑片与参比制剂替硝唑片
的安全性均较好。
对比例1～5：
对比例1～5不添加填充剂、以羟丙甲纤维素、羟丙纤维素等常规水溶性粘合剂作为粘合剂，对比例1～5的配方如表10所示。
表10对比例1～5配方表
| 原辅料 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 | 对比例5 |
| 替硝唑 | 500g | 500g | 500g | 500g | 500g |
| 羟丙甲纤维素 | 7g | -- | -- | -- | -- |
| 羟丙纤维素 | -- | 7g | -- | 3.5g | -- |
| 聚维酮K90 | -- | -- | 7g | -- | 3.5g |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 25g | 25g | 25g | 25g | 25g |
| 纯化水 | 133g | 133g | 133g | 136.5g | 136.5g |
| 硬脂酸镁 | 3g | 3g | 3g | 3g | 3g |
| 制成 | 1000片 | 1000片 | 1000片 | 1000片 | 1000片 |
对比例1～5采用传统的湿法制粒工艺制备，其制备方法具体如下：
S1、称重原料：按照处方称取原、辅料。
S2、预混：将处方量的替硝唑、交联羧甲纤维素钠过1mm筛网，然后投入湿法制粒机中混合5min，搅拌桨转速500rpm，切刀转速2000rpm，混合均匀。
S3、制粒：将处方中的羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和聚维酮K90溶解在处方量的纯化水中，配制成粘合剂备用。将处方量的粘合剂加入预混物中，搅拌桨转速500rpm，切刀转速2000rpm，制粒1-5min。
S4、干燥：流化床干燥，进风温度50-60℃，水分控制≤2％。
S5、整粒总混：将颗粒使用1.27mm筛网整粒，整粒后的颗粒和硬脂酸镁投入混合机进行混合，混合转速10rpm，混合时间10min，得总混颗粒。
S6、压片：总混颗粒投料至压片机，控制硬度8.0～17.0kg、片重差异控制±5％，脆碎度检查应符合规定。
S7、包衣：采用50％乙醇作为溶剂，浓度为6-8％，包衣时片床温度控制38-45℃。
S8、包装：铝塑后装盒、装箱。
对对比例1～5所制得的替硝唑素片测定脆碎度和溶出度，结果如表11和12所示。
表11对比例1～5脆碎度
| 对比例 | 脆碎度 |
| 1 | 1.32％ |
| 2 | 0.11％ |
| 3 | 0.12％ |
| 4 | 0.15％ |
| 5 | 0.14％ |
表12对比例1～5素片溶出度
| 对比例 | 5min | 10min | 15min | 30min |
| 2 | 23 | 45 | 64 | 88 |
| 3 | 21 | 41 | 65 | 89 |
| 4 | 25 | 53 | 76 | 93 |
| 5 | 28 | 55 | 73 | 94 |
由表11和12可知，对比例1脆碎度不符合要求，对比例2-5脆碎度符合要求，本品为BCS1类药物，参比制剂15min溶出大于85％，采用湿法制粒制备的样品溶出明显慢于参比制剂。
对比例6～7：
对比例6～7添加填充剂、以淀粉浆作为粘合剂，对比例6～7的配方如表13所示。
表13对比例6～7配方表
| 原辅料 | 对比例6 | 对比例7 |
| 替硝唑 | 500g | 500g |
| 微晶纤维素 | 50g | 50g |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 25g | 40g |
| 4％淀粉浆 | 适量 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 3g | 3g |
| 制成 | 1000片 | 1000片 |
对比例6～7采用传统的湿法制粒工艺制备，其制备方法具体如下：
S1、称重原料：按照处方称取原、辅料。
S2、预混：将处方量的替硝唑、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠过1mm筛网，然后投入湿法制粒机中混合5min，搅拌桨转速500rpm，切刀转速2000rpm，混合均匀。
S3、制粒：将处方中的淀粉配制成4％的淀粉浆，备用。将处方量的淀粉浆加入预混物中，搅拌桨转速500rpm，切刀转速2000rpm，制粒1-5min。
S4、干燥：流化床干燥，进风温度50-60℃，水分控制≤2％。
S5、整粒总混：将颗粒使用1.27mm筛网整粒，整粒后的颗粒和硬脂酸镁投入混合机进行混合，混合转速10rpm，混合时间10min，得总混颗粒。
S6、压片：总混颗粒投料至压片机，控制硬度8.0～17.0kg、片重差异控制±5％，脆碎度检查应符合规定。
S7、包衣：采用50％乙醇作为溶剂，浓度为6-8％，包衣时片床温度控制38-45℃。
S8、包装：铝塑后装盒、装箱。
对对比例6～7所制得的替硝唑片测定脆碎度和溶出度，结果如表14和15所示。
表14对比例6～7脆碎度
| 对比例 | 脆碎度 |
| 6 | 0.45％ |
| 7 | 0.43％ |
表15对比例6～7素片溶出度
| 对比例 | 5min | 10min | 15min | 30min |
| 6 | 34 | 53 | 70 | 91 |
| 7 | 45 | 63 | 82 | 94 |
由表14和15可知，对比例6和7脆碎度符合要求，但是脆碎度偏高，包衣过程影响片面的光滑，片剂周围出现了磕片；溶出曲线结果表明，溶出结果在15min中未大于85％，不符合要求，因为本品原料的亚硝酸盐在高温高湿的下会显著升高，且湿法制粒溶出度结果偏慢，从处方和工艺角度，湿法制粒工艺明显差于干法制粒工艺。
综上所述，本发明采用干法制粒工艺制备替硝唑片并控制原辅料的用量及粒径，能够有效改善药片溶出度、崩解时限、硬度和脆碎度，同时生产顺应性好、生产效率高。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种替硝唑片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、称重原料：按照以下组成和质量比称配原、辅料：替硝唑70～90％、粘合剂3～15％、助流剂0.5～3％、崩解剂3～10％、填充剂1～20％、润滑剂0.5～1.5％、包衣材料2～4％；其中，替硝唑的粒径为d(0.9)≤60μm；
S2、预混：将处方量的替硝唑、填充剂、部分崩解剂、助流剂、部分粘合剂投入混合机中混合20～40min，混合均匀；
S3、制粒：采用干法制粒工艺制粒，整粒筛网18目；
S4、总混：将颗粒和剩余崩解剂、剩余粘合剂和润滑剂进行总混，混合时间10～20min；
S5、压片：总混颗粒投料至压片机，控制硬度8.0～17.0kg、片重差异±5％，脆碎度检查应符合规定；
S6、包衣：采用薄膜包衣预混剂进行包衣，乙醇为溶剂。
2.根据权利要求1所述的替硝唑片的制备方法，其特征在于：所述粘合剂为聚维酮K30和/或聚维酮K90。
3.根据权利要求1所述的替硝唑片的制备方法，其特征在于：所述崩解剂为交联聚维酮。
4.根据权利要求1所述的替硝唑片的制备方法，其特征在于：所述助流剂为胶态二氧化硅。
5.根据权利要求1所述的替硝唑片的制备方法，其特征在于：所述填充剂为硅化微晶纤维素。
6.根据权利要求1所述的替硝唑片的制备方法，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁。
7.根据权利要求1所述的替硝唑片的制备方法，其特征在于：所述替硝唑片的组成和质量比如下：替硝唑70～90％、聚维酮3～15％、胶态二氧化硅0.5～3％、交联聚维酮3～10％、硅化微晶纤维素1～20％、硬脂酸镁0.5～1.5％、包衣材料2～4％。
8.一种替硝唑片，其特征在于：其是采用权利要求1～7中任一项所述的制备方法制成的。
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