FI92195B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

92195

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää tiettyjen terapeuttises-5 ti käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamisek si, niiden valmistuksessa käytettäviä välituotteita sekä näiden välituotteiden valmistusta.

Tiedetään, että sieniviljelmistä eristetyt laktoni-johdannalset ovat 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli-koent-10 syymi-A-reduktaasin (HMG-CoA-reduktaasin) estäjiä (Mevino- liini, EP-A 22 478; US 4 231 938). Tämän lisäksi myös tietyt indolijohdannaiset tai pyratsolijohdannaiset ovat HMG-CoA-reduktaasin estäjiä (EP-A 1 114 027; US 4 61 610).

Keksinnön kohteena on nyt menetelmä pyridiinijoh-15 dannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

R1 h h 7 I I I 7 R OOC-H„C-C-H0C-HC-HC=HC'^rfx:55N-'CH=CH-CH-CH0-C-CH_-COOR on 2 I 2 I I I I 2,2

20 OH OH „ OH OH

R-5" sN^r2 (I) jossa R1 on vety tai halogeeni, R2 on C3.6-sykloalkyyli tai suoraketjuinen tai haarautunut 25 C^-alkyyli, R3 on C3.6-sykloalkyyli tai suoraketj uinen tai haarautunut Cj.g-alkyyli, joka voi olla substituoitu fenyylillä, tai fenyyli ja R7 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut C^-alkyyli tai 30 natrium- tai kalsiumkationi.

Yllättäen kaavan I mukaisilla substituoiduilla py-ridiineillä on ylivoimainen HMG-CoA-reduktaasia (3-hydrok-si-3-metyyli-glutaryyli-koentsyymi-A-reduktaasia) estävä vaikutus.

35 Sykloalkyyli on yleensä syklinen hiilivetyryhmä, jossa on 3 - 6 hiiliatomia. Edullisena pidetään syklopro-pyyli-, syklopentaani- ja sykloheksaanirengasta.

2 92195

Alkyyli on yleensä suoraketjuinen tai haarautunut hiilivetyryhmä, jossa on 1 - 12 hiiliatomia. Edullisena pidetään alempaa alkyyliä, jossa on 1 - noin 6 hiiliatomia. Esimerkkinä mainittakoon metyyli, etyyli, propyyli, 5 isopropyyli, butyyli, isobutyyli, pentyyli, isopentyyli, heksyyli, isoheksyyli, heptyyli, isoheptyyli, oktyyli ja iso-oktyyli.

Halogeeni on yleensä fluori, kloori, bromi tai jodi, edullisesti fluori, kloori tai bromi. Erikoisen edul-10 lisesti halogeeni merkitsee fluoria tai klooria.

Edullisena pidettyjä ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on fluori, R2 on syklopropyyli tai sykloheksyyli tai metyyli, etyyli, 15 propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli tai tert-butyy-li, R3 on syklopropyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyli tai fenyyli tai metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli tai bentsyyli, 20 pyridiinirenkaaseen liittyvä -CH=CH- ryhmä on ryhmä, jolla on kaava (E-konfiguroitu) 25 ja R7 on vety, metyyli tai etyyli tai natrium- tai kaliumka-tioni.

Seuraavassa esityksessä A on ryhmä, jolla on kaava 30

;· H

-CH-CH2-<p-CH2-COOR7 OH OH

35 X on ryhmä, jolla on kaava -CH=CH-, ja

II

92195 3 R on ryhmä, jolla on kaava —^ R1, jolloin R1 merkitsee samaa kuin edellä.

5 Keksinnön mukaisesti saatavat kaavan I mukaiset pyridiinijohdannaiset sisältävät useampia asymmetrisiä hiiliatomeja ja ne voivat tämän johdosta esiintyä erilaisina stereokemiallisina muotoina. Sekä yksittäiset isomeerit että myös niiden seokset ovat keksinnön kohteena.

10 Kulloinkin aina ryhmien X tai ryhmien A merkityksen mukaan saadaan tulokseksi erilaisia stereoisomeerejä, joita on tarkoitus selventää seuraavassa lähemmin: (a) Ryhmän -X- perusteella joka merkitsee ryhmää -CH=CH-, keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet voivat 15 esiintyä kahtena stereoisomeerisenä muotona, jotka voivat olla kaksoissidoksessa E-konfiguroituja (II) tai Z-konfi-guroituj a (III):

R

20 A-xy^jv^^A

J-v o (II) E-muoto

R

A’xvSr^ 25 I (111) Z-muoto

r2AnAr3A

jolloin R, R2, R3, X ja A merkitsevät samaa kuin edellä.

30 Edullisina pidetään sellaisia kaavan I mukaisia . yhdisteitä, jotka ovat E-konfiguroituja (II).

b) Ryhmän -A perusteella, joka merkitsee ryhmää, jolla on kaava 4 92195

H

I 7 -CH-CH--C-CR, -COOR I 2 | 2

OH OH

5 kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät vähintään kaksi asymmetristä hiiliatomia, nimittäin molemmat hiiliatomit, joihin hydroksiryhmät ovat liittyneet. Kulloinkin aina näiden hydroksiryhmien suhteellisen aseman mukaan voivat 10 keksinnön mukaiset yhdisteet esiintyä erytro-konfiguraa-tiossa (IV) tai treo-konfiguraatiossa (V).

X ? A-X>v^\r-X-CH-CH2-C-CH2-COOR7 ^ I II OH OH Erytro-muoto (IV) R2ANAR3 1 ? 7 20 Α-Χ^γ^ \r^X-CH-CH2-C-CH2-COOR' I l| OH ÖH treo-muoto (V) R2^ N^\3 . 25 Sekä erytro- että myös treo-konfiguraation omaavis- ta yhdisteistä esiintyy jälleen kulloinkin kaksi enantio-meeriä, nimittäin 3R,5S-isomeeri tai 3S,5R-isomeeri (erytro-muoto) sekä 3R,5R-isomeeri ja 3S,5S-isomeeri (treo-muoto ).

30 Edullisina pidetään tällöin erytro-konfiguroituja ,» isomeerejä, erityisen edullisina 3R,5S-isomeeriä sekä 3R,5S-3S,5R-rasemaattia.

Esimerkkinä mainittakoon seuraavat substituoitujen pyridiinien isomeeriset muodot:

II

92195 5

R OH OH

1 . ▼ ▼ 6 7 A-XV^^N^v^CH-CH2-chr6-coor7 _ R3'An^s^R2 o

R OH OH

Α-χνγχ^γΧ^ν^0Η-0Η2-CHR6-COOR7 10

R OH OH

ΐ ^ t =6 7 A-XvsrX^>T^5v^CH-CH2-CR6CH2 - COOR'

rsA^rZ

15

R OH OH

I . A. T. 7 A-XVfX>T^V^CH-CH2-CR6CH2-C00R/

rsJI^rZ

20 jolloin A, X, R, R2, R3 ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä ja R6 on vety.

Tämän lisäksi on myös muita mahdollisuuksia isomeerien muodostamiseksi, koska kaavan 1 mukaiset, substituoi- 25 dut pyridiinit on substituoitu kahdella, kaavan -X-A mukaisella ryhmällä. Myöskin toiseen molekyylissä olevaan ryhmään -X-A pätee edellä mainittu. Keksinnön kohteena ovat samoin kaikki stereoisomeerit, jotka muodostuvat toisen, kaavan -X-A mukaisen ryhmän avulla, erityisesti en- 30 simmäisen ryhmän -X-A yhteydessä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava. 1 921 95 6 Rl

H ^ H

7 I jC I 7 R/00C-HoC-C-H_C-HC-HC=HC——CH=CH-CH-CHo-C-CHo-C00R/ z I z | I Γ I Z | z

OH OH Λ _ OH OH

N NrZ

5 (I) jossa

R1, R2, R3 ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, on tunnusomaista, että pelkistetään ketoni, jolla on yleinen kaava VIII

10 jC.

o Ö o 8 il X i 8

R OOC-H2C-C-H2C-HC-HC=HC-^<5>p-CH=CH-(j;H-CH2-C-CH2-COOR

0H 2 0H

15 (VIII) jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä ja R8 on suoraketj uinen tai haarautunut C1_12-alkyyli, happoja valmistettaessa saippuoidaan esterit, ·* 20 suoloja valmistettaessa saippuoidaan esterit, ja mahdollisesti isomeerit erotetaan.

Keksinnön mukaista menetelmää voidaan selventää seuraavalla kaaviolla: . 25 «

F

O 0 h3cooch2C'^s^ |^χ:η2οοοοη3 30

Pelkistys 35 92195 7

F

OH ff| °H

5 H3COOCH2C'x\ ^^CHgCOOCHg 10 Saippuointi

F

15 ?H (il °H

NaOOCHgC'^'k x"kcH2COONa 20 Ύτ" 25

F

OH (f| 0H

HOOCHgC^k. j^kcH2C00H

30 HO^vi^V^Y^X^OH

8 92195

Pelkistys voidaan suorittaa tavanomaisilla pelkis-timillä, edullisesti sellaisilla, jotka soveltuvat keto-nien pelkistämiseksi hydroksiyhdisteiksi. Erityisen edullisena pidetään tällöin pelkistystä metallihydrideillä tai 5 kompleksisilla metallihydrideillä inerteissä liuottimissa, mahdollisesti trialkyyliboraanin läsnä ollessa. Edullisesti pelkistys suoritetaan kompleksisilla metallihydrideillä, kuten esimerkiksi litiumboranaatilla, natriumboranaa-tilla, kaliumboranaatilla, sinkkiboranaatilla, litium-tri-10 alkyyli-hydrido-boraateilla, natrium-trialkyyli-hydrido- boranaateilla, natrium-syaani-trihydrido-boraatilla tai litiumaluminiumhydridillä. Aivan erityisen edullisesti pelkistys suoritetaan natriumboorihydridillä trietyylibo-raanin läsnä ollessa.

15 Liuottimiksi soveltuvat tällöin tavanomaiset orgaa niset liuottimet, jotka eivät muutu reaktio-olosuhteissa. Näihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten esimerkiksi dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani tai dime-toksietaani tai halogeenihiilivedyt, kuten esimerkiksi di-• 20 kloorimetaani, trikloorimetaani, tetrakloorimetaani, 1,2- dikloorietaani tai hiilivedyt, kuten esimerkiksi bentsee-ni, tolueeni tai ksyloli. Samoin on mahdollista käyttää mainittujen liuottimien seoksia.

Erityisen edullisesti ketoniryhmän pelkistys hyd-. 25 roksiryhmäksi suoritetaan sellaisissa olosuhteissa, joissa muut funktionaaliset ryhmät, kuten esimerkiksi alkoksikar-bonyyliryhmä, eivät muutu. Tähän tarkoitukseen soveltuu erityisesti natriumboorihydridin käyttö pelkistimenä tri-etyyliboraanin läsnä ollessa inerteissä liuottimissa, ku-30 ten edullisesti eettereissä.

Pelkistys tapahtuu yleensä -80 - +30 eC:n lämpötila-alueella, edullisesti -78 - 0 eC:ssa.

Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan yleensä normaalipaineessa. Mutta on myös mahdollista suorittaa 35 menetelmä alipaineessa tai ylipaineessa (esimerkiksi alueella: 0,5-5 baaria).

92195 9

Yleensä pelkistintä käytetään 1-2 moolia, edullisesti 1-1,5 moolia yhtä moolia ketoyhdistettä kohti.

Edellä ilmoitetuissa reaktio-olosuhteissa karbonyy-liryhmä pelkistetään hydroksiryhmäksi yleensä, ilman että 5 kaksoissidoksessa tapahtuu pelkistystä yksinkertaiseksi sidokseksi.

Karboksyylihapot yleisen kaavan I puitteissa vastaavat kaavaa le 10 R6 R R6

HOOC-H2C-C-H2C-HC-X ->Y^Sp-X-CH-CH2-(j:-CH2-C00H

OH OH - Ji JL o OH OH

r2^ N^r3 (le) jossa 15 R1, R2, R3, R6 ja X merkitsevät samaa kuin edellä.

Karboksyylihappoesterit yleisen kaavan I puitteissa vastaavat kaavaa Id R6 R R6 20 R800C-HoC-C-HoC-CH-X'^^ss_,X-CH-CHo-C-CHo-C00R8 2 I 2 I Π I 2 I 2

0H °H 0H °H

R (id) jossa R1, R2, R3, R6 ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja 25 R8 on alkyyli.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden suolat yleisen kaavan I yhteydessä vastaavat kaavaa Ie R6 R R6 Ί © I I I © n® 30 OOC-H„C-C-H„C-HC-X -^^n^.X-CH-CHo-C-CH„-C00 m 2 I 2 I Tl I 2 I 2

:· HO HO M J OH OH

r2 N r3 (Ie) n jossa 35 R, R2, R3, R6 ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja Mn® on kationi.

92195 10

Yleisen kaavan Ie mukaisten karboksyylihappojen valmistamiseksi saippuoidaan yleensä yleisen kaavan Id mukaiset karboksyylihappoesterit tavanomaisten menetelmien mukaisesti. Saippuointi tapahtuu yleensä siten, että este-5 reitä käsitellään inerteissä liuottimissa tavanomaisilla emäksillä, jolloin yleensä ensiksi muodostuu yleisen kaavan Ie mukaisia suoloja, jotka voidaan lopuksi muuttaa toisessa vaiheessa käsittelemällä hapolla yleisen kaavan Ie mukaisiksi vapaiksi hapoiksi.

10 Emäksiksi soveltuvat saippuoinnissa tavanomaiset epäorgaaniset emäkset. Näihin kuuluvat edullisesti alka-lihydroksidit tai maa-alkalihydrdoksidit, kuten esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi tai bariumhydroksi-di tai alkalikarbonaatit, kuten natrium- tai kaliumkarbo-15 naatti tai natriumvetykarbonaatti tai alkalialkoholaatit, kuten natriumetanolaatti, natriummetanolaatti, kaliummeta-nolaatti, kaliumetanolaatti tai kalium-tert-butanolaatti. Erityisen edullisesti käytetään natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia.

• I

' 20 Saippuoinnissa käytettäviksi liuottimiksi soveltu vat vesi tai saippuoinnissa tavallisesti käytettävät orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli tai butanoli tai eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dime-25 tyylisulfoksidi. Erityisen edullisesti käytetään alkohole- » ja, kuten metanolia, etanolia, propanolia tai isopropanolia. Samoin on mahdollista käyttää mainittujen liuottimien seoksia.

Saippuointi suoritetaan yleensä 0 - +100 °C:n väli-30 sellä lämpötila-alueella, edullisesti 20 - 80 °C:ssa.

: Yleensä saippuointi suoritetaan normaalipaineessa.

Mutta on myös mahdollista työskennellä alipaineessa tai ylipaineessa (esim. 0,5-5 baaria).

Saippuointia suoritettaessa emästä käytetään yleen-35 sä 1 - 3 moolia, edullisesti 1-1,5 moolia yhtä moolia o S'. Γ 9 Δ ί 75 11 esteriä kohti. Erityisen edullisesti käytetään molaarisia määriä reagoivia aineita.

Reaktiota suoritettaessa muodostuu ensimmäisessä vaiheessa kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja (Ie) 5 välituotteina, jotka voidaan eristää. Kaavan I mukaisia happoja (Ie) saadaan käsittelemällä suoloja (Ie) tavanomaisilla epäorgaanisilla hapoilla. Näihin kuuluvat edullisesti mineraalihapot, kuten esimerkiksi kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo tai fosforihappo. Karboksyyli- 10 happojen (Ie) valmistuksessa on osoittautunut edulliseksi menetelmällä siten, että saippuoinnin emäksinen reaktio-seos saatetaan toisessa vaiheessa happameksi suoloja eristämättä. Hapot voidaan sitten eristää tavanomaisella tavalla.

15 Isomeerien erottaminen stereoisomeerisesti yhte näisiksi aineosiksi tapahtuu yleensä tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten on esimerkiksi kuvattu julkaisussa E.L. Eliel, Streochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962. Isomeerien erotus suoritetaan tällöin edulli- 20 sesti raseemisten laktonien vaiheessa; kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan syklisoida vastaaviksi laktoneiksi, jotka voivat esiintyä cis- ja trans-muodossa seuraavasti: ' ho^jr6 .* I. f 1 cis-laktoni (VI) R3AnAR2 R6A ,λ\0Η 30 ? ·· » y. JL L trans-laktoni (VII) : A-x^| ο'^ο 35 sekä cis-laktonista että trans-laktonista esiintyy kaksi 12 92195 isomeeriä, nimittäin 4R,6R-isomeeri tai 4S,6R-isomeeri (cis-laktoni) sekä 4R,6S-isomeeri tai 4S,6R-isomeeri (trans-laktoni).

Isomeerien erotus suoritetaan tällöin edullisesti 5 siten, että muutetaan trans-laktonien (VII) raseeminen seos joko D-(+)- tai L-(-)-a-metyylibentsyyliamiinilla käsittelemällä tavanomaisten menetelmien mukaisesti dia-stereomeerisiksi dihydroksiamideiksi (Ig) 10 H3C HO OH ch3 H5C6‘H^"HNOC"H2CX^s) r AcH2-CONH-CH-C6H5

HO^^X^jA^^XX^OH

15 R2/*r'R

jotka voidaan lopuksi erottaa, kuten tavallisesti kromato-grafoimalla tai kiteyttämällä yksittäisiksi diastereomee-reiksi. Hydrolysoimalla lopuksi puhtaat diastereomeeriset * 20 amidit tavanomaisten menetelmien mukaisesti, esimerkiksi käsittelemällä diastereomeerisiä amideja epäorgaanisilla emäksillä, kuten natriumhydroksidilla tai kaliumhydroksi-dilla vedessä ja/tai orgaanisissa liuottimissa, kuten alkoholeissa, esim. metanolissa, etanolissa, propanolissa 25 tai isopropanolissa, saadaan tulokseksi vastaavia enantio- meeripuhtaita dihydroksihappoja (Ie). Yleensä valmistettaessa yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä enantiomeeri-puhtaassa muodossa, on lopputuotteen konfiguraatio edellä kuvatun menetelmän mukaisesti riippuvainen lähtöaineiden 30 konfiguraatiosta.

Lähtöaineina käytetyt kaavan VIII mukaiset ketonit ovat uusia, ja myös ne ovat keksinnön kohteena.

Lisäksi keksinnön kohteena on menetelmä keksinnön mukaisten ketonien valmistamiseksi, joilla on kaava VIII

il 92195 13 R1

0 O

8 II X 11 8 R00C-HoC-C-HoC-HC-HC=HCC^CH-CH-CIU-C-CH^-COOR0 2 2 | Tl ^j | 2 2

H0 τ X *> OH

R3^N^r2 5 (VIII) jossa R1 on vety tai halogeeni, R2 on C3_6-sykloalkyyli tai suoraketjuinen tai haarautunut Ci.g-alkyyli, 10 R3 on C3_6-sykloalkyyli tai suoraketj uinen tai haarautunut C1.6-alkyyli, joka voi olla substituoitu fenyylillä, tai fe-nyyli ja

R8 on suoraketj uinen tai haarautunut C^j-alkyyli, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että aldehydi, jolla 15 on yleinen kaava IX

R1 0 Λ ΐ l X J (IX) 20 π r3AnAr2 jossa

R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa emäksen läsnä-• 25 ollessa asetetikkaesterin kanssa, jolla on yleinen kaava X

O

H 8 h3c-c-ch2-coor (X) 30 jossa R8 merkitsee samaa kuin edellä.

Keksinnön mukaista menetelmää voidaan selventää esimerkiksi seuraavalla kaaviolla: 14 92195

F

O O

1 |J il iMTjl o 5 JO Ji + H3C-C-CH2-COOCH3

Emäs

O F O

10 I 1 il H3C00CH2O"^V| (P^i p^CH2C00CH3

Kjv i|°H

Emäksinä tulevat tällöin kyseeseen tavanomaiset voimakkaasti emäksiset yhdisteet. Näihin kuuluvat edullisesti litiumorgaaniset yhdisteet, kuten esimerkiksi N-bu-20 tyylilitium, sek-butyylilitium, tert-butyylilitium tai fenyylilitium tai amidit, kuten esimerkiksi litiutndi-iso-propyyliamidi, natriumamidi tai kaliumamidi tai litiumhek-sametyylidisilyyliamidi tai alkalihydridit, kuten natrium-hydridi tai kaliumhydridi. Samoin on mahdollista käyttää 25 mainittujen emästen seoksia. Erityisen edullisesti käytetään N-butyylilitiumia tai natriumhydridiä tai niiden seosta.

Liuottimiksi soveltuvat tällöin tavanomaiset orgaaniset liuottimet, jotka eivät muutu reaktio-olosuhteissa. 30 Näihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten dietyylieet-.· teri, tetrahydrofuraani, dioksaani tai dimetoksietaani tai hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyloli, syklohek-saani, heksaani tai maaöljyfraktiot. Samoin on mahdollista käyttää mainittujen liuottimien seoksia. Erityisen edulli-35 sesti käytetään eetteriä, kuten dietyylieetteriä tai tetrahydrof uraania .

Il 15 il ib

Reaktio suoritetaan yleensä -80 - +50 eC:n lämpötila-alueella, edullisesti -20 - +30 °C:ssa.

Menetelmä suoritetaan yleensä normaalipaineessa, mutta on myös mahdollista suorittaa menetelmä alipaineessa 5 tai ylipaineessa, esimerkiksi alueella 0,5-5 baaria.

Menetelmää suoritettaessa asetetikkaesteriä käytetään yleensä 1-2 moolia, edullisesti 1-1,5 moolia yhtä moolia aldehydiä kohti.

Lähtöaineina käytetyt kaavan X mukaiset asetetik-10 kaesterit ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti (Beilstein’s Handbuch der organischen Chemie III, 632, 438).

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävinä asetetikkaestereinä mainittakoon esimerkiksi: 15 Asetetikkahappometyyliesteri, asetetikkahappoetyy- liesteri, asetetikkahappopropyyliesteri, asetetikkahappo-isopropyyliesteri.

Lähtöaineina käytetyt yleisen kaavan IX mukaiset aldehydit ovat uusia.

20 Aldehydien valmistus voidaan esittää seuraavalla reaktiokaaviolla:

R R

r9oocts^A^coor10 [a] r’ooc^y^Ss^coor10 . 25 R3-^N^vR2 r3-^n^vr2 <X) (XI) 30 R o r o CB] H0H2(>sX^y'CH20H [C3 R3AnAR2 R3-An^Lr2 35 <XII> (XIII) 16 n o "i ;Λ c 7 <L \ 7 0

OHC\ R ^CHO

Ι[ΪΙ|

rsJI^ArZ

5 (IX) jolloin R, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä ja R9 ja R10 merkitsevät molemmat alkyyliä.

Tällöin ensimmäisessä vaiheessa (A) yleisen kaavan 10 X mukaiset dihydropyridiinit hapetetaan sopivissa liuotti-missa tarkoitukseen soveltuvilla hapettimilla. Edullisesti dihydropyridiinit hapetetaan kloorihiilivedyissä, kuten esimerkiksi metyleenikloridissä 2,2-dikloori-5,6-disyan-p-bentsokinonilla huoneenlämpötilassa tai kromitrioksidil-15 la jääetikassa kohotetussa lämpötilassa, edullisesti paluu jäähdytyslämpötilassa, kaavan XI mukaisiksi pyridii-neiksi. Toisessa vaiheessa (B) pyridiinit (XI) pelkistetään inerteissä liuottimissa, kuten eettereissä, esimerkiksi dietyylieetterissä, dioksaanissa tai tetrahydrofu-20 raanissa, edullisesti tetrahydrofuraanissa, metallihyd- rideillä, kuten litiumaluminiumhydridillä, natriumsyaani-boorihydridillä, di-isobutyylialuminiumhydridillä tai nat-rium-bis(2-metoksietoksi)dihydroaluminaatilla -80 -+40 eC:n lämpötila-alueella, edullisesti -70 eC:n ja huo-25 neenlämpötilan välisessä lämpötilassa yleisen kaavan (XII) mukaisiksi hydroksiyhdisteiksi. Kolmannessa vaiheessa (C) hydroksiyhdisteet (XII) hapetetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti hapettimilla, kuten pyridiniumkloorikromaatil-la, mahdollisesti alumiinioksidin läsnä ollessa, inerteis-30 sä liuottimissa, kuten kloorihiilivedyissä, edullisesti .· metyleenikloridissa huoneenlämpötilassa tai trifluorietik- kahapolla ja dimetyylisulfoksidilla (Swern-hapetus) tai myös käyttäen muita hydroksimetyyliyhdisteiden aldehydeik-si hapettamisen yhteydessä käytettäviä tavanomaisia mene-35 telmiä, aldehydeiksi (XIII). Neljännessä vaiheessa (D) aldehydit (XIII) muutetaan antamalla reagoida dietyyli-2- li 921 95 17 (sykloheksyyliamino)vinyyli-fosfonaatin kanssa inerteissä liuottimissa, kuten eettereissä, edullisesti tetrahydrofu-raanissa natriumhydridin läsnä ollessa, -20 - +30 eC:n lämpötila-alueella, edullisesti -5 eC:n ja huoneenlämpö-5 tilan välisessä lämpötilassa yhdisteiksi (IX).

Lähtöaineina käytetyt yleisen kaavan X mukaiset dihydropyridiinit ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti (EP-A 88 276; DE-A 2 847 236).

10 Keksinnön mukaisesti saatavat kaavan I mukaiset yh disteet ovat lääkeaineissa käytettäviä vaikuttavia aineita. Erityisesti ne ovat 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli-koentsyymi-A:n (HMG-CoA) estäjiä ja tämän seurauksena ko-lesterolibiosynteesin estäjiä. Niitä voidaan tämän johdos-15 ta käyttää hyperlipoproteinemian eli veren runsaan lipo-proteiinipitoisuuden, lipoproteinemian tai arterioskleroosin eli valtimoiden seinämien kovetustaudin hoitoon. Kaavan I mukaiset vaikuttavat aineet alentavat tämän lisäksi veren kolesterolipitoisuutta.

20 Uudet vaikuttavat aineet voidaan muuttaa tunnetulla tavalla tavanomaisiksi valmisteiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, pillereiksi, rakeiksi, aerosoleiksi, siirapeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi, käyttäen inerttejä, ei-toksisia, farmaseuttisesti soveltuvia kanta-25 ja-aineita ja liuottimia. Tällöin tulee terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä olla kulloinkin konsentraatiossa: noin 0,5 - 98 paino-%, edullisesti 1-90 paino-% koko-naisseoksesta, so. määrissä, jotka riittävät ilmoitetun annostusalueen saavuttamiseen.

30 Valmisteita valmistetaan esim. lisäämällä vaikut- * taviin aineisiin liuottimia ja/tai kantaja-aineita, mah dollisesti käyttäen emulgointiaineita ja/tai dispergoin-tiaineita, jolloin esimerkiksi käytettäessä vettä laimen-nusaineena, voidaan myös mahdollisesti käyttää orgaanisia 35 liuottimia apuliuottimina.

18 92195

Apuaineina mainittakoon esimerkiksi:

Vesi, ei-toksiset orgaaniset liuottimet, kuten parafiinit (esim. maaöljyfraktiot), kasvisöljyt (esim. maa-pähkinä/seesamöljy), alkoholit (esim. etyylialkoholi, gly-5 seroli), kantaja-aineet, kuten esim. luonnon kivijauheet (esim. kaoliini, savimaat, talkki, liitu) synteettiset kivijauheet (esim. korkeadispersinen piihappo, silikaatit), sokeri (esim. ruoko-, maito- ja rypälesokeri), emul-gointiaineet (esim. polyoksietyleeni-rasvahappo-esteri, 10 polyoksietyyli-rasva-alkoholi-eetteri, alkyylisuifonaatit ja aryylisulfonaatit), dispergointlaineet (esim. ligniini-ja sulfiittijätelipeät, metyyliselluloosa, tärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni) ja liukuaineet (esim. magnesium-stearaatti, talkki, steariinihappo ja natriumlauryylisul-15 faatti).

Annostelu tapahtuu tavanomaisella tavalla, edullisesti suun kautta, parenteraalisesti, kielen pinnan kautta tai ruiskeena laskimoon. Suun kautta tapahtuvassa annostelussa tabletit voivat luonnollisesti sisältää mainittu-• 20 jen kantaja-aineiden lisäksi myös lisäaineita, kuten nat- riumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsiumfosfaattia yhdessä erilaisten lisäaineiden, kuten tärkkelyksen, edullisesti perunatärkkelyksen, gelatiinien ja vastaavien kanssa. Edelleen voidaan tabletointiin käyttää liukuainei-25 ta, kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia. Vesipitoisten suspensioiden ollessa kyseessä vaikuttaviin aineisiin voidaan edellä mainittujen apuaineiden lisäksi lisätä erilaisia makua parantavia aineita tai väriaineita.

30 Parenteraalisessa käytössä vaikuttavien aineiden . liuoksiin voidaan lisätä sopivia nestemäisiä kantaja-ai neita.

Yleensä intravenöösissä annostelussa on osoittautunut edulliseksi annostella vaikuttavia aineita noin 35 0,001 - 1 mg/kg painokilo, edullisesti noin 0,01 - 0,5 mg/kg painokilo tehokkaiden tulosten saavuttamiseksi ja

II

92195 19 suun kautta tapahtuvassa annostelussa annostus on noin 0,01 - 20 mg/kg painokilo, edullisesti 0,1 - 10 mg/kg painokilo.

Tästä huolimatta voi mahdollisesti olla tarpeellis-5 ta poiketa mainituista määristä ja nimittäin riippuen hoi dettavan potilaan painosta tai annostelutavasta, potilaan yksilöllisestä reaktiosta lääkeaineeseen, valmisteen lajista ja ajankohdasta tai aikavälistä, jonka aikana annostelu tapahtuu. Niinpä voi joissakin tapauksissa riittää, 10 että käytetään pienempää määrää vaikuttavaa ainetta kuin mitä edellä mainittu vähimmäismäärä on, kun taas toisissa tapauksissa täytyy edellä mainittu yläraja ylittää. Suurempia määriä annosteltaessa voi olla suositeltavaa jakaa ne useampiin, päivän aikana annosteltaviin kerta-annok-15 siin.

Valmistusesimerkit

Esimerkki 1 (E/Z) -4-karboksietyyli-5- (4-f luorifenyyli) -2-metyy-lipent-4-en-3-oni 20

F

Wcooc2h5 . 25 I /ch3 o^ch \ch3 62 g (0,5 mol) 4-fluoribentsaldehydiä ja 79 g (0,5 mol) isobutanoyylietikkahappoetyyliesteriä pannaan 300 30 ml:aan kuivaa isopropanolia ja lisätään seos, jossa on 2,81 ml (28 mmol) piperidiiniä ja 1,66 ml (29 mmol) etik-kahappoa 40 ml:ssa isopropanolia. Sekoitetaan 48 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, haihdutetaan vakuumissa ja jäännös tislataan korkeavakuumissa.

35 Kp. 0,5 mm : 127 eC.

Saanto 108,7 g (82,3 % teoreettisesta määrästä).

92195 20

Esimerkki 2 1,4-dihydro-2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-dietyyliesteri

5 F

HsC200C>sl^Sr/'C00C2H5

1 I

10

I H I

98 g (0,371 mol) esimerkin 1 yhdistettä keitetään 18 tunnin ajan paluujäähdyttäen yhdessä 58,3 g:n kanssa 15 (0,371 mol) 3-amino-4-metyyli-pent-2-eeni-happoetyylieste- riä 300 ml:ssa etanolia. Seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, liuotin haihdutetaan vakuumissa ja reagoimattomat lähtöaineet tislataan korkeavakuumissa 130 °C:ssa. Jäljelle jäävää siirappia sekoitetaan n-heksaanin kanssa ja 20 saostunut sakka imusuodatetaan, pestään n-heksaanilla ja kuivataan eksikkaattorissa.

Saanto 35 g (23,4 % teoreettisesta määrästä).

1H-NMR (CDC13): $ = 1,1 - 1,3 (m, 18H); 4,05 - 4,25 (m, 6H); 5,0 (s, 1H); 6,13 (s, 1H); 6,88 25 (m, 2H); 7,2 (m, 2H).

Esimerkki 3 2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridiini- 3,5-dikarboksyylihappo-dietyyliesteri

F

30 JL

HgC 2000\<?\/00002Η5 35 21 92195

Liuokseen, jossa on 6,6 g (16,4 mmol) esimerkin 2 yhdistettä 200 ml:ssa metyleenikloridia p.a. lisätään 3,8 g (16,4 mmol) 2,3-dikloori-5,6-disyan-p-bentsokinonia ja sekoitetaan yksi tunti huoneenlämpötilassa. Sitten imu-5 suodatetaan piimään läpi, metyleenikloridifaasi uutetaan kolme kertaa kulloinkin 100 ml:11a vettä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen kun on haihdutettu vakuu-missa, jäännös kromatografoidaan pylväällä (100 g silika-geeliä 70 - 230 mesh, φ 3,5 cm, käyttäen etikkaesteri/pet-10 rolieetteriä (1:9).

Saanto 5,8 g (87,9 % teoreettisesta määrästä).

*H-NMR (CDC13): S = 0,98 (t, 6H); 1,41 (d, 12H); 3,1 (m,

2H)J 4,11 (q, 4H); 7,04 (m, 2H)J

7,25 (m, 2H).

15 Esimerkki 4 3,5-dihydroksimetyyli-2,6-di-isopropyyli-4- (4-f luo-rifenyyli)pyridiini

F

H0-H2(TV|^sV|^H2“0H

.25 «I

Liuokseen, jossa on 4,6 g (11,4 mmol) esimerkin 3 yhdistettä 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään typpiatmosfäärissä -10 - -5 °C:ssa 22,8 ml (80 mmol) 3,5 30 molaarista liuosta, joka koostuu natrium-bis(2-metoksi-etoksiJdihydrialuminaatista tolueenissa. Sekoitetaan yön ♦ ajan huoneenlämpötilassa ja lopuksi lämmitetään viiden tunnin ajan 40 °C:ssa. Sen jälkeen kun on uudelleen jäähdytetty 0 °C:seen, tiputetaan varovasti 100 ml vettä ja 35 uutetaan kolme kertaa kulloinkin 100 ml:11a etikkaesteriä.

• · .

92195 22

Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan pylväällä (100 g silikageeliä, 70 - 230 mesh, 0 3,5 cm, käyt-5 täen etikkaesteri/petrolieetteriä (6:4).

Saanto 2,4 g (66,7 % teoreettisesta määrästä).

*H-NMR (CDCI3): δ = 1,35 <d, 12H)J 3,43 (m, 2H); 4,47 (d, 4H); 7,05 - 7,3 (m, 4H).

10 Esimerkki 5 2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridiini- 3,5-dikarbaldehydi

F

15 Λ

20 TT

Liuokseen, jossa on 3,8 g (12 mmol) esimerkin 4 yhdistettä 100 ml:ssa metyleenikloridia p.a. lisätään 10,3 g (48 mmol) pyridiniumkloorikromaattia ja 4,9 g (48 . 25 mmol) neutraalia alumiinioksidia ja sekoitetaan yhden tun nin ajan huoneenlämpötilassa. Imusuodatetaan piimään läpi ja pestään 300 ml:11a metyleenikloridia. Metyleenikloridi-faasi haihdutetaan vakuumissa ja jäännös kromatografoidaan pylväällä (150 g silikageeliä 70 - 230 mesh, 0 3,5 cm, 30 käyttäen etikkaesteri/petrolieetteriä 2:8).

Saanto 3,2 g (85,3 % teoreettisesta määrästä).

• 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,33 (d, 12H); 3,85 (m, 2H); 7,1 - 7,32 (m, 4H)J 9,8 (s, 2H).

Esimerkki 6 (E, E )-2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-3,5- di(prop-2-en-l-al-3-yyli)pyridiini 23 92195

5 F

OHCN x'CHO

10

Typpiatmosfäärissä tiputetaan suspensioon, jossa on 0,36 g (12 mmol) 80-%:ista natriumhydridiä 20 ml:ssa 15 kuivaa tetrahydrofuraania -5 °C:ssa 3,1 g (12 mmol) di-etyyli-2- (sykloheksyyliamino )vinyylifosfonaattia, liuotettuna 20 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. 30 minuutin kuluttua tiputetaan samassa lämpötilassa 1,6 g (5 mmol) esimerkin 5 yhdistettä 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania 20 ja lämmitetään 30 minuuttia paluujäähdyttäen. Sen jälkeen kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, seos pannaan 200 ml:aan jääkylmää vettä ja uutetaan kolme kertaa kulloinkin 100 ml:11a etikkaesteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuiva-25 taan magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen kun on haihdutettu vakuumissa, jäännös liuotetaan 50 ml:aan tolueenia, lisätään liuos, jossa on 2 g (15 mmol) oksaalihappo-dihydraat-tia 25 ml:ssa vettä ja lämmitetään 30 minuuttia paluujäähdyttäen. Sen jälkeen kun on jäähdytetty huoneeniämpöti-30 laan, faasit erotetaan, orgaaninen faasi pestään kylläste-·· tyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaa- tiliä ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografoi-daan pylväällä (100 g silikageeliä 70 - 230 mesh, φ 3,5 cm, käyttäen etikkaesteri/petrolieetteriä 2:8).

35 Saanto 920 mg (50 % teoreettisesta määrästä).

92195 24 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,33 (d, 12H); 3,33 (m, 2H); 6,03 <dd, 2H); 7,0 - 7,35 (ra, 6H); 9,42 (d, 2H).

5 Esimerkki 7 2, 6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-3,5-di( metyyli- (E)-5-hydroksi-3-okso-hept-6-enoat-7-yyli)pyridiini O F 0 10 i 1 i H3COOOv^N j^N^COOCHg

HO^k jjAoH

Typpiatmosfäärissä tiputetaan suspensioon, jossa on 360 mg (12 mmol) 80-%:ista natriumhydridiä 30 ral:ssa kuivaa tetrahydrofuraania -5 °C:ssa 1,16 g (10 nunol) aset-20 etikkahappometyyliesteriä 5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraa nia. 15 minuutin kuluttua tiputetaan samassa lämpötilassa 6,2 ml (10 mmol) 15-%:ista butyylilitiumia n-heksaanissa ja sekoitetaan edelleen 15 minuuttia. Lopuksi tiputetaan 912 mg (2,5 mmol) esimerkin 6 yhdistettä 20 ml:ssa kuivaa 25 tetrahydrofuraania ja sekoitetaan edelleen 30 minuutin ajan -5 eC:ssa. Reaktioliuokseen lisätään varovasti 3 ml 50-%:ista etikkahappoa, laimennetaan 100 ml:11a vettä ja seos uutetaan kolme kertaa kulloinkin 100 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kaksi kertaa kylläs-30 tetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kerran kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatogra-foidaan pylväällä (80 g silikageeliä 70 - 230 mesh, 0 3,5 cm, käyttäen etikkaesteri/petrolieetteriä 1:1).

35 Saanto 800 mg (53,6 % teoreettisesta määrästä).

25 92195 ^H-NMR (CDC13): i - 1,25 (m, 12H); 2,47 (», 4H); 3,25 <m» 2H); 3,42 (s, 4H)J 3,73 (s, 6H); 4,5 (m, 2H)j 5,25 (dd, 2H); 6,35 g (dd, 2H); 7,0 (m, 4H).

Esimerkki 8 2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-3,5-di(me-tyylierytro- (E) -3,5-dihydroksi-hept-6-enoat-7-yyli )pyri-diini 10

OH F OH

HgCOOCVyA. fTl pN^COOCH3 HoA.

Liuokseen, jossa on 776 mg (1,3 mmol) esimerkin 7 20 yhdistettä 30 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään huoneenlämpötilassa 3,2 ml (3,2 mmol) 1M trietyyliboraani-liuosta tetrahydrofuraanissa, sitten johdetaan viiden minuutin ajan ilmaa liuoksen läpi ja jäähdytetään -30 eC:n sisälämpötilaan. Tämän jälkeen lisätään 122 mg (3,2 mmol) • 25 natriumboorihydridiä ja hitaasti 2,5 ml metanolia, sekoi tetaan 30 minuutin ajan -30 °C:ssa ja sitten lisätään seos, jossa on 10 ml 30-%:ista vetyperoksidia ja 20 ml vettä. Lämpötilan annetaan tällöin kohota 0 °C:seen ja sekoitetaan edelleen vielä 30 minuutin ajan. Seos uutetaan 30 kolme kertaa kulloinkin 50 ml:11a etikkaesteriä, yhdiste-tyt orgaaniset faasit pestään kulloinkin kerran kylläste-tyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan *· » 92195 26 pylväällä (50 g silikageeliä, 230 - 400 mesh, 0 2,5 cm, käyttäen etikkaesteri/petrolieetteriä 1:1).

Saanto 400 mg (51,4 % teoreettisesta määrästä).

1H-NMR (CDC13): δ = 12,5 (m, 12H); 1,4 (m, 4H); 2,42 (m, 5 4H); 3,3 (m, 2H); 3,72 (s, 6H); 4,1 (m, 2H); 4,3 (m, 2H); 5,25 (dd, 2H); 6,3 (dd, 2H); 7,0 (m, 4H).

Esimerkki 9 10 (E/Z)-4-karboksietyyli-2-metyyli-5-fenyyli-pent-4- en-3-oni 9 >Y^cooc2h5 o 20 6,9 g (0,44 mol) isobutanoyylietikkahappoetyylies- teriä ja 46,3 g (0,44 mol) bentsaldehydiä pannaan 300 ml:aan isopropanolia, lisätään seos, jossa on 2,5 ml (25 mmol) piperidiiniä ja 1,5 ml (26 mmol) etikkahappoa 40 mlrssa isopropanolia ja sekoitetaan 24 tuntia huoneen-25 lämpötilassa. Seos haihdutetaan vakuumissa ja jäännös tis- t lataan korkeavakuumissa.

Kp. 0,5 mm : 130 eC.

Saanto 60,7 g (56,2 % teoreettisesta määrästä).

92Ί 95 27

Esimerkki 10 1,4-dihydro-2,6-di-isopropyyli-4-fenyyli-pyridiini- 3,5-dikarboksyylihappo-dietyyliesteri H5 CzOOC'ST^V'COOC 2Ης

JO II

H I

10 1 29,5 g (120 mmol) esimerkin 9 yhdistettä ja 18,8 g (120 mmol) 3-amino-4-metyyli-pent-2-eeni-happoetyylieste-riä keitetäänpaluujäähdyttäen 48 tunnin ajan 150 ml:ssa 15 etanolia. Seos jäähdytetään, haihdutetaan vakuumissa ja jäännös kromatografoidaan pylväällä (500 g silikageeliä, 70 - 230 mesh, 0 5 cm, käyttäen etikkaesteri/petrolieet-teriä 1:9).

Saanto 7,2 g (15,1 % teoreettisesta määrästä).

20 i H-NMR (CDC1g): 6 = 1,2 (m, 18 H); 4,1 (m, 4H)J 4,21 (m, 2H); 5,02 (s, 1H); 6,13 <e, 1H); 7,2 (m, 5H).

Esimerkki 11 25 2,6-di-isopropyyli-4-fenyyli-pyridiini-3,5-dikar- boksyylihappo-dietyyliesteri 30 H5C200Cv^^^C0OC2H5 «· 28

Q ^ r s L· \ s ~J

7,2 g:n (18,2 mmol) esimerkin 10 yhdistettä annetaan reagoida vastaavasti, kuten esimerkissä 3.

Saanto 6,4 g (88,8 % teoreettisesta määrästä).

Esimerkki 12 5 3,5-dihydroksimetyyli-2, 6-di-isopropyyli-4-fenyyli- pyridiini

10 JL

ho-h2cv^v^ch2-oh 15 Typpiatmosfäärissä tiputetaan liuokseen, jossa on 6,4 g (16,2 mmol) esimerkin 11 yhdistettä 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania 0 °C:ssa 40,5 ml (40,5 mmol) 1 mo-laarista liuosta, joka koostuu litiumaluminiumhydridistä eetterissä. Sekoitetaan yön ajan huoneenlämpötilassa, läm-20 mitetään kolme tuntia 50 °C:ssa ja jäähdytetään uudelleen 0 eC:seen. Seokseen tiputetaan varovasti 200 ml vettä, imusuodatetaan piimään läpi ja pestään 250 ml:11a eetteriä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään kerran kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaa-25 tiliä ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännöstä sekoitetaan petrolieetterin kanssa, sakka imusuodatetaan ja kuivataan eksikkaattorissa.

Saanto 4 g (83,3 % teoreettisesta määrästä).

^ H-NMR (CDC12) : i 5 1,3 (d, 12H)} 3,5 (m, 2H)J 4,3 (d, 30 4H); 7,35 (m, 5H).

i

II

29 92195

Esimerkki 13 2,6-di-isopropyyli-4-fenyyli-pyridiini-3,5-dikarb-aldehydi

OHCVy^^v-^CHO

10 4 g:n (13,3 mmol) esimerkin 12 yhdistettä annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä 5.

Saanto 3,4 g (87,2 % teoreettisesta määrästä).

15 1H-NMR (CDC13): δ = 1,35 (d, 12H); 3,4 (m, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (m, 3H); 9,3 (β, 2H) .

Esimerkki 14 20 (E,E)-2,6-di-isopropyyli-4-fenyyli-3,5-di(prop-2- en-l-al-3-yyli)pyridiini OHC. O ^0 . 25 30 3,35 g:n (11,4 mmol) esimerkin 13 yhdistettä anne- '« taan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä 6.

Saanto 2,7 g (67,5 % teoreettisesta määrästä).

*H-NMR (CDC13): 5 = 1,35 (d, 12H); 3,47 (m, 2H); 6,04 __ (dd# 2H)J 7,0 - 7,45 (m, 7H); 9,4 35 <d, 2H).

• · 30 y δ ι > 5

Esimerkki 15 2.6- di-isopropyyli-4-fenyyli-3,5-di(metyyli-(E)-5-hydroksi-3-okso-hept-6-enoat-7-yyli)pyridiini

O O

5 II I

Η3οοοσΝν^\ j^Ss^'cooch3 hoA. Y jAoh 2,7 g:n (7,8 mmol) esimerkin 14 yhdistettä annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä 7.

Saanto 3,2 g (71,1 % teoreettisesta määrästä).

15 1 1H-NMR (CDC13): S = 1,25 (m, 12H); 2,35 (m, 4H); 3,27 (m, 2H)J 3,40 (s, 4H); 3,75 (s, 6H); 4,38 <m, 2H); 5,25 (dd, 2H); 6,37 (dd, 2H); 7,02 (m, 2H); 7,30 (m, 3H) ♦ 20

Esimerkki 16 2.6- di-isopropyyli-4-fenyyli-3,5-di(metyyli-erytro- (E)-3,5-dihydroksi-hept-6-enoat-7-yyli)pyridiini

25 OH OH

H3COO(TN^^j^^ r^s^'COOCH3 3,2 g:n (5,5 mmol) esimerkin 15 yhdistettä annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä 8.

35 Saanto 2 g (62,5 % teoreettisesti määrästä).

li 31 00'] Q C V L· \ y sj 1H-NMR (CDC13) 1 5 = 1125 (m, 12H)J 1,3 - 1,7 (m, 4H); 2,39 (m, 4H)J 3,2 - 3,4 (m, 2H)} 3,71 (s, 6H)J 4,02 (m, 2H); 4,27 <m, 2H>; 5,3 (m, 2H); 6,32 <m, 2H)i 7,0 (m, 2h)i 7,25 (ra, 3H).

Esimerkki 17 (E/Z)-2-etoksikarbonyyli-l-(4-fluorifenyyli)but-2-en-3-oni 10

F

25 ^/C00C2Hg o^h3 62 g (0,5 mol) 4-fluoribentsaldehydiä ja 53,9 ml (0,5 mol) asetetikkahappometyyliesteriä pannaan 300 ml:aan 20 isopropanolia, lisätään seos, jossa on 2,81 ml (28 mmol) piperidiiniä ja 1,66 ml. (29 mmol) etikkahappoa 40 ml:ssa isopropanolia ja sekoitetaan 48 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos haihdutetaan vakuumissa ja jäännös tislataan kor-keavakuumissa.

25 Kp. 0,5 mm : 138 eC.

Saanto 50,5 g (45,5 % teoreettisesta määrästä).

Esimerkki 18 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-dimetyyliesteri 30

F

HoCOOCv/'V/COOCHg 35 1 [ h3c^n-^ch3

H

,·· 32 g o ί ς c s L i ✓ o 33,3 g (0,15 mol) esimerkin 17 yhdistettä keitetään paluujäähdyttäen neljän tunnin ajan 17,3 g:n kanssa (0,15 mol) 3-aminokrotonihappometyyliesteriä 150 ml:ssa etanolia. Seos jäähdytetään 0 eC:seen, saostunut sakka imusuo-5 datetaan, pestään pienellä määrällä petrolieetteriä ja kuivataan eksikkaattorissa.

Saanto 32 g (66,8 % teoreettisesta määrästä).

*H-NMR (CDC13): 6 = 2,33 (s, 6H); 3,65 (s, 6H)J 4,99 (s, 1H); 5,77 (s, 1H); 6,89 (m, 2H); 7,22 (m, 2H).

Esimerkki 19 2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridiini-3,5-di-karboksyy1ihappo-dimetyy1iesteri 15

F

20 H3C00Cv^Nj^C00CH3 h3c^n^Sch3 32 g:n (0,1 mol) esimerkin 18 yhdistettä annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä 3.

. 25 Saanto 27,2 g (87 % teoreettisesta määrästä).

^-NMR (CDC13): δ = 2,59 (s, 6H); 3,56 (s, 6H)J 7,08 (m, 2H); 7,25 (m, 2H). 1 tl < 33 92195

Esimerkki 20 3,5-dihydroksimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(4-fluorife-pyyli Jpyridiini 5 1 HO-- OH 10 h3c^n^ch3

Typpiatmosfäärissä lisätään liuokseen, jossa on 7,9 g (25 mmol) esimerkin 19 yhdistettä 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, 0 eC:ssa 25 ml (87,5 mmol) 3,5 molaa-15 rista liuosta, joka koostuu natrium-bis(2-metoksietoksi)-dihydroaluminaatista tolueenissa. Sekoitetaan edelleen kuusi tuntia huoneenlämpötilassa, jäähdytetään uudelleen 0 °C:seen ja sitten tiputetaan hitaasti 200 ml vettä. Seos uutetaan kolme kertaa kulloinkin 150 ml:11a etikkaesteriä, 20 yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kerran kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännöstä sekoitetaan eetterin kanssa, imusuodatetaan ja kuivataan eksikkaattorissa. Saanto 3,5 g (53,8 % teoreettisesta määrästä).

25 :: 1H-NMR (CDC13): 6 = 2,81 (s, 6H)j 4,28 <d, 4H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 2H).

> · • ♦ « 92195 34

Esimerkki 21 2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridiini-3,5-karbaldehydi

F

10 H3C^;^|^S>CH3 3,5 g:n (13,4 mmol) esimerkin 20 yhdistettä annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä 5.

Saanto 1,7 g (53 % teoreettisesta määrästä).

15 « lH-NMR (CDC13): 6 = 2,88 (b, 6H); 7,28 (m, 4H)j 9,82 (s, 2H) «

Esimerkki 22 (E, E)-2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)-3,5-bis-20 (prop-en-l-al-3-yyli)pyridiini

F

0HC\ NX r^CH0 25 iiirji H3C'X4'X:H3 30 1,7 g:n (7 mmol) esimerkin 21 yhdistettä annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä 6.

Saanto 1 g (47,6 % teoreettisesta määrästä).

1H-NMR (CDCI3): S = 2,7 (s, 6H): 6,15 (dd, 2H)j 7,15 (m, 6H); 9,43 (d, 2H).

92195 35

Esimerkki 23 2, 6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)-3,5-di(metyyli- (E)-5-hydroksi-3-okso-hept-6-enoat-7-yyli)pyridiini

5 0 F O

H3COOOv^si j^vs^'C00CH3

H II I II H

10 h3c-^n-^ch3 1 g:n (3,2 mmol) esimerkin 22 yhdistettä annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä 7.

Saanto 1 g (57 % teoreettisesta määrästä).

15 1H-NMR (CDC13): δ = 2,50 (m, 4H); 2,55 (s, 6H); 3,45 (s, 4H); 3,73 (s, 6H)J 4,52 (ra, 2H); 5,35 <dd, 2H); 6,28 (d, 2H); 7,05 (m, 4H) ppm.

20 Esimerkki 24 2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)-3,5-di(metyyli-erytro-(E)-3,5-dihydroksi-hept-6-enoat-7-yyli)pyridiini

OH F OH

25 H3C00(rsXV. j^S^COOCHg h3c>^n^ch3 30 ··· 1 g:n (1,8 mmol) esimerkin 23 yhdistettä annetaan > · reagoida vastaavasti kuten esimerkissä 8.

Saanto 0,7 g (69,9 % teoreettisesta määrästä).

• · 921 95 36 1H-NMR (CDC13): δ = 1,20-1,60 (m, 4H); 2,43 (m, 4H); 2,54 (s, 6H)J 3,72 (s, 6H)J 4,09 (m, 2H); 4,33 (m, 2H); 5,37 <dd, 2H); 6,22 (d, 2H); 7,03 (m, 4H) ppm.

5

Esimerkki 25 1,4-dihydro-4-(4-fluorifenyyli)-2-isopropyyli-6-metyylipyridiini-3,5-dikarboksyy1ihappo-3-etyy1i-5-metyy-liesteri 10 p· h3coocv>^v^cooc2h5

15 Jl IL

H T

15 g (56,8 mmol) esimerkin 1 yhdistettä ja 6,5 g (56,8 mmol) 3-aminokrotonihappometyyliesteriä keitetään 20 paluujäähdyttäen 20 tunnin ajan 150 ml:ssa etanolia. Seos jäähdytetään, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan pylväällä (250 g silikageeliä, 70 - 230 mesh, 0 4,5 cm, käyttäen etikkaesteri/petrolieet-teriä 3:7).

. 25 Saanto 13,6 g (66,3 % teoreettisesta määrästä).

1H-NMR (CDCI3): δ = 1,2 (m, 9H); 2,35 (s, 3H); 3,65 (s,

3H)j 4,12 (m, 3H); 4,98 (b, 1H)J

5,75 (s, 1H); 6,88 (m, 2H); 7,25 (m, 2H) .

30 92195 37

Esimerkki 26 4-(4-fluorifenyyli)-2-isopropyyli-6-metyyli-pyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5-metyyliesteri

F

5 1 H3COOCV/>^'COOC2H5 io h3cAnj^y 13,5 g :n (37,4 mmol) esimerkin 25 yhdistettä annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä 3.

Saanto 9,5 g (70,9 % teoreettisesta määrästä).

15 1H-NMR (CDClg): S = 0,98 (t, 3H); 1,31 <d, 6H); 2,6 (s,

3H); 3,11 (m, 1H)J 3,56 (s, 3H)J

4,03 (q, 2H); 7,07 (m, 2H); 7,25 (m, 2H) .

20 Esimerkki 27 3,5-dihydroksimetyyli-4-(4-fluorifenyyli )-2-isopro-pyyli-6-metyyli-pyridiini

F

: . 25 [jh

HO-H2Cv.ji^sv^cH2 - OH

H 3C^H^Y 30 .i Typpiatmosfäärissä tiputetaan suspensioon, jossa ·♦ on 6 g (158 mmol) litiumaluminiumhydridiä 200 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania 60 2C:ssa hitaasti 20,7 g (57,7 mmol) esimerkin 26 yhdistettä liuotettuna 50 ml:aan 35 absoluuttista tetrahydrofuraania. Seosta kuumennetaan yh- 2 · 38 92195 den tunnin ajan paluujäähdyttäen, jäähdytetään O °C:seen ja lisätään varovasti 18 ml vettä. Sitten lisätään 6 ml 10-%:ista kaliumhydroksidiliuosta, imusuodatetaan sakasta erilleen ja jäännöstä keitetään kulloinkin kaksi kertaa 5 250 ml:n kanssa eetteriä. Yhdistetyt emäliuokset kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännöstä sekoitetaan petrolieetterin kanssa, imusuodatetaan ja kuivataan eksikkaattorissa.

Saanto 11,5 g (68,9 % teoreettisesta määrästä).

10 i lH-NMR (CDC13): δ = 1,3 (d, 6H); 2,69 (s, 3H); 3,51 (m, 1H); 4,3 (m, 4H); 7,1 <m, 2H); 7,3 (m, 2H).

Esimerkki 28 15 4-( 4-f luorifenyyli)-2-isopropyyli-6-metyyli-pyri- diini-3,5-dikarbaldehydi

F

20 ö . 25 11,5 g:n (40 mmol) esimerkin Tl yhdistettä annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä 5.

Saanto 7,3 g (64 % teoreettisesta määrästä). 1

II

H-NMR (CDCI3)ί δ = 1,32 (d, 6H)J 2,88 (s, 3H); 3,87 (m, 1H); 7,25 <m, 4H); 9,81 (d, 2H).

92195 39

Esimerkki 29 (E,E)-4-(4-fluorifenyyli)-2-isopropyyli-6-metyyli- 3,5-di(prop-2-en-l-al-3-yyli)pyridiini

5 V

OHC\ ^CHO

7.3 g:n (21,7 mmol) esimerkin 28 yhdistettä annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä 6.

15 Saanto 6,35 g (86,9 % teoreettisesta määrästä).

1H-NMR (CDClg): $ = 1,32 (d, 6H); 2,7 (s, 3H); 3,34 (m, 1H); 6,02 <dd, 1H); 6,15 (dd, 1H); 7,0 - 7,35 (m, 6H); 9,42 (d, 1H); 9,43 (d, 1H).

20

Esimerkki 30 4-(4-fluorif enyy1i)-2-isopropyy1i-6-metyy1i-3,5-di (metyyli- (E) -5-hydroksi-3-okso-hept-6-enoat-7-yyli )pyri-diini . . 25

' O F O

H3C00(>v^S j^N^C00CH3 30 T Ϊ : H3C^A;:iN-^ss^ 6.3 g:n (18,8 mmol) esimerkin 29 yhdistettä annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä 7.

35 Saanto 5,7 g (53,5 % teoreettisesta määrästä).

92195 40 *H-NMR (CDC13); & = 1,25 <d, 6H); 2,42 (m, 2H); 2,53 (m, 2H); 2,57 (s, 3H)i 3,28 (m, 1H)j 3,42 (β, 2H); 3,43 <s, 2H); 3,75 <s, 6H)j 4,52 (m, 2H)J 5,25 (dd, 1H); 5,36 (dd, 1H)J 6,28 (d, 1H); 6,37 (d, 1H); 6,90 - 7,20 (m, 4H).

Esimerkki 31 10 4-( 4-fluorifenyyli)-2-isopropyyli-6-metyyli-3,5- di(metyyli-erytro(E)-3,5-dihydroksi-hept-6-enoat-7-yyli)-pyridiini

OH F OH

H3COOC^n^Ss>|

ΗΟ>\ Kj? ^k)H

20 5,7 g:n (10 mmol) esimerkin 30 yhdistettä annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä 8.

Saanto 2,9 g (50,8 % teoreettisesta määrästä).

1H-NMR (CDCI3): 5 = 1,25 (m, 6H)j 1,2 - 1,5 (m, 4H)J : 25 2,41 (m, 4H)i 2,57 (β, 3H)J 3,3 (m, 1H); 3,72 (s, 6H); 4,1 (m, 2H); 4,3 (m, 2H); 5,15 - 5,5 (m, 2H); 6,15 - 6,45 (m, 2H); 7,0 (m, 4H).

92195 41

Esimerkki 32 1,4-dihydro-2-etyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopro-pyylipyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-dietyyliesteri 5 1 H5C7OOC^jA^coOC2H5 10 HsC^N/y H | 9,5 g (73,6 nunol) 3 - amino-pent - 2 - eeni-happometyy1 i -esteriä ja 19,4 g (73,6 mmol) esimerkin 1 yhdistettä kei- 15 tetään paluujäähdyttäen viiden tunnin ajan 200 ml:ssa n-butanolia. Seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, liuotin haihdutetaan vakuumissa ja jäännös kromatografoidaan pylväällä (silikageeli, 70 - 230 mesh, käyttäen petrolieet-teri/etikkaesteriä 9:1).

20 Saanto 5,3 g (19,3 % teoreettisesta määrästä).

Esimerkki 33 2-etyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli-3,5-di-(metyyli-erytro-(E)-3, 5-dihydroksi-hept-6-enoat-7-yyli)-pyridiini • 25

F

OH OH r^jl 0H 0H HgCOOC^N^S^^s jpN^^v^COOCHg 30 1 11 . h5c2^h^y

Esimerkin 32 yhdisteestä valmistettiin vastaavasti 35 kuten esimerkkien 3, 27, 5, 6, 7 ja 8 reaktioissa, esimerkki 33.

42 921 95 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,28 (m, 9H>; 1,43 (ra, 4H); 2,42 (m, 4H); 2,82 (q, 2H); 3,32 (ra, 1H)ί 3,72 (s, 6H); 4,09 (m, 2H); 4,32 (ra, 5 2H); 5,28 (m, 2H); 6,30 (ra, 2H); 7,00 (ra, 4H) ppm

Esimerkki 34 1,4-dihydro-4-(4-fluorifenyyli)-2-isopropyyli-6-n-propyyli-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-dietyyliesteri 10

F

Hs C oOOC^v^v^COOC οΗς is Tl li 2 5 H3C - H2C -

H I

5,8 g (36,8 mmol) 3-amino-heks-2-eeni-happoetyyli-20 esteriä 9,7 g (36,8 mmol) esimerkin 1 yhdistettä keitetään paluujäähdyttäen 48 tunnin ajan 100 ml:ssa etanolia p.a. Seos jäähdytetään, liuotin haihdutetaan vakuumissa ja jäännös kromatografoidaan pylväällä (silikageeli, 70 - 230 mesh, käyttäen petrolieetteri/etikkaesteriä 8:2).

25 Saanto 2,6 g (17,7 % teoreettisesta määrästä).

Esimerkki 35 4-( 4-f luorifenyyli )-2-isopropyyli-6-n-propyyli-3,5-di(metyyli-erytro(E)-3,5-dihydroksi-hept-6-enoat-7-yyli)-pyridiini 30

F

• OH OH |^j| 0H 0H

Η3000(Τν^Ν^Χ jpN<^N^C00CH3 35 lii h3c - h2c - η2ο^^>^ν/

II

43 921 95

Esimerkin 34 yhdisteestä valmistettiin vastaavasti kuten esimerkkien 3, 27, 5, 6, 7 ja 8 reaktioissa, esimerkki 35.

1H-NHR (CDC13): S = 0,98 (t, 3H)J 1,22 (d, 6H); 1,38 (m, 5 4H); 1,77 (m, 2H); 2,40 <m, 4H); 2,78 (m, 2H)J 3,28 (m, 1H)J 3,70 (s, 6H); 4,05 (m, 2H)J 4,28 (m, 2H)j 5,25 (m, 2H)J 6,28 (m, 2H)i 6,95 (m, 4H) ppm.

10

Esimerkki 36 1,4-dihydro-2-n-butyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-iso-propyyli-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-dietyyliesteri

F

15 I

H5C200(TviXJ,Vj(^C00C2H5 20 H3C-H2C-H2C-H2C^svN^Jssi^

H I

6,3 g (36,8 mmol) 3-amino-hept-2-eeni-happoetyyli-esteriä ja 9,7 g:n (36,8 mmol) esimerkin 1 yhdistettä an-;·. 25 netaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä 34.

Saanto 2,5 g (16,4 % teoreettisesta määrästä).

* · 92195 44

Esimerkki 37 2-n-butyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli-3,5-di (metyyli-eryt ro- (E) -3,5-dihydroksi-hept- 6-enoat-7-yyli) -pyridiini

5 F

OH OH j^j| ?H ?H

HgCOOC^^N^X jj^v^v^C00CH3 H3C - H2C-H2C-H2C'^N'^ssx'

Esimerkin 36 yhdisteestä valmistettiin vastaavasti 15 kuten esimerkkien 3, 27, 5, 6, 7 ja 8 reaktioissa, esimerkki 37.

Esimerkki 38 1,4-dihydro-2-bentsyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-iso-propyyli-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-dietyyliesteri 20

F

25 Η502ΟΟθν>γ^0002Η5 7,4 g:n (36,8 mol) 3-amino-4-fenyyli-krotonihappo-30 etyyliesteriä 9,7 g:n (36,8 mmol) esimerkin 1 yhdistettä . annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä 34.

Saanto 2,1 g (12,6 % teoreettisesta määrästä).

45 92195

Esimerkki 39 2-bentsyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli-3,5-di(metyyli-erytro(E)-3,5-dihydroksi-hept-6-enoat-7-yyli )-pyridiini 5

F

OH OH 0H 0H

h3coocx,^n^\ jpN^v^coocH3

Esimerkin 38 yhdisteestä valmistettiin vastaavasti 15 kuten esimerkkien 3, 27, 5, 6, 7 ja 8 reaktioissa, esimerkki 39.

1H-NMR (CDClg): S = 1,10-1,50 (m, 10H); 2,40 (m, 4H); 3,32 (m, 1H); 3,72 (s, 3H>; 3,73 (s, 3H); 3,98 (m, 1H); 4,08 (m, 1H); 20 4,18 (m, 1H); 4,21 (s, 2H); 4,28 (m, 1H); 5,13 (dd, 1H); 5,27 (dd, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,33 <d, 1H); 6,97 (m, 4H); 7,25 (m, 5H) ppm.

25 Esimerkki 40 (E/Z )-2-karboksietyyli-l-syklopropyyli-3-( 4-fluorifenyyli )prop-2-en-l-oni

F

30 Γ\\ 1ίγ^0002Η5 35 ·♦ 46 92Ί95 39 g (0,25 mol) syklopropyylikarbonyylietikkahap-poetyyliesteriä ja 31 g (0,25 mol) 4-fluoribentsladehydiä pannaan 150 ml:aan kuivaa Isopropanolia ja lisätään seos, joka koostuu 1,4 mlista (14 mmol) piperidiiniä ja 0,83 5 ml:sta (14,5 mmol) etikkahappoa 20 ml:ssa isopropanolia. Sekoitetaan 48 tuntia huoneenlämpötilassa, haihdutetaan vakuumissa ja jäännös tislataan korkeavakuumissa.

Kp. 0,5 mm : 140 eC.

Saanto 52,3 g (79,8 % teoreettisesta määrästä).

10 Esimerkki 41 1,4-dihydro-2-syklopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-dietyylies-teri 15 Ϊ H5C200CV^Y'C00C2H5 20

I H

39,3 g (0,15 mol) esimerkin 40 yhdistettä ja 23,6 g (0,15 mol) 3-amino-4-metyyli-pent-2-eenihappo-etyylies- 25 teriä keitetään paluujäähdyttäen yön ajan 150 ml:ssa ety-leeniglykolia. Sen jälkeen kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, uutetaan useita kertoja eetterillä, yhdistetyt eetterifaasit pestään kolme kertaa 10-%:isella suolahapolla, kulloinkin kerran vedellä ja kyllästetyllä natriumve- 30 tykarbonaattiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännöstä sekoitetaan petroli-eetteri /eetterin kanssa, imusuodatetaan ja kuivataan ek-sikkaattorissa.

Saanto 22,8 g (37,9 % teoreettisesta määrästä).

li « 47 92195 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,65 (m, 2H)J 1,03 (m, 2H); 1,15 (m, 13H); 2,78 (m, 1H); 4,15 (ro, 4H); 5,03 (s, 1H); 5,72 (s, 1H); 6,90 (m, 2H); 7,22 (m, 2H) ppm.

5

Esimerkki 42 2-syklopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli- 3,5-di(metyyli-erytro-(E)-3,5-dihydroksi-hept-6-enoat-7-yyli)pyridiini 10

F

OH OH OH OH

H3C00CX^S^\ x^Nx^v^COOCHg

Esimerkin 41 yhdisteestä valmistettiin vastaavasti 20 kuten esimerkkien 3, 27, 5, 6, 7 ja 8 reaktioissa, esimerkki 42.

^-NMR (CDC13)ί δ = 0,90 (m, 2H); 1,20 <d, 6H); 1,ΙΟΙ,60 (m, 6H)i 2,25 (m, 1H); 2,43 (m, 4H)j 3,25 (m, 1H); 3,73 (s, 6H); I*. 25 4,08 (m, 2H); 4,30 (m, 2H) ; 5,22 <dd, 1H); 5,53 (dd, 1H); 6,30 (m, 2H); 6,98 (m, 4H) ppm.

Esimerkki 43 30 3-amino-3-syklopropyyli-akryylihappoetyyliesteri ♦ • · /C00C2H5 h2n^ • · · 48 92195 49,9 g:aan (0,32 mol) syklopropyylikarbonyylietik-kahappoetyyliesteriä 200 ml:ssa kuivaa tolueenia lisätään 1,1 g p-tolueenisulfonihappoa ja huoneenlämpötilassa kyllästetään sekoittaen ammoniakkikaasun kanssa. Sen jälkeen 5 kun on annettu seistä yön ajan, keitetään kahdeksan tuntia vedenerottimessa paluujäähdyttäen, jolloin ammoniakkikaa-sua johdetaan jatkuvasti. Annetaan jäähtyä yön ajan, suodatetaan, tolueeniliuos haihdutetaan vakuumissa ja tislataan korkeavakuumissa 65 °C:ssa reagoimattomasta lähtöai-10 neesta erilleen. Lopuksi aine on jäännöksessä.

Saanto 11,9 g (24 % teoreettisesta määrästä).

Esimerkki 44

1,4-dihydro-2,6-disyklopropyyli-4-(4-fluorifenyy-li)pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-dietyyliesteri 15 F

H5C2OOCYVOOC2H5 20 M IL

H

6,2 g (40 mmol) esimerkin 43 yhdistettä ja 10,5 g (40 mmol) esimerkin 40 yhdistettä liuotetaan 100 ml:aan . 25 etyleeniglykolia ja keitetään paluujäähdyttäen yön ajan.

Sen jälkeen kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, seos uutetaan useita kertoja eetterillä, orgaaninen faasi pestään kulloinkin kerran 10-%:isella suolahapolla, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan 30 magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa.

. Saanto 10,4 g (65,1 % teoreettisesta määrästä).

1H-NMR (CDC13): 6 = 0,60 (m, 4H); 0,95 (m, 4H); 1,23 (t, 6H)J 2,72 (m, 2H); 4,12 (m, 4H); 5,02 (s, 1H); 5,40 (s, 1H); 6,88 (m, 35 2H); 7,20 (m, 2H) ppm.

11 92195 49

Esimerkki 45 2,6-disyklopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-3,5-di(me-tyyli-erytro-(E)-3,5-dihydroksi-hept-6-enoat-7-yyli)pyri-diini 5

F

OH OH OH OH

H3COOCVv^N^sV. Xvv^N^'COOCH3

Esimerkin 44 yhdisteestä valmistettiin vastaavasti 15 kuten esimerkkien 3, 27, 5, 6, 7 ja 8 reaktioissa, esimerkki 45.

1H-NMR (CDC13): 5 = 0,85 <m, 4H); 1,08 (m, 4H); 1,20- 1,60 (m, 4H): 2,20 (m, 2H); 2,43 (m,

4H); 3,70 (s, 6H); 4,12 (m, 2H)J

20 4,33 (m, 2H); 5,52 <dd, 2H)j 6,30 (d, 2H); 7,0 (m, 4H) ppm.

Esimerkki 46 (E/Z)-4-karboksietyyli-5-(4-fluori-3-fenoksifenyy-25 li)-2-metyyli-pent-4-en-3-oni

F

OTT)

30 L

. ^γΌ0002Η5 92195 50 49 g (0,31 mol) isobutanoyylietikkahappoetyylieste-riä ja 67 g (0,31 mol) 3-fenoksi-4-fluoribentsaldehydiä pannaan 300 ml:aan isopropanolia ja lisätään seos, jossa on 1,81 ml (18 mmol) piperidiiniä ja 1,06 ml (18,6 mmol) 5 etikkahappoa 30 ml:ssa isopropanolia. Sekoitetaan yön ajan huoneenlämpötilassa, sitten haihdutetaan vakuumissa ja kuivataan korkeavakuumissa.

Saanto 110 g (käytettiin suoraan ilman eri puhdistusta esimerkkiin 47).

10 Esimerkki 47 1,4-dihydro-2,6-di-isopropyyli-4-( 4-fluori-3-fenok-si-fenyyli )pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-dietyyliesteri

F

15 h5C2OOCYYCOOC2H5 20 I H | 30 g (84,3 mmol) esimerkin 46 yhdistettä ja 13,2 g (84,3 mmol) 3-amino-4-metyyli-pent-2-eeni-happoetyylieste-riä keitetään paluujäähdyttäen yön ajan 150 ml:ssa etano-. 25 lia. Seos jäähdytetään 0 °C:seen, saostunut sakka imusuo- datetaan, pestään petrolieetterillä ja kuivataan eksik-kaattorissa.

Saanto 18,4 g (44,2 % teoreettisesta määrästä).

1H-NMR (CDC13): S = 1,05-1,25 (m, 18H); 4,05-4,2 (m, 30 6H); 4,95 (s, 1H); 6,03 (ε, 1H),' 6,85-7,1 (m, 6H); 7,3 (m, 2H).

921 95 51

Esimerkki 48 2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluori-3-fenoksifenyyli)- 3,5-di (metyyli-erytro- (E) -3,5-dihydroksi-hept-6-enoat-7-yyli)pyridiini 5

HO OH OH

10 H3COOCN^Nr^s|| jpN<^SvN^COOCH3 15 Esimerkin 47 yhdisteestä valmistettiin vastaavasti kuten esimerkkien 3, 27, 5, 6, 7 ja 8 reaktioissa, esimerkki 48.

Esimerkki 49 (E/ Z ) - 2 -karboksietyyli-1 - (4-f luorif enyyli) -3- fenyy- 20 li-propen-3-oni

F

: 25 ^cooc2h5 °t0 30 38,4 g (0,2 mol) bentsoyylietikkahappoetyyliesteriä ja 24,8 g (0,2 mol) 4-fluoribentsladehydiä liuotetaan 200 ml:aan tolueenia, lisätään 3 ml piperidiiniä ja 3,5 ml jääetikkaa ja kuumennetaan yön ajan vedenerottimessa pa- 35 luujäähdyttäen. Sen jälkeen kun on jäähdytetty huoneenläm- 92Ί95 52 pötilaan, uutetaan kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-lluoksella ja vedellä, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Reagoimattomat lähtöaineet tislataan korkeavakuumissa ja saadaan 55,9 g 5 (93 % teoreettisesti määrästä) raakatuotetta tislausjään nöksessä.

1H-NMF (CDC13): δ = 1*15 (t, 3H)J 4,21 (q, 2H); 6,85- 7,95 (m, 10H) ppm.

10 Esimerkki 50 1,4-dihydro-4-(4-fluorifenyyli)-2-isopropyyli-6-fenyylipyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-dietyyliesteri

F

15 LJ

H5 C200(>>|j^\/C00C 2H5 20 Γ Jj H » 29,8 g (0,1 mol) esimerkin 49 yhdistettä ja 15,7 g (0,1 mol) 3-amino-4-metyyli-pent-2-eeni-happoetyyliesteriä *. 25 liuotetaan 150 ml:aan etyleeniglykolia ja keitetään paluu- jäähdyttäen yön ajan. Sen jälkeen kun on haihdutettu vakuumissa, jäännös liuotetan etikkaesteriin, pestään kulloinkin kerran 10-%:isella suolahapolla, kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja haihdutetaan vakuumis-30 sa. Jäännös kromatografoidaan pylväällä (silikageeli 70-230 mesh, käyttäen etikkaesteri/petrolieetteriä 1:5).

Saanto 8,6 g (19,7 % teoreettisesta määrästä).

1H-NMR (CDCI3): θ = 0,85 (t, 3H); 1,20 (m, 9H); 3,85 (q, 2H); 4,12 (q, 2H); 4,25 (m, 1H); 35 5,09 (m, 1H); 5,93 (m, 1H)J 6,93 (m, 2H); 7,25-7,50 (m, 7H) ppm.

53 92195

Esimerkki 51 4-( 4-fluorifenyyli)-2-isopropyyli-6-fenyyli-3,5-di (metyyli-ery tro- (£)-3,5-dihydroksi-hept-6-enoat-7-yyli) -pyridiini 5

F

OH OH OH OH

VOOcJUs O JX COOCH3 10 15 Esimerkin 50 yhdisteestä valmistettiin vastaavasti kuten esimerkkien 3, 27, 5, 6, 7 ja 8 reaktioissa, esimerkki 51.

Esimerkki 52 (E/Z)-2-(karboksi-2-syanetyy1i)-3-sykloheksyy1i-1- 20 (4-fluorifenyyli)propen-3-oni

F

: 25 X

^γΌΟΟ-CH2 - CH2 - CN

30 66,9 g:n (0,3 mol) sykloheksyylikarbonyyli-etikka- ♦ happo(2-syan-etyyliesteriä) ja 37,2 g:n (0,3 mol) 4-fluo-ribentsaldehydiä annettiin reagoida vastaavasti kuten esimerkissä 49.

35 Saanto 56,7 g (57,4 % teoreettisesta määrästä).

• · 92195 54

Esimerkki 53 1,4-dihydro-2-sykloheksyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli-pyridiini-3,5-dikarboksyy 1 ihappo-3-syanetyy 1 i-esteri-5-etyy1iesteri 5

F

10 ncv^ö:ooC2H5 ΓηΤ h| 15 32,9 g (0,1 mol) esimerkin 52 yhdistettä ja 15,7 g (0,1 mol) 3-amino-4-metyyli-pent-2-eeni-happoetyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja keitetään paluujäähdyt-täen yön ajan. Sen jälkeen kun on haihdutettu vakuumissa, jäännös liuotetaan etikkaesteriin, pestään kulloinkin ker- 20 ran 10-%:isella suolahapolla, kyllästetyllä natriumvety-karbonaattiliuoksella ja vedellä, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan pylväällä (silikageeli 70 - 230 mesh, käyttäen dikloorimetaania).

·. 25 Saanto 7,8 g (17,6 % teoreettisesta määrästä).

55 92195

Esimerkki 54 2-sykloheksyy1i-4-(4-fluori fenyyli)-6-isopropyy1i-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-syanetyyliesteri-5-etyyliesteri 5

F

10 NC^^^^^^OC2H5 15 3,53 g:n (7,55 mmol) esimerkin 53 yhdistettä anne taan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä 3.

Saanto 2,96 g (84 % teoreettisesta määrästä).

^-NMR (CDCI3): S = 0,98 (t, 3H); 1,33 (m, 10H); 1,82 (m, 6H)j 2,35 (t, 2H); 2,69 (m, 1H); 20 3,10 (m, 1H); 4,02 (q, 2H>; 4,15 (t, 2H); 7,08 (m, 2H); 7,28 (m, 2H) ppm.

Esimerkki 55 ; 25 2-sykloheksyyli-3,5-dihydroksimetyyli-4-(4-fluori- fenyyli)-6-isopropyyli-pyridiini

F

30 :· ho-h2cn^s/ch2-oh Γ h T 1 35 56 92195 2,5 g:aan (5,35 mmol) esimerkin 54 yhdistettä-liuotettuna 50 ml:aan kuivaa tolueenia - lisätään -78 °C:ssa typpiatmosfäärissä 35,7 ml (53,5 mmol) 1,5-molaa-rista di-isobutyylialuminiumhydridiliuosta tolueenissa, 5 sekoitetaan yhden tunnin ajan -78 eC:ssa ja yön ajan huoneenlämpötilassa. Seokseen lisätään jäällä jäähdyttäen 20-%:ista kaliumhydroksidiliuosta ja uutetaan useita kertoja tolueenilla.

Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magne-10 siumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa.

Saanto 1,64 g (86 % teoreettisesta määrästä).

1H-NMR (CDClg): S = 1,20-1,50 (m, 4H); 1,35 (d, 6H)J

1,70-1,95 (m, 6H); 3,05 (m, 1H)J

3,43 (m, 1H); 4,35 (e, 4H); 7,05- 7.25 (m, 4H) ppm.

Esimerkki 56 2-sykloheksyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli- 3,5-di(metyyli-erytro- (E)-3,5-dihydroksi-hept-6-enoat-7-20 yyli)pyridiini

F

OH OH j^|j ?H ?H

25 H3C00C^^ss^vjs rJ^^'COOCHg 30

Esimerkin 55 yhdisteestä valmistettiin vastaavasti kuten esimerkkien 5, 6, 7 ja 8 reaktioissa, esimerkki 56.

1H-NMR (CDC13)S S = 1,20-1,85 (m, 20H); 2,41 (m, 4H)j 2,90 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,70 (b, 35 6H); 4,08 (m, 2H)j 4,30 <m, 2H); 5.25 (dd, 2H); 6,30 (dd, 2H)J 7,0 (m, 4H) ppm.

Il 92Ί95 57

Esimerkki 57 (ei keksinnörunukainen) (E(2)-3-etoksikarbonyyli-l-(furan-2-yyli)-4-metyy- li-penten-3-oni 5 [\i 0 ^C00CH2CH3 'c-< o*

Yhdiste valmistettiin vastaavasti kuten esimerkissä 10 1 furaani-2-karbaldehydistä.

Saanto 93 % teoreettisesta määrästä.

Kp. 0,5 mbaaria : 130 eC.

Esimerkki 58 (ei keksinnörunukainen) 4-(furan-2-yyli)-3,5-bis[3,5-dihydroksi-6-metoksi-15 karbonyyli-heks-l-enyyli]-2,6-di-isopropyyli-pyridiini

OH OH /=η OH OH

I I o_I I i CH300C^V^j. | 20

Esimerkki 58 valmistettiin esimerkin 57 yhdisteestä 25 vastaavasti kuten esimerkkien 2, 3, 5, 6, 7, 8 ja 55 reaktioissa.

Saatiin värittömiä kiteitä sp:n ollessa 106 °C.

1H-NMR (CDC13): 5 * 1,25 (m, 12H); 1,4 - 1,65 (m, 4H); 2,45 (m, 4H)J 2,77 <d, 2H)j 3,3 (m, 30 2H)J 3,6 (m, 2H); 3,6 (d, 2H)J 3,72 i·' (s, 6H)j 4,1 (m, 2H); 4,4 (m, 2H); 5,4 (dd, 2H); 6,12 (m, 1H); 6,4 (m, 1H); 6,5 (d, 2H); 7,45 (m, 1H) 92Ί95 58

Esimerkki 59 (ei keksinnönmukainen) (E(2)-3-etoksikarbonyyli-4-metyyli-l-(tiofen-2-yy-li)penten-3-oni 5 KXc ^COOCH2CH3 H-\-( 0*

Esimerkki 59 valmistettiin vastaavasti kuten esi-10 merkissä 1 tiofeeni-2-karbaldehydistä.

Saanto 86 % teoreettisesta määrästä.

Kp. 1,5 mbaaria : 145 °C.

Esimerkki 60 (ei keksinnönmukainen) 3,5-bis[3,5-dihydroksi-6-metoksikarbonyyli-heks-l-15 enyyli]-2,6-di-isopropyyli-4-(tiofen-2-yyli)pyridiini

OH OH /=i OH OH

CH300CV^X^n. jX‘vvx'kN^coOCH3 20 ΓΙΙ

Esimerkki 60 valmistettiin esimerkin 59 yhdisteestä . , 25 vastaavastgi kuten esimerkeissä 2, 3, 5, 6, 7, 8 ja 27.

Saatiin värittömiä kiteitä, sp:n ollessa 62 °C.

1H-NMP (CDC13): £ * 1,25 (m, 12H)j 1,35 - 1,6 (m, 4Η); 2,45 (m, 4H); 2,6 (s, 2H); 3,3 (m, 2H)j 3,5 (d, 2H); 3,72 (s, 6H)j 4,1 30 (m, 2H)j 4,35 (m, 2H); 5,48 (dd, ··, 2H)J 6,4 (d, 2H)j 6,74 (m, lH)j 6,98 (m, 1H); 7,28 (m, 1H)

II

92195 59

Esimerkki 61

Di-natrium-2,6-di-isopropyyli-4-fenyyli-3,5-di-(erytro-(E)-3,5-dihydroksi-hept-6-enoat-7-yyli)pyridiini

5 I

OH OH OH OH

®θ JL JL Ls. U JL JL e®

Nb x^^Vs^COO Na 583 mg (1 mmol) esimerkin 16 yhdistettä liuotetaan 10 ml:aan tetrahydrofuraania. Sen jälkeen kun on lisätty 15 20 ml 0,1 N NaOHrta annetaan seistä yhden tunnin ajan huoneenlämpötilassa, sitten haihdutetaan vakuumissa ja vesipitoinen liuos lyofilisoidaan.

Saanto 605 mg (96,5 % teoreettisesta määrästä).

Käy11öes imerkki 20 Esimerkki 62

Entsyymiaktiviteetin määritys suoritettiin julkaisussa G.C. Ness et ai., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493 - 499 (1979) kuvattua menetelmää soveltaen. Rico-urosrotat (paino 300 - 400 g) saivat 11 päivän . 25 ajan altromiinijauheravintoa, johon oli lisätty 40 g ko- lestyramiinia/kg ravinto. Pään poistamisen jälkeen eläimiltä irrotettiin maksa ja pantiin jäihin. Maksat pienennettiin ja homogenoitiin Potter-Elvejem-homogenisaattoris-sa kolme kertaa kolmessa tilavuusosassa 0,1 m sakkaroosia, 30 0,05 m KCl:ää, 0,04 m KxHT-fosfaattia, 0,03 mm etyleenidi- • amiinitetraetikkahappoa, 0,002 m ditiotreit(SPE)puskuria, pH 2. Lopuksi sentrifugoitiin 15 minuutin ajan 15 000 g:tä käyttäen ja sedimentti heitettiin pois. Päällä olevan kerroksen annettiin sedimentoitua 75 minuutin ajan 100 000 35 g:tä käyttäen. Pelletti liuotetaan 1/4 tilavuusosaan SPE- 60 92Ί 35 puskuria, homogenoidaan vielä kerran ja lopuksi sentrifu-goidaan uudelleen 60 minuutin ajan 100 000 g:tä käyttäen. Pelletti liuotetaan sen 5-kertaiseen tilavuusmäärään SPE-puskuria, homogenoidaan ja pakastetaan -78 °C:ssa ja va-5 rastoidaan (= entsyymiliuos).

Testausta varten testiyhdisteet (tai mevinoliini vertailuaineena) liuotettiin dimetyyliformamidiin lisäten 5 tilavuus-% 1 n NaOH:ta ja entsyymitestiin käytettiin 10 μΐ eri konsentraatioina. Testi aloitettiin 20 minuuttia 10 sen jälkeen kun yhdisteitä oli esi-inkuboitu entsyymin kanssa 37 °C:ssa. Testiseos käsitti 0,380 ml ja sisälsi 4 pmol glukoosi-6-fosfaattia, 1,1 mg naudan seerumin albumiinia, 2,1 pmol ditiotreittia, 0,35 pmol HADPrtä yhden yksikön glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasia, 35 pmol Κχ Hy -15 fosfaattia pH 7,2, 20 μΐ entsyymi valmistetta ja 56 nmol 3 -hy dr oks i - 3 - me tyy 1 i - gl ut aryy 1 i -koent syymi - A: ta (glutaryy- li-3-14C) 100 000 dpm.

Inkuboitiin 60 minuutin ajan 37 °C:ssa ja reaktio pysäytettiin lisäämällä 300 μΐ 0,24 m HCl:ää. Sen jälkeen 20 kun oli inkuboitu edelleen 60 minuuttia 37 °C:ssa, seos sentrifugoitiin ja 600 μΐ päällä olevaa kerrosta pantiin 0,7 x 4 cm: n suuruiseen kolonniin, joka oli täytetty BiorexR 5-kloridilla 100 - 200 mesh (anioninvaihdin). Pestiin edelleen 2 ml:11a tislattua vettä ja läpikulkeneeseen . . 25 liuokseen ja pesuveteen lisättiin 3 ml Aquasol'ia ja las kettiin LKB-tuikelaskijalla. ICgg-arvot määritetiin laskemalla prosentuaalinen estyminen yhdisteen konsentraa-tioon nähden testissä intrapolaation avulla. Suhteellisen estävän tehon määrittämiseksi asetettiin vertailuaineen-30 mevinoliinin IC^Q-arvoksi 100 ja verrattiin testiyhdisteen ;; samanaikaisesti määritettyyn IC^Q-arvoon.

Esimerkki 63

Disubstituoitujen pyridiinien lähes pitkäaikaista vaikutusta koirien veren kolesteroliarvoihin tutkittiin 35 useita viikkoja kestävien ruokintakokeiden avulla. Tätä 92195 61 tarkoitusta varten tutkittavaa ainetta annettiin suun kautta kapselissa kerran päivässä useamman viikon ajan terveille Beagle-rotuisille koirille yhdessä ruoan kanssa. Ruoan joukkoon oli tämän lisäksi sekoitettu koko koe-5 jakson ajan, so. ennen annosteluajankohtaa, sen aikana ja sen jälkeen tutkittavaa ainetta kolestyramiinia (4 g/100 g ravinto) sappihappoja eristävänä aineena. Kaksi kertaa viikossa koirilta otettiin verinäyte laskimosta ja seerumin kolesterolipitoisuus määritettiin entsymaattisesti.

10 Annostelujakson aikana otettuja seerumin kolesteroliarvoja verrattiin ennen annostelujaksoa määritettyihin seerumin kolesteroliarvoihin (kontrollit).

Esimerkin 8 Na-suola (2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluo-rifenyyli)-3,5-di(natrium-erytro-(E)-3,5-dihydroksi-hept-15 6-enoat-7-yyli)pyridiini) esimerkiksi alensi näin ollen kaksi viikkoa kestäneen suun kautta tapahtuneen annostelun jälkeen seerumin kolesteroliarvoja 22,4 %:lla päivittäisen annoksen ollessa 8 mg/kg painokilo. 1 l

Claims (13)

1. 92 I 95 62
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyri-diinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on 5 kaava 1 R1 H H R700C-H2C-C-H2C-HC-HC1HC——CH=CH-CH-CH0-C-CH0-COOR7 10 ^1^1 ΙΙΓ | 2 I 2 OH OH JU Λ OH OH (I) jossa R1 on vety tai halogeeni,
3. 15 R2 on C3.6-sykloalkyyli tai suoraketjuinen tai haarautunut Cj.e-alkyyli, R3 on C3_6-sykloalkyyli tai suoraketj uinen tai haarautunut C1.6-alkyyli, joka voi olla substituoitu fenyylillä, tai fenyyli ja
4. 20 R7 on vety, suoraketj uinen tai haarautunut C1.4-alkyyli tai natrium- tai kalsiumkationi, tunnettu siitä, että pelkistetään ketoni, jolla on yleinen kaava Vili R1 : : 25 0 0 8 II X ϊ p R 00C-H9C-C-H2C~HC-HC=HC'-rr>Ss— CH=CH-CH-CHo-C-CHo-C00R° ^ I | Z Z 0H 2 0H RJ N SR^ (VIII) 30 jossa | R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä ja R8 on suoraketj uinen tai haarautunut C^j-alkyyli, happoja valmistettaessa saippuoidaan esterit, suoloja valmistettaessa saippuoidaan esterit, ja 35 mahdollisesti isomeerit erotetaan. Il 92195 63
5. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistys suoritetaan lämpötilassa -80 - +30 °C.
6. 3. Ketonit, joilla on kaava VIII
7. 5 R1 o 0 ° R8OOC-H2C-C-H2C-HC-HC=HC-^^0—ch=ch-ch-ch2-c-ch2-coor HO O JL , 0H 10 p 3 p 2 R R (VIII) jossa R1 on vety tai halogeeni, R2 on C3.6-sykloalkyyli tai suoraketj uinen tai haarautunut 15 C^-alkyyli, R3 on C3.6-sykloalkyyli tai suoraketj uinen tai haarautunut C^-alkyyli, joka voi olla substituoitu fenyylillä, tai fenyyli ja R8 on suoraketjuinen tai haarautunut C^^-alkyyli.
8. 4. Menetelmä ketonien valmistamiseksi, joilla on kaava VIII R1 o 00 0
9. 25. I' X 11 8 R°00C-H,,C-C-HoC-HC-HC=HC—CH=CH-CH-CH0-C-CH0-COORÖ 2 2 | Tl ^ j | 2 2 HO - X Λ „ OH r3/^n^\r2 (VIII) jossa
10. 30 R1 on vety tai halogeeni, .·: R2 on C3.6-sykloalkyyli tai suoraketj uinen tai haarautunut C^-alkyyli, R3 on C3_6-sykloalkyyli tai suoraketj uinen tai haarautunut Ci.g-alkyyli, joka voi olla substituoitu fenyylillä, tai fe-35 nyyli ja 92195 64 R8 on suoraketjuinen tai haarautunut C^.^-alkyyli, tunnettu siitä, että aldehydi, jolla on yleinen kaava IX
11. 5 R1 ° f^\\ JL H (IX) 10 r3/"N^r2 jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa emäksen läsnä-15 ollessa asetetikkaesterin kanssa, jolla on yleinen kaava X f 8 h3c-c-ch2-coor (X) 20 jossa R8 merkitsee samaa kuin edellä.
12. 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa -80 - +50 °C. · • · 65
13. 92 I >5