CN107033137A - 一种达沙替尼的晶型及其制备方法 - Google Patents

一种达沙替尼的晶型及其制备方法 Download PDF

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明提供了一种达沙替尼的晶型及其制备方法。本发明所提供的达沙替尼晶型具有极低的初始杂质含量，并且，在活性成分储存、制剂制备和制剂储存的过程中均能保持优良的稳定性，活性成分基本不发生降解。

Description

一种达沙替尼的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种达沙替尼的晶型，属于医药化学领域。
背景技术
达沙替尼化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，结构式如式I所示：
达沙替尼可用于治疗耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病(CML)所有病期(慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。达沙替尼还可用于治疗耐药或不能耐受的费城染色体急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)患者。
CN1980909A、CN101891738A、CN102250084A、CN102040596A、WO2009053854等专利申请公开了达沙替尼的多种晶型。由于不同的晶型在稳定性、生物利用度上有着很大的差别，因此有必要对药物分子进行尽可能多的多晶型研究，以确保获得最佳的晶型。本发明的目的在于提供一种新的达沙替尼晶型，其杂质含量低，而且具有良好的稳定性。
发明内容
出乎意料的是，本发明发现了一种达沙替尼的晶体，该晶体具有极低的初始杂质含量，并且，在活性成分储存、制剂制备和制剂储存的过程中均能保持优良的稳定性，活性成分基本不发生降解。
本发明提供的达沙替尼的晶体，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在6.7°、12.4°、13.5°、18.7°和24.7°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在6.7°、12.4°、13.5°、16.9°、18.7°、21.3°、22.1°、24.7°和27.9°处有衍射峰。
本发明提供的达沙替尼晶体的一个典型实施方案具有如下所示的X-射线粉末衍射光谱：
非限制性地，本发明提供的达沙替尼的晶体的一个典型实施方案具有如图1所示的X-射线粉末衍射光谱。
非限制性地，本发明提供的达沙替尼的晶体的一个典型实施方案具有如图2所示的差示扫描量热(DSC)图谱。在10K/分钟的升温速率下，有一个吸热峰，该吸热峰起始点在279℃，峰值为282℃。
本发明的另一个方面提供了一种达沙替尼晶体组合物，其中上述达沙替尼的晶体占晶体组合物重量的50％以上，较好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其中包含治疗有效量的上述达沙替尼晶体，或上述达沙替尼晶体组合物。
本发明的另一方面提供了上述达沙替尼晶体，上述晶体组合物，或上述药物组合物在制备用于预防或***的药物中的用途，优选其在制备用于预防或治疗慢性骨髓性白血病或急性成淋巴细胞性白血病的药物中用途。
本发明的另一方面提供了一种制备上述达沙替尼的晶体或上述晶体组合物的方法，该方法所制备的晶体可以保证达沙替尼的高纯度，其包括：
(1)将达沙替尼粗品溶于DMF，浓缩至大量固体析出，加入乙醇回流搅拌，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤；
(2)将步骤(1)得到的滤饼溶于乙醇和DMF的混合溶剂，加热回流1小时，冷却至室温，过滤，滤饼用适量乙醇洗涤，再用乙醇加热回流1小时，冷却至室温后过滤，干燥。
在一些典型的实施方案中，步骤(1)中的达沙替尼与DMF的比例为1mg：3ml～7ml；优选1mg：5ml。
在一些典型的实施方案中，步骤(2)的混合溶剂中，DMF和乙醇的体积比为1：5～15；优选1：10。
在一些典型的实施方案中，步骤(2)中的干燥条件为90～115℃干燥，优选在105℃下减压干燥。
本发明中，样品的X-射线粉末衍射光谱在下述条件下测定：仪器：Bruker D2 X射线衍射仪；测试条件：30kv 10mA；狭缝：0.6mm/3mm/0.8mm；靶型：Cu；角度范围：5-40°；步长0.1s/0.02°。
本发明中，DSC光谱在下述条件下测定：仪器：Mettler 1型差热分析仪；温度范围：30-270℃；升温速率：10℃/min。
本发明中，达沙替尼的粗品可以参照CN200580011916.6中的制备方法制备得到。
本发明中，除了特别指定以外，所使用的乙醇均为无水乙醇。
本发明中，除了特别指定以外，DMF是指N,N-二甲基甲酰胺。
本发明中，除了特别指定以外，室温指20℃至25℃。
本发明中，杂质A具有如下所示的结构：
需要说明的是，在X-射线粉末衍射光谱中，由晶体化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为晶体条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
DSC测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内，通常在约3℃之内，当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±5℃。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。
附图说明
图1：达沙替尼晶体X-射线粉末衍射光谱；
图2：达沙替尼晶体差示扫描量热图谱。
具体实施方式
实施例1达沙替尼的精制
于30L反应瓶中加入1.68kg达沙替尼粗品，5.1L DMF，加热溶解，过滤，浓缩至大量固体析出，加入16.8L乙醇回流搅拌1h，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤。
在于30L反应瓶中加入上述滤饼、25.2L乙醇、1.68L DMF，搅拌下加热回流1小时，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤，用16.8L乙醇热回流1小时，冷却至室温后过滤，105℃减压干燥12小时，称重得1.57kg白色结晶，,收率93.5％。
实施例2达沙替尼的精制
于30L反应瓶中加入1.68kg达沙替尼粗品，8.4L DMF，加热溶解，过滤，浓缩至大量固体析出，加入16.8L乙醇回流搅拌1h，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤。
在于30L反应瓶中加入加入上述滤饼、16.8L乙醇、1.68L DMF，搅拌下加热回流1小时，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤，用16.8L乙醇热回流1hr，冷却至室温后过滤，105℃减压干燥12小时，称重得1.60kg白色结晶，,收率95.2％。
实施例3达沙替尼的精制
于30L反应瓶中加入1.68kg达沙替尼粗品，11.8L DMF，加热溶解，过滤，浓缩至大量固体析出，加入16.8L乙醇回流搅拌1h，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤。
在于30L反应瓶中加入加入上述滤饼、8.4L乙醇、1.68L DMF，搅拌下加热回流1小时，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤，用16.8L乙醇热回流1小时，冷却至室温后过滤，105℃减压干燥12小时，称重得1.52kg白色结晶，收率90.5％。
实施例4稳定性实验
取实施例2制备得到的达沙替尼晶体，参照中国药典二部附录ⅪⅩC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则的方法考察达沙替尼晶体的稳定性，具体如下：
结果如下所示：
光照试验结果
高温试验结果
高湿试验结果
加速试验结果
长期试验结果

Claims (9)

1.一种达沙替尼的晶体，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在6.7°、12.4°、13.5°、18.7°和24.7°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在6.7°、12.4°、13.5°、16.9°、18.7°、21.3°、22.1°、24.7°和27.9°处有衍射峰。
2.权利要求1所述的晶体，其特征在于具有如下所示的X-射线粉末衍射光谱：
编号 2θ(°) 相对强度(％) 1 6.7 100.0 2 12.4 30.8 3 13.5 21.0 4 16.9 4.1 5 18.7 10.1 6 21.3 3.5 7 22.1 7.4 8 24.7 14.2 9 27.9 5.4
。
3.权利要求1所述的晶体，其特征在于具有如图1所示的X-射线粉末衍射光谱。
4.权利要求1所述的晶体，其特征在于具有如图2所示的差示扫描量热(DSC)图谱，在10K/分钟的升温速率下，有一个吸热峰该吸热峰起始点在279℃，峰值为282℃。
5.一种达沙替尼晶体组合物，其中权利要求1～4任一项所述的达沙替尼晶体占晶体组合物重量的50％以上，较好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。
6.一种药物组合物，其中包含治疗有效量的权利要求1～4任一项所述的达沙替尼晶体或权利要求5所述的晶体组合物。
7.利要求1～4任一项所述的达沙替尼晶体或权利要求5所述的晶体组合物或权利要求6所述的药物组合物在制备用于预防或***的药物中的用途，优选其在制备用于预防或治疗慢性骨髓性白血病或急性成淋巴细胞性白血病的药物中用途。
8.利要求1～4任一项所述的达沙替尼晶体或权利要求5所述的晶体组合物的制备方法：
(1)将达沙替尼粗品溶于DMF，浓缩至大量固体析出，加入乙醇回流搅拌，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤；
(2)将步骤(1)得到的滤饼溶于乙醇和DMF的混合溶剂，加热回流1小时，冷却至室温，过滤，滤饼用适量乙醇洗涤，再用乙醇加热回流1小时，冷却至室温后过滤，干燥。
9.权利要求8所述的方法，其中，
步骤(1)中的达沙替尼与DMF的比例为1mg：3ml～7ml；优选1mg：5ml；
步骤(2)的混合溶剂中，DMF和乙醇的体积比为1：5～15；优选1：10；
步骤(2)中的干燥条件为90～115℃干燥，优选在105℃下减压干燥。
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