CN102858768B - 取代***并吡啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为单极纺锤体1激酶(Mps-1或TTK)抑制剂的通式(I)的***并吡啶化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物用于制备治疗或预防增殖性疾病的药物组合物的用途以及用于制备所述化合物的中间体化合物，在通式(I)中R1、R2、R3、R4和R5如在说明书和权利要求中所述。

Description

取代***并吡啶
本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的***并吡啶化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途以及用于制备所述化合物的中间体化合物。
发明背景
本发明涉及抑制Mps-1(单极纺锤体1)激酶(也称作酪氨酸苏氨酸激酶，TTK)的化合物。Mps-1是双特异性Ser/Thr激酶，其在有丝***检查点(也称作纺锤体检查点、纺锤体组装检查点)的活化中起到重要作用，由此确保有丝***过程中染色体适当地分离[AbrieuA等人，Cell,2001,106,83-93]。每一个***细胞需要确保将已复制的染色体等分至两个子代细胞中。进入有丝***后，染色体在它们的动粒处结合至纺锤体的微管。有丝***检查点是一种只要存在未结合的动粒就处于活化状态的监督机制，其防止有丝***细胞进入***后期并且由此使未结合的染色体完成细胞***[SuijkerbuijkSJ和KopsGJ,BiochemicaetBiophysicaActa,2008,1786,24-31;MusacchioA和SalmonED,NatRevMolCellBiol.,2007,8,379-93]。一旦所有的动粒以正确的两性即两极方式与有丝***纺锤体结合，即可通过检查点，细胞进入***后期并且完成整个有丝***。有丝***检查点是由多种必需蛋白质形成的复杂网络组成的，包括MAD(有丝***阻滞缺陷蛋白，MAD1-3)和Bub(苯并咪唑出芽抑制解除，Bub)家族成员、动力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他组分，其中许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达[YuanB等人，ClinicalCancerResearch,2006,12,405-10]。已通过shRNA-沉默、化学遗传学以及Mps-1激酶的化学抑制剂证明了Mps-1激酶活性在有丝***检查点信号转导中的重要作用[JellumaN等人，PLosONE,2008,3,e2415;JonesMH等人，CurrentBiology，2005,15,160-65;DorerRK等人，CurrentBiology，2005,15,1070-76;SchmidtM等人，EMBOReports,2005,6,866-72]。
有充足的证据将减少的但是不完全的有丝***检查点功能与非整倍性和肿瘤发生联系起来[WeaverBA和ClevelandDW，CancerResearch,2007,67,10103-5;KingRW，BiochimicaetBiophysicaActa,2008,1786,4-14]。相反，已确认对有丝***检查点的完全抑制会导致严重的染色体错误分离并且在肿瘤细胞中诱导凋亡[KopsGJ等人，NatureReviewsCancer,2005,5,773-85;SchmidtM和MedemaRH,CellCycle,2006,5,159-63;SchmidtM和BastiansH,DrugResistanceUpdates,2007,10,162-81]。因此，通过对Mps-1激酶或有丝***检查点的其他组分的药理学抑制取消有丝***检查点代表了治疗包括诸如癌症和肉瘤的实体肿瘤、白血病和淋巴***恶性肿瘤在内的增殖性病症或者与不受控制的细胞增殖相关的其他病症的新方法。
WO2008/025821A1(Cellzome(UK)Ltd)涉及作为激酶抑制剂特别是ITK或PI3K抑制剂的***衍生物，其用于治疗或预防免疫性、炎性或过敏性病症。所示例的所述***衍生物具有在2位的酰胺、脲或脂族胺取代基。
WO2009/047514A1(CancerResearchTechnologyLimited)涉及抑制AXL受体酪氨酸激酶功能的[1,2,4]-***并[1,5-a]吡啶和[1,2,4]-***并[1,5-c]嘧啶化合物，并涉及疾病和病症的治疗，所述疾病和病症由AXL受体酪氨酸激酶介导、通过抑制AXL受体酪氨酸激酶功能得以改善等等，包括增殖性病症例如癌症等。所示例的所述化合物具有在所述化合物的5-位的取代基和在2-位的取代基。
但是，上述背景技术没有记载如本文描述和定义的并在下文中称作“本发明化合物”的本发明通式(I)的特定***并吡啶化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物，或者它们的药理学活性。现已发现所述本发明的化合物具有令人惊讶的有利性质，这构成了本发明的基础。
具体地，令人惊讶地发现所述本发明的化合物有效抑制Mps-1激酶并因此可用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病、或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和***瘤在内的泌尿***肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
发明内容
根据第一个方面，本发明涉及通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物：
其中：
R1表示芳基
-其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
R6-(C1-C6-烷基)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R6-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7；
并且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R2表示芳基或杂芳基
其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R3表示氢原子、卤素原子、羟基-、氨基、氰基-、硝基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C2-C6-烯基-、卤代-C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-或卤代-C3-C6-环烷基-；
R4表示氢原子、卤素原子、羟基-、氨基、氰基-、硝基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C2-C6-烯基-、卤代-C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-或卤代-C3-C6-环烷基-；
R5表示C1-C6-烷基，其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、-NR8R7、-C(＝O)N(H)R8、-C(＝O)NR8R7、R8-O-；
R6表示选自C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基的基团，所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R7表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
或者
NR6R7一起表示3-至10-元杂环基，
其任选地被卤素、羟基、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-或C3-C6-环烷基-相同或不同地取代一次或多次;
R8表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
n、m、p相互独立地表示整数0、1、2、3、4或5；
q表示整数0、1、2或3。
本文中提及的术语优选具有如下含义：
术语“卤素原子”或“卤代-”应理解为氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“卤代-C1-C6-烷基”应理解为优选表示直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上所定义，并且其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替，即卤素原子之间相互独立。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷基是例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基”应理解为优选表示式-O-烷基的直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“烷基”如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基、或它们的异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基”应理解为优选表示其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替的如上所定义的直链或支链的饱和一价C1-C6-烷氧基。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基是例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选表示其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被如上所定义的-C1-C6-烷氧基代替的如上所定义的直链或支链的饱和一价烷基或它们的异构体，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基，其中术语“C1-C6-烷基”如上所定义。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选表示其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替的如上所定义的直链或支链的饱和一价-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基是例如-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
术语“C2-C6-烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团是乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C6-炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个叁键并且包含2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C6-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C6-环烷基”应理解为优选表示饱和的一价单环或双环烃环，其包含3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基是例如单环烃环如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或者是双环烃环如全氢并环戊二烯(perhydropentalenylene)或十氢化萘环。所述环烷基环可任选包含一个或多个双键，例如环烯基如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基，其中所述环与分子其他部分之间的键(无论是饱和或是不饱和)可在所述环的任意碳原子上。
在本文定义的通式(I)的化合物的定义中使用时，用于术语例如“4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元杂环”、“4-至6-元杂环”或“5-至6-元杂环”中的术语“杂环”应理解为表示饱和的或部分饱和的单环、双环或多环的含氮原子环，所述氮原子为所述杂环与分子的其余部分连接的点。所述含氮原子环任选地还包含1个或2个选自O、C(=O)、S、S(=O)、S(＝O)2、NR1的含杂原子的基团，其中R1如上文所定义。特别地，所述含氮原子环可以是但不限于4-元环例如氮杂环丁烷基环、5-元环例如吡咯烷基环、6-元环例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基环、7-元环例如二氮杂环庚烷基(diazepanyl)环、或者8-、9-或10-元环例如分别为环庚基氨基(cycloheptylaminyl)、环辛基氨基(cyclooctylaminyl)或环壬基氨基(cyclononylaminyl)环；在此重申上述含氮原子环中的任一种都可进一步包含1个或2个选自O、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、NR1的含杂原子的基团，其中R1如上文所定义。如上所述，所述含氮原子的环可以是双环的，例如但不限于5,5-元环例如六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)环、或5,6-元双环例如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环等。如上所述，所述含氮原子环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基环，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基环。
术语“3-至10-元杂环烷基”应理解为优选表示饱和或部分不饱和的一价单环或双环烃环，其包含2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自以下的含杂原子的基团：C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NH、NR'，其中R'表示如上所定义的C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6杂环烷基、C(=O)R7、C(=O)NR7R8、-S(=O)2R7、-S(=O)2NR7R8，应理解，当所述R'表示C3-C6杂环烷基时，所述C3-C6杂环烷基仅出现一次。特别地，所述环可包含2、3、4或5个碳原子和一个或多个上文提及的含杂原子的基团(“3-至6-元杂环烷基”)，更特别地，所述环可包含4或5个碳原子和一个或多个上文提及的含杂原子的基团(“5-至6-元杂环烷基”)。所述杂环烷基是例如单环杂环烷基环，例如环氧乙烷基(oxyranyl)、环氧丙烷基(oxetanyl)、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基或奎宁环基(chinuclidinyl)。任选地，所述杂环烷基环可包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-双吖丙啶基(3H-diazirinyl)、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]-间二氧杂环戊烯基([1,3]dioxolyl)、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者所述杂环烷基环可以是苯并稠合的。
术语“芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳族或部分芳族的单环、双环或三环烃环(“C6-C14-芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6-芳基”)例如苯基或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9-芳基”)例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10-芳基”)例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13-芳基”)例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14-芳基”)例如蒽基。
术语“杂芳基”应理解为优选表示这样的一价芳族单环或双环芳族环***，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5-至14-元杂芳基”)，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且其可为单环、双环或三环的，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基(thia-4H-pyrazolyl)等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。更特别地，杂芳基选自吡啶基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、吲唑基、喹唑啉基、噻吩基、喹啉基、苯并噻吩基、吡唑基或呋喃基。
术语“亚烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的被任选取代的烃链(或“链”)，即被任选取代的-CH2-(“亚甲基”或“一元链”或例如-C(Me)2-)、-CH2-CH2-(“亚乙基”、“二亚甲基”或“二元链”)、-CH2-CH2-CH2-(“亚丙基”、“三亚甲基”或“三元链”)、-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚丁基”、“四亚甲基”或“四元链”)、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚戊基”、“五亚甲基”或“五元链”)或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚己基”、“六亚甲基”或“六元链”)。特别地，所述亚烷基链具有1、2、3、4或5个碳原子，更特别地，具有1或2个碳原子。
如本文通篇使用，术语“C1-C6”在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的语境中应理解为表示具有1-6个有限数量的碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。还应理解，所述术语“C1-C6”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别地是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况中，更特别地是C1-C2。
相似地，本文使用的术语“C2-C6”，如在本文中通篇使用，例如在“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的定义的语境中应理解为表示具有2-6个有限数量的碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。还应理解，所述术语“C2-C6”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
另外，本文使用的术语“C3-C6”，如在本文中通篇使用，例如在“C3-C6-环烷基”的定义的语境中应理解为表示具有3-6个有限数量的碳原子，即3、4、5或6个碳原子的环烷基。还应理解，所述术语“C3-C6”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特别是C3-C6。
本文使用的术语“一次或多次”，例如在本发明通式化合物的取代基的定义中应理解为表示“一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别地是一次、两次或三次，甚至更特别地是一次或两次”。
当本文中使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等词的复数形式时，应理解为还表示单数的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
本发明的化合物可包含一个或多个不对称中心，视期望的各种取代基的位置和性质而定。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，在具有一个不对称中心的情况下得到外消旋混合物，并且在具有多个不对称中心的情况下得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳环。
环上的取代基还可以顺式或反式形式存在。意图所有的此类构型(包括对映异构体和非对映异构体)均包括于本发明的范围内。
优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些化合物。本发明化合物的分离的、纯净的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得旋光异构体，例如通过使用旋光酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法例如通过色谱法或分级结晶而分离成它们的单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放旋光碱或酸。另一种不同的分离旋光异构体的方法涉及在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，其可经过最佳选择以将对映异构体的分离最大化。适合的手性HPLC柱是由Diacel生产，例如ChiracelOD和ChiracelOJ等，所有的均可常规性选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶法分离。同样地，可通过使用旋光原料的手性合成来获得本发明的旋光化合物。
为了将不同类型的异构体相互之间区分开来，参考了IUPACRulesSectionE(PureApplChem45,11-30,1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述异构体的任意比例的任意混合物的形式。可通过任意适合的现有技术方法例如色谱法特别是例如手性色谱法实现本发明化合物的单一立体异构体例如单一对映异构体或单一非对映异构体的分离。
另外，本发明化合物可以互变异构体的形式存在。例如，包含作为杂芳基的吡唑部分的任何本发明化合物例如可以1H互变异构体或2H互变异构体的形式存在或甚至以任意量的所述两种互变异构体的混合物的形式存在，或者包含作为杂芳基的***部分的任何本发明化合物例如可以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体的形式存在或甚至以任意量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形式存在：
1H-互变异构体2H-互变异构体4H-互变异构体。
本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。
另外，本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。
本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐特别是药学可接受的盐、以及共沉淀物。
本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物例如水合物的情况下，可能分别是半(hemi-)溶剂合物或水合物、(半(semi-))溶剂合物或水合物、一溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。本发明包括所有此类水合物或溶剂合物。
另外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如以游离碱、游离酸或两性离子的形式，或者以盐的形式存在。所述盐可为任意盐，其可为有机或无机加成盐，特别是药学中常用的任意药学可接受的有机或无机加成盐。
术语“药学可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本发明化合物的适合的药学可接受的盐可以是例如在链或环中携带氮原子的具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuricacid)、磷酸或硝酸，或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconicacid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、肥酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuricacid)或硫氰酸。
另外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种适合的药学可接受的盐是碱金属盐例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。
本领域技术人员还会认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其可为单一盐或所述盐的任意比例的任意混合物。
本文使用的术语“体内可水解的酯”应理解为表示包含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯，例如可在人体或动物体内被水解从而产生母体酸或醇的药学可接受的酯。对于羧基适合的药学可接受的酯包括例如烷基酯、环烷基酯和被任选取代的苯基烷基酯特别是苄基酯、C1-C6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯、C1-C6烷酰氧基甲基酯例如特戊酰氧基甲基酯、酞基酯、C3-C8环烷氧基羰氧基-C1-C6烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基酯；1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基(1,3-dioxolen-2-onylmethylester)，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯；以及C1-C6-烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基酯，并且所述酯可在本发明化合物的任意羧基上形成。
包含羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酸酯(例如磷酸酯)、[α]酰氧基烷基醚和相关化合物，所述相关化合物由于所述酯的体内水解而断裂形成母体羟基。[α]酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲基醚(acetoxymethoxy)和2,2-二甲基丙酰氧基甲基醚(2,2-dimethylpropionyloxymethoxy)。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(以形成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明包括所有此类酯。
另外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
根据第二个方面，本发明包括上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物，其中：
R1表示芳基
-其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
R6-(C1-C6-烷基)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R6-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7；
并且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R2表示芳基或杂芳基
其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R3表示氢原子、卤素原子、羟基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-或C1-C4-烷氧基-；
R4表示氢原子、卤素原子、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-；
R5表示C1-C6-烷基，其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-O-；
R6表示选自C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基的基团，所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R7表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
或者
NR6R7一起表示3-至10-元杂环基，
其任选地被卤素、羟基、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-或C3-C6-环烷基-相同或不同地取代一次或多次；
R8表示氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-；
n、m、p相互独立地表示整数0、1、2或3；
q表示整数0、1、2或3。
根据第三个方面，本发明涉及上述通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物，其中：
R1表示芳基
-其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
R6-(C1-C6-烷基)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R6-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7；
并且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R2表示芳基或杂芳基
其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R3、R4表示氢原子；
R5表示C1-C6-烷基，其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-；
R6表示选自C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基的基团，所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R7表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
或者
NR6R7一起表示3-至10-元杂环基，
其任选地被卤素、羟基、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-或C3-C6-环烷基-相同或不同地取代一次或多次；
R8表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
n表示整数0或1；
m表示整数0、1或2；
p表示整数1或2；
q表示整数0、1或2。
根据第四个方面，本发明涉及上述通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物，其中：
R1表示苯基
-其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6，并且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基、-N(H)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8；
R2表示芳基
其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7；
R3、R4表示氢原子；
R5表示C1-C6-烷基；
R6表示选自C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基的基团，所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-；
R7表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
或者
NR6R7一起表示3-至10-元杂环基，
其任选地被卤素、羟基、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-或C3-C6-环烷基-相同或不同地取代一次或多次;
R8表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
n表示整数0或1；
q表示整数0、1或2。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1表示芳基
-其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
R6-(C1-C6-烷基)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R6-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7；并且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2表示芳基或杂芳基，其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R3表示氢原子、卤素原子、羟基-、氨基、氰基-、硝基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C2-C6-烯基-、卤代-C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-或卤代-C3-C6-环烷基-。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R4表示氢原子、卤素原子、羟基-、氨基、氰基-、硝基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C2-C6-烯基-、卤代-C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-或卤代-C3-C6-环烷基-。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R5表示C1-C6-烷基，其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-O-。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6表示选自C3-C6-环烷基、3-至10-元杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基的基团，所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R7表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
NR6R7一起表示3-至10-元杂环基，其任选地被卤素、羟基、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-或C3-C6-环烷基-相同或不同地取代一次或多次。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R8表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
n、m或p相互独立地表示整数0、1、2、3、4或5。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
q表示整数0、1、2或3；
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R3表示氢原子、卤素原子、羟基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-或C1-C4-烷氧基-。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R4表示氢原子、卤素原子、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
n、m、p相互独立地表示整数0、1、2或3。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
q表示整数0、1、2或3。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R3表示氢原子。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示氢原子。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中n表示整数0或1。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中m表示整数0、1或2。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中p表示整数1或2。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中q表示整数0、1或2。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1表示苯基
-其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6，并且-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基、-N(H)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2表示芳基
其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R5表示C1-C6-烷基，其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、氰基-。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示C1-C6-烷基。
应理解本发明涉及上文所述通式(I)的化合物的本发明任意实施方案范围内的任意亚组合。
更具体而言，本发明包括下文中的实施例部分所公开的通式(I)化合物。
根据另一方面，本发明涉及制备本发明化合物的方法，所述方法包括本文实验部分中所述的步骤。
根据另一方面，本发明涉及用于制备通式(I)的本发明化合物，特别是用于本文所述方法的中间体化合物。具体而言，本发明包括：
a)通式(5)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物：
其中R1、R3、R4和R5如在权利要求中所限定的本发明通式(I)的化合物所定义的；
以及
b)通式(7)的化合物：
其中R2、R3、R4和R5如在权利要求中所限定的本发明通式(I)的化合物所定义的，并且R1a是连接有-NH2取代基的芳基。
根据又一方面，本发明涉及以下中间体化合物用于制备在权利要求中所限定的本发明通式(I)的化合物的用途：
a)通式(5)的中间体化合物：
其中R1、R3、R4和R5如在权利要求中所限定的本发明通式(I)的化合物所定义的，
或者
b)通式(7)的中间体化合物：
其中R2、R3、R4和R5如在权利要求中所限定的本发明通式(I)的化合物所定义的，并且R1a是连接有-NH2取代基的芳基。
实验部分
下表列出了这一节和实施例部分中使用的缩写。如图谱中所示描述NMR峰形式，未考虑可能的高阶效应(higherordereffects)。
下文描述的路线和方法举例说明了本发明的通式(I)的化合物的通用合成路线并且不具有限制性。本领域技术人员显而易见能够以各种方式改变所述路线中举例说明的转化的顺序。因此，所述路线中举例说明的转化的顺序不具有限制性。另外，可在举例说明的转化之前和/或之后实现取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中任一个的互变。这些修饰可为例如引入保护基、裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互变的官能度的那些转化。适当的保护基以及它们的引入和裂解为本领域技术人员公知(参见，例如T.W.Greene和P.G.M.WutsinProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,Wiley1999)。后续段落中描述了具体的实例。
下文列出了第一条反应路线：
本发明通式(I)的化合物的合成
路线1
其中R1、R2、R3、R4和R5如在定义和权利要求中所限定的，Y是如上文所定义的卤素原子，并且Z表示适合的官能团，通过所述官能团，R1-Z化合物的R1可以通过偶联反应偶联到化合物(4)的携带Y的碳原子上，从而以所述R1基团代替所述X。式R2-Y的许多芳基卤可商购得到。通式结构R1a-Z和R1-Z的试剂可以是例如芳基硼酸(arylboronicacid)或芳基硼酸酯(arylboronicester)。通式结构R1a-Z和R1-Z的许多此类试剂也可商购获得。通式结构R1a-Z和R1-Z的试剂可由芳基卤制备[参见例如K.L.Billingslay,T.E.Barde,S.LBuchwald,Angew.Chem.2007,119,5455或T.Graening,NachrichtenausderChemie,2009年1月,57,34]。
可在一个或数个步骤中将R1a转化为R1。通常，R1a可以是被保护的芳基胺特别是芳基-NH-Boc、芳基羧酸[-芳基-C(O)OH]或芳基羧酸酯[-芳基-C(O)O-烷基]。例如，当R1a是连接有-NH2取代基的芳基时，可以使其与通式R1b-X(7a)的化合物反应，在通式R1b-X(7a)中，R1b是-C(=O)R6、-C(=O)NR6R7、-S(=O)R6或-S(=O)2R6(R6和R7如在权利要求中所限定的本发明通式(I)的化合物所定义的)，并且X是适合的官能团(例如-OH、-O-C1-C6-烷基或卤素原子)，通过所述官能团，R1b-X化合物(7a)的R1b可以通过偶联反应例如酰胺偶联反应偶联到与化合物(7)的芳基R1a连接的-NH2取代基上，从而以所述R1a代替所述X，由此提供本发明的通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如在权利要求中所定义的。
可以根据路线1描述的方法合成通式(I)的化合物。
本领域技术人员还会认识到：有许多用于合成适合的3,4,6-取代的通式(I)的5-卤代-吡啶-2-基胺；一些3,4,6-取代的5-卤代-吡啶-2-基胺可商购获得。
在室温至溶剂沸点的温度下，优选在室温下，通过与适合的氧基羰基异硫氰酸酯(oxycarbonylisothiocyanat)例如乙氧羰基异硫氰酸酯反应，适当取代的通式(1)的5-卤代-吡啶-2-基胺中间体被转化为相应的通式(2)的中间体[参见例如M.Nettekoven,B.Püllmann,S.Schmitt,Synthesis2003,1643-1652]。
在升高的温度例如60°C下，在适合的碱例如DIPEA的存在下，通过在适合的溶剂***例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或这些溶剂的混合物中与适合的试剂例如盐酸羟胺反应，通式(2)的中间体可以被转化为通式(3)的6-卤代-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基胺中间体[参见例如M.Nettekoven,B.Püllmann,S.Schmitt,Synthesis2003,1643-1652]。
在室温至200°C的温度下，在适合的碱例如NaOtBu或碳酸铯和适合的催化剂/配体***例如Pd2(dba)3/rac-BINAP的存在下，在适合的溶剂例如THF、甲苯、DME、NMP或这些溶剂的混合物中，可以使通式(3)的中间体与适合的芳基卤优选芳基溴反应，以得到通式(4)的化合物。本领域技术人员会认识到，反应条件例如温度的适当选择、溶剂和催化剂***的选择对于优选的在通式(3)的中间体的氨基处的衍生化是关键性的。在适合的催化剂***例如Pd(OAc)2和P(oTol)3或PdCl2(PPh3)2和PPh3以及适合的碱例如碳酸钾水溶液的存在下，在适合的溶剂例如THF、DME、乙醇、1-丙醇或这些溶剂的混合物中，在室温至200°C的温度下，优选在所用溶剂的沸点下，通过与适合的试剂例如硼酸衍生物反应，通式(4)的中间体可以被转化为通式(I)的化合物。
在用于合成通式(I)的化合物的替代途径中，在适合的催化剂***例如Pd(OAc)2和P(oTol)3或PdCl2(PPh3)2和PPh3以及适合的碱例如碳酸钾水溶液的存在下，在适合的溶剂例如THF、DME、乙醇、1-丙醇或这些溶剂的混合物中，在室温至200°C的温度下，优选在所用溶剂的沸点下，可以使通式(3)的中间体与适合的试剂例如硼酸衍生物反应，以提供通式(5)的中间体。
任选地在适合的碱例如NaOtBu或碳酸铯和适合的催化剂/配体***例如Pd2(dba)3/rac-BINAP的存在下，在适合的溶剂例如THF、甲苯、DME、NMP或这些溶剂的混合物中，在室温至200°C的温度下，通过与适合的如本文所定义的式(5a)的芳基卤(优选例如芳基溴、芳基三氟甲磺酸酯或芳基九氟丁磺酸酯)反应，通式(5)的中间体可被转化为通式(I)的化合物。
路线1还描述了用于合成通式(I)的化合物的另一替代途径：通过如上所述的用于合成通式(5)的中间体的偶联反应，通式(3)的中间体可以被转化为通式(6)的中间体，从而以所述R1a基团代替所述Y。
然后，通过如上所述的用于合成通式(4)的中间体的偶联反应，通式(6)的中间体可以被转化为通式(7)的中间体。
然后，通过一个或多个进一步的转化，可以将通式(7)的中间体转化为通式(I)的化合物。这些可以是例如以下的修饰：裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代、或本领域技术人员已知的其他反应例如形成酰胺键、形成脲或形成磺酰胺。
在一个实施方案中，本发明涉及制备如在权利要求中所定义的本发明的通式(I)的化合物的方法，在所述方法中使通式(5)的中间体化合物与通式(5a)的芳基卤反应，由此提供通式(I)的化合物：
其中R1、R3、R4和R5如在权利要求中所限定的本发明通式(I)的化合物所定义的，
R2-Y
(5a)
其中R2如在权利要求中所限定的本发明通式(I)的化合物所定义的，并且Y表示卤素原子，
其中R1、R2、R3、R4和R5如在权利要求中所定义的。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备如在权利要求中所定义的本发明的通式(I)的化合物的方法，在所述方法中使通式(7)的中间体化合物与通式(7a)的化合物反应，由此提供通式(I)的化合物：
其中R2、R3、R4和R5如在权利要求中所限定的本发明通式(I)的化合物所定义的，并且R1a是连接有-NH2取代基的芳基，
R1b-X
(7a)
其中R1b是-C(=O)R6、-C(=O)NR6R7、-S(=O)R6或-S(=O)2R6(R6和R7如在权利要求中所限定的本发明的化合物所定义的)，并且X是适合的官能团(例如-OH、-O-C1-C6-烷基或卤素原子)，通过所述官能团，R1b-X化合物(7a)的R1b可以通过偶联反应例如酰胺偶联反应偶联到与化合物(7)的芳基R1a连接的-NH2取代基上，从而以所述R1a代替所述X，
其中R1、R2、R3、R4和R5如在权利要求中所限定的本发明通式(I)的化合物所定义的。
下文的路线2-7各自说明用于合成一些所选的通式(I)的化合物的具体转化。
路线2：通式(11)的化合物的合成：
路线2：通式(11)的化合物的合成，其中R2、R3、R4、R5和R6如在述定义和权利要求中所限定的。Y是如在上述定义中所定义的卤素。Rxy是卤素、羟基或C1-C6烷基。a)使用如上文所述的用于合成通式(5)的中间体的条件的偶联反应；b)使用如上文所述的用于合成通式(4)的中间体的条件的偶联反应；c)使用本领域技术人员已知的条件脱除Boc-保护基(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,Wiley1999)；d)用于形成酰胺键的条件，例如在惰性溶剂如THF、DMF、DCM或NMP中，使用偶联剂如HATU或TBTU和碱如碳酸钾或DIPEA。
路线3：通式(12)的化合物的合成：
路线3：通式(12)的化合物的合成，其中R2、R3、R4、R5和R6如在定义和权利要求中所限定的。Rxy是卤素、羟基或C1-C6烷基。a)用于形成磺酰胺的条件，例如在室温至70°C的温度下，在惰性溶剂如THF、DMF、DCM或NMP中，使用磺酰氯和碱如DIPEA。
路线4：通式(13)的化合物的合成
路线4：通式(13)的化合物的合成，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如在定义和权利要求中所限定的。Rxy是卤素、羟基或C1-C6烷基。a)用于形成脲的条件，例如在室温至70°C的温度下，在惰性溶剂如THF、DMF、DCM或NMP中，使用异氰酸酯。或者，可以使用两步操作，所述两步操作包括氯甲酸4-硝基苯酯在0°C至室温的温度下在惰性溶剂如THF或DCM中与碱如吡啶的反应，以及随后的在0°C至40°C的温度下在惰性溶剂如THF或DCM中与胺的反应。
路线5：通式(15)的化合物的合成
路线5：通式(15)的化合物的合成，其中R2、R3、R4和R5如在定义和权利要求中所限定的。Rxy是卤素、羟基或C1-C6烷基。Rxz是离去基团，例如卤素。RHet是如上文所定义的3-至10-元杂环基。a)用于形成酰胺键的条件，例如在惰性溶剂如THF、DMF、DCM或NMP中，使用偶联剂如HATU或TBTU和碱如碳酸钾或DIPEA。或者，可以在惰性溶剂如THF或DCM中，使用酰氯和碱如吡啶。b)使用碱如碳酸钾并任选地使用催化量的碘化钾，在极性溶剂如DMF或NMP中与杂环胺如哌啶反应。
路线6：通式(11)的化合物的合成
路线6：通式(11)的化合物的合成，其中R2、R3、R4、R5和R6如在定义和权利要求中所限定的。Rxy是卤素、羟基或C1-C6烷基。a)使用本领域技术人员已知的条件脱除Boc-保护基(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,Wiley1999)；b)用于形成酰胺键的条件，例如在惰性溶剂如THF、DMF、DCM或NMP中，使用偶联剂如HATU或TBTU和碱如碳酸钾或DIPEA；c)使用如上文所述的用于合成通式(4)的中间体的条件的偶联反应。
路线7：通式(22)的化合物的合成
路线7：通式(21)的化合物的合成，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如在定义和权利要求中所限定的。Rxy是卤素、羟基或C1-C6烷基。R烷基是C1-C6-烷基。a)使用如上文所述的用于合成通式(5)的中间体的条件的偶联反应；b)使用本领域技术人员已知的条件(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,Wiley1999)，例如在室温至100°C的温度下，在适合的醇中使用亚硫酰氯来形成酯；c)使用如上文所述的用于合成通式(4)的中间体的条件的偶联反应；d)使用本领域技术人员已知的条件(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,Wiley1999)，例如在室温下，在THF、甲醇和水的混合物中，使用氢氧化钠水解酯；e)用于形成酰胺键的条件，例如在惰性溶剂如THF、DMF、DCM或NMP中，使用偶联剂如HATU或TBTU和碱如碳酸钾或DIPEA。
按照本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化为本领域技术人员公知并且有数种纯化相同化合物的方法。在一些情况下，没有必要进行纯化。在一些情况下，可通过结晶纯化所述化合物。在一些情况下，可通过使用适合的溶剂进行搅拌除去杂质。在一些情况下，所述化合物可通过色谱法特别是快速色谱法纯化，使用例如预填充的硅胶柱(例如来自Separtis的Flash硅胶(硅胶色谱法)或FlashNH2硅胶(氨基相硅胶色谱法)，其与适合的色谱***例如FlashmasterII(Separtis)或Isolerasystem(Biotage)和洗脱液例如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇梯度组合。在一些情况下，所述化合物可通过制备型HPLC纯化，使用例如与适合的预填充反相柱和洗脱液(例如可包含诸如三氟乙酸、甲酸或氨水的添加剂的水和乙腈的梯度)组合的装配有二极管阵列检测器和/或在线电射雾离子化质谱仪的Waters自动纯化器。
如下进行分析型UPLC-MS：
方法A：***：具有PDADetector的UPLCAcquity(Waters)和WatersZQ质谱仪；柱子：AcquityBEHC181.7μm2.1x50mm；温度：60℃；溶剂A：水+0.1%甲酸；溶剂B：乙腈；梯度：99%A→1%A(1.6min)→1%A(0.4min)；流速：0.8mL/min；进样体积：1.0μl(0.1mg-1mg/mL样品浓度)；检测：PDA扫描范围210-400nm-固定，和ESI(+)扫描范围170-800m/z。
使用ACD/NameBatch第12.00版或ACD/NameBatch第12.01版生成化合物的名称。使用ACD/NameBatch第12.00版生成表格形式的化合物的名称。
中间体化合物的合成
中间体实施例Int1.1
[(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)氨基亚硫酰基]氨基甲酸乙酯(ethyl[(5-bromo-6-methylpyridin-2-yl)carbamothioyl]carbamate)
将乙氧羰基异硫氰酸酯(7.71g)添加到搅拌中的5-溴-6-甲基吡啶-2-胺(10.0g)在二噁烷(90ml)中的溶液中。在室温下搅拌混合物2h。析出白色固体。加入己烷(100ml)并过滤收集白色固体。
得到：15.4g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.22(t,3H),3.53(s,3H),4.18(q,2H),8.02(d,1H),8.37(br.s.,1H),11.95(br.s.,2H)。
中间体实施例Int1.2
6-溴-5-甲基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺
将氯化羟铵(19.4g)悬浮于甲醇(95ml)和乙醇(90ml)中，并在室温下加入Hnig碱(29ml)。将混合物加热到60°C，分批加入Int1.3(15.3g)，并且将混合物在60°C下搅拌2h。真空除去溶剂并加入水(150ml)。过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥。
得到：9.1g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.66(s,3H),6.12(s,2H),7.16(d,1H),7.55(d,1H)。
中间体实施例Int2.1
[4-(2-氨基-5-甲基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
向搅拌中的Int1.2(1.0g)在1-丙醇(70ml)中的溶液中加入2M碳酸钾溶液(6.6ml)、{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}硼酸(1.39g)、三苯基膦(24mg)和PdCl2(PPh3)2(309g)。将混合物加热至回流并持续4.5h。真空除去约50mL溶剂并加入DCM和甲醇(100:1)的混合物300mL。过滤混合物，并用水和饱和氯化钠溶液洗涤溶液。干燥(硫酸钠)有机相，并真空除去溶剂。通过硅胶色谱得到980mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.49(s,9H),2.54(s,3H),6.04(s,2H),7.23-7.37(m,4H),7.55(d,2H),9.48(s,1H)。
中间体实施例Int2.2
(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基]-5-甲基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)氨基甲酸叔丁酯
向搅拌中的Int2.1(1.1g)在甲苯(10.5ml)中的溶液中加入2-溴苄腈(835mg)、Pd2dba3(148mg)和rac-BINAP(206mg)。将烧瓶脱气两次并充入氩气。在室温下搅拌混合物5分钟。加入碳酸铯(3.2g)，将烧瓶脱气两次并充入氩气，并将混合物加热到回流并持续15h。加入水，并用乙酸乙酯以及DCM和甲醇(10:1)的混合物连续萃取反应混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，合并，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。通过硅胶色谱得到白色固体，将其从***中重结晶。
得到：690mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.50(s,9H),2.65(s,3H),7.16(td,1H),7.36(d,2H),7.53(s,2H),7.58(d,2H),7.67(td,1H),7.75(dd,1H),8.06(d,1H),9.52(br.s,1H),9.53(s,1H)。
中间体实施例Int2.3
2-{[6-(4-氨基苯基)-5-甲基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苄腈
向搅拌中的Int2.2(690mg)在乙酸(22mL)中的溶液中加入1,3-二甲氧基苯(2.0mL)和三氟化硼二***络合物(borontrifluoridediethyletherate)(0.26mL)。在室温下搅拌混合物1.5h。再加入三氟化硼二***络合物(0.1mL)并在室温下搅拌混合物0.5h。加入饱和碳酸钾溶液，直至达到pH10，并用DCM和甲醇(10:1)萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。通过硅胶色谱得到91mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.65(s,3H),5.28(s,2H),6.67(d,2H),7.11(d,2H),7.15(td,1H),7.48(s,2H),7.66(ddd,1H),7.74(dd,1H),8.07(d,1H),9.47(s,1H)。
实施例
实施例1.1
N-(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基]-5-甲基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)-2-苯基乙酰胺
向搅拌中的Int2.3(90mg)在DMF(3mL)中的溶液中加入碳酸钾(256mg)、苯乙酸(55mg)和TBTU(424mg)。在室温下搅拌混合物15h。真空浓缩混合物，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用水以及饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。通过硅胶色谱得到固体，将其从乙醇中重结晶。得到：39mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.61(s,3H),3.64(s,2H),7.12(td,1H),7.19-7.25(m,1H),7.27-7.33(m,4H),7.37(d,2H),7.49(s,2H),7.59-7.66(m,1H),7.66-7.75(m,3H),8.02(d,1H),9.50(s,1H),10.30(s,1H)。
另外，可通过本领域技术人员已知的任意方法将本发明的式(I)化合物转化成如本文所述的任意盐。类似地，可通过本领域技术人员已知的任意方法将本发明的式(I)化合物的任意盐转化游离化合物。
本发明化合物的药物组合物
本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。可利用这些组合物通过向有此需要的患者给药来实现期望的药理学作用。就本发明而言，患者是需要治疗具体病症或疾病的包括人在内的哺乳动物。因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含药学可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐。药学可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，以致于由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。化合物的药学有效量优选是对正在治疗的具体病症产生结果或者产生影响的量。可使用包括速释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，将本发明化合物与药学可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、***给药等。
对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、含锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔胶剂(melt)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为普通的硬胶囊或软胶囊型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一实施方案中，可将本发明化合物和常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)一起并与如下物质组合压制成片剂：粘合剂例如***胶、玉米淀粉或明胶，用于辅助给药后片剂的分解和溶出的崩解剂例如土豆淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、西黄蓍胶、***胶，用于提高片剂制粒的流动性并且防止片剂材料与片剂模具和冲头的表面粘附的润滑剂例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，染料，着色剂，以及用于改善片剂的感官性质并使它们更容易被患者接受的调味剂例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的适合的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂例如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇)，添加或不添加药学可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在各种其它物质作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如可用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。
可分散的散剂和颗粒剂适合用于制备水性混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为上文提及的那些。还可存在另外的赋形剂例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油例如液体石蜡、或植物油的混合物。适合的乳化剂可为(1)天然树胶，例如***树胶和西黄蓍胶，(2)天然磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂和调味剂。
可通过将所述活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮在矿物油例如液体石蜡中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖来配制糖浆剂和酏剂。此类制剂还可包含缓和剂和防腐剂例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯以及调味剂和着色剂。
还可将本发明的化合物以所述化合物的注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述注射剂量优选在含有药物载体的生理学可接受的稀释剂中，所述药物载体可为无菌液体或液体的混合物，所述液体例如水，盐水，葡萄糖水溶液和相关的糖溶液，醇例如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚例如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，所述稀释剂添加或不添加有药学可接受的表面活性剂例如肥皂或去污剂，助悬剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其他药学辅剂。
可用于本发明的肠胃外制剂中的示例性的油是那些源于石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。适合的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适合的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，且适合的去污剂包括阳离子去污剂例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子去污剂例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单酸甘油酯硫酸盐和单酸甘油酯磺基琥珀酸盐；非离子型去污剂例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物；以及两性去污剂例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及其混合物。
本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中包含约0.5重量%-约25重量%的所述活性成分。还可有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，此类组合物可包含亲水-亲脂平衡(HLB)优选为约12-约17的非离子表面活性剂。此类制剂中表面活性剂的量优选为约5重量%-约15重量%。所述表面活性剂可为具有以上HLB的单一成分，或者为两种或多种具有期望的HLB的成分的混合物。
用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类例如脱水山糖梨醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，所述疏水性基质由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。
所述药物组合物可为注射用无菌水性混悬剂的形式。可根据已知的方法使用如下物质配制此类混悬剂：适合的分散剂或润湿剂和助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和***树胶；分散剂或润湿剂，其可为天然磷脂例如卵磷脂、氧化烯与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
无菌注射制剂还可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液剂或混悬剂。可使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，将无菌不挥发油常规性用作溶剂或悬浮介质。就此而言，可使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。另外，可将脂肪酸例如油酸用于注射剂的制备中。
还可将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此可在直肠中熔化而释放所述药物的适合的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物。此类物质是例如可可脂和聚乙二醇。
本发明的方法中使用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供可控量的本发明化合物的连续或非连续输入。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域公知的(参见例如1991年6月11日公告的第5,023,252号美国专利，其援引加入本文)。可将此类贴剂构造成用于连续地、脉冲式或按需递送药剂。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。
可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和使用是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室***以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至身体的特定解剖学位置的一种此类植入式递送***记载于1991年4月30日公告的第5,011,472号美国专利。
本发明的组合物必须或视需要还可包含通常被称作载体或稀释剂的其他常规的药学可接受的制剂成分。可使用将此类组合物制备成适合的剂型的常规操作。此类成分和操作包括记载于如下参考文献中的那些，所述参考文献均援引加入本文：Powell,M.F.等人，"CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations"PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1998,52(5),238-311;Strickley，R.G"ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates(1999)-Part-1″PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1999,53(6),324-349;以及Nema,S.等人，"ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts"PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1997,51(4),166-171。
适当时可用于将所述组合物配制成用于预期的给药途径的常用药物成分包括：
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine));
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；
气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
驱空气剂(airdisplacementagent)(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；
抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸钠二水合物)；
载体(实例包括但不限于***胶糖浆、芳香剂糖浆、芳香剂酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；
螯合剂(实例包括但不限于依地酸钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&CRedNo.3、FD&CRedNo.20、FD&CYellowNo.6、FD&CBlueNo.2、D&CGreenNo.5、D&COrangeNo.5、D&CRedNo.8、焦糖以及氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；
乳化剂(实例包括但不限于***胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
成胶囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；
香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于花生油(arachisoil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanutoil)、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林油、亲水凡士林油、白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏)；
渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于一元或多元醇类、一价或多价醇类、饱和或不饱和脂肪醇类、饱和或不饱和脂肪酯类、饱和或不饱和二羧酸类、精油类、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类)；
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；
甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于***胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾(polacrillinpotassium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及
润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本发明的药物组合物可举例如下：
无菌静脉内溶液剂：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，可视需要调节pH。用无菌5%葡萄糖将所述溶液稀释至1-2mg/mL用于给药，并且在约60min内以静脉内输注给药。
用于静脉内给药的冻干粉：可用(i)100-1000mg的冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg葡聚糖40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5%葡萄糖将该制剂复溶至10-20mg/mL的浓度，然后用盐水或5%葡萄糖进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且静脉内推注或在15-60分钟内静脉内输注给药。
肌内注射混悬剂：可制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射：
50mg/mL期望的水不溶性的本发明化合物
5mg/mL羧甲基纤维素钠
4mg/mLTWEEN80
9mg/mL氯化钠
9mg/mL苯甲醇
硬胶囊剂：通过各自用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬胶囊来制备大量的单位胶囊剂。
软胶囊剂：制备活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物并且通过容积式泵注入熔化的明胶中以形成包含100mg所述活性成分的软胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。
片剂：通过常规操作制备大量片剂，使得剂量单位包含100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可采用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善外观和稳定性或延迟吸收。
速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。不需用水而将这些单位口服，用于药物的即刻溶出和递送。将所述活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压片以制备在不需要水的条件下速释的多孔基质。
组合治疗
可将本发明的化合物作为唯一药剂给药或者与一种或多种其他药剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良作用。本发明还涉及此类组合。例如，可将本发明的化合物与已知的抗过度增殖性疾病或其他适应症的药剂等以及与它们的混合物和组合进行组合。其他适应症药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂或抗激素。
另外的药剂可为阿地白介素、阿仑膦酸、α-干扰素(alfaferone)、阿利维A酸、别嘌呤醇、注射用别嘌呤醇钠(aloprim)、盐酸帕洛诺司琼注射剂(aloxi)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、多拉司琼片(anzmet)、阿法达贝泊汀注射剂(aranesp)、arglabin、三氧化二砷、依西美坦片、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BCG或ticeBCG、抑氨肽酶(bestatin)、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸酯钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、阿仑单抗(campath)、卡培他滨、卡铂、比卡鲁胺、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、卡达巴嗪、更生霉素、枸橼酸柔红霉素脂质体(DaunoXome)、***、***磷酸钠、戊酸***、地尼白介素2(denileukindiftitox)、甲基氢化***、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、氟康唑、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈***酚、DW-166HC、醋酸亮丙瑞林(eligard)、拉布立酶注射剂(elitek)、盐酸表柔比星注射剂(ellence)、阿瑞吡坦胶囊(emend)、表柔比星、阿法依伯汀(epoetinalfa)、阿法依伯汀(epogen)、依他铂、左旋咪唑、***(estrace)、***、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、依替膦酸、依托泊苷注射剂、依托泊苷、法倔唑、farston、非格司亭、非那雄胺、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、单磷酸5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟***、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、γ-球蛋白(gammagard)、吉西他滨、吉姆单抗、甲磺酸伊马替尼(gleevec)、卡氮芥糯米纸胶囊剂(gliadel)、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、托泊替康(hycamtin)、氢化可的松、红羟基壬基腺嘌呤(eyrthro-hydroxynonyladenine)、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、α干扰素、α2干扰素、α-2A干扰素、α-2B干扰素、α-n1干扰素、α-n3干扰素、β干扰素、γ-1a干扰素、白介素-2、干扰素α(intronA)、吉非替尼片(iressa)、伊立替康、格拉司琼、硫酸香菇多糖、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐(levofolinicacidcalciumsalt)、左甲状腺素钠(levothroid)、左甲状腺素钠(levoxyl)、洛莫司汀、氯尼达明、屈***酚、氮芥、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化***片(menest)、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨喋呤、美特维克、米替福新、米诺环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲洛司坦(Modrenal)、Myocet、奈达铂、非格司亭(neulasta)、重组人白介素11(neumega)、非格司亭(neupogen)、尼鲁米特、他莫昔芬、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、头孢沙定(orapred)、奥沙利铂、紫杉醇、***磷酸钠(pediapred)、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶链菌(picibanil)、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、***龙、***、马***、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、重组人干扰素β1a注射液(rebif)、铼-186羟乙膦酸盐、利妥昔单抗、罗扰素(roferon-A)、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱(salagen)、奥曲肽、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、***龙、磷乙天冬氨酸、干细胞疗法、链佐星、氯化锶89、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明、睾内酯、多西他赛注射液(taxotere)、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、***、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、甲氨蝶呤(trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、扑酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦、右雷佐生、净司他丁斯酯(zinostatinstimalamer)、昂丹司琼、ABI-007、acolbifene、干扰素γ-1b(actimmune)、affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、索拉非尼(sorafenib)、贝伐珠单抗(avastin)、CCI-779、CDC-501、塞来昔布、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入剂、钬-166DOTMP、伊班膦酸、γ干扰素、PEG化干扰素α-2b(intron-PEG)、伊沙匹隆(ixabepilone)、匙孔血蓝蛋白(keyholelimpethemocyanin)、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、法尼醇蛋白转移酶抑制剂(lonafarnib)、米泼昔芬、米诺膦酸(minodronate)、MS-209、MTP-PE脂质体、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲赛、oblimersen、onco-TCS、osidem、聚谷氨酸紫杉醇、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式-视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、盐酸厄洛替尼片(tarceva)、taxoprexin、α-1胸腺素、噻唑呋林、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、TransMID-107R、伐司朴达、伐普肽、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或它们的组合。
可加入所述组合物中的任选的抗过度增殖药剂包括但不限于第11版默克索引(1996)(援引加入本文)中的癌症化疗药物方案中所列的化合物，例如门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、甲酰四氢叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、***龙、***、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫西芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱以及长春地辛。
适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖药剂包括但不限于GoodmanandGilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics(第9版),Molinoff等人编辑，McGraw-Hill出版，第1225-1287页(1996)(援引加入本文)中公认用于肿瘤疾病治疗的那些化合物，例如氨鲁米特、L-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2',2'-二氟脱氧胞苷、多西他赛、红羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟***、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替派、三甲基三聚氰胺、尿苷以及长春瑞滨。
适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖药剂包括但不限于其他抗癌药剂例如埃博霉素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。
还可将本发明的化合物与蛋白质治疗剂组合给药。适用于治疗癌症或其他血管生成病症并且适于和本发明的组合物一起使用的此类蛋白质治疗剂包括但不限于干扰素(例如α、β或γ干扰素)、超激动性单克隆抗体、Tuebingen、TRP-1蛋白质疫苗、Colostrinin、抗-FAP抗体、YH-16、吉姆单抗、英夫利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、地尼白介素2、利妥昔单抗、α1胸腺素、贝伐珠单抗、美卡舍明、美卡舍明林菲培(mecaserminrinfabate)、奥普瑞白介素、那他珠单抗、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特异免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培(rinfabate)、AS-1402、B43-染料木黄酮、L-19系放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿维库明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内皮抑素、伏洛昔单抗(volociximab)、PRO-1762、来沙木单抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠单抗(pertuzumab)、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉贝珠单抗(labetuzumab)、发射a粒子的放射性同位素交联的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、西莫白介素单抗(tucotuzumabcelmoleukin)、加利昔单抗(galiximab)、HPV-16-E7、Javelin-***癌、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗(oregovomab)、ofatumumab、扎鲁木单抗(zalutumumab)、贝辛白介素(cintredekinbesudotox)、WX-G250、Albuferon、aflibercept、地诺单抗(denosumab)、疫苗、CTP-37、依芬古单抗(efungumab)或131I-chTNT-1/B。用作蛋白质治疗剂的单克隆抗体包括但不限于莫罗单抗-CD3、阿昔单抗、依决洛单抗、达珠单抗、吉妥单抗(gentuzumab)、阿仑珠单抗、替伊莫单抗(ibritumomab)、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、依法珠单抗(efalizumab)、阿达木单抗(adalimumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、莫罗单抗-CD3、利妥昔单抗、达珠单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗以及英夫利昔单抗。
一般而言，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：
(1)与单独给药任一种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，
(2)允许给药更少量的所给药的化疗药剂，
(3)提供化疗剂治疗，其被患者良好地耐受并且具有的有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其他组合疗法中所观察到的少，
(4)允许治疗范围更广的哺乳动物特别是人的不同癌症类型，
(5)提供受治疗患者中更高的应答率，
(6)与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，
(7)提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8)与其他癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性。
使细胞对放射敏感的方法
在本发明的一个不同的实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对放射敏感。即，在细胞的放射治疗之前用本发明的化合物治疗细胞使得所述细胞与未用本发明的化合物进行任何治疗时所述细胞的情况相比更容易发生DNA损伤和细胞死亡。在一个方面中，用至少一种本发明的化合物治疗细胞。
因此，本发明还提供杀灭细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法一起施用于细胞。
本发明还提供使细胞更容易发生细胞死亡的方法，其中在治疗所述细胞前用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞以引起或诱导细胞死亡。在一个方面中，用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞后，用至少一种化合物、至少一种方法或它们的组合治疗所述细胞以引起DNA损伤从而用于抑制正常细胞的功能或杀灭所述细胞。
在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂治疗细胞将所述细胞杀灭。即，用一种或多种本发明的化合物治疗细胞使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂治疗所述细胞以杀灭所述细胞。用于本发明中的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和致突变剂。
在另一实施方案中，通过用至少一种方法治疗细胞以引起或诱导DNA损伤将所述细胞杀灭。此类方法包括但不限于：激活细胞信号转导途径(当所述途径被激活时引起DNA损伤)、抑制细胞信号转导途径(当所述途径被抑制时引起DNA损伤)以及诱导细胞中的生物化学变化(其中所述变化引起DNA损伤)。作为非限制性实例，可抑制细胞中的DNA修复途径，由此阻止DNA损伤的修复并且导致细胞中DNA损伤的异常积累。
在本发明的一个方面，在进行辐射或进行引起细胞中DNA损伤的其它诱导之前给药本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导的同时给药本发明的化合物。在本发明的又一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导开始之后立即给药本发明的化合物。
在另一方面，所述细胞在体外。在另一实施方案中，所述细胞在体内。
如上文所述，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效地抑制Mps-1并且因此可用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和***瘤在内的泌尿***肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
因此，根据另一方面，本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是药学可接受的盐、或者它们的混合物，其用于治疗或预防如上文所述的疾病。
因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是药学可接受的盐、或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。
因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途。
前两段中所提及的疾病是不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和***瘤在内的泌尿***肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
在本发明的语境中，特别是如本文所使用的在“不适当的免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的语境中，术语“不适当的”应理解为优选表示比正常应答更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的应答。
优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
治疗过度增殖性病症的方法
本发明涉及使用本发明化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。可利用化合物来抑制、阻断、降低、减少(等等)细胞增殖和/或细胞***和/或引起凋亡。该方法包括向有此需要的包括人在内的哺乳动物给药一定量的可有效治疗所述病症的本发明化合物、其药学可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于银屑病、瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生、良性***增生(BPH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。所述病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
***官肿瘤包括但不限于***癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、***、卵巢癌、***癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于***癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、***癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人***状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管上皮癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于爱滋病相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经***淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病以及多毛细胞白血病。
这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其他哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。
本文件通篇提及的术语“治疗”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如肉瘤的疾病或病症的情况等。
治疗激酶病症的方法
本发明还提供用于治疗与异常的丝裂原胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症包括但不限于中风、心力衰竭、肝大、心脏扩大症、糖尿病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化病、异种移植物排斥的症状、感染性休克或哮喘。
有效量的本发明化合物可用于治疗此类病症，包括上文背景技术部分提及的那些疾病(例如癌症)。而且，可用本发明的化合物治疗此类癌症和其他疾病，而与作用机制和/或所述激酶与所述病症的关系无关。
短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或其编码的多肽的任何异常表达或活性。此类异常活性的实例包括但不限于所述基因或多肽的过度表达；基因扩增；产生组成型活性的或高活性的激酶活性的突变；基因突变、缺失、置换、添加等。
本发明还提供抑制激酶活性特别是丝裂原胞外激酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的本发明化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)以及其非对映异构体形式。可在细胞中(例如体外)或在哺乳动物个体特别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。
治疗血管生成病症的方法
本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。
血管生成的不适当表达和异常表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与无关(extraneous)血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病[Aiello等人，NewEngl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人，Lab.Invest.1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性[AMD；参见Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Vis.1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和***的生长为癌变细胞(renegadecells)提供了离开途径，促进转移并且导致癌症扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何前文提及的血管生成病症，其方式为例如抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、降低、减少(等等)内皮细胞增殖或与血管生成相关的其他类型，以及引起此类细胞的细胞死亡或凋亡。
剂量和给药
基于已知用来评价用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述病症的治疗的标准药理学试验，并且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可容易地确定用于治疗每一种期望适应症的本发明化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所给药的活性成分的量可根据如下考量而发生很大变化：所使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗病症的性质和程度。
待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案会是每日一至三次的给药至每四周一次的给药。另外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效力和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可包含约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选可以为0.01-200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日***剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一至四次给药0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。
当然每一名患者的具体的起始剂量和维持剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的病症的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的***速率、药物组合等。因此，本发明的化合物、其药学可接受的盐、酯或组合物的期望的治疗方式和给药数量可由本领域技术人员利用常规的治疗试验来确定。
优选地，所述方法所针对的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
本发明的化合物尤其可用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是接受或未接受所述肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体瘤的肿瘤生长和转移。
具体的药理学性质或药物性质的测定方法是本领域技术人员公知的。
本文描述的实施例测定实验用于举例说明本发明并且本发明不限于所提供的实施例。
生物测定：增殖测定
以5000个细胞/孔(MCF7、DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3000个细胞/孔(NCI-H460、HeLa-MaTu、HeLa)或1000个细胞/孔(B16F10)的浓度将培养的肿瘤细胞(MCF7,激素依赖性人乳腺癌细胞,ATCCHTB22；NCI-H460,人非小细胞肺癌细胞,ATCCHTB-177；DU145,激素依赖性人***癌细胞,ATCCHTB-81；HeLa-MaTu,人***细胞,EPO-GmbH,Berlin；HeLa-MaTu-ADR,多重耐药的人***细胞,EPO-GmbH,Berlin；HeLa人***细胞,ATCCCCL-2；B16F10小鼠黑素瘤细胞,ATCCCRL-6475)接种至96-孔板内的添加有10%胎牛血清的200μl它们各自的生长培养基中。24小时后，用结晶紫将一块板子(零点板)的细胞染色，同时用加入了各种浓度(0μM以及0.01-30μM；溶剂二甲亚砜的终浓度为0.5%)的受试物质的新鲜培养基(200μl)替换其他板子中的培养基。在受试物质存在下将细胞培养4天。通过用结晶紫将细胞染色测定细胞增殖：通过加入20μl/测量点的11%戊二醛溶液在室温下将细胞固定15分钟。用水将固定的细胞洗涤三个循环后，在室温下将板子干燥。通过加入100μl/测量点的0.1%结晶紫溶液(pH3.0)将细胞染色。用水将染色的细胞洗涤三个循环后，在室温下将板子干燥。通过加入100μl/测量点的10%乙酸溶液溶解染料。在595nm波长下用光度法测定消光。通过将测量值归一化至零点板的消光值(＝0%)和未处理(0μm)细胞的消光(=100%)来计算细胞数量的变化，以百分比计。使用本公司的软件通过4参数拟合确定IC50值。
Mps-1激酶测定
人激酶Mps-1磷酸化生物素化的底物肽。通过从作为供体的铕-标记的抗-磷酸-丝氨酸/苏氨酸抗体到作为受体的用交联别藻蓝蛋白标记的链霉亲和素(SA-XLent)的时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)实现对磷酸化产物的检测。试验化合物对激酶活性的抑制。
使用N-端GST-标记的人全长重组Mps-1激酶(购自Invitrogen,Karslruhe,Germany，cat.noPV4071)。将生物素化的肽(氨基酸序列PWDPDDADITEILG(C端为酰胺形式，购自BiosynthanGmbH,Berlin))用作激酶反应的底物。
对于测定，将受试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液50nl移液至黑色小容量384孔微量滴定板(GreinerBio-One,Frickenhausen,Germany)中，加入Mps-1在测定缓冲液[0.1mM原钒酸钠、10mMMgCl2、2mMDTT、25mMHepespH7.7、0.05%BSA、0.001%PluronicF-127]中的溶液2μl，并且将混合物于22℃温育15min，以在激酶反应开始前使受试化合物预结合至Mps-1。然后通过加入16.7μM三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>在5μl测定体积中终浓度为10μM)和肽底物(16.7μM=>在5μl测定体积中终浓度为1μM)在测定缓冲液中的溶液3μl起始激酶反应，并且将所得混合物于22℃温育60min的反应时间。将测定中的Mps-1的浓度调节至酶批次的活性，并且选择适于使所述测定在线性范围内的浓度，典型的酶浓度在约1nM(在5μl测定体积中的终浓度)的范围内。通过加入3μl的HTRF检测试剂溶液(100mMHepespH7.4、0.1%BSA、40mMEDTA、140nM链霉亲和素-XLent[#61GSTXLB,Fa.CisBiointernational,Marcoule,France]、1.5nM抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体[#AD0180,PerkinElmerLAS,Rodgau-Jügesheim,Germany])终止反应。
将所得混合物于22℃温育1h以使磷酸化肽结合至抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体。接着通过测量从铕-标记的抗-磷酸(Ser/Thr)抗体到链霉亲和素-XLent的共振能量转移来评价磷酸化底物的量。因此，在ViewluxTR-FRET读板仪(PerkinElmerLAS,Rodgau-Jügesheim,Germany)中测量在350nm处激发后在620nm和665nm处的荧光发射。将“空白校正的归一化比率”(Viewlux的特定读数，类似于传统的665nm和622nm处的发射的比率，其中在计算该比率之前，从665nm信号中减去空白和Eu供体的串扰)作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应=0%抑制，具有所有其他测定组分而不含酶=100%抑制)。在相同的微量滴定板上以20μM-1nM范围内的10个不同的浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM,在测定之前在100倍浓度的贮备液的水平上通过1:3系列稀释制备的系列稀释物)试验受试化合物，每一个浓度平行两份进行，并且使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
实施例编号 MPS1抑制，IC50(M)
实施例1.1 1.8E-09
纺锤体组装检查点测定
纺锤体组装检查点确保有丝***过程中染色体适当地分离。进入有丝***后，染色体开始浓缩并伴有丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化。丝氨酸10上的组蛋白H3去磷酸化发生在***后期并在***末期的早期结束。因此，可将丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化用作有丝***的细胞标记。诺考达唑是微管去稳定化物质。因此，诺考达唑干扰微管动力学并且动员纺锤体组装检查点。细胞停滞在有丝***的G2/M过渡期并且具有在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3。通过Mps-1抑制剂引起的纺锤体检查点抑制消除在诺考达唑存在下的有丝***阻断，并且细胞过早地完成有丝***。通过具有丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化的细胞的减少检测这一改变。将这一降低用作测定本发明的化合物诱导有丝***突破(mitoticbreakthrough)的能力的标记。
以2500个细胞/孔的密度将培养的人***细胞系HeLa(ATCCCCL-2)接种至384-孔微量滴定板内的添加有1%(v/v)谷氨酰胺、1%(v/v)青霉素、1%(v/v)链霉素和10%(v/v)肽牛血清的20μlDulbeco培养基中(w/o酚红、w/o丙酮酸钠、w1000mg/ml葡萄糖、w吡多辛)。于37°C培养过夜后，向细胞中加入终浓度为0.1μg/ml的10μl/孔的诺考达唑。培养24h后，细胞停滞在细胞周期进程的G2/M期。以各种浓度加入溶解于二甲亚砜(DMSO)中的受试化合物(0μM,以及0.005μM-10μM；溶剂DMSO的终浓度为0.5%(v/v))。在受试化合物的存在下将细胞于37°C培养4h。之后，于4°C将细胞在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的4%(v/v)多聚甲醛中固定过夜，然后在室温下在PBS中的0.1%(v/v)TritonXTM100中透化20min，并且在室温下在PBS中的0.5%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)中封闭15min。用PBS洗涤后，向细胞中加入20μl/孔的抗体溶液(抗-磷酸-组蛋白H3克隆3H10，FITC；Upstate,Cat#16-222;1:200稀释)，在室温下培养2h。之后用PBS洗涤细胞，向细胞中加入20μl/孔HOECHST33342染料溶液(5μg/ml)并且在暗处于室温下将细胞培养12min。用PBS洗涤细胞两次，然后用PBS覆盖并且在4°C保存直到用于分析。用PerkinElmerOPERATMHigh-ContentAnalysis读板仪获得图像。用来自Moleculardevices的图像分析软件MetaXpressTM采用细胞周期应用模块分析图像。在该测定中，测量HOECHST33342和在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3这两个标记。HOECHST33342标记DNA并且用于计数细胞数量。在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3的染色确定了有丝***细胞的数量。Mps-1抑制减少了诺考达唑存在下有丝***细胞的数量，表明不适当的有丝***进程。通过四参数对数回归分析进一步分析原始测定数据以确定每一个受试化合物的IC50值。
使用适合的试剂类似地进行其他Mps激酶的测定对于本领域技术人员是显而易见的。
因此，本发明的化合物有效地抑制一种或多种Mps-1激酶并因此适于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，更特别地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和***瘤在内的泌尿***肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

Claims (11)

1.通式(I)的化合物或其盐、或者它们的混合物：
其中：
R1表示苯基
-其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
-N(H)C(＝O)R6、-N(H)C(＝O)NR6R7、-C(＝O)N(H)R6、-N(H)S(＝O)2R6；
R2表示苯基
其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、氰基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-；
R3表示氢原子；
R4表示氢原子；
R5表示C1-C6-烷基；
R6表示选自C3-C6-环烷基、苯基、吡啶基、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-苯基或-(CH2)q-吡啶基的基团，所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-；
R7表示氢原子或C1-C6-烷基-；
q表示整数1。
2.权利要求1的化合物，其为：
N-(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基]-5-甲基[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-6-基}苯基)-2-苯基乙酰胺。
3.制备权利要求1或2的通式(I)的化合物的方法，在所述方法中使通式(5)的中间体化合物与通式(5a)的芳基卤反应，由此提供通式(I)的化合物：
其中R1、R3、R4和R5如在权利要求1或2中对于通式(I)的化合物所定义的，
R2-Y
(5a)
其中R2如在权利要求1或2中对于通式(I)的化合物所定义的，并且Y表示离去基团，
其中R1、R2、R3、R4和R5如在权利要求1或2中对于通式(I)的化合物所定义的。
4.制备权利要求1或2的通式(I)的化合物的方法，在所述方法中使通式(7)的中间体化合物与通式(7a)的化合物反应，由此提供通式(I)的化合物：
其中R2、R3、R4和R5如在权利要求1或2中对于通式(I)的化合物所定义的，并且R1a是连接有-NH2取代基的苯基，
R1b-X
(7a)
其中R1b是-C(＝O)R6、-C(＝O)NR6R7，并且X是适合的官能团，通过所述官能团，所述R1b-X化合物(7a)的R1b可以通过酰胺偶联反应偶联到与化合物(7)的苯基R1a连接的-NH2取代基上，从而以所述R1a代替所述X，
其中R1、R2、R3、R4和R5如在权利要求1或2中对于通式(I)的化合物所定义的。
5.药物组合物，其包含权利要求1或2的通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、或者它们的混合物，和药学可接受的稀释剂或载体。
6.药物组合，其包含：
-一种或多种权利要求1或2的通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、或者它们的混合物；
以及
-一种或多种选自以下的药剂：紫杉烷；埃博霉素；米托蒽醌；***龙；***；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；Ara-C；2-氯-2′-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素；硼替佐米；铂衍生物；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；和利妥昔单抗。
7.权利要求1或2的通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、或者它们的混合物用于制备预防或治疗疾病的药物的用途，其中所述疾病是由Mps-1介导的不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病。
8.通式(5)的化合物：
其中R1、R3、R4和R5如在权利要求1或2中对于通式(I)的化合物所定义的。
9.通式(7)的化合物：
其中R2、R3、R4和R5如在权利要求1或2中对于通式(I)的化合物所定义的，并且R1a是连接有-NH2取代基的苯基。
10.权利要求8的通式(5)的化合物用于制备权利要求1或2的通式(I)的化合物的用途。
11.权利要求9的通式(7)的化合物用于制备权利要求1或2的通式(I)的化合物的用途。
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