CN105646448B - 吡啶类化合物及其用途 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

本发明涉及通式Ⅰ所示的吡啶类衍生物及它们药学上可接受的盐、水合物或前药，其中取代基Y、Ar、R1、R2具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有抑制c‑Kit、RET及FLT3激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药在制备治疗由于c‑Kit、RET及FLT3等激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Description

吡啶类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及新的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药在制备治疗由于c-Kit、RET、FLT3等酪氨酸激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全球癌症发病人数正在逐年上升，研发更为安全、有效的肿瘤治疗药物尤为重要。
蛋白激酶(Protein Kinase,PK)为通过ATP的末端磷酸酯转移催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶，并通过信号转导途径参与细胞生理活动的调控。酪氨酸激酶(tyrosine kinase)是蛋白激酶中最为重要的一类，当其被活化后，可经过磷酸化作用将生物信号逐级放大，并最终传递至细胞核，影响多种细胞反应如细胞***(增殖)、细胞分化、细胞凋亡以及代谢作用等。
目前，大量的研究表明酪氨酸激酶处于异常激活或突变状态会导致特异性的生物信号紊乱、细胞增殖加速，继而引起增生性疾病的发生。包括VEGFR、EGFR、PDGFR、FGFR、RET、FLT3、c-Kit、CDK等多种酪氨酸激酶已作为重要的治疗靶标被应用于抗肿瘤药物的研发，并取得了重要的成果，目前已有多个药物上市，如索拉菲尼、吉非替尼等。
索拉菲尼是由拜耳公司开发的多靶点口服抑制剂，其针对多种酪氨酸激酶如VEGFR、PDGFR、RET、FLT3、c-Kit等具有显著的抑制作用，同时可以抑制丝/苏氨酸激酶Raf，并对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制活性。
本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的吡啶类衍生物，经过药理活性筛选，表明本发明涉及的化合物对c-Kit、RET、FLT3等酪氨酸激酶具有显著的抑制活性，并对肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。
发明内容
本发明涉及通式Ⅰ所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中，
Y为H、卤素；
Ar为C6-C10芳基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R3取代；
R3为H、羟基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、被卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1-3个相同或不同的R4取代；
R4为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基；
n为1-3之间的整数(1、2或3)，优选为2；
代表取代基连接处。
本发明优选涉及通式Ⅰ所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
Y为H、F；
Ar为C6-C10芳基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R3取代；
R3为H、羟基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、被卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1-3个相同或不同的R4取代；
R4为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基；
n为1-3之间的整数(1、2或3)；
本发明优选涉及通式Ⅰ所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
Y为H、F；
Ar为苯基、噁唑基和吡唑基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R3取代；
R3为H、羟基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、被卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1-3个相同或不同的R4取代；
R4为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基；
n为1-3之间的整数(1、2或3)；
代表取代基连接处。
本发明优选涉及通式Ⅰ所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
Y为H、F；
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R3取代；
R3为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、被卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1-3个相同或不同的R4取代；
R4为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基；
n为1-3之间的整数(1、2或3)；
代表取代基连接处。
本发明优选涉及通式Ⅰ所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
Y为H、F；
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R3取代；
R3为H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、被卤代的(C1-C4)烷基；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基；
n为1-3之间的整数(1、2或3)；
代表取代基连接处。
本发明优选涉及通式Ⅰ所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
Y为H、F；
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R3取代；
R3为卤素、叔丁基、三氟甲基；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基；
n为1-3之间的整数(1、2或3)；
代表取代基连接处。
本发明优选涉及通式Ⅰ所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
Y为H、F；
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R3取代；
R3为卤素、叔丁基、三氟甲基；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C4)烷基；
n为1-3之间的整数；
本发明特别优选涉及通式Ⅰ所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
Y为H、F；
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R3取代；
R3为卤素、叔丁基、三氟甲基；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自甲基或乙基；
n为1-3之间的整数；
本发明特别优选涉及通式Ⅰ所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
Y为H；
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R3取代；
R3为卤素、叔丁基、三氟甲基；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自甲基或乙基；
n为1-3之间的整数；
本发明还特别优选涉及通式Ⅰ所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
Y为F；
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R3取代；
R3为卤素、叔丁基、三氟甲基；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自甲基或乙基；
n为1-3之间的整数；
本发明通式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]苯基]脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二乙基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]苯基]脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]苯基]脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二乙基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
1-(3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
1-(3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二乙基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
1-(3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二乙基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
1-(3,4-二氟苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
1-(3,4-二氟苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二乙基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
1-(3,4-二氟苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
1-(2,4-二氯苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
1-(2,4-二氯苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二乙基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
1-(2,4-二氯苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
1-(3-叔丁基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
1-(3-叔丁基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二乙基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
1-(3-叔丁基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式Ⅰ的吡啶类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式Ⅰ的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明可以含有上式Ⅰ的吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物作为活性成份，与药学上可接受的赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述赋形剂是指可用于药学领域的稀释剂、辅助剂或载体。上述剂型是指临床上常用的注射剂、片剂、胶囊剂等。
本发明涉及的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、前药可作为唯一的抗增生性药物单独使用，或者可以与现已上市的抗增生性药物联合使用，用于治疗和/预防增生性疾病，如肿瘤、纤维化等。
通过激酶活性测试发现，本发明化合物对c-Kit、RET、FLT3等多种酪氨酸激酶具有显著的抑制活性，表明化合物可用于与酪氨酸激酶过表达或突变相关的疾病。同时，我们发现本发明化合物在体外对多种肿瘤细胞具有增殖抑制作用，因此可用作制备治疗和/预防癌症的药物，如结肠、***、肝、肾、乳腺、甲状腺肿瘤等。特别地，本发明化合物对于结肠癌细胞HT-29的增殖表现出突出的抑制作用，进一步的研究表明，化合物可以诱导HT-29细胞周期阻滞，并诱导细胞发生凋亡，可特别用于制备治疗/或预防结肠癌药物。
本发明的活性化合物或其可用盐可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、脱氧胞昔类药物吉西他滨、紫杉醇等联合使用。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线(路线1)概括并描述了本发明的式Ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些流程中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些流程中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些流程中应用的全部可变因数如权利要求中的定义。
按照本发明的式I化合物，均可按照路线1的方法制备得到。
具体实施方式：
在以下的实施例中，描绘了制备部分所述化合物的方法。应了解，以下方法及所属领域的普通技术人员已知的其他方法均可以适用于本发明所述的所有化合物的制备。实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例1：1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]苯基]脲
步骤14-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(C)
室温下，将150g(1.22mol)吡啶-2-甲酸，20.1g(0.197mol)溴化钠加入200ml氯苯中，搅拌10min，反应液升至50℃，缓慢加入355ml(4.88mol)氯化亚砜，搅拌30min，升温至回流反应20h，蒸除溶剂，得中间体4-氯-吡啶-2-甲酰氯，为黄色油状物。将中间体1加入500mL甲苯中，控制温度0-5℃滴加100mL无水甲醇，滴毕，15℃搅拌反应1.5h。抽滤，滤饼加入饱和碳酸钾溶液中，二氯甲烷萃取(3×400mL)，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，干燥得黄色固体150g，收率72.1％。
步骤24-(4-硝基苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(D-1)
将29g(0.17mol)中间体C与24.3g(0.175mol)4-硝基苯酚溶于300mL干燥的氯苯中，回流反应13h。蒸除氯苯得油状物，加入500ml二氯甲烷溶解，用饱和碳酸钾溶液洗(3×300ml)，蒸除有机层得棕色固体，粗品加入300ml无水乙醇，升温至回流搅拌30min，反应液自然冷却至室温，静置析晶，抽滤，滤饼干燥得浅黄色固体24.5g，收率52.5％。
步骤34-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(E-1)
室温下，将10g(0.036mol)4-(4-硝基苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯溶于25mL无水乙醇中，加入1g钯/碳，室温下搅拌反应2h。反应液过滤，滤液浓缩得浅黄色固体6.8g，收率76.2％。
步骤44-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基]苯氧基]吡啶-2-甲酸甲酯(F-1)
室温下，将2g(8.2mmol)4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯加入至5mL二氯甲烷中，分批次加入1.8g(8.2mmol)4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯，加毕继续搅拌反应3h。将反应液过滤，滤饼用10mL水及10mL***各洗一次，滤饼干燥后得白色固体3.8g，收率65.3％。
步骤51-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-(肼甲酰基)吡啶-4-基]氧基]苯基]脲(G-1)
将3g(6.5mmol)4-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基]苯氧基]吡啶-2-甲酸甲酯加入15mL乙醇中，缓慢加入0.8g(13mmol)80％的水合肼，80℃反应3h。蒸除溶剂，向体系中加入10mL***，搅拌30min，过滤，滤饼干燥得白色固体1.54g，收率51.2％。
步骤6(E)-N'-[4-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基]苯氧基]吡啶-2-甲酰基]-N,N-二甲基氨基腙(H-1)
将1.5g(3.2mmol)1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-(肼甲酰基)吡啶-4-基]氧基]苯基]脲和3mLDMF-DMA加入20mL二氯甲烷中，升温至回流反应4h。蒸除溶剂，向体系中加入20mL***，搅拌20min后过滤，滤饼用10mL***洗涤一次，干燥得产品1.2g，收率72.0％。
步骤71-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]苯基]脲(I，实施例1)
将0.5g(0.96mmol)(E)-N'-[4-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基]苯氧基]吡啶-2-甲酰基]-N,N-二甲基氨基腙溶于4mL冰醋酸中，缓慢加入1.5mLN，N-二甲基乙二胺，升温至90℃反应3h。蒸除大部分溶剂，将残留液倒入冰水中，用15％的NaOH溶液调节pH至8-9，过滤，得灰白色固体。以甲醇：二氯甲烷(1:50-1:10)为洗脱液，柱层析分离得白色固体0.17g，收率为32.6％。
ESI-MS m/z:546.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.54(s,1H),8.27(m,2H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.57(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.56(m,2H),7.37(m,1H),7.21(d,J＝7.3Hz,2H),6.73(d,J＝7.5Hz,2H),4.35(t,J＝6.9Hz,2H),3.27(t,J＝7.4Hz,2H),2.17(s,6H).
实施例2：1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二乙基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]苯基]脲
以中间体H-1(E)-N'-[4-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基]苯氧基]吡啶-2-甲酰基]-N,N-二甲基氨基腙以及N，N-二乙基乙二胺为原料，根据实施例1的方法制备得到。
ESI-MS m/z:574.1[M+H]+；
实施例3：1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]苯基]脲
以中间体H-1(E)-N'-[4-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基]苯氧基]吡啶-2-甲酰基]-N,N-二甲基氨基腙以及N，N-二甲基丙二胺为原料，根据实施例1的方法制备得到。
ESI-MS m/z:560.1[M+H]+；
实施例4:1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲；
步骤14-(2-氟-4-硝基苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(D-2)
将29g(0.17mol)中间体C与27.5g(0.175mol)2-氟-4-硝基苯酚溶于200ml干燥的氯苯中，回流反应11h。蒸除氯苯得油状物，加入500ml二氯甲烷溶解，用饱和碳酸钾溶液洗(2×300ml)，蒸除有机层得棕色固体，粗品加入300ml无水乙醇，升温至回流搅拌30min，反应液自然冷却至室温，静置析晶，抽滤，滤饼干燥得浅黄色固体22.1g，收率44.5％。
步骤24-(2-氟-4-氨基苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(E-2)
将5g(0.017mol)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯溶于20mL无水乙醇中，加入0.5g钯/碳，室温下反应3h。过滤除去钯/碳，滤液浓缩得浅黄色固体2.9g，收率65.1％。
步骤34-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基]-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲酸甲酯(F-2)
室温下，将2g(8.2mmol)4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯加入至5mL二氯甲烷中，分批次加入1.8g(8.2mmol)4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯，加毕继续搅拌反应3h。将反应液过滤，滤饼用10mL***淋洗一次，滤饼干燥后得白色固体3.8g，收率65.3％。
步骤41-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[3-氟-4-[[2-(肼甲酰基)吡啶-4-基]氧基]苯基]脲(G-2)
将5g(10.3mmol)4-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基]-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲酸甲酯加入20mL乙腈中，缓慢加入1.3g(20.7mmol)80％的水合肼，80℃反应5h。浓缩部分溶剂，将体系冷却至室温，过滤，滤饼用10mL***洗涤一次，干燥得白色固体3.1g，收率62.5％。
步骤5(E)-N'-[4-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基]-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰基]-N,N-二甲基氨基腙(H-2)
将2g(4.1mmol)1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[3-氟-4-[[2-(肼甲酰基)吡啶-4-基]氧基]苯基]脲和4mLDMF-DMA加入10mL二氯甲烷中，升温至回流反应5h。蒸除大部分溶剂，向体系中加入30mL***，产生大量黄色固体。过滤，得产品1.5g，收率68.1％。
实施例4:1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
将0.3g(0.56mmol)(E)-N'-[4-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基]-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰基]-N,N-二甲基氨基腙溶于3mL冰醋酸中，缓慢加入1mLN，N-二甲基乙二胺，升温至90℃反应3h。蒸除大部分溶剂，将残留液倒入冰水中，用15％的NaOH溶液调节pH至8-9，过滤，得灰白色固体。以甲醇：二氯甲烷(1:100-1:10)为洗脱液，柱层析分离得白色固体0.13g，收率为42.1％。
ESI-MS m/z:563.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.85(s,1H),8.64(s,1H),8.60(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.75(d,J＝12.3Hz,1H),7.65(dd,J＝15.6,8.1Hz,2H),7.56(s,1H),7.40(t,J＝8.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),4.61(t,J＝5.9Hz,2H),2.57(t,J＝6.0Hz,2H),2.13(s,6H).
根据实施例4的方法，以中间体H-2(E)-N'-[4-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基]-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰基]-N,N-二甲基氨基腙为原料，分别与N，N-二乙基乙二胺和N，N-二甲基丙二胺反应制备得到实施例5和实施例6。
实施例5：1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二乙基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
ESI-MS m/z:592.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),9.30(s,1H),8.62(s,1H),8.59(d,J＝4.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.70(m,3H),7.52(s,1H),7.36(m,2H),7.14(dd,J＝5.52.4Hz,1H),4.56(t,J＝5.9Hz,2H),2.66(t,J＝6.1Hz,2H),2.39(quartet,J＝6.3Hz,4H),0.76(t,J＝6.3Hz,6H).
实施例6:1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
ESI-MS m/z:578.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),9.53(s,1H),8.66(s,1H),8.60(d,J＝5.7Hz,1H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(dd,J＝13.1,2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.40(t,J＝8.9Hz,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),7.13(dd,J＝5.7,2.5Hz,1H),4.52(t,J＝7.2Hz,2H),2.20(t,J＝6.7Hz,2H),2.11(s,6H),1.88(quintet,J＝7.0Hz,2H).
根据实施例4的方法，以4-(2-氟-4-氨基苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯为原料，经过与3-三氟甲基苯基异氰酸酯反应后，再依次与水合肼、DMF-DMA反应制得中间体(E)-N'-[4-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰基]-N,N-二甲基氨基腙，其分别与N，N-二甲基乙二胺、N，N-二乙基乙二胺和N，N-二甲基丙二胺环合制得实施例7-9的化合物。
实施例7：1-(3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
ESI-MS m/z:530.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),9.24(s,1H),8.64(s,1H),8.60(d,J＝5.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.76(d,J＝13.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.56–7.49(m,2H),7.40(t,J＝8.9Hz,1H),7.32(m,1H),7.15(dd,J＝5.7,2.5Hz,1H),4.63(t,J＝6.0Hz,2H),2.62(t,J＝6.2Hz,2H),2.17(s,6H).
实施例8：1-(3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二乙基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
ESI-MS m/z:558.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,2H),8.62(s,1H),8.58(d,J＝5.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.76(dd,J＝13.0,0.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(m,2H),7.39(t,J＝8.9Hz,1H),7.30(dd,J＝21.4,7.9Hz,2H),7.12(dd,J＝5.1,1.9Hz,1H),4.55(t,J＝5.8Hz,2H),2.66(t,J＝5.5Hz,2H),2.39(dd,J＝13.6,6.6Hz,4H),0.76(t,J＝6.9Hz,6H).
实施例9：1-(3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
ESI-MS m/z:544.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,2H),8.65(s,1H),8.59(d,J＝5.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.77(d,J＝13.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(m,3H),7.12(dd,J＝5.7,2.5Hz,1H),4.50(t,J＝7.2Hz,2H),2.16(t,J＝6.7Hz,2H),2.08(s,6H),1.85(quintet,J＝6.9Hz,2H).
根据实施例4的方法，以4-(2-氟-4-氨基苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯为原料，经过与3-氯-4-氟苯基异氰酸酯反应后，再依次与水合肼、DMF-DMA反应制得中间体(E)-N'-[4-[4-[3-(3-氯-4-氟苯基)脲基]-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰基]-N,N-二甲基氨基腙，其分别与N，N-二甲基乙二胺、N，N-二乙基乙二胺和N，N-二甲基丙二胺环合制得实施例10-12的化合物。
实施例10：1-(3-氯-4-氟苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
ESI-MS m/z:514.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),9.11(s,1H),8.63(s,1H),8.59(d,J＝5.6Hz,1H),7.81(d,J＝6.5Hz,1H),7.74(d,J＝12.5Hz,1H),7.53(d,J＝1.7Hz,1H),7.37(m,3H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.14(dd,J＝5.3,2.1Hz,1H),4.61(t,J＝5.9Hz,2H),2.57(t,J＝6.1Hz,2H),2.12(s,6H).
实施例11：1-(3-氯-4-氟苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二乙基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
ESI-MS m/z:542.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),9.34(s,1H),8.62(s,1H),8.58(d,J＝5.7Hz,1H),7.79–7.82(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.74(dd,J＝13.2,2.3Hz,1H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.39(t,J＝9.0Hz,1H),7.35–7.36(m,1H),7.33(m,1H),7.27(dd,J＝8.8,1.3Hz,1H),7.13(dd,J＝5.7,2.5Hz,1H),4.55(t,J＝6.2Hz,2H),2.66(t,J＝6.0Hz,2H),2.39(q,J＝6.9Hz,4H),0.76(t,J＝7.0Hz,6H).
实施例12：1-(3-氯-4-氟苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
ESI-MS m/z:528.3；[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.32(s,1H),9.21(s,1H),8.66(s,1H),8.60(d,J＝5.7Hz,1H),7.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.74(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(m,4H),7.13(dd,J＝5.7,2.5Hz,1H),4.51(t,J＝7.3Hz,2H),2.16(t,J＝6.7Hz,2H),2.09(s,6H),1.85(quintet,J＝6.8Hz,2H).
根据实施例4的方法，以4-(2-氟-4-氨基苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯为原料，经过与3,4-二氟苯基异氰酸酯反应后，再依次与水合肼、DMF-DMA反应制得中间体(E)-N'-[4-[4-[3-(3,4-二氟苯基)脲基]-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰基]-N,N-二甲基氨基腙，其分别与N，N-二甲基乙二胺、N，N-二乙基乙二胺和N，N-二甲基丙二胺环合制得实施例13-15的化合物。
实施例13：1-(3,4-二氟苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
ESI-MS m/z:498.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),9.05(s,1H),8.59(s,1H),8.56(d,J＝5.8Hz,1H),7.64(m,2H),7.50(d,J＝2.6Hz,1H),7.35(m,2H),7.25(m,1H),7.11(m,2H),4.58(t,J＝6.4Hz,2H),2.55(t,J＝6.4Hz,2H),2.10(s,6H).
实施例14：1-(3,4-二氟苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二乙基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
ESI-MS m/z:526.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),9.08(s,1H),8.66(s,1H),8.60(d,J＝5.8Hz,1H),7.73(dd,J＝13.3,2.2Hz,1H),7.67(ddd,J＝13.2,7.6,2.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.37(m,2H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),4.64(t,J＝5.9Hz,2H),2.70(t,J＝6.0Hz,2H),0.87(t,J＝6.5Hz,6H).
实施例15：1-(3,4-二氟苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
ESI-MS m/z:512.1；[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),9.28(s,1H),8.65(s,1H),8.60(d,J＝5.7Hz,1H),7.74(dd,J＝13.2,1.7Hz,1H),7.68(ddd,J＝13.2,7.5,2.2Hz,1H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.38(dd,J＝18.0,9.1Hz,2H),7.30(t,J＝8.2Hz,1H),7.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.13(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),4.51(t,J＝7.2Hz,2H),2.16(t,J＝6.6Hz,2H),2.09(s,6H),1.85(quintet,J＝7.2Hz,2H).
根据实施例4的方法，以4-(2-氟-4-氨基苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯为原料，经过与2,4-二氯苯基异氰酸酯反应后，再依次与水合肼、DMF-DMA反应制得中间体(E)-N'-[4-[4-[3-(2,4-二氯苯基)脲基]-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰基]-N,N-二甲基氨基腙，其分别与N，N-二甲基乙二胺、N，N-二乙基乙二胺和N，N-二甲基丙二胺环合制得实施例16-18的化合物。
实施例16：1-(2,4-二氯苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
ESI-MS m/z:530.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.63(s,1H),8.60(d,J＝5.4Hz,2H),8.18(d,J＝8.9Hz,1H),7.76(d,J＝11.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.54(s,1H),7.40(m,2H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(dd,J＝5.6,2.5Hz,1H),4.61(t,J＝6.0Hz,2H),2.59(t,J＝6.1Hz,2H),2.13(s,6H).
实施例17：1-(2,4-二氯苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二乙基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
ESI-MS m/z:558.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.62(s,1H),8.59(d,J＝5.7Hz,1H),8.53(s,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),7.76(d,J＝13.3Hz,1H),7.64(d,J＝1.9Hz,1H),7.53(d,J＝1.4Hz,1H),7.40(m,2H),7.26(d,J＝9.1Hz,1H),7.14(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),4.56(t,J＝6.0Hz,2H),2.68(t,J＝6.1Hz,2H),2.42(quartet,J＝5.9Hz,4H),0.78(t,J＝6.7Hz,6H).
实施例18：1-(2,4-二氯苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
ESI-MS m/z:544.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.65(s,1H),8.61(d,J＝5.7Hz,1H),8.50(s,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),7.76(dd,J＝13.2,2.4Hz,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.41(m,2H),7.26(d,J＝8.9Hz,1H),7.14(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),4.52(t,J＝7.2Hz,2H),2.28(t,J＝6.7Hz,2H),2.17(s,6H),1.89(quintet,J＝6.9Hz,2H).
根据实施例4的方法，以4-(2-氟-4-氨基苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯为原料，经过与3-叔丁基苯基异氰酸酯反应后，再依次与水合肼、DMF-DMA反应制得中间体(E)-N'-[4-[4-[3-(叔丁基苯基)脲基]-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰基]-N,N-二甲基氨基腙，其分别与N，N-二甲基乙二胺、N，N-二乙基乙二胺和N，N-二甲基丙二胺环合制得实施例19-21的化合物。
实施例19：1-(3-叔丁基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
ESI-MS m/z:518.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.57(s,1H),8.45(d,J＝6.1Hz,2H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(m,1H),7.50(m,2H),7.44(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.27(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.16(t,J＝8.1Hz,1H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),6.87(dd,J＝7.4,5.0Hz,1H),4.55(t,J＝7.3Hz,2H),2.98(t,J＝6.3Hz,2H),2.20(s,6H),1.27(s,9H).
实施例20：1-(3-叔丁基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二乙基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
ESI-MS m/z:546.1.
实施例21：1-(3-叔丁基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲
ESI-MS m/z:532.1.
本发明产物的生物学活性研究
本发明提供化合物抑制肿瘤细胞增殖活性研究:
采用MTT法，对按照本发明的上式Ⅰ的嘧啶类衍生物进行了体外抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29及人乳腺癌细胞MDA-MB-231的活性筛选。具体操作为：
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20、4、0.8、0.16、0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29和人乳腺癌细胞MDA-MB-231的活性结果见表1。
表1
从上述结果可以清楚的看出，本发明所要保护的式Ⅰ的化合物可以显著抑制H460、HT-29和MDA-MB-231细胞的增殖，部分化合物的生物活性优于上市药物索拉菲尼。
本发明提供化合物抑制酪氨酸激酶的活性研究:
采用Mobility shift测试法，对按照本发明的上式Ⅰ的嘧啶类衍生物进行了体外抑制c-Kit、RET和FLT3激酶的活性筛选。具体操作为：
(1)以50mM HEPES(pH7,5)、0.0015％Brij-35、10mM MgCl2和2mM DTT配制1X的激酶基础缓冲液；以100mM HEPES(pH7,5)、0.015％Brij-35、0.2％Coating Reagent、50mMEDTA配制停止缓冲液。
(2)将测试激酶加入酶基础缓冲液中配制成2.5X的酶溶液；将FAM标记的肽和ATP加入酶基础缓冲液中配制2.5X的肽溶液。
(3)以DMSO将测试化合物配制成0.5mM浓度的溶液，并根据测试浓度进行梯度的稀释；将5μL测试化合物加入测试板中，加入10μL 2.5X酶溶液，并震荡10min，随后加入10μL2.5X肽溶液，反应体系与28℃培育1h；加入25μL的停止缓冲液中止反应。
(4)绘制抑制浓度曲线，计算IC50值。
实施例化合物对c-Kit、RET和FLT3激酶的抑制数据见表2。
表2
从上述试验结果可以清楚的看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于已上市的抗肿瘤药物索拉菲尼。
实施例22：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例5化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例23：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例7化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例24：注射剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。

Claims (5)

1.如下的化合物及其药学上可接受的盐，选自：
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲；
1-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲；
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二乙基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲；
1-[4-[[2-[4-[2-(二乙基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲；
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二乙基氨基)乙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲；
1-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲；
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲；
1-(3,4-二氟苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲；
1-(2,4-二氯苯基)-3-[4-[[2-[4-[2-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]脲。
2.一种药用组合物，包含权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
3.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求2所述的药用组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
4.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求2所述的组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的癌症为肺癌、结肠癌、肝癌、白血病或甲状腺癌。
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