CN103391994A - 可线性缩放规模的单次使用的生物反应器*** - Google Patents

可线性缩放规模的单次使用的生物反应器*** Download PDF

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Abstract

公开了一种单次使用的生物反应器袋设计，其提供叶轮末梢处的基本等同的最大剪切速率，以及在生物培养处理所需的每单位工作容积功率和rpm的范围内的平均剪切速率或总体剪切速率。当用作规模缩小或规模扩大的平台时，袋设计的剪切轮廓的一致性提供了独特的优点。还公开了一种可线性缩放规模的单次使用的生物反应器***，其用于执行可缩放规模的生物制造过程，该***包括不同容积的两个单次使用的生物反应器袋，其中工作容积的高度H与罐或袋的直径D之比H/D等于大约1.5，且各个袋中的总体剪切基本恒定。

Description

可线性缩放规模的单次使用的生物反应器***
技术领域
本公开涉及用于处理生物材料的生物反应器***及方法。在一些实施例中，所公开的生物反应器包括一次性构件。
背景技术
细胞培养为制造生物产品中的基本步骤。通常为了产生治疗性蛋白质而培养哺乳动物细胞，例如，中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。例如，此类蛋白质可包括单克隆抗体(MAbs)、***(EPO)和干扰素。哺乳动物细胞还培养成用以产生核酸、在疫苗中使用的病毒，以及抗体。微生物细胞(例如，细菌或酵母)也用于产生在药品中使用的重组蛋白质。
在从试验台上型生物反应器到较大的商业生产的生物反应器的规模扩大的培养中，重要的是考虑哺乳动物细胞和微生物细胞或微生物的需求中的一些差异。例如，相比于微生物细胞，哺乳动物细胞缺乏坚韧的外壁。哺乳动物细胞通常具有大约10微米(10μm)的直径，而大部分微生物细胞通常仅为1微米(1μm)或更小的直径。较大的尺寸和缺乏坚韧的外壁使得哺乳动物细胞比微生物细胞对剪切更敏感且更脆弱。重要的是确保生物反应器中的材料在合理的时段内充分地且均匀地分散。为了最大限度地减小剪切和保护脆弱的细胞，设计成用于培养哺乳动物细胞的生物反应器具有叶轮，叶轮温和地使细胞培养悬浮液或微载体悬浮液与所附的细胞混合。在生物技术/药品制造行业中，从研究或开发水平(即，小规模生产)到大规模商业生产的生物制药过程(例如，如细胞培养)的"技术性转移"(下文也称为"技术转移")大体上是很复杂、昂贵且耗时的过程。
技术转移过程中常常会遇到困难，因为开发水平过程可包括许多自由度，而大规模过程可能需要严格控制的参数。小规模过程可在实验室中良好工作，但在较大量或规模扩大的过程中可能不会良好工作。通常，在从小规模的容积到单个较大规模的容积的技术转移时需要过程完全重新设计。此外，小规模过程可在不使用对于商业生产重要的现行良好制造规范(cGMP)所验证的设备的情况下开发。
因此，在生物制药开发和制造中不断需要可容易缩放规模(scalable)的***和过程，其在具有稳定可靠性且符合cGMP的情况下提供对大规模生产的容易、可靠且可重复的技术转移，且不需要大量再测试和过程的进一步开发和改进。技术转移通常包括过程协议、文件、数据、稳定性数据，以及小规模使用的技术中的培训。然而，在小规模协议中通常急需较大的耗时的改变，以便实现用于稳定可靠的较大规模的生产过程和***的可用的协议。
发明内容
本主题的发明人现在公开了用于执行可缩放规模的哺乳动物细胞生物制造过程的可线性缩放规模的单次使用的生物反应器***及方法，其解决了在过程的模拟和扩大规模来用于商业生产中认识到一些问题。公开的***及方法的使用最大限度地减小了风险，且有助于确保规模扩大的过程的稳定可靠性、纯度和效力比得上小规模开发过程。使用所公开的***的技术转移可提供最佳的结果，以及安全且符合cGMP的规模扩大的制造过程，同时消除了对昂贵且耗时的过程重新设计的需要。总的来说，公开的10L生物反应器***通过使用或基本模拟与较大的50升至5000升***相同的容器几何形状、气体喷射***、叶轮形状和类型、柔性袋/构件的聚合物成分、过程控制***和剪切速率而提供了"可线性缩放规模性"。本发明尤其单独地或以组合的方式包括以下内容。
一方面，本发明涉及一种用于执行可缩放规模的生物制造过程的可线性缩放规模的生物反应器***，该***包括：生物处理袋，其具有柔性壁、大约2升至大约10升的工作容积，以及为大约1.5的在最大工作容积下的高度与直径比；叶轮，其安装在附接于柔性壁的内侧底部表面上的叶轮板上，叶轮的直径Di与生物处理袋的直径Dt的比等于介于大约0.6至大约0.7之间的值，生物处理袋能够在一定每单位容积功率值范围内呈现出基本相同的叶轮剪切速率和总体剪切速率。
另一方面，本发明涉及一种用于执行可缩放规模的生物制造过程的可线性缩放规模的生物反应器***，该***包括：第一生物处理袋，其具有第一容积、第一柔性壁，以及等于第一H/D的在第一袋最大工作容积下的第一袋高度与第一袋直径的长宽比；第一叶轮，其安装在附接于第一柔性壁的第一内侧表面上的第一叶轮板上，第一叶轮的Di与第一生物处理袋的直径Dt的比等于介于大约0.6至大约0.7之间的值；第二生物处理袋，其具有比第一生物处理袋的第一容积更大的第二容积、第二柔性壁，以及等于第二H/D的在第二袋最大工作容积下的第二袋高度与第二袋直径的长宽比，其中第一H/D和第二H/D基本彼此相等；第二叶轮，其安装在附接于第二柔性壁的第二内侧表面上的第二叶轮板上，第二叶轮的直径D2i与第二生物处理袋的直径D2t的比有意地不等于介于大约0.6至大约0.7之间的值；以及其中第一叶轮和第二叶轮为相同的类型，且各自定位在喷射表面上，且各自构造成分别在第一袋和第二袋内运行，使得在使用第一生物处理袋和第二生物处理袋内的相同流体的生物处理操作中，在类似的条件下，且在相同的每单位容积功率下，第一生物处理袋中的流体的平均剪切速率值或总体剪切速率值在第二生物处理袋中的流体的平均总体剪切速率值或总体剪切速率值的+/-25%内。
本发明的另一个实施例为一种可线性地缩放规模的10升生物处理***，其基本模拟包括柔性壁生物反应器袋的50升至5000升的生物处理***中的任一者的剪切和功率/单位容积特性，该10升生物处理***包括：
具有大约2升至大约10升的工作容积的生物处理袋；柔性壁；以及叶轮，其安装在附接于柔性壁的内侧底部表面上的叶轮板上，叶轮的直径Di与生物处理袋的直径Dt的比等于介于大约0.6至大约0.7之间的值，生物处理袋能够在一定每单位容积功率值范围内呈现出基本相同的叶轮剪切速率和总体剪切速率。
另一方面，本发明涉及一种具有生物反应器过程控制***的可线性缩放规模的10升生物处理***，其使用与包括柔性壁的生物反应器袋的50升至5000升的生物处理***中的任一者相同的过程控制***，或基本模拟50升至5000升的生物处理***中的任一者的过程控制***，该10升生物处理***包括：具有大约2升至大约10升的工作容积的生物处理袋；柔性壁；叶轮，其安装在附接于柔性壁的内侧底部表面上的叶轮板上，叶轮的直径Di与生物处理袋的直径Dt的比等于介于大约0.6至大约0.7之间的值，生物处理袋能够在一定每单位容积功率值范围内呈现出基本相同的叶轮剪切速率和总体剪切速率；过程测量***；现场促动装置或现场促动器的***；以及本地处理单元和相关联的软件逻辑，其配置成转换测量***输入，且将测量***输入传送至监管控制器或人机输入装置用于数据操纵和储存，且将测量***输入从监管控制器或人机输入装置转变成对现场促动装置或现场促动器的操纵。
具有如上文所述的10升生物反应器过程控制***的可线性缩放规模的10升生物处理***可具有：人机接口和相关联的软件程序，其包括计算机鼠标、键盘和触摸屏中的至少一者；以及监管控制器和软件程序，其能够对选自过程输入、设定点、警报和它们的组合的特定可配置的参数起作用。
本发明的又一个实施例为一种可线性地缩放规模的10升生物处理***，其使用与包括柔性壁生物反应器袋的50升至5000升的生物处理***中的任一者的各个构件相同的聚合物化学特性，或基本模拟50升至5000升的生物处理***中的任一者的各个构件的聚合物化学特性，该10升生物处理***包括：具有大约2升至大约10升的工作容积的生物处理袋；柔性壁；以及叶轮，其安装在附接于柔性壁的内侧底部表面上的叶轮板上，叶轮的直径Di与生物处理袋的直径Dt的比等于介于大约0.6至大约0.7之间的值，生物处理袋能够在一定每单位容积功率值范围内呈现出基本相同的叶轮剪切速率和总体剪切速率。
在上文所述的基本模拟50升至5000升的生物处理***中的任一者的各个构件的聚合物化学特性的可线性缩放规模的10升生物处理***中，生物处理袋可包含膜形式的聚乙烯或(备选地)乙烯乙酸乙烯酯、树脂浸渍的玻璃纤维或碳纤维，或其它聚合物，如高密度聚乙烯、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、尼龙或其它聚酰胺、聚酯、酚聚合物和它们的组合。
在基本模拟50升至5000升的生物处理***中的任一者的各个构件的聚合物化学特性的可线性缩放规模的10升生物处理***中，生物处理袋、叶轮板和叶轮可分别由与50升至5000升的生物处理***中的一者的生物处理袋、叶轮板和叶轮相同类别的聚合物构成。作为备选，所公开的10升生物处理***中的叶轮可包括选自PEEKTM(Victrex PLC Corp,UK)、聚碳酸酯、不锈钢、树脂浸渍的玻璃纤维、碳纤维、高密度聚乙烯、聚丙烯酸酯、聚苯乙烯、尼龙、除尼龙外的聚酰胺、聚酯、酚聚合物和它们的组合的材料。
可为单次使用的***的所公开的可线性缩放规模的生物反应器***使得***中的各个生物反应器的运行范围和几何形状提供保持各个生物反应器中的恒定剪切的能力。
在本发明的一个实施例中，单次使用的生物处理袋设置在容器内，容器在本文中也称为"罐"。容器可由刚性或略微刚性的材料构成，且用于支承设置于其中的袋。本文所使用的用语"可线性缩放规模性"是指容器或设置于其中的袋的最大工作容积Vw下的相对恒定的H/D比率值，以及对于从10L至大约5000L的***中的各个生物反应器保持在***中的各个生物反应器上的恒定总体剪切(正或负百分之25(+/-25%))的能力。对于***中的各个生物反应器，在从大约2升至5000升的较宽工作容积范围内保持容器或设置于其中的袋的几何相似性和恒定总体剪切。该可线性缩放规模性提供了措施来在较小的生物反应器(规模缩小)中模拟大生物反应器的性能，或相反地用于在相对较小的生物反应器中执行以容易地扩大规模来在最少的协议变化的情况下在较大的商业规模过程中使用的开发过程。
另一方面，***的实施例提供了10L的柔性壁生物反应器，其中对于例如4.5L和10L的小规模生物反应器和例如50L至5000L的大规模生物反应器，构成袋或管的产品接触表面为相同的或在相同类别的聚合物内。例如，产品接触表面可包含低密度聚乙烯(LDPE)或PEEKTM、聚碳酸酯、不锈钢、树脂浸渍的玻璃纤维或碳纤维，或其它聚合物，如高密度聚乙烯、聚丙烯酸酯、聚苯乙烯、尼龙或其它聚酰胺、聚酯、酚聚合物和它们的组合。
使用相同类别的材料来构成大袋和小袋两者对于处理的扩大规模和/或缩小规模可为重要的，因为这避免或最大限度地减小了不同材料的使用可对过程的任何潜在影响。
例如，所公开的***中的生物反应器的10L的袋可包含与所公开的***中的较大规模的生物反应器相同的聚合物膜和刚性塑料产品接触构件。关于可萃取物和可浸出物、符合USP和GMP验证，这消除了小规模优化和大规模实施之间的规章脱离。结果，10L***不仅基于剪切/可缩放规模性/性能而且还基于验证和规章而模拟较大规模的***。因此，可线性缩放规模性还可包括在不需要改变技术转移的情况下的GMP或cGMP可缩放规模性。
所公开的可线性缩放规模的单次使用的10L生物反应器***的设计使得其气体喷射/通风***与较大的50L至5000L生物反应器***的气体输送/通风***基本相同，使得较小的10L生物反应器可模拟较大的***通风的性能和气体处理性能。可线性缩放规模性的这种附加特征提供了措施来在较小的反应器中模拟大生物反应器的性能，或相反地用于在相对较小的10L生物反应器中执行以容易地扩大规模来在最少的协议变化的情况下在较大的商业规模过程中使用的开发过程。
在本发明的一个实施例中，单次使用的生物处理袋设置在容器内，容器在本文中也称为"罐"。容器可由刚性或略微刚性的材料构成，且用于支承设置于其中的袋。在该实施例中，本文所使用的用语"可线性缩放规模性"表示与50L至5000L的生物反应器***的气体喷射/通风***基本相同的气体喷射/通风构件、几何形状和多孔性，其中喷射器类似地定位于旋转叶轮叶片的阴影下方。该线性缩放规模性允许生物过程研究者在10L生物反应器***中模拟较大规模的50L至5000L***(如，对细胞培养供氧和移除CO2)的气体转移速率。
总的来说，公开的10L的生物反应器***通过使用或基本模拟与较大的50升至5000升***中使用的相同的容器几何形状、气体喷射***、叶轮形状和类型、柔性袋/构件的聚合物成分、过程控制***和剪切速率而提供了"可线性缩放规模性"。公开的10L生物反应器***良好地适于哺乳动物细胞、细菌、植物、昆虫、原生动物、器官和/或真菌的细胞培养。
附图说明
图1为根据本发明的实施例的具有设置于其中的单次使用的柔性袋、叶轮、磁性叶轮轮毂、叶轮板和外部磁驱动器的10L生物反应器容器的示意性侧立面剖视图。
图2示出了10L柔性袋生物反应器***的总体或平均剪切速率(非阴影正方形)-每单位工作容积功率；以及10L柔性生物处理袋或生物反应器袋的在叶轮的末梢处的最大剪切速率(有阴影菱形)-每单位工作容积功率的图解示图。
具体实施方式
本发明的优选实施例的描述如下。将理解的是，本发明的特定实施例通过图示而非作为本发明的限制而示出。首先，本发明在其最宽的总体方面进行描述，其中更详细的描述如下。权利要求中将进一步指出本发明的组成部分和方法的特征和其它细节。
在本说明书的描述和权利要求的各处，词语"包括"和"包含"和这些词语的变体意思是"包括但不限于"，且它们并不旨在(且不会)排除其它部分、添加物、构件、整数或步骤。在本说明书的描述和权利要求的各处，单数包含复数，除非上下文另作要求。具体而言，在使用不定冠词的情况下，说明书将理解为构想出了复数以及单数，除非上下文另作要求。
根据本发明的实施例的可线性缩放规模的单次使用的生物反应器***为小规模的生物反应器，其提供从小规模至大规模的可线性缩放规模性，例如，从2L至10L的单次使用的生物反应器袋至不同的尺寸的生物反应器族内的相同的单次使用的平台中的单个5000L的单次使用的生物反应器袋。
图1为所公开的生物反应器***100的示意性侧立面剖视图，生物反应器***100包括具有设置于其中的单次使用的柔性袋30的10L的生物反应器容器或支承结构20；在袋内侧的底部中心处附接到磁性轮毂24上的40度桨距叶片叶轮22；定位在袋的内侧底部上且磁性压轮24在其上旋转的叶轮板26；以及外部磁驱动器28。在图1中所示的实施例中，运行范围从大约4.5L的最低工作容积至大约10L的最高工作容积。罐的直径Dt为8英寸。罐的工作容积的高度H与直径D的长宽比H/D在10L工作容积下为大约1.5，而在4L的工作容积下为大约0.6。叶轮的直径Di为大约5.4英寸。Di/Dt的比率为大约6.8。最大rpm为大约350。最大P/V为1400W/m3。在叶轮板26上存在4个烧结金属气体喷射盘(未示出)。在备选实施例中，从大约0.5mm至大约1.0mm的钻孔可用于喷射。叶轮32离叶轮板26的底部间距或高度为如图所示的10L生物反应器袋的Di的大约0.25倍。叶轮的理想高度对于较大的袋是可变的，且可仅利用常规实验来确定。
根据所公开的***的可重复使用的生物反应器可包括具有一体的外部马达/搅拌组件28的可重复使用的聚合物或金属的容器台、支承件或支座20，以及测量和控制***(未示出)。容器台、支承件或支座可由混合材料构成，如，聚合物与金属。聚合物或金属容器可为任何形状或尺寸，只要其能够支持公开的搅拌罐单次使用的柔性生物反应器袋30设计。例如，根据本发明的一个实施例，聚合物或金属台、支承件或支座20能够接受和支承10L柔性或可塌缩的生物处理处理袋组件30。
测量和控制***构建在可配置的软件平台上。测量和控制***实时地运行；接受过程输入(测量结果)如温度、RPM值、pH值、DO值、重量、压力等；以及控制现场装置，如质量流控制器、泵、电磁阀、加热元件等。根据一个实施例，人与***的交互通过基于触摸屏的接口而经由在因特网上运行的远程计算机或远程控制装置，该接口可在桌上型计算、膝上型计算或笔记本计算机上。接口允许使用者输入设定点、管理气体喷射、校准现场装置、管理警报、配置操作员身份和访问级别，以及以图形方式观察随着时间的推移的过程值。
如上文所述的可线性缩放规模性尤其在生物技术/药品制造行业中是很重要的因素，因为其允许从研究水平(小规模)至较大规模生产的容易且简单的技术转移。如上文所述，几何相似性(例如，长宽比(H/D)和叶轮的类型)是控制和最大限度地减小从2升规模扩大至5000升期间的生物反应器过程的性能的变化的关键因素。由于附图和下面显示的表中的数据示出了2L至5000L规模的类似的H/D长宽比，所有反应器的相同的叶轮类型和相同的气体喷射/通风构件和位置可有助于实现可线性缩放规模性和高度可预测的规模扩大的条件模拟，以及保持基本相同的总体剪切(+/-25%)。在说明书各处，本文公开的10L、42.5L、50L、200L、500L、1000L和2000L单次使用的生物反应器袋各自分别指定为XDR10、XDR42.5、XDR50、XDR200、XDR500、XDR1000和XDTR2000。
以下的表1示出了标度因数，其用于生产和构造以下的表2、表3A和表3B中呈现的10升至2000升的各个生物处理袋。
表1
Figure BDA00003490564800101
*喷射灵活性：可获得烧结和钻孔喷射选择。单独的钻孔喷射器按需要的可用于dCO2控制。
以上表1中的数据示出了所公开的单次使用的生物反应器的一些线性标度因数。假定根据本发明的实施例的单次使用的生物反应器袋的整个工作容积"Vw"的基本圆柱形形状，则"H"为单次使用的袋中的工作容积的高度；以及"D"为罐或单次使用的袋的直径，袋设置在支承罐内。对于一系列最大工作容积(例如，10L、200L、500L、1000L和2000L)，罐或设置在内的袋的H/D比率基本恒定，具有1.5的值。叶轮直径"Di"变化，但在本发明的一个实施例中，叶轮类型为40度桨距叶片，且在各个***为相同的类型(可从Xcellerex公司(Marlborough,MA,USA)获得的型号M40E)。叶轮上的叶片数目是可变的。"Np"表示叶轮的"功率数"。
在一个实施例中，叶轮安装在叶轮板上，且由外部马达磁性地驱动。在XDR10和XDR42.5中，柱定位在袋的内侧底部表面的中心上。在较大的袋中，例如，XDR200至XDR2000，柱与袋的内侧底部表面成大约15度角。
根据本发明的一个实施例的10L工作容积袋或容器使用与相同***中的较大规模的生物反应器相同的一次性或单次使用的构成材料和刚性塑料产品接触构件材料。关于可萃取物和可浸出物、符合USP和验证，使用相同的构成材料或使用相同类别的构成聚合物消除了小规模优化和大规模实施之间的规章脱离。结果，10L***不仅基于剪切/可缩放规模性/性能而且还基于符合规章而模拟较大规模的***。
根据本发明的实施例的4L或10L的反应器的主要应用领域包括：用于研究的台上型生物反应器；以及用于大于10L的任何过程容积的规模缩小的过程优化工具。所公开的4L或10L处理袋可用于介质优化、克隆选择、规模扩大测试，包括接种规模扩大研究，所有这些对于设计大规模上游运行策略都是关键的。
根据本发明的各种实施例的生物反应器***还可用作生产/制造中的生物反应器的GMP等级的种子培育中的元件。作为种子生物反应器，所公开的***可为GMP上游过程培育的一部分。
所公开的生物反应器***还可包括使用与规模扩大的***相同的可缩放规模性特征的从大生物反应器至较小生物反应器的规模缩小的***和过程。例如，根据本发明的实施例的4L至10L的袋还可用于在"规模缩小"实验过程中模拟较大***的性能。
公开的***中的搅拌罐生物反应器的一些特征包括：如上文所述，定位成靠近基本相同的喷射表面上方的底部安装或侧壁安装的M40E叶轮；USP VI类材料；与控制器完全结合；构造中的GMP标准材料；以及如上文所述的在工作罐或袋容积的较宽范围内的可线性缩放规模性，例如，在相同单次使用的生物反应器***中从10L至2000L。
单次使用的生物反应器的规模扩大系数
如本文使用的用语每单位容积功率输入(P/V)是通过叶轮的旋转转移至培养的工作容积的功率的量。本文提供的P/V值具有100瓦/立方米的单位。如上文所述，哺乳动物细胞具有脆弱的细胞膜，如果P/V过大，则细胞膜将切断或撕破。最大的剪切产生在叶轮的末梢处。因此，如本文使用的用语"最大的剪切速率"、"最大剪切速率"和"叶轮区剪切速率"是同义词，且为叶轮的末梢处的剪切速率。
如本文所使用的用语"总体剪切速率"和"平均剪切速率"以同义的方式使用，为总体流体中的平均剪切速率。因此，在单个生物反应器的运行中，总体剪切速率总是低于叶轮区剪切速率。
剪切速率为应用剪切的速率，且以秒的倒数或倒数秒测量。"剪切速率"的测量单位SI为"s-"。如本文使用的用语"剪切"大体上涉及层或膜(如细胞膜)上的流体动力或应变、由在层或膜上移动的流体引起的应变。如上文所述，剪切速率在离叶轮末梢更近处比其离在离叶轮末梢更大距离处总是更大。
由于各个规模扩大的参数取决于另一个参数，故所有参数都不可在扩大规模期间保持恒定。大多数商业生物处理规模扩大或规模缩小的协议对于缩放规模而使P/V保持恒定。然而，在当前可用的***中，如果P/V恒定，则结果将为可变的剪切速率，这可限制过程的可缩放规模性。
现在，我们发现***包括两个单次使用的生物反应器袋，其各自具有相同类型的叶轮；具有容积V1和V2，其中V1不等于V2；各个生物反应器袋均具有为大约1.5的工作容积高度与工作容积直径的比，且其中总体剪切速率对于给定P/V下的两个生物反应器是基本相同的(+/-25%)。在本发明的一个实施例中，叶轮为桨距叶片叶轮。
Figure BDA00003490564800131
例如，见以下的表2A和表2B中的所示的数据，示出了在根据本发明的实施例的单次使用的生物反应器的一定工作容积范围内的相同P/V下的混合响应包括窄范围和基本恒定的总体剪切速率。
以下的表3A示出了对于给定P/V，从10L至2000L的单次使用的生物反应器袋的各个公开实施例的总体剪切速率(1/s)；最低和最高的总体剪切速率值的均值，以及关于均值的最大差异百分比。还示出了总体剪切速率的范围的中值和标准偏差。
以下的表3B示出了对于给定P/V，从10L至2000L的单次使用的生物反应器袋的各个公开实施例的叶轮区剪切速率(1/s)；最低和最高的叶轮区剪切速率值的均值，以及关于均值的最大差异百分比。还示出了叶轮区剪切速率的范围的中值和标准偏差。
表3A
Figure BDA00003490564800132
表3B
Figure BDA00003490564800133
如表3A所示，在从大约10L至大约2000L的一定范围的单次使用的生物反应器袋上，在给定的P/V下，袋设计提供了恒定的总体剪切速率，总体剪切速率相对于中值在最高值与最低值之间有+/-24%的差异。
如表3B所示，在从大约10L至大约2000L的一定范围的单次使用的生物反应器袋上，在给定的P/V下，袋设计向叶轮区剪切速率提供了关于最高值和最低值的均值为41%的最大差异百分比。
生物技术生产的成功的规模扩大(SU)和/或规模缩小(SD)需要在运行规模之间实现性能等同。所公开的可缩放规模的单次使用的10L的生物反应器设计的SU和SD平台设计提供了用于将其实现的独特***。最常用于类似于公开的10L的生物反应器袋的设计的搅拌罐反应器(STR)设计的SU基础为保持培养流体的相等每单位容积过程功率输入的一种，即，"恒定P/V"(参考文献1)。细胞培养行业中广泛认可这种SU基础事实上在于，P/V为一个主要变量，该变量驱动过程的传质(MT)需要或氧吸收率(OUR)。
尽管实现了所需的过程OUR，但还期望SU或SD平台中的物理剪切在为该过程建立的可接受的剪切极限内运行。已经证明剪切速率为对于细胞培养可靠的量度。出现在叶轮末梢处的最大剪切速率取决于叶轮直径、叶轮速度和叶轮设计。总体流体中的平均剪切速率取决于叶轮速度和叶轮设计(参考文献2)。叶轮设计因素为测量值(参考文献3)，且可基于叶轮叶片角和坚固性来估计。一般会发现在可用的SU平台和SD平台中有较宽范围的叶轮剪切速率和总体剪切速率。
如图2中的图表所示，对于细胞培养过程所需的范围的P/V和rmp，独特的公开的10L设计导致几乎相等的最大剪切速率和总体剪切速率，即，一致的剪切速率轮廓。所公开的10L中的剪切轮廓的一致性将在用作SD平台或SU平台时提供优点。
对于公开的10L单次使用的生物反应器袋，如图2中所示，穿过较宽范围的P/V，存在令人惊讶或意外的总体剪切速率和叶轮剪切速率的一致性。还已经发现的是，公开的10L的单次使用的生物反应器袋叶轮小于相同P/V下的任何较大规模的生物反应器***的叶轮区剪切速率。
根据所公开的***的实施例，对于容器或设置在容器内的袋的工作容积范围可为大约10毫升(ml)至大约50毫升(ml)，或为大约50ml至大约100ml，或为大约100ml至大约10升(L)。公开的***中的生物反应器中的容器和袋的典型工作容积可为4.5L、10L、50L、200L、500L、1000L、2000L和5000L。在这些容积中的各个中可保持恒定的总体剪切速率。对于给定的一次性生物反应器袋，叶轮的总体剪切速率可在较低和较高的每分钟转数(rpm)下计算。用于***的控制器可用于选择总体剪切速率，总体剪切速率可算入来改变可变速度的叶轮的rpm。在不引起+/-25%内的较高总体剪切速率的情况下，在较小的袋(例如，10升的袋)中可保持与较大的反应器袋相同的每工作容积(P/V)功率。较高的总体剪切速率和/或较高的最大剪切速率对于哺乳动物细胞有害。
对袋添加配件以使得生物反应器中所需的功能性(如允许流体和气体转移的渗透和过滤)、混合接口、传感器和喷射表面能够控制气泡尺寸。多个喷射表面和选择可在本发明的各种实施例中使用。喷射表面可附接到生物处理袋上来作为适配器或仓壁配件，其设计成用以将软管或管如供氧管连接到袋上。喷射表面的多孔性和面积可变化。在一个实施例中，喷射表面可简单地为单个孔，或多个孔，孔构造成用以增加氧气或空气到生物反应器袋中。喷射表面可定位在叶轮下方，以允许气体经由袋中的介质高效地循环，且其位置和类型与较大的50L至5000L***的位置和类型基本相同。
另一方面，所公开的***的实施例包括单次使用的生物处理袋，其中叶轮离***的各个袋中的喷射表面的距离保持为小于叶轮的直径。最大限度地减小叶轮与喷射表面之间的间隙提供了高效的气体发泡和氧转移速率。将叶轮定位在喷射表面上且靠近喷射表面导致氧转移容积系数KLa有较高值，甚至对于低容积袋。在本发明的一个实施例中，叶轮与喷射表面之间的间隙保持为大约3毫米(mm)至大约200毫米(mm)，或为大约6毫米至大约100毫米。在一个实施例中，叶轮喷射间隙为大约6.25mm，且其位置和类型与较大的50L至5000L***基本相同。
根据本发明的实施例的可线性缩放规模的生物反应器***包括温度控制器和至少一个传感器和/或探测器(未示出)。为了消除通过热交换器进行温度控制所需的实用设备，可通过由安装在生物处理袋上的控制***加热和/或冷却的闭环夹套或通过电加热毯或珀尔帖加热器来提供加热。加热毯可包括用于感测生物处理袋的内容物的温度的热电偶，其与温度控制器结合起来工作来控制生物处理袋的内容物的设定温度。温度传导材料可嵌入生物处理袋的表面中，如果需要，将抵消塑料的隔离效果。
也可通过由安装在生物处理袋上的控制***加热和/或冷却的闭环夹套或通过穿过支承生物处理袋的罐上的盖或套的标准热交换来提供冷却。还可借助于珀尔帖冷却器提供冷却。例如，珀尔帖冷却器可应用于排气管线(例如，应用于类似于小袋的室，室具有用以使空气减速的较大的容积和位于热交换器中的较大表面面积)，以冷凝排出空气中的气体来有助于防止排气过滤器浸湿。作为备选，可由过滤器加热器加热排气过滤器，以有助于防止来自于排气管线的湿气冷凝。
生物处理袋(包括所有附着物、渗透物、传感器等)可在使用之前灭菌(例如，伽马辐射)。在灭菌之后，袋、管和构件的内侧可认作是无菌的，从而提供了保护容器的内容物免受外侧的空气污染物的"无菌封套"。
还应当认识到的是，存在由搅拌罐生物反应器使用的至少三个基本运行模式，且公开的生物反应器***包括可容易地改变来在三个模式中的任一个中运行的生物反应器。三个模式如下。
半连续模式、连续模式或灌注模式：在半连续模式、连续模式或灌注模式中，养料和支持性过程流体连续地加入***中；废产物被连续地移除或周期性地移除("排出和填充")；且间断地获取产物或在整个培养周期内都获取产物。在连续模式的情况下，将很好地认识到获得足够的高的产品滴度中存在的困难。除低滴度之外，存在的需要在于浓缩连续模式的产品。
批量模式：在批量模式中，所有养料在开始时加入，且直到该批结束才移除产物。在运行期间废产物累积，且养料用尽，使得对于许多应用，批量过程效率较低。
进料批量模式：进料批量模式与批量模式的类似之处在于仅在运行结束时移除产物，但不同之处在于在该过程期间在多个时间间隔加入养料。许多生物治疗药物和大多数产生病毒的微载体培养在进料批量过程中在感染后执行。
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结合本发明的特定方面、实施例或实例描述的特征、整数、特性、化合物、化学制品部分或组合将理解为适于本文所述的任何其它方面、实施例或实例，除非与其不相容。本说明书中公开的所有特征(包括任何所附权利要求和摘要)和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合进行组合，除至少一些此类特征和/或步骤相互排斥的组合外。本发明不限于任何前述实施例的细节。本发明延伸至本说明书(包括任何所附权利要求和摘要)中公开的特征的任何新颖方面或任何新颖组合，或延伸至如此公开的任何方法或过程的任何新颖的步骤或任何新颖的步骤组合。

Claims (20)

1.一种用于执行可缩放规模的生物制造过程的可线性缩放规模的生物反应器***，所述***包括：
生物处理袋，其具有柔性壁、为大约2升至大约10升的工作容积，以及为大约1.5的在最大工作容积下的高度与直径比；
叶轮，其安装在附接于所述柔性壁的内侧底部表面上的叶轮板上，所述叶轮的直径Di与所述生物处理袋的直径Dt的比等于介于大约0.6至大约0.7之间的值，所述生物处理袋能够在一定的每单位容积功率值范围内呈现出基本相同的叶轮剪切速率和总体剪切速率。
2.根据权利要求1所述的可线性缩放规模的生物反应器***，其特征在于，所述每单位容积功率值范围为大约2瓦/立方米至大约36瓦/立方米。
3.根据权利要求1所述的可线性缩放规模的生物反应器***，其特征在于，所述最大工作容积为大约10升。
4.根据权利要求1所述的可线性缩放规模的生物反应器***，其特征在于，所述生物处理袋在运行中的最大剪切速率或叶轮剪切速率小于在相同每单位容积功率下运行的任何较大规模的生物处理***的最大剪切速率或叶轮剪切速率。
5.根据权利要求1所述的可线性缩放规模的生物反应器***，其特征在于，所述生物处理袋的柔性壁包含聚乙烯。
6.根据权利要求1所述的可线性缩放规模的生物反应器***，其特征在于，所述叶轮为安装在所述叶轮板的中心上的桨距叶片叶轮。
7.根据权利要求1所述的可线性缩放规模的生物反应器***，其特征在于，包括定位在所述叶轮下方的喷射表面。
8.根据权利要求1所述的可线性缩放规模的生物反应器***，其特征在于，包括传感器。
9.根据权利要求1所述的可线性缩放规模的生物反应器***，其特征在于，包括用于加热或冷却所述生物处理袋的内容物的器件。
10.根据权利要求1所述的可线性缩放规模的生物反应器***，其特征在于，包括用于收集和冷凝离开的空气气体，接着过滤所述气体的器件。
11.根据权利要求1所述的可线性缩放规模的生物反应器***，其特征在于，包括：包括可配置的软件平台的测量和控制***，所述控制***能够实时运行，且能够接受测量输入和控制所述生物反应器***的至少一个构件。
12.根据权利要求10所述的可线性缩放规模的生物反应器***，其特征在于，包括用于通过选自桌上型计算机、膝上型计算机、笔记本计算机和远程控制装置的装置上的基于触摸屏的接口与所述***进行人机交互的器件。
13.根据权利要求11所述的可线性缩放规模的生物反应器***，其特征在于，所述基于触摸屏的接口构造成允许使用者输入设定点、校准现场装置、管理警报、配置操作员身份和访问级别，以及以图形方式查看随着时间的推移的过程值。
14.一种用于在可缩放规模的生物制造过程中使用的可线性缩放规模的生物反应器***，所述***包括：
第一生物处理袋，其具有第一容积、第一柔性壁，以及等于第一H/D的在第一袋最大工作容积下的第一袋高度与第一袋直径的长宽比；
第一叶轮，其安装在附接于所述第一柔性壁的第一内侧表面上的第一叶轮板上，所述第一叶轮的直径Di与所述第一生物处理袋的直径Dt的比等于介于大约0.6至大约0.7之间的直径值；
第二单次使用的生物处理袋，其具有比所述第一生物处理袋的第一容积更大的第二容积、第二柔性壁，以及等于第二H/D的在第二袋最大工作容积下的第二袋高度与第二袋直径的长宽比，其中所述第一H/D和所述第二H/D基本彼此相等；
第二叶轮，其安装在附接于所述第二柔性壁的第二内侧表面上的第二叶轮板上，所述第二叶轮的直径D2i与所述第二生物处理袋的直径D2t的比不等于介于大约0.6至大约0.7之间的值；以及其中所述第一叶轮和所述第二叶轮为相同的类型，且各自定位在基本相同的气体喷射/通风构件上，且相对于所述叶轮类似地定位，且各自构造成分别在所述第一袋和所述第二袋内运行，使得在使用所述第一生物处理袋和所述第二生物处理袋内的相同流体的生物处理操作中，在类似的条件下，且在相同的每单位容积功率下，所述第一生物处理袋中的流体的平均或总体剪切速率值在所述第二生物处理袋中的流体的平均或总体剪切速率值的+/-25%内。
14.一种可线性缩放规模的10升生物处理***，其基本模拟包括柔性壁生物反应器袋的50升至5000升的生物处理***中的任一者的剪切和功率/单位容积特性，所述10升生物处理***包括：
具有大约2升至大约10升的工作容积的生物处理袋；
柔性壁；以及
叶轮，其安装在附接于所述柔性壁的内侧底部表面上的叶轮板上，所述叶轮的直径Di与所述生物处理袋的直径Dt的比等于介于大约0.6至大约0.7之间的值，所述生物处理袋能够在一定的每单位容积功率值范围内呈现出基本相同的叶轮剪切速率和总体剪切速率。
15.一种具有10升生物反应器过程控制***的可线性缩放规模的10升生物处理***，其使用与包括柔性壁生物反应器袋的50升至5000升的生物处理***中的任一者相同的过程控制***或基本模拟所述50升至5000升的生物处理***中的任一者的过程控制***，所述10升生物处理***包括：
具有大约2升至大约10升的工作容积的生物处理袋；
柔性壁；
叶轮，其安装在附接于所述柔性壁的内侧底部表面上的叶轮板上，所述叶轮的直径Di与所述生物处理袋的直径Dt的比等于介于大约0.6至大约0.7之间的值，所述生物处理袋能够在一定的每单位容积功率值范围内呈现出基本相同的叶轮剪切速率和总体剪切速率；
过程测量***；
现场促动装置或现场促动器的***；以及
本地处理单元和相关联的软件逻辑，其配置成转换测量***输入，且将所述测量***输入传送至监管控制器或人机输入装置用于数据操纵和储存，且将所述测量***输入从所述监管控制器或人机输入装置转变成对现场促动装置或现场促动器的操纵。
16.根据权利要求15所述的可线性缩放规模的10升生物处理***，包括：
人机接口和相关联的软件程序，其包括计算机鼠标、键盘和触摸屏中的至少一者；以及
监管控制器和软件程序，其能够对选自过程输入、设定点、警报和它们的组合的特定可配置的参数起作用。
17.一种可线性缩放规模的10升生物处理***，其基本模拟包括柔性壁生物反应器袋的50升至5000升的生物处理***中的任一者的各个构件的聚合物化学特性，所述10升生物处理***包括：
具有大约2升至大约10升的工作容积的生物处理袋；
柔性壁；以及
叶轮，其安装在附接于所述柔性壁的内侧底部表面上的叶轮板上，所述叶轮的直径Di与所述生物处理袋的直径Dt的比等于介于大约0.6至大约0.7之间的值，所述生物处理袋能够在一定的每单位容积功率值范围内呈现出基本相同的叶轮剪切速率和总体剪切速率。
18.根据权利要求17所述的可线性缩放规模的10升生物处理***，其特征在于，所述生物处理袋包含膜形式的聚乙烯。
19.根据权利要求18所述的可线性缩放规模的10升生物处理***，其特征在于，所述生物处理袋、所述叶轮板和所述叶轮中的各个分别由与所述50升至5000升生物处理***中的一个的所述生物处理袋、所述叶轮板和所述叶轮相同类别的聚合物构成。
20.根据权利要求17所述的可线性缩放规模的10升生物处理***，其特征在于，所述叶轮包含选自PEEKTM、聚碳酸酯和不锈钢的材料。
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