DE102006018824A1 - Einweg-Bioreaktor - Google Patents

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DE102006018824A1
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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein um seine ortsfeste, bevorzugt vertikale Achse oszillatorisch rotierend angetriebener Reaktor für bevorzugt biotechnologische und pharmazeutische Anwendungen. Mit seinem prozessintensivierenden Eigenschaften für das Mischen, das Suspendieren, den Gasstofftransport, die Wärmeübertragung, die Bestrahlung und die Partikelrückhaltung wird die Anwendbarkeit im großtechnischen Maßstab gewährleistet. Der ohne Wellenabdichtung auskommende Reaktor erlaubt eine steriltechnisch besonders robuste Produktion unter Verzicht auf eine Reinigung und Reinigungsvalidierung,wenn der Reaktor als Einwegreaktor ausgeführt ist.

Description

  • Gegenstand der Erfindung ist ein um eine ortsfeste Vertikalachse oszillatorisch-rotierend angetriebener Reaktor für biotechnologische und pharmazeutische Anwendungen mit prozessintensivierenden Eigenschaften für das Mischen, das Suspendieren, den Sauerstofftransport, die Wärmeübertragung, die Bestrahlung und die Partikelrückhaltung, der ohne Wellenabdichtung vorzugsweise als Einwegreaktor eingesetzt werden kann und damit ein Höchstmaß an reinigungs- und steriltechnischer Prozesssicherheit gewährleistet.
  • Bei der stark regulierten pharmazeutischen Produktion entfällt ein großer zeitlicher, technischer und personeller Aufwand auf die Bereitstellung gereinigter und sterilisierter Bioreaktoren. Um Kreuz-Kontaminationen bei einem Produktwechsel in einer Multi-Purpose-Anlage oder zwischen zwei Produktchargen sicher zu vermeiden, wird außer der Reinigung eine sehr aufwendige Reinigungsvalidierung benötigt, welche bei einer Prozessadaption ggf. wiederholt werden muss. Dies gilt sowohl für das Upstream-Processing USP, d.h. die Herstellung biologischer Produkte in Fermentern als auch für das Downstream-Processing DSP, d.h. die Aufreinigung der Fermentationsprodukte. Im USP und DSP kommen dabei häufig Kessel als Rühr- und Reaktionssysteme zum Einsatz. Gerade bei der Fermentation ist eine keimfreie Umgebung für eine erfolgreiche Kultivierung essentiell. Zur Sterilisation von Batch oder Fed-Batch Fermentern kommt in der Regel die SIP-Technik zum Einsatz. Um bei kontinuierlicher Prozessführung eine ausreichende Langzeitsterilität zu gewährleisten wird auch die Autoklavier-Technik genutzt, die allerdings einen umständlichen Transport der Reaktoren zum Autoklaven erfordert und nur in vergleichsweise kleinen Reaktormaßstäben anwendbar ist. Die Gefahr der Kontamination während der Fermentation ist besonders kritisch bei der Probenahme und an bewegten Rührerwellen. Letztere sind in der Regel mit aufwendigen Dichtungssystemen (z.B.: Gleitringdichtungen) ausgestattet. Technologien, die ohne solche Durchdringungen der Fermentationshülle auskommen, werden wegen ihrer größeren Prozessrobustheit bevorzugt.
  • Der durch die Bereitstellungsprozeduren bedingte Nutzungsausfall der Reaktoren kann insbesondere bei kurzen Nutzungsperioden und häufigem Produktwechsel in der Größenordnung der Reaktorverfügbarkeit liegen. Betroffen sind im USP der biotechnologischen Produktion die Prozessschritte der Medienherstellung und Fermentation und im DSP das Solubilisieren, Einfrieren, Auftauen, pH-Adjustieren, Fällen, Kristallisieren, das Umpuffern und die Virusinaktivierung.
  • Zur Durchführung der Reaktionen im USP und DSP sind häufig mehrere Reaktionsbedingungen gleichzeitig zu erfüllen. So erfordert z.B. die Fermentation, neben der Sauerstoffversorgung eine schonende Suspendierung der Zellen, eine schnelle Einmischung der Medien- und Neutralisationsmittel zur Vermeidung von Überkonzentrationen wie auch eine Temperierung der Reaktionsflüssig keit. Auch eine Partikelrückhaltung kann z.B. zur Anwendung von Perfusionsstrategien gefordert sein.
  • Beim Fällen und Kristallisieren kommt z.B. es besonders auf eine schnelle Einmischung der Fällmittel, auf eine effiziente Temperaturkontrolle sowie auf eine schonendes In-Schwebe-halten der gebildeten Partikel an.
  • In der Regel werden bei allen Prozessschritten der biotechnologischen Produktion geringe Temperaturgradienten gefordert, um die Produkte nicht zu schädigen. Diese Vorgabe führt besonders bei den Einfrier- und Auftauprozessen mit zunehmendem Reaktormaßstab zu erheblich verlängerten Prozesszeiten, da bei diesen Schritten keine Mischelemente eingesetzt werden können. Der Wärmetransport in das Reaktionsmedium wird durch die Wärmeleitfähigkeit der Eisschicht sowie durch freie Konvektion in der Flüssigkeit begrenzt. Lange Prozesszeiten können aber bei vorhandener proteolytischer Aktivität zu erheblichen Produktverlusten führen.
  • Eine schonende Sterilisation und Virusinaktivierung von Einsatzstoffen und Produktlösungen kann durch UVC-Bestrahlung mit einer Wellenlänge von 254 nm erreicht werden. Die Strahlung schädigt die im Absorptionsmaximum liegende DNA und RNA der Viren und Keime und verhindert damit deren Weitervermehrung, während die im Absorptionsminimum der UVC-Strahlung befindlichen Proteine weitestgehend erhalten bleiben. Ein großes Problem ist die häufig auf nur wenigen zehntel Millimetern begrenzte Eindringtiefe der UVC-Strahlung in biologischen Medien. Diese macht einen effizienten Austausch des Films in der aktiven Bestrahlungszone erforderlich, um einerseits alle Viren mit der erforderlichen Strahlendosis zu bestrahlen und andererseits die Strahlenbelastung der Produkte zu minimieren.
  • Die Forderung einer ständig erneuerten Grenzschicht wird auch bei der Filtration erhoben, um der Ausbildung von Deckschichten entgegenzuwirken, die den transmembranen Durchfluss begrenzen.
  • Alle verfahrenstechnischen Prozessschritte des Stoff- und Wärmetransportes, der Partikelabtrennung, der UV-Bestrahlung und des Einmischen von Feststoffen oder Additiven erfordern eine ausreichende Bewegung des Reaktionsmediums. Diese Bewegung wird in der pharmazeutischen Industrie in den dort üblicherweise eingesetzten Edelstahlreaktoren mittels entsprechend dimensionierter Rührwerke oder durch Blasenbegasen sichergestellt.
  • Zur schonenden Sauerstoffversorgung von Zellkulturen wird die Membranbegasung eingesetzt. Als Membranen werden gasdurchlässige Silikonschläuche auf einen zylindrischen Membranstator gewickelt, die von einem radialfördernden Ankerrührer angeströmt werden [WO 2005/111192 A1]. Eine mehr als Verdopplung der Austauschfläche und damit eine deutliche Vergrößerung des Stofftransportes kann durch eine Parallelisierung der Membranstatoren erreicht werden.
  • Um der Forderung an ein schnelles und flexibles Neubeschicken der Produktionsanlage unter Wahrung maximaler Sauberkeit und Sterilität gerecht zu werden, erfreuen sich auf dem Markt Konzepte für Einweg-Reaktoren eines ständig wachsenden Interesses.
  • Einweg-Technologien für die Filtration sind seit langem bekannt. In neuerer Zeit ist auch für die UVC-Behandlung [WO02/038191 WO02/0385502, EP1464342 ] eine Einweg-Technologie auf dem Markt erhältlich. Konzepte für Einweg-Wärmeaustauscher sind nur für kleine Maßstäbe verfügbar [ EP1464342 ]. Alle Technologien werden im Durchfluß betrieben, so dass neben einem Vorlagebehälter der Einsatz von Pumpen und Leitungen notwendig ist, für die nach wie vor Reinigungs- und Sanitisierungskonzepte bereitgestellt werden müssen.
  • Es gibt derzeit verschiedene kommerziell erhältliche Mischsysteme, welche auf Basis einer Kunststoffbeutel – Einwegtechnologie arbeiten. Hierzu zählen Systeme [Hyclone Laboratories, Inc. (http://www.hyclone.com)], welche mit Blatt- oder Magnetrührern oder Umpumporganen ausgestattet sind. Die Systeme gibt es bis zu einem Volumen von 200 L. [Sartorius AG (http://www.sartorius.de)] bietet ein Einwegsystem an, welches bis zu einem Volumen von 500 L mit einem frei schwebenden Einweg-Magnetrührer arbeitet, der keinen Kontakt zum Einweg-Kunststoffbeutel hat und somit auch keinen Materialverschleiß aufweist. Einweg-Mischsysteme bis zu einem Volumen von 10 Liter sind bei [ATMI, Inc. (http://www.atmi-lifesciences.com)] verfügbar. In diesem System wird das Mischgut in einen Einwegbeutel gefüllt und unter Rotationsbewegung gemischt. Für größere Volumina bis zu 200 L bietet [ATMI, Inc.] ein Einwegbeutel-Rührsystem an, welches sich dadurch auszeichnet, dass das Rührorgan in den Beutel eingestülpt ist. Mischen wird in diesem Fall nicht durch eine Rotationsbewegung um eine feste Achse sondern durch eine Rühr-Kippbewegung erreicht.
  • In [ EP 1 462 155 A1 ] wird ein Einwegbehälter zum Mischen und Dispergieren von Gütern mittels Magnetrührer verwendet, welcher in einem Schutzkäfig eingefasst ist, um eine Beschädigung des Kunststoffbeutels zu verhindern. Der produktberührte Bereich der Magnetrührereinheit besteht dabei ebenfalls aus Einwegkomponenten.
  • In [ EP 1 512 458 A1 ] wird eine Lösung aufgezeigt, bei welcher aufblasbare Kunststoffkissen im Außen- oder Innenbereich eines Einweg-Beutelsystems integriert sind. Diese Kissen werden wechselseitig mit Druck beaufschlagt und wieder entspannt. Hierdurch werden Flüssigkeitsbewegungen induziert, welche zur Intensivierung der Vermischung und der Suspendierung in dem Behälter führen.
  • Es gibt eine Vielzahl von Patenten für die Anwendung der Einwegtechnologie im Bereich der Fermentationstechnik. Dabei wird bei den meisten Systemen die Durchmischung und Sauerstoffversorgung über eine Blasenbegasung erreicht, ohne dass weitere Mischsysteme vorgesehen sind [ US 5,565,015 , WO 98/13469, US 6,432,698 B1 , WO 2005/049785 A1, EP 1 602 715 A2 , WO 2005/080544 A2]. Ist ein höherer Sauerstoffbedarf der Kultur notwendig, welcher nicht alleine über eine Blasenbegasung realisiert werden kann, kann die Blasenbegasung mit einem dispergierenden Rührsystem kombiniert werden [WO 2005/104706 A2, WO 2005/108546 A2, WO 2005/118771 A2] oder durch eine Umpumpströmung [WO 2005/067498 A2] überlagert werden. Das maximale Prozessvolumen einer blasenbegasten Einheit liegt derzeit bei bis zu 1000 Liter. Bei Systemen mit herkömmlichen Rührern, welche aber auch als Einwegsysteme ausgeführt werden können [WO 2005/104706 A2, WO 2005/108546 A2], werden Prozessvolumina von bis zu 10000 L erreicht.
  • Beim Begasen können Schaumprobleme den Einsatz und die anschließende aufwendige Entfernung von Antischaummitteln im DSP erforderlich machen. Die Zellbeanspruchung beim Blasenaufstieg und beim oberflächlichen Zerplatzen der Blasen ist besonders bei Zellkultursystemen problematisch, da die Zellen durch die dabei eingetragenen hohen Scherkräfte nachhaltig geschädigt werden können. Dies gilt um so mehr, wenn die Blasenbegasung mit einem dispergierenden Rührsystem kombiniert wird. Von den zerstörten Zellen werden Proteine freigesetzt, deren Entfernung bei der Aufarbeitung zu erheblichen Produktverlusten führen kann. Zur Aufrechterhaltung akzeptabler Zellvitalitäten muss der Sauerstoffeintrag in die vorgestellten Bioreaktoren und somit auch die erreichbare Zelldichte begrenzt werden. Die begrenzte Zelldichte reduziert letztendlich die Raum-Zeitausbeute der Fermenter und die Kapazität der Gesamtanlage. Da die Voraussetzung für eine sichere Maßstabsvergrößerung in den meisten Fällen technisch als nicht erfüllt anzusehen ist, muss bei den blasenbegasten Einwegreaktoren die Volumenvergrößerung durch eine aufwendige Parallelisierung der Systeme erreicht werden. Werden die Fermenter wie vorgeschlagen mit Standardrührsystemen betrieben, so steigt zwar das prozessierbare Volumen in den Bereich der fest installierten Anlagen, das Kontaminationsrisiko kann dann aber nur mit vergleichbarem technischen Aufwand, z.B. durch Einsatz von bedämpften Gleitringdichtungen, beherrscht werden. Der große technische und personelle Aufwand derartiger Installation hebt jedoch die Vorteile des Einwegkonzeptes zum großen Teil wieder auf.
  • Andere Einwegsysteme stellen die notwendige Begasungsrate der Kultur mittels Membran- oder Oberflächenbegasung zur Verfügung. Hierbei wird die notwendige Austauschfläche für den Gastransport entweder über eine durchlässige Membran oder durch eine freie Grenzfläche zu einem Gasraum bereitgestellt. Da keine direkte Begasung der Zellkulturmedien erfolgt, ist die Partikelbeanspruchung in diesen Reaktoren als geringer einzustufen.
  • In [ US 5,057,429 ] wird ein System beschrieben, in welchem ein innen liegender, mit Zellsuspension gefüllter, semipermeabler, flacher Beutel von einem weiteren Beutel umgeben ist, welcher mit Nährlösung gefüllt und mit Sauerstoff angereichert ist. Nährstoff- und Sauerstofftransport werden über eine Kippbewegung der Beutel intensiviert. Das maximale Prozessvolumen einer Einheit liegt lediglich bei wenigen Litern. Der Sauerstoffeintrag wird durch die geringe Sauerstofflöslichkeit im Vorlagemedium und die vergleichsweise kleine Oberfläche der Membran erheblich eingeschränkt. Im Vergleich mit Standardmembranbegasern [WO 2005/111192 A1] mit spezifischen Austauschflächen in der Größenordnung von 30 m2/m3 in 100 L Reaktoren, sind bei dieser Anordnung nur maximal 10% dieser Austauschfläche realisierbar. In beiden Fällen geht die verfügbare Austauschfläche darüberhinaus proportional mit der Maßstabsvergrößerung zurück.
  • Andere Oberflächenbegasungssysteme arbeiten ebenfalls mit einem flachen Beutel, der auf einer Schüttelapparatur eingespannt ist. Der Beutel ist lediglich teilweise gefüllt, so dass eine freie Oberfläche mit einem darüber liegenden Gasraum entsteht. Durch eine Wippbewegung oder exzentrische Rotationsbewegung wird das Kulturmedium durchmischt, die zugeführten Nährstoffe verteilt, die Zellsedimentation unterbunden und die Oberfläche bewegt [ US 6,190,913 B1 , WO 00/66706, US 6,544,788 B2 ]. Bei dieser Technologie wird die Kultur über die freie Oberfläche mit Sauerstoff versorgt. Die Bewegung ist stets so angepasst, dass die Strömung schonend und die Zellen keiner zu starken Scherung ausgesetzt sind. Das maximale Prozessvolumen einer Einheit liegt derzeit bei 580 Liter. Diese Technologie stellt zwar einen schonenden Begasungsmechanismus bereit, ist jedoch begrenzt bei der Übertragung in den industriellen Maßstab. Die Höhe des Beutels muss näherungsweise konstant gehalten werden, so dass eine Volumenvergrößerung bei konstanter Oberfläche zu Volumen Verhältnis lediglich in den beiden horizontalen Raumrichtungen erfolgen kann. Die Maßstabsvergrößerung kann daher nur über eine technisch aufwendige Parallelisierung erreicht werden.
  • Die auf dem Markt verfügbaren Technologien verwenden für das Einfrieren große Edelstahlreaktoren, die mit Kühlflüssigkeiten versorgt werden, oder kleine flache Kunststoffbeutel, die sekundär über wärmeleitende Flächen oder mittels konvektive Kaltluft eingefroren werden. In beiden Fällen besteht keine Möglichkeit das Produkt während des Einfrierprozesses zu bewegen, was den Abkühl- und Einfrierprozess erheblich verlangsamt. Die Metallgefäße sind teuer und beanspruchen bei der Zwischenlagerung große Lagerflächen. Das Auftauen ist langwierig, da die Flüssigkeitsbewegung zwischen Eisblock und Behälterwand vergleichbar dem Einfrieren nur durch freie Konvektion erfolgt. Zum Auftauen der Kunststoffbeutel werden diese im gefrorenen Zustand aufgeschnitten und anschließend in einen Rührreaktor gefüllt. Die Prozedur des Aufschneidens ist personalaufwendig und trägt zur Verschmutzung der Arbeitsumgebung bei. Der Auftaurprozess ist zeitintensiv, weil die auf der Oberfläche schwimmenden Eisblöcke durch die im Reaktor herr schende Hydrodynamik kaum erreicht werden. Produktverluste im Verlauf der langen Auftauphasen sind daher unvermeidlich.
  • Bei der Anwendung aller hier aufgeführter Reaktoren müssen erhebliche Einbußen bei der Leistungsfähigkeit und Maßstabsübertragbarkeit in Kauf genommen werden. Ein ökonomischer Nutzen kann abgesehen von der mangelnden Leistungsfähigkeit ohne eine ausreichende Skalierbarkeit in vielen Fällen nicht gewährleistet werden. Eine Maßstabsübertragung zu Lasten Komplexizitätsvergrößerung wie bei einer Reaktor-Parallelisierung oder durch den Einsatz technisch aufwendiger Lösungen (z.B. in die Plastikbeutel eingebaute Gleitringdichtungen) vermindert ebenfalls den ökonomischen Nutzen.
  • Ein Reaktor, welcher bis in den industriellen Großmaßstab von 1 m3–10 m3 skaliert werden kann, ein Höchstmaß an Sterilität vergleichbar zum Autoklavieren durch Vermeidung von Wellendichtungen und der Reinigungsproblematik garantiert, eine gleichzeitig intensive und schonende Flüssigkeitsbewegung erlaubt und mit geringem technischen und personellen Aufwand installierbar ist, ist somit eine klare Lücke in der derzeit verfügbaren Technologiepalette.
  • Aufgabe der vorliegenden Anmeldung war es, einen Reaktor für pharmazeutische Anwendungen herzustellen, der auch in großen Reaktormaßstäben sehr gute Reaktionseigenschaften hinsichtlich des Mischens, des Suspendierens, des Solubilisierens, des Stoff- Wärmetansportes, der Filtration und der Bestrahlung aufweist, bzw. deren Kombinationen aufweist, der außerdem einfach zu handhaben ist, den hohen reingungs- und steriltechnischen Anforderungen der pharmazeutischen Industrie gerecht wird und zur Vergrößerung zur Vergrößerung der Prozessrobustheit sowie zur Steigerung der Raum-Zeit-Ausbeute beiträgt.
  • Die Aufgabe wurde durch einen Reaktor umfassend ein Reaktorgefäß und eine Antriebseinheit, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktorinhalt durch die Antriebseinheit des um seine ortsfeste, vorzugsweise vertikale, Achse oszillatorisch – rotierenden Reaktors in Bewegung versetzt wird, wobei der Leistungseintrag in den Reaktorinhalt durch eine geeignete Mantelform des Reaktors und/oder durch statisch im Reaktor installierte Einbauten ermöglicht wird, gelöst. Der Reaktor wird bevorzugt als Einwegreaktor ausgeführt.
  • Durch die Einbauten können Mischreaktionen auf einfache Weise und mit gleicher Intensität wie in einem konventionelle Rührbehälter durchgeführt werden. Auf eine Wellendurchführung kann bei diesem Konzept völlig verzichtet. Die Einbauten wiederum lassen über die produktabgewandte Seite mit Stoff- oder Energieströmen versorgen, die durch Diffusion, Konvektion, Wärmeleitung und/oder Strahlung in das Medium ein- bzw. aus diesem aus-getragen werden. Auf diese Weise können erstmals zusätzlich zum Mischen zahlreiche verfahrenstechnische Grundoperationen wie der Sauerstoffeintrag mittels Membranbegasung, der Wärmetransport, die Bestrahlung und/oder die Partikelrückhaltung in einem Einweg-Reaktoren schonend und mit einer zum Rührbehälter vergleichbaren Effizienz durchgeführt werden. Die Reak-tionen erfolgen dabei unmittelbar an den Einbauten. Somit sind die Orte der größten hydrodynamischen Energiedichte und größten Reaktionsbereitschaft identisch. Es werden keine weiteren Installationen (z.B. Rührer oder Pumpen) für die Förderung der Fluide zum Reaktionsort benötigt. Da nur der Energiebetrag in die Flüssigkeit eingetragen wird, der tatsächlich zur Durchführung der Reaktion erforderlich ist, können diese Reaktionen folglich besonders scherarm durchgeführ werden.
  • Letzteres ist insbesondere bei scherempfindlichen Kulturen mit tierischen oder pflanzlichen Zellen von entscheidender Bedeutung, die z.B. während einer Fermentation mit Sauerstoff versorgt werden müssen. Wegen der hohen Scherkräfte kann hier eine Blasenbegasung häufig nicht eingesetzt werden, so dass in der Regel die scherarme Membranbegasung angewendet wird. Wenn die statische Mischelemente im erfindungsgemäßen Reaktor als Schlauchmodule ausgeführt werden, kann ein sehr hoher Sauerstoffeintrag bzw. CO2 Abtransport mit einer gegenüber dem Stand der Technik deutlich vergrößerten spezifischen Schlauch- bzw. Austauschfläche von mehr als 30 m2/m3 in einem Einweg-Reaktor ohne rotierende Dichtelemente auch in großen Reaktormaßstäben sichergestellt werden.
  • Weitere Anwendungsgebiete für scherarme Reaktoren sind das Fällen oder das Kristallisieren von Proteinen. Diese Arbeitsschritte fallen z.T. in Kombination mit dem Wärmeaustausch beispielsweise bei der Plasmafraktionierung und der Proteinreinigung an. Bei beiden Prozessen wird eine enge und zu möglichst großen Partikeldurchmessern verschobene Partikelverteilung gefordert, um Verstopfungsprobleme und Produktverluste bei der anschließenden Partikelabtrennung zu vermeiden. Werden die Einbauten ganz oder teilweise als Verteilerschichten für die gleichmäßigere Verteilung der Fällmitteln im Reaktorraum verwendet, lassen sich Überkonzentrationen weitgehend vermeiden, die zur einer Keimbildung und damit zur Erzeugung von Kleinstpartikeln beitragen. Außerdem lassen sich die zur Makrovermischung allgemein bevorzugten axial fördernden, exzentrisch angeordneten Rührorgane in den Fällreaktoren vermeiden, die eine besonders scherintensive Wirkung auf die Partikel besitzen. Die Reaktoren sind auf der produktberührten Seite aus dem Fachmann bekannten, gegenüber Lösungsmitteln und gelösten Substanzen stabilen Werkstoffen gefertigt.
  • Die Stabilität gegenüber gelösten Substanzen ist ebenfalls eine wichtige Forderung bei der Proteinsolubilisierung. Die dazu verwendeten Chemikalien besitzen z.T. den Nachteil die Edelstahloberflächen der Standardreaktoren anzugreifen. Das neue erfindungsgemäße Reaktorkonzept bietet die Alternative einer breiten, dem Fachmann bekannten Palette verfügbarer inerter Werkstoffe.
  • Eine weitere in den neuen Mischreaktoren durchführbare Reaktion ist die Bestrahlung des Reaktorinhalts zum Zwecke der Sterilisation und Virusinaktivierug. Die Bestrahlung erfolgt innerhalb des Einweg-Reaktors z.B. mittels UV-Strahlern, die in der Behälterwand und/oder in den Einbauelementen positioniert sind. Stützwände und Beutel sind aus dem Fachmann bekannten transparenten, für UV-Strahlen durchlässigen Werkstoffen, die Stützwändebevorzugt aus Quarzglas, PMMA oder Makrolon und der Beutel bevorzugt aus Fluorelastomeren, PMMA oder Makrolon, gefertigt. Ein Problem bei der UV-Bestrahlung biologischer Medien ist die häufig extrem begrenze Eindringtiefe der UV-Strahlen, die je nach Trübung nur wenige zehntel mm des Mediums durchdringen können. Durch die gute Mischbewegung und den permanenten intensiven Austausch der medienseitigen Grenzschichten wird erreicht, dass auch die Grenzschicht-fernen Reaktorzonen von der Bestrahlung erfasst werden, ohne dass die Produkte bei einer zu langen Verweildauer im den reaktiven Zonen unzulässig geschädigt werden. Auf diese Weise kann die Sterilisation und Inaktivierung mit großen Keimabreicherungsgraden und kleinen Produktverlusten erstmals auch in Einweg-Großreaktoren unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden.
  • Eine weitere mit den Mischreaktoren durchführbare Reaktion ist das Einfrieren und Auftauen, das an verschiedenen Stellen eines biopharmazeutischen Prozesses erforderlich ist, um z.B. in Erwartung einer Freigabeanalyse einen durch zeitlichen Zerfall bedingten Produktverlust zu vermeiden. Mit dem neuen Mischreaktor können ganze Batch-Ansätze eingefroren, raumsparend gelagert und im selben Reaktor aufgetaut werden. Einfrier- und Auftauprozesse erfolgen im bewegten Zustand und erlauben somit zur Intensivierung und Zeitverkürzung der Prozesse die Anwendung höherer Temperaturdifferenzen zwischen Temperiermedium und der Produktlösung. Eine Portionierung auf mehrere Beutel sowie das manuelle Entfernen der Beutel durch Aufschneiden und die dadurch verursachte Verschmutzung der Arbeitsumgebung entfallen Durch die prozessintensivierenden Einbauten werden die Anwendungsgrenzen vorhandener Einweg-Technologien erheblich erweitert, so dass die neuen Reaktoren auch in wesentlich größeren als den bisher verfügbaren Maßstäben angewendet werden können.
    • 4
    Inhalt
    5
    Zylindrischer Reaktor
    6
    Bewegtes Gehäuse
    7
    Tür
    8
    Lager
    10
    Antriebstisch
    12
    Antriebswelle bewegtes Gehäuse
    14
    Antrieb
    15
    Rotationsschwingung
    16
    Winkel der oszillierenden Bewegung
    17
    Reaktorbreite
    18
    Wärmeaustauscher
    20
    Boden
    21
    Gewölbter Boden
    24
    Exzentrischer Anschlussstutzen
    25
    Einweißung Axiale Durchführung
    26
    Zentrischer Anschlussstutzen
    27
    Axiale Durchführung
    28
    Anschlussstutzen mit Verlängerung
    30
    Zu- und Abführung des Temperiermediums
    32
    Aufnahme Wärmeaustauscher
    34
    Vertiefung Boden
    36
    Horizontale Öffnung im Boden
    38
    Zentrischer Schlauchanschluss (Bag)
    40
    Gewölbter Boden (Bag)
    41
    Pyramidaler Boden (Bag)
    42
    Ablassschlauch (Bag)
    43
    Rechteckiger Reaktor
    44
    Ernteventil (Bag)
    46
    Beschleunigte Bewegung
    48
    Relativbewegung der Flüssigkeit
    50
    Induzierte Sekundärwirbel
    52
    Rührblatt, Folienelemente
    54
    Oberes Einspannelement
    56
    Unteres Einspannelement
    58
    Bodenauflage
    59
    Zapfen zur Übertragung des Drehmomentes auf 58
    60
    Verteiler unten
    62
    Verteiler oben
    64
    Zuganker
    68
    Spannvorrichtung Zuganker
    69
    Konterverbindung Zuganker
    70
    Haltevorrichtung
    72
    Schlauchmodul
    74
    Silikonschlauch
    76
    Modulhalte- und Versorgungsvorrichtung
    78
    Vergussmasse
    79
    Grundkörper
    80
    Modulhalterung
    82
    Befestigungsleitung Gaszufuhr
    84
    Befestigungsleitung Gasabfuhr
    86
    Verteilerraum Gaszufuhr
    88
    Verteilerraum Gasabfuhr
    90
    Zuganker und Versorgungsleitung Gaszufuhr
    92
    Zuganker und Versorgungsleitung Gasabfuhr
    94
    Gasstrom Zugabe
    96
    Gaststrom Ableitung
    97
    Breite der seitlichen Tasche
    98
    Tiefe der seitlichen Tasche
    99
    Seitliches Stützelement
    100
    Einstülpung im Kopf oder Boden
    102
    Zylindrischer Stützelement
    103
    Seitliche Tasche
    104
    Anstellwinkel Stützelement zur Horizontalen
    105
    Winkel der seitlichen Tasche
    106
    Kegelförmige Einstülpung
    107
    Verjüngungswinkel des Stützelementes
    108
    Kegelförmiges Stützeelement
    110
    Pyramidale Einstülpung
    112
    Pyramidales Stützelement
    114
    Strahlendurchlässiges kegelförmiges Stützelement
    116
    Strahlenquelle
    117
    Bestrahlungsmantel
    118
    Strahlendurchlässige kegelförmige Einstülpung
    120
    Temperiermittel Zulauf
    122
    Zulaufleitung Temperiermittel
    124
    Verteilerkanal
    126
    Abzugsrohr
    127
    Temperierbares Stützelement
    128
    Temperiermantel
    129
    Umlenkvorrichtung
    130
    Sammelkanal
    132
    Ablaufleitung Temperiermittel
    134
    Temperiermittel Ablauf
    136
    Tragring mit Ösen
    138
    Eingefrorenes Fluid
    140
    Trageseile
    142
    Zwischenboden
    144
    Durchführung
    146
    Verlängertes Stützelement
    147
    Transport
    148
    Flüssigkeitsverteilendes Stützelement
    149
    O-Ring
    152
    Zeitachse
    154
    Geschwindigkeit in Linksrichtung
    155
    Geschwindigkeit in Rechtsrichtung
    156
    Sinusförmiges Geschwindigkeitsprofil
    158
    Stufenförmiges Geschwindigkeitsprofil
    160
    Zeitintervall pro Bewegungszyklus
    162
    Maximale Umfangsgeschwindigkeit
  • In 1a und 1b ist ein Reaktor (5) mit Antriebseinheit ohne prozessintensivierende Einbauten dargestellt. Das Medium (4), eine Substrat- oder Pufferlösung, eine Fermentationslösung oder eine Produktlösung, ist im Reaktor (5) enthalten, der bei der besonders bevorzugten Verwendung als Einwegreaktor zur Stabilitätsverbesserung aus dem Fachmann bekannten stabilen, vorzugsweise mehrlagigen Kunststofffolien hergestellt wird. Die Masse des gefüllten Reaktors (5), dem festigkeitsbedingt nur begrenzte Zug- und Scherbelastungen zugemutet werden können, wird aufgefangen in vertikaler Richtung vom Boden (20) eines umgebenden Behälters und in seitlicher Richtung über dessen Mantel (6). Zur einfachen Installation des Reaktors (5) kann der Mantel (6) über eine Tür (7) geöffnet werden. Während des Prozesses wird der auf dem Lager (8) drehend gelagerte Boden (20) über den Antriebstisch (10) oszillierend in Rotation (15) versetzt. Die Position der Antriebsachse ist bevorzugt ortsfest, um durch Exzentrizität verursachte Querkräfte auf den Reaktor (5), bzw. die Anlage bestehend aus Mantel (6), Boden (20) und Antriebstisch (10) zu vermeiden. Querkräfte bereiten erhebliche Probleme bei der Maßstabsübertragung. Der Winkel der Antriebsachse ist prinzipiell beliebig zwischen 0 und 90° zur Waagerechten wählbar. Winkel um 90° zur Waagerechten gehören zu den besonders bevorzugten Ausführungsformen, weil dadurch eine vergleichsweise einfache Lagerung des Reaktors und der Antriebseinheit ermöglicht wird. Bei dieser Art der Lagerung bleibt bei der Kopfßereich des Reaktors (5) weitgehend unbelastet und gestattet einen einfachen Zugang zum Reaktorinnenraum durch Anschlussleitungen und Sensoren. Durch eine einfach zu realisierende Größenanpassung von Mantel (6) und Reaktor (5) können auf dem selben Boden 20 auch kleiner Reaktoren betrieben werden, was die Flexibilität der Produktion insbesondere bei häufigen Produktwechseln erhöht.
  • 2 zeigt geeignete Rotationsschwingungen (15), z.B. mit rechteckiger (158) oder sinusförmigem (156) Geschwindigkeitsprofil. Die Breite (160) und Amplitude (162) der Rotationsschwingung (15) richten sich nach der Geometrie und Größe des Reaktors (5) und dessen Einbauten und dem gewünschten Leistungseintrag, der zur Durchführung des Prozessschrittes erforderlich ist. Eine scherarme Bewegung kann induziert werden, wenn die Umströmungsverluste der Einbauelemente und damit Relativgeschwindigkeit zwischen dem Einbauelement und dem Fluid möglichst konstant gehalten werden. Um das zu erreichen, wird das Fluid günstigerweise mit einem sinusförmigen Geschwindigkeitsimpuls (156) des Einbauelementes zunächst in die eine Richtung beschleunigt und später verzögert, um beim Nulldurchgang der Rotationsgeschwindigkeit schließlich in die Gegenrichtung beschleunigt und verzögert zu werden. Rechteckige Impulse (158) lassen sich ebenfalls einsetzten, führen jedoch zu einer erheblich größeren Breite der Geschwindigkeitsverteilung im Reaktor und damit bei vergleichbarem Leistungseintrag zu einer Vergrößerung der Scherbeanspruchung, was beim Suspendieren oder beim Einmischen durchaus erwünscht sein kann.
  • In 3a wird beispielhaft aber die Erfindung nicht einschränkend gezeigt, auf welche Weise der auf dem Lager (8) drehbar gelagerte Boden (20) mit Hilfe eines in den Antriebstisch (10) eingebauten elektrischen Antriebes (14) über ein Zahnrad (12) angetrieben werden kann. Alternative Antriebsmöglichkeiten zu elektrischen Antrieben (14) könnten über magnetische Kräfte, Indukti onskräfte, Pneumatik oder Hydraulik bereitgestellt werden. Zur Temperierung des Mediums (4) kann der Boden (20) mit einem Hohlraum (32) ausgestattet werden, in dem ein elektrischer oder von einem Temperiermedium durchflossener Wärmeaustauscher (18) untergebracht werden kann. Zur Verbesserung des Wärmeübergangs empfiehlt es sich, den Hohlraum (32) mit einem gut wämeleitenden Wärmeübertragungsmittel, z.B. Wasser oder Öl, zu füllen. Die Versorgung des Wärmeaustauschers erfolgt über die zentrische Leitung (30), die über Schläuche oder Kabel an die Energieversorgung, d.h. an einen Temperierkreislauf oder an Elektrizität, angeschlossen wird. Eine Zugabe oder Entnahme zum bzw. aus dem Reaktor (5) kann über zentrische (26) oder exzentrische (24), (28) Durchführungen durch den Kopf des Reaktors (5) erfolgen. Mit Hilfe der Lanze (28) kann die Zugabe in den Reaktor (5) auch in der Tiefe erfolgen. Bei exzentrischer Zugabe wirkt die Lanze (28) als Strömungswiderstand auf das umgebende Medium (4), so dass an der Einleitstelle entsprechend der gewählten Intensität der Rotationsschwingung (15) eine das Einmischen begünstigende Flüssigkeitsanströmung hergestellt werden kann. Die Durchführungen (24), (26) und (28) sind ebenfalls geeignet kommerziell verfügbare Probenentnahmesysteme und Sensoren für die Messung der Temperatur, des Gasgehaltes, der Innenkonzentrationen, der optischen Eigenschaften, der Partikelkonzentration und der Zellvitalität zum Zwecke der Prozesskontrolle mit dem Medium (4) bzw. dem Gasraum in Kontakt zu bringen. Die Einführung der thermisch oder chemisch vorsterilisierten und kalibrierten Systeme kann zu Prozessbeginn unter einer Sicherheitswerkbank erfolgen. Die Sensoren werden üblicherweise mit einer Schaubverbindung auf den Stutzen befestigt und an den Innenflanken der Durchführungen mittels eines O-Rings abgedichtet. Bevorzugt werden weiterhin Sensoren auf der Basis von fluoreszierenden Reaktivfarbstoffen, die einfach auf die Reaktorwand aufgebracht werden um mit dem Medium zu interagieren. Anregung und Messung der Schichten können nicht-invasiv von außen erfolgen, was das steriltechnische Risiko einer Sensoreinführung beseitigt. Die Belastbarkeit der Kunststoff gefertigten Reaktoren kann im Bereich der Durchführungen mittels Schweiß- oder Klebeverstärkungen (25) vergrößert werden (s. auch 3c). Es ist zweckmäßig den Winkel (16) (s. 3b) zwischen beiden Umkehrpunkten der Rotationsschwingung (15) zu begrenzen. Auf diese Weise wird eine zu große Drehbeanspruchung der an den Reaktor (5) angeschlossenen, flexiblen Versorgungsleitungen, wie z.B. Schläuche oder elektrische Kabel, verhindert. Winkel (16) bis 360° ist zwar technisch sogar im Langzeitbetrieb noch sicher beherrschbar. Es hat sich jedoch überraschenderweise gezeigt, dass die Reaktoren auch bei wesentlich kleinen Winkeln (16) vergleichbar scherarm und mit guter hydrodynamischer Oberflächenanströmung der für die Prozessintensivierung vorgesehenen Einbauelemente zu betreiben sind. Die Maßstabsübertragung erfolgt durch Konstanthaltung der von den Strömungseinbauten zurückgelegten Wegstrecke. Daraus folgt, dass sich der Winkel (16) beim Scale-up mit zunehmender Reaktorgröße (17) verringert.
  • Eine günstige, die Erfindung nicht einschränkende Ausführung des Einweg-Reaktors ist in 4a und b dargestellt. Diese Einweg-Reaktoren besitzen einen gewölbten Boden (40) und einen zentralem Ablauf (38). Dadurch wird erreicht, dass nach Öffnung eine Ventils (44) eine vollständige Entnahme des Mediums (4) über eine Schlauchleitung (42) möglich ist. Die Schlauchleitung (42) wird aus der konischen Vertiefung (34) über einem Bodenspalt (36) des gewölbt ausgeführten Bodens (21) nach außen verlegt.
  • Eine besonders einfache und dennoch effektive Methode zur Übertragung der Rotationsschwingung (15) von den Reaktorwänden auf das Medium (4) kann ohne strömungstechnische Einbauten bereits durch die Wahl einer geeigneten Reaktorgeometrie erfolgen. Wird, wie die 5a–c zeigen, anstelle eines zylindrischen Reaktors (5) ein rechteckiger Reaktor (43) mit flachem (45) (s. 5a) oder pyramidalem (41) (s. 5b) Boden verwendet, erhält man die in 5c gezeigten Sekundärströmungen (50). Diese sind eine Reaktion auf die der beschleunigten Rotationsbewegung (46) des rechteckigen Reaktors (43) entgegenwirkende, durch die Massenträgheit des Mediums (4) verursachte Relativbewegung (48). Mit Hilfe dieser Sekundärströmungen (50) können Mischvorgänge angeregt werden. Durch die Bewegung der Flüssigkeitsoberfläche eignet sich der Reaktor auch für den Sauerstoffeintrag durch die Oberflächenbegasung. Da die Reaktorhöhe bei der Maßstabsvergrößerung konstant gehalten werden muss, eignet sich diese Begasungsmethode je nach gewünschter Zellzahl jedoch nur bei kleinen Reaktorvolumina.
  • Eine erhebliche Verstärkung der Mischbewegung ist mit Hilfe von Einbauten möglich. 6a und 6b zeigen beispielhaft einen zylindrischen Reaktor (5) mit einem eingebauten Blattrührer. Der Blattrührer kann gebildet werden durch Rührblatt-Folienelemente (52), die zum Zeitpunkt der Reaktorbenutzung zwischen den beiden Einspannelementen (54) und (56) aufgespannt werden. Die in Analogie zu konventionellen Rührbehältern zwischen 1 und 50, bevorzugt 2–8, besonders bevorzugt 4 gleichmäßig auf dem Umfang verteilten Rührblatt-Folienelemente (52) sind in den zentralen Einbauten (60) und (62) verankert. Das Bodenlager (60) ist schweiß- oder klebetechnisch über den Auflagerring (58) mit dem Boden des Reaktors (5) fest verbunden. Mit Hilfe des in den drehbaren Boden (20) eingelassenen Antriebsdorns (59), der je nach Antriebsmoment z.B. als Zahnrad oder einfacher Schlüsselkopf gestaltet sein kann, werden die Antriebskräfte auf das Bodenlager übertragen, ohne Torsionskräfte auf die bei Einweg-Reaktoren empfindliche Wand des Reaktors (5) zu übertragen. Die Aufspannung der Rührblatt-Folienelemente (52) erfolgt bei Einweg-Reaktoren im mit Medium (4) gefüllten Zustand des Reaktors (5), in dem der mit dem Kopflager (62) verbundene Zuganker (64) in die Haltevorrichtung (70) z.B. mittels einer gekonterten Schraubverbindung (66) und (68) verwindungssteif eingespannt wird. Die Drehmomente werden über die Haltevorrichtung (70) auf den Mantel (6) des Stützbehälters übertragen. In diesem Fall wird eine Kraftübertragung auf die Wände des Reaktors (5) vermieden. Die Füllung des Reaktors (5) ist bei der Verwendung als Einwegreaktor eine Voraussetzung für das Anspannen der Rührblatt-Folienelemente (52), wenn der Einfachheit halber auf eine zusätzliche Befestigung zwischen dem Bodenlager (60) dem Antriebsdorn (59) verzichtet werden soll.
  • Die 7a bis c zeigen am Beispiel des zylindrischen Reaktors (5) die Erfindung nicht einschränkend, dass zur Verbesserung des Sauerstoffeintrags Schlauchmodule (72) vergleichbar einfach wie die in 6a bis c gezeigten Mischeinrichtung in einem Reaktor (5) untergebracht werden können. Das Modul (72) besteht, wie 7b zeigt, aus Silikonschläuchen (74), die in einem Grundkörper (79) mit einer von der FDA – zugelassenen Silikonvergussmasse (78) verklebt sind. Der Grundkörper (79) kann mit der Modulhalterung (80), z.B. mittels Schraub- oder wie dargestellt Einrastverbindungen gasdicht verbunden werden, wobei die Silikonvergussmasse (78) gleichzeitig als Dichtfläche fungiert. Die beiden Kanäle der Modulhalterung (80) versorgen die in zwei parallelen Bahnen bevorzugt mehrlagig verlegten Silikonschläuche (74) mit sauerstoffhaltigem Gas (94) bzw. sorgen für die Ableitung des ausgezehrten Gasstroms (96). Beide Kanäle der Modulhalterung (80) werden über Verbindungselemente (82) und (84) mit dem Verteilungselement (76) verbunden, das zur Versorgung mehrerer Module einen Verteilerraum (82) für die Gaszufuhr und einen Verteilerraum (88) für das Abgas zur Verfügung stellt. Die beiden Verteilerräume (82) und (88) werden über die koaxialen Leitungen (90) für die Gaszufuhr und (92) für die Gasableitung versorgt. Die Verankerung der schlaufenförmig verlegten Silikonschläuche (74) auf dem Reaktorboden erfolgt mit Hilfe eines im Inneren der Schlaufe verlegten Einspanelementes (56). Die Aufspannung der Silikonschläuche erfolgt wie beim Mischreaktor in 6 im mit Medium (4) befüllten Behälter. Andernfalls ist für eine statische Verbindung zwischen Bodenlager (60) und Antriebsdorn (59) zu sorgen.
  • In 8a bis c ist ein gegenüber dem Mischreaktor in den 6a bis c besonders vorteilhaftes, alternatives Reaktorkonzept am Beispiel eines zylindrischen Reaktors (5) die Erfindung nicht auf diesen Reaktor einschränkend dargestellt. Die Übertragung der Rotationsschwingung (15) auf das Medium (4) erfolgt dabei nicht mehr über eine straff zu spannenden Rührblatt-Folienelemente (52), sondern mittels taschenförmiger, eingeschweißter oder eingeklebter Einstülpungen (100), die wie dargestellt bevorzugt im Boden aber auch im Kopf (nicht im Bild dargestellt) oder in den Seiten (s. 13) des Reaktors (5) eingesetzt werden können. In die Einstülpungen (100) können die statischen Stützelemente (102) eingeführt werden, die auf dem Boden (20) montiert sind. Die Aufspannung der Einstülpungen (100) zu Mischelementen kann auf diese Weise auch bei leeren Reaktoren (5) durch einfaches Aufziehen erfolgen. Reaktor und Reaktorgestell bestehend aus Mantel (6) und Boden (20) können damit konstruktiv wesentlich vereinfacht werden, da bei einer ausreichenden Anzahl von Einstülpungen eine Kraftübertragung unmittelbar auf den Reaktor (5) ohne festigkeitstechnische Probleme erfolgen kann. Eine Verankerung des Bodenlagers entfällt. Eine Haltevorrichtung (70) analog zu 6a wird nur notwendig, wenn Einstülpungen (100) und Stützelement (102) im Kopf der Beutel verwendet werden sollen. Zur Verbesserung der axialen Vermischung lässt sich der Winkel (104) der Stützelemente verändern. Eine bessere axiale Vermischung wird mit Anstellwinkeln (104) < 90°, bevorzugt 30° bis 70°, besonders bevorzugt 45° bis 60° zur Waagerechten erzielt. Wenn bei Anstellwinkeln < 90° der Abstand zur Reaktorwand konstant zu halten werden soll, wird ein gebogenes Profil für das Stützelement (102) gewählt.
  • In 9 wird die besonders für eine vereinfachte Montage zu bevorzugende konische Ausführung der Stützelemente gezeigt. Hierbei kann die Form der Stützelemente pyramidal (110) oder konisch (108) sein. Da die konischen Stützelemente (108) und Einstülpungen (106) einfacher zu fertigen sind, gelten diese als bevorzugte Lösung. Winkel (107) zwischen 0° und 45° führen zu technisch sinnvollen Lösungen, wobei und der Bereich zwischen 2 und 10° als besonders bevorzugte Ausführungsform anzusehen ist.
  • Mit Hilfe der Anordnung in 10 wird am Beispiel eines zylindrischen Reaktors (5) die Erfindung, jedoch nicht auf diesen Reaktor einschränkend dargestellt, wie mittels einer UVC-Bestrahlung eine Sterilisierung oder Virusinaktivierung eines Mediums (4) in einem Reaktor (5) durchgeführt werden kann. Hierbei sind sowohl der Reaktor (5) und die Einstülpungen (106) wie auch die Stützelemente (117) und der Bestrahlungsmantel (114) aus für UVC-Strahlen durchlässigen Werkstoffen gefertigt. Als Material für die Beutel kommen dem Fachmann bekannte für UVC-Strahlen durchlässige Folien in Betracht. Eine gewisse Absorption durch das Kunststoffmaterial kann durch die bei diesem Reaktor realisierbare sehr große Einstrahlungsfläche problemlos kompensiert werden. Die transparenten Stützelemente (117) und der transparente doppelwandige, nach außen hin Strahlen-isolierte Bestrahlungsmantel (114), die aus dem Fachmann bekannten stabilen, UV-Strahlendurchlässigen Werkstoffen, bevorzugt aus Quarzglas, Makrolon oder PMMA, gefertigt werden, können vom Innenraum her mit UVC-Strahlenquellen (116) ausgerüstet werden, die z.B. über den Boden (20) mit elektrischer Energie versorgt werden.
  • In den 11a bis e werden am Beispiel eines rechteckigen Reaktors (43) die Erfindung nicht auf diesen Reaktor einschränkend bevorzugte Ausführungsformen und Verfahren eines neuen Einweg-Einfrier- und Auftaukonzeptes vorgestellt. Den Antriebs- und Energieversorgungsteil des neuen Reaktors zeigt 11a. Das Temperiermittel (120) wird über die flexible Verbindung (122) zentrumsnah in einen Verteilerkanal (124) des bewegten Bodens (20) und anschließend in die durchströmbaren Stützelemente (127) und den Behältermantel 128 eingespeist. Die im Behältermantel (128) installierte zylindrische Umlenkvorrichtung (129) sorgt für eine gezielte aufwärtsgerichtete Überströmung der für den Wärmeaustausch zur Verfügung stehenden Fläche des Temperiermantels (128). Die Abführung des im Gegenstrom abwärts fließenden Temperiermittels aus dem Tem periermantel (128) erfolgt auf der Außenseite des Temperiermantels (128). Diese ist mit dem Sammelkanal (130) verbunden, über den auch die aus den Stützelementen (127) über die Abzugsrohre (126) entnommenen Temperiermittelströme abgeführt werden. Der Sammelkanal (130) ist zentrumsnah an die flexible Ablaufleitung (132) angeschlossen über die das calorisch veränderte Temperiermittel (134) abgezogen und z.B. in einen Wärmekreislauf zurückgeführt wird.
  • In 10b ist der rechteckige Reaktor (43) mit Einstülpungen (106) für die Aufnahme der Stützelemente (127) gezeigt. Der Reaktor (43) besitzt im Kopfbereich einen aufgeklebten oder verschweißten stabilen Tragring (136), an dem mehrere Ösen für die Aufnahme von Zugvorrichtungen (140) (s. 11c) befestigt sind. Mit Hilfe des Tragrings (136) und der Zugeinrichtung (140) kann der rechteckige Reaktor (43) mit dem eingefrorenem Produkt zur Zwischenlagerung entnommen bzw. zum Auftauen wieder in den Reaktor zurückgestellt werden. Um insbesondere beim Einführen der gefrorenen Produkte in größere Behälter eine Beschädigung an den Innenflanken der Einstülpungen (106) zu verhindern, empfiehlt sich der in 11d gezeigte Einsatz einer Tragekonstruktion. Diese besteht aus einem dünnwandigen, aus gut wärmeleitendenden Werkstoffen hergestelltem Zwischenboden (142) und aus möglichst dünnwandigen, gut wärmeleitenden, kegelförmigen Zwischenelementen (148), die zwischen den Einstülpungen (106) und den temperierten Stützelementen (127) plaziert sind. Im Zentrum der Bodenplatte befindet sich ein verlängertes Stützelement (146) mit einer Trageöse, mit dessen Hilfe der Reaktor, z.B. nach den Einfreiprozess mittels einer Zugvorrichtung entnommen werden kann (s. 11e). Zur Anwendung der Tragekonstruktion ist es erforderlich den Reaktor (43) im Zentrum mit einer Durchführung (144) anstelle einer Einstülpung (106) auszuführen. Die rechteckige Form des Reaktors (43) begünstigt eine Platz sparende Lagerung und gehört daher zur besonders bevorzugten Ausführungsform. Die Tragekonstruktion ermöglicht darüber hinaus einen beschädigungslosen Transport (s. 11d) der Reaktoren (43) auf einer Transportunterlage (147) z.B. zu einem Lagerraumraum und eine einfache und gefahrlose Stapelung der Reaktoren 43 auf Regalböden.
  • In 12a bis c ist eine bevorzugte, die Erfindung nicht einschränkende Ausführungsform des Mischreaktors mit prozessintensivierenden Eigenschaften für die Partikelrückhaltung dargestellt. Die aus beispielsweise aus Geweben, Fließen oder gelochten Folien gefertigten filtrierenden Schichten, gefertigten Einstülpungen (150) werden auf flüssigkeitsverteilenden Stützelemente (148), z.B. Spaltsiebe, oder Lochbleche aufgezogen. Die Abdichtung kann im Bereich der zylindrischen, aus undurchlässigen Materialien gefertigten Ansatzelemente (151) der Einstülpung. mittels O-Ring (149) erfolgen. Die Entnahme des Filtrates kann durch den Boden (20) erfolgen.
  • In 13a und b sind die Erfindung nicht einschränkend bevorzugte Reaktoren (5) mit seitlichen, in die Reaktorwand integrierte Taschen (103) gezeigt. In dieser Form kann der Reaktor bevorzugt unterstützt durch die seitliche Stützelemente (99) in der Außenwand (6) die Rotationsbewegung analog zu konventionellen Rührsystemen auf den Reaktorinhalt übertragen. Stützelemente (99) und Taschen (103) können wie in den vorangehenden Beispielen ebenso für die Prozessintensivierung genutzt werden. Die Anzahl, Breite (97) und Tiefe (98), sowie die gewünschten Materialeigenschaften (strahlendurchlässig, flitrierend, gas- oder wärmedurchlässig) und damit der Werkstoff der seitlichen Taschen (103) und der seitlichen Stützelemente (99) werden durch die geforderten Randbedingungen z.B. an die geforderte Austauschfläche festgelegt. Bei reinen Mischaufgaben erscheinen analog zu wandnahen Rührsystemen 1 bis 8 Taschen als ausreichend, wobei 2 Taschen wegen des vergleichsweise geringen Installationsaufwandes als bevorzugte Anzahl anzusehen ist. Die Tiefe (98) der Taschen (103) liegt analog zu Rührsystemen bevorzugt zwischen 0.02–0.4, bevorzugt bei 0.05–0.2, besonders bevorzugt bei 0.1–0.15 mal dem Reaktordurchmesser. Die bevorzugte Form der Taschen reicht von quaderförmig über stumpfkeglig bis dachartig. Die bevorzugten Öffnungswinkel (97) der Taschen (103) zum Stützelement (99) können dabei zwischen 0° und 45° variieren, wobei die Öffnungswinkel zwischen 2° und 20° zu den bevorzugten Winkeln zu zählen sind. Durch den Anstellwinkel (105) der Taschen (103) zur Vertikalen kann die Intensität der axialen Vermischung beeinflusst werden. Günstige Anstellwinkel liegen zwischen 0° und 75° und besonders bevorzugte zwischen 0° bis 45°.

Claims (7)

  1. Reaktor umfassend ein Reaktorgefäß und eine Antriebseinheit, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktorinhalt durch die Antriebseinheit um die ortsfeste, vorzugsweise vertikale, Achse des Reaktors oszillatorisch – rotierend in Bewegung versetzt wird, wobei der Leistungseintrag in den Reaktorinhalt durch eine geeignete Mantelform des Reaktors und/oder durch statisch im Reaktor installierte Einbauten ermöglicht wird.
  2. Reaktor gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Bewegung in einem nicht runden, vorzugsweise rechteckigen Reaktor (43) mit flachem (45) oder pyramidalem (41) Boden durch eine Rotationsbewegung (46) Sekundärströmungen (50) erzeugt.
  3. Reaktor gemäß Anspruch 1, enthaltend, einen Behälter mit Einspannelementen, ein Untergestell, einen Blattrührer, gebildet durch Rührblatt-Folienelemente (52), die zum Zeitpunkt der Reaktorbenutzung zwischen den beiden Einspannelementen (54) und (56) aufgespannt werden, mindestens ein Bodenlager (60), welches schweiß- oder klebetechnisch über den Auflagerring (58) mit dem Boden des Reaktors (5) fest verbunden ist, einen in den drehbaren Boden (20) eingelassenen Antriebsdorn (59), der je nach Antriebsmoment als Zahnrad oder einfacher Schlüsselkopf gestaltet sein kann, einen mit dem Kopflager (62) verbundene Zuganker (64) und einer Haltevorrichtung (70).
  4. Reaktor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die zu mischenden Stoffe durch weitere Einbauten gleichzeitig UV-bestrahlt, und/oder mit Sauerstoff begast werden, und/oder filtriert werden, und/oder Wärme ausgetragen wird.
  5. Reaktor nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Reaktor um einen Einweg-Reaktor handelt.
  6. Reaktor nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass er aus stabilen, vorzugsweise mehrlagigen Kunststofffolien hergestellt wird.
  7. Verfahren zum Mischen von Stoffen unter Verwendung eines Reaktors gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
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