CN102850309B - 一种薄荷内酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种薄荷内酯[5,6,7,7a-四氢-3,6-二甲基-2（4H）-苯并呋喃酮]的合成方法，该方法以3-甲基环己酮与丙酮酸酯为原料，通过路易斯酸催化下的羟醛缩合反应，制得2-（2-氧代-4-甲基环己叉基）丙酸酯，皂化后用硼氢化钠还原，酸化后即制得薄荷内酯。本发明的益处在于合成工艺简单、反应条件温和、操作简便而且环保，适合大规模工业生产薄荷内酯。
Description
技术领域
本发明属于有机合成及香精香料技术领域，具体涉及一种合成薄荷内酯[5,6,7,7a-四氢-3,6-二甲基-2（4H）-苯并呋喃酮]的方法。
背景技术
薄荷内酯是椒样薄荷油的微量组分，其浓郁的甜、豆香展现出优质椒样薄荷油的特征品质[1]，它可作为食品(FEMA 3764)和烟用添加剂，也可作为合成二氢薄荷内酯、薄荷呋喃等的中间体。
薄荷内酯的合成引起了广泛关注，2002年Ferraz对其合成做了综述，起始原料包括右旋薄荷呋喃、右旋香茅醛、左旋异胡薄荷醇、香叶醇和橙花醇、4-甲基环己酮、（1R,5R）-5-甲基环己-2-烯-1-醇、3-甲基环己酮等[2]；之后，Bates等、Tsubuki等分别报道通过多步反应制得(5R)-5-甲基-2-亚乙烯基环己醇、后与丙二烯醇环羰基化反应合成薄荷内酯[3,4]，Gao等报道了将左旋香茅醇去甲基化、氧化制得(3S)-3-甲基-6-炔辛醛，后分子内hetero-Pauson-Khand反应合成薄荷内酯[5]。这些合成薄荷内酯的方法均有一定的立体选择性，但存在合成步骤多，或是原料难得及制备成本高的缺点。Tanabe等报道了四氯化钛/三正丁基胺促进3-甲基环己酮与1,1-二甲氧基丙酮缩合制备薄荷内酯的方法[6]，合成反应仅为一步，但需在反应体系除水和氩气保护下、在-78℃下进行，反应条件苛刻，不宜放大进行规模化制备和工业化生产。因此，寻找一种工艺即简单，成本又较低的制备薄荷内酯合成方法一直是本领域技术人员所急需解决的问题。
参考文献
（1）Eric F.,Alain B.,Christine V.,Flavour Fragr. J.,2002,17:218-226.
（2）Ferraz H.M.C.,Jr L.S.L.,Grazini M.V. A.Synthesis,2002,(15),2155-2164.
（3）Bates R.W.,Sridhar S.J. Org.Chem.2008,73,8104-8105.
（4）Tsubuki M.,Takahashi K.,Honda T.J. Org.Chem.2009,74,1422-1425.
（5）Gao P.,Xu P.F.,Zhai H.B.J. Org.Chem.2009,74,2592-2593.
（6）Tanabe Y.,Mitarai K.,Higashi T.,et al,Chem.Commun.2002,2542-2543
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单，反应条件温和，成本较低的适合大规模工业生产薄荷内酯[5,6,7,7a-四氢-3,6-二甲基-2（4H）-苯并呋喃酮]的方法。
为达上述目的，本发明的技术方案是：以3-甲基环己酮为起始原料，在70-120℃，无溶剂的条件下，用路易斯酸催化与丙酮酸或丙酮酸酯交叉羟醛缩合形成2-（2-氧代-4-甲基环己叉基）丙酸酯，再将2-（2-氧代-4-甲基环己叉基）丙酸酯还原、酸化成薄荷内酯。
本发明的方法具体包括以下两步骤：
步骤1：羟醛缩合：在路易斯酸催化下，用常规加热至70-120℃或微波加热促进原料3-甲基环己酮与丙酮酸酯进行羟醛缩合制得2-（2-氧代-4-甲基环己叉基）丙酸酯；
步骤2：还原：将2-（2-氧代-4-甲基环己叉基）丙酸酯用硼氢化钠还原、后酸化成薄荷内酯，反应式如下：
原料3-甲基环己酮与丙酮酸或丙酮酸酯的摩尔比可在2/1至1/10之间。1/1-1/3为较佳投入量，1/1.2-1/1.8为最佳投入量。
路易斯酸的种类可以是无水氯化铁、无水氯化铜、氯化锌、氯化铝、四氯化锡及其含结晶水的相应晶体，如六水合氯化铁、二水氯化铜、五水四氯化锡等，投入量可以为3-甲基环己酮物质的量（单位：摩尔）的0.2倍至3倍，优选1-1.5倍。
本发明的反应中不需要另外加入其他溶剂作为反应介质，加热可以通过常规加热，如水浴、油浴、蒸汽、电加热等，或微波加热。
本发明所提供的两步反应制备薄荷内酯的方法，在操作工艺上极为简便、反应条件温和，总收率可达60%。适合大规模工业生产薄荷内酯，有效解决了目标产品原有制备过程中合成步骤过多、成本过高或是反应条件苛刻的问题。
综上所述，本发明的方法可以使制备工艺更加简化，收率较好，对目标产品的工业化应用前景具有极大的贡献，有效解决了薄荷内酯的规模化生产的技术难题。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
3-甲基环己酮2.0g与丙酮酸酯3.0g及无水氯化铁粉末2.0g混合于100mL单口瓶中，90℃下搅拌反应6h。GC-MS检测反应进程。反应毕，向反应混合物中加入二氯甲烷70mL,抽滤掉其中的固体盐，将二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤，减压蒸除掉溶剂，加入10%氢氧化钠溶液于50℃下皂化3h，后将水浴温度冷至5℃，分批加入硼氢化钠固体0.4g，待其自然升至室温，共计搅拌5h，用20%硫酸酸化溶液至pH=1，用二氯甲烷提取水层，浓缩，柱色谱提纯得薄荷内酯1.70g，收率为57%。薄荷内酯的波谱数据为：1H NMR:δ0.91-1.08(m,2H),1.01(d,J=6.4Hz,3H,CH3-C6),1.68-1.76(m,1H),1.81(t,J=1.6Hz,3H,CH3-C3),1.92-1.97(m,1H),1.17-2.24(m,1H),2.40-2.45(m,1H),2.77-2.82(m,1H,),4.63(dd,J=6.4,J=11.6,1H,H7a)；13C NMR:δ8.2,21.2,25.4,29.7,34.5,42.0,79.9,119.5,162.3,174.8.MS m/z(100%):166(m+,100),151(3),137(56),123(18),109(39),95(37),81(41),67(38),54(6),41(16).
实施例2
3-甲基环己酮2.0g与丙酮酸酯1.0g及无水氯化铜1.5g混合于100mL单口瓶中，95℃下搅拌反应4h。GC-MS检测反应进程。反应毕，向反应混合物中加入二氯甲烷70mL,过滤掉其中的固体盐，将二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤，减压蒸除掉溶剂，加入10%氢氧化钠溶液于50℃下皂化3h，后将水浴温度冷至5℃，分批加入硼氢化钠固体0.4g，待其自然升至室温，共计搅拌5h，用20%硫酸酸化溶液至pH=1，用二氯甲烷提取水层，浓缩，柱色谱提纯得薄荷内酯0.82g，收率为55%。
实施例3
3-甲基环己酮2.0g与丙酮酸酯3.0g及无水三氯化铝粉末2.0g混合于100mL单口瓶中，90℃下搅拌反应6h。GC-MS检测反应进程。反应毕，向反应混合物中加入二氯甲烷70mL,抽滤掉其中的固体盐，将二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤，减压蒸除掉溶剂，加入10%氢氧化钠溶液于50℃下皂化3h，后将水浴温度冷至5℃，分批加入硼氢化钠固体0.4g，待其自然升至室温，共计搅拌5h，用20%硫酸酸化溶液至pH=1，用二氯甲烷提取水层，浓缩，柱色谱提纯得薄荷内酯0.36g，收率为12%。
实施例4
3-甲基环己酮1.0g与丙酮酸酯4.0g及无水氯化锌2.0g混合于100mL单口瓶中，90℃下搅拌反应3h。反应毕，向反应混合物中加入二氯甲烷70mL,将二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤，减压蒸除掉溶剂，加入10%氢氧化钠溶液于50℃下皂化3h，后将水浴温度冷至5℃，分批加入硼氢化钠固体0.3g，待其自然升至室温，共计搅拌5h，用20%硫酸酸化溶液至pH=1，用二氯甲烷提取水层，浓缩，柱色谱提纯得薄荷内酯0.46g，收率为31%。
实施例5
3-甲基环己酮2.0g与丙酮酸酯3.6g及六水合氯化铁3.6g混合于100mL单口瓶中，95℃下搅拌反应6h。GC-MS检测反应进程。反应毕，向反应混合物中加入二氯甲烷70mL,抽滤掉其中的固体盐，将二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤，减压蒸除掉溶剂，加入10%氢氧化钠溶液于50℃下皂化3h，后将水浴温度冷至5℃，分批加入硼氢化钠固体0.4g，待其自然升至室温，共计搅拌5h，用20%硫酸酸化溶液至pH=1，用二氯甲烷提取水层，浓缩，柱色谱提纯得薄荷内酯1.81g，收率为61%。
实施例6
3-甲基环己酮1.0g与丙酮酸酯2.0g及六水合氯化铁2.0g混合于100mL单口瓶中，微波（功率：365W±5％档）加热反应10分钟。反应毕，向反应混合物中加入二氯甲烷50mL,抽滤掉其中的固体盐，将二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤，减压蒸除掉溶剂，加入10%氢氧化钠溶液于50℃下皂化3h，后将水浴温度冷至5℃，分批加入硼氢化钠固体0.3g，待其自然升至室温，共计搅拌5h，用20%硫酸酸化溶液至pH=1，用二氯甲烷提取水层，浓缩，柱色谱提纯得薄荷内酯0.81g，收率为54%。
实施例7
3-甲基环己酮2.0g与丙酮酸酯3.0g及二水氯化酮粉末2.0g混合于100mL单口瓶中，90℃下搅拌反应6h。GC-MS检测反应进程。反应毕，向反应混合物中加入二氯甲烷70mL,抽滤掉其中的固体盐，将二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤，减压蒸除掉溶剂，加入10%氢氧化钠溶液于50℃下皂化3h，后将水浴温度冷至5℃，分批加入硼氢化钠固体0.4g，待其自然升至室温，共计搅拌5h，用20%硫酸酸化溶液至pH=1，用二氯甲烷提取水层，浓缩，柱色谱提纯得薄荷内酯1.43g，收率为48%。
实施例8
3-甲基环己酮2.0g与丙酮酸酯3.0g及五水四氯化锡1.5g混合于100mL单口瓶中，90℃下搅拌反应6h。GC-MS检测反应进程。反应毕，向反应混合物中加入二氯甲烷70mL，将二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤，减压蒸除掉溶剂，加入10%氢氧化钠溶液于50℃下皂化3h，后将水浴温度冷至5℃，分批加入硼氢化钠固体0.5g，待其自然升至室温，共计搅拌5h，用20%硫酸酸化溶液至pH=1，用二氯甲烷提取水层，浓缩，柱色谱提纯得薄荷内酯1.54g，收率为52%。
Claims (7)
1.一种薄荷内酯[5,6,7,7a-四氢-3,6-二甲基-2(4H)-苯并呋喃酮]的合成方法，其特征在于，以3-甲基环己酮为原料，在路易斯酸催化下，在70-120℃，无溶剂的条件下，与丙酮酸酯交叉羟醛缩合得到2-(2-氧代-4-甲基环己叉基)丙酸酯；再将2-(2-氧代-4-甲基环己叉基)丙酸酯经还原、酸化成薄荷内酯；所述的路易斯酸是无水氯化铁、无水氯化铜、无水三氯化铝、无水氯化锌、四氯化锡或上述化合物相应的含结晶水的晶体。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的丙酮酸酯是丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、丙酮酸丙酯或丙酮酸丁酯。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，原料3-甲基环己酮与丙酮酸酯的摩尔比为2/1至1/10之间。
4.根据权利要求3所述的合成方法，所述的路易斯酸的用量是3-甲基环己酮物质的量的0.2-3.0倍。
5.根据权利要求3所述的合成方法，所述的路易斯酸的用量是3-甲基环己酮物质的量的1.0-1.5倍。
6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，3-甲基环己酮与丙酮酸酯的物质的量之比在1/1至1/3之间。
7.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，3-甲基环己酮与丙酮酸酯的物质的量之比在1/1.2至1/1.8之间。
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| Efficient one-step synthesis of trialkylsubstituted 2(5H)-furanones utilizing direct Ti-crossed aldol condensation and its application to the straightforward synthesis of (R)-mintlactone and (R)-menthofuran;Yoo Tanabe et al.;《Chemical Communication》;20021001;Scheme 3，第2543页右栏第2段 * |
| Miguel Carda et al..Total Synthesis of the Monoterpenes (-)-Mintlactone and ( + )-Isomintlactone.《Tetrahedron》.1992,第48卷(第44期),Scheme 1. |
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| Yoo Tanabe et al..Efficient one-step synthesis of trialkylsubstituted 2(5H)-furanones utilizing direct Ti-crossed aldol condensation and its application to the straightforward synthesis of (R)-mintlactone and (R)-menthofuran.《Chemical Communication》.2002,Scheme 3，第2543页右栏第2段. |
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