CN103371981A - 一种含瑞格列奈和盐酸二甲双胍的复方固体速释制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的固体速释制剂及其制备方法和用途，属于医药技术领域。以瑞格列奈和盐酸二甲双胍为药用活性成份，与适宜的药用辅料制成的速释片剂，主要是解决难溶性药物瑞格列奈的迅速溶出以及片剂放置过程中瑞格列奈的稳定性问题。本发明选择适宜的药用辅料将瑞格列奈、盐酸二甲双胍分别进行制粒，混合后压制成片或者装填成胶囊，所制成的复方制剂，对控制血糖有协同作用，提高了疗效，也方便了患者服用。

Description

一种含瑞格列奈和盐酸二甲双胍的复方固体速释制剂及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种瑞格列奈与盐酸二甲双胍的固体复方速释制剂及其制备方法和用途。

背景技术

糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，血糖一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变。根据糖尿病患者显示出的病理学特点主要分为1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病为胰岛素依赖型，因胰岛素分泌缺乏，依赖外源性胰岛素补充以维持生命。2型糖尿病为非胰岛素依赖型，特点是人体自身能够产生胰岛素，但细胞无法对其作出反应，使胰岛素的效果大打折扣。在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例约90％。

盐酸二甲双胍并不直接刺激胰岛素分泌，而主要是通过抑制肝脏的糖异生，促进外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和改善机体的胰岛素敏感性，能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和血浆甘油三酯水平。盐酸二甲双胍一般不会对2型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素的分泌保持不变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。

瑞格列奈为氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，通过与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性钾通道关闭，抑制钾离子从β细胞外流，细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌。瑞格列奈因为独特药代动力学特点快速吸收、快速代谢、两餐间能迅速恢复到基础状态，加上小于8％经过肾脏代谢，代谢产物无活性，并且随餐服药避免漏餐误餐引起的低血糖，以上四点结合起来大大减少了服用瑞格列奈发生低血糖的风险性。

瑞格列奈与二甲双胍合用对控制血糖有协同作用。所以，本发明开发了瑞格列奈与盐酸二甲双胍的固体复方速释制剂，以方便相关患者服用。

目前，在中国申请的瑞格列奈与二甲双胍复方制剂的专利有两项，申请号分别为200910105692.5和201010118421.6。申请号为200910105692.5的专利，虽然说明书中也提到了片剂、胶囊剂，但片剂和胶囊剂的制备工艺采用的都是将瑞格列奈和盐酸二甲双胍一起与辅料混合，加入粘合剂一起制粒；尽管在实施例1中采用分开制粒的方式，分成瑞格列奈速释颗粒部分和瑞格列奈二甲双胍缓释颗粒部分，但还是将盐酸二甲双胍与瑞格列奈一起制粒得到了缓释颗粒部分；在说明书中涉及固体制剂制粒的，盐酸二甲双胍都是与瑞格列奈一起与辅料混合制粒。本发明中，盐酸二甲双胍与瑞格列奈是分别制粒然后再混合压片或者装填胶囊。申请号为201010118421.6的专利，涉及的是瑞格列奈和盐酸二甲双胍的缓释制剂，而本发明是关于瑞格列奈和盐酸二甲双胍速释制剂的。所以，本发明与上述两个发明是不同的。

在本发明中，针对瑞格列奈与盐酸二甲双胍一起混合制粒时，受盐酸二甲双胍影响，瑞格列奈的有关物质有显著增加影响药品质量的情况，我们将瑞格列奈和盐酸二甲双胍分别与辅料混合制粒，再进行混合压片或者装填胶囊，有效避免了瑞格列奈与盐酸二甲双胍的大面积接触，在室温长期放置过程中瑞格列奈的有关物质保持不变。

发明内容

本发明是提供一种以瑞格列奈和盐酸二甲双胍为活性成份的固体复方制剂及其制备方法，主要是解决水难溶性药物瑞格列奈的快速释放以及放置过程中瑞格列奈有关物质增加的问题。采用常规的制备工艺制备复方瑞格列奈二甲双胍固体速释制剂时，一般将两个活性成分与相应的药用辅料一起混合制粒，然后压制成片或者装填成胶囊，这样的结果是瑞格列奈与盐酸二甲双胍直接接触。处方前研究结果显示，瑞格列奈和盐酸二甲双胍直接接触时，随放置时间的延长，瑞格列奈的有关物质有明显增加。采用常规的制备工艺制备的复方瑞格列奈二甲双胍速释固体制剂，受盐酸二甲双胍的影响，在放置过程中瑞格列奈的有关物质会明显变大，降低了药物服用的安全性。本发明将瑞格列奈和盐酸二甲双胍分别与适量的药用辅料混合制粒分别得到瑞格列奈颗粒和盐酸二甲双胍颗粒，然后按剂量比例将瑞格列奈颗粒和盐酸二甲双胍颗粒混合，加入适量的润滑剂后混合均匀，装填成胶囊或者压制成片，或者同时加入适量的润滑剂和外加崩解剂混匀后压制成片。这样得到的固体复方制剂，由于瑞格列奈与盐酸二甲双胍不是直接接触，在室温条件放置过程中，瑞格列奈的有关物质基本不变，稳定性好。

在本发明的固体复方制剂中，在每个剂量单位中，瑞格列奈为0.5mg-4mg，盐酸二甲双胍为250mg-2g；优选瑞格列奈为0.5mg、1mg和2mg，盐酸二甲双胍为500mg、850mg和1g。

在本发明的固体复方制剂中，还包括药学上可接受的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、增溶剂(瑞格列奈90％以上的粉末粒径在20μm以下时不需要)。

所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇中的一种或几种的混合物，优选乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或几种的混合物。

所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种的混合物，优选交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠。

所述增溶剂包括聚氧乙烯脂肪酸酯类，如Tween20、Tween80；聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类，如Poloxamer系列、Pluronic系列；聚氧乙烯脂肪醇醚类，如；聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)；十二烷基硫酸钠及其任意组合。优选Tween80、泊洛沙姆188、聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL)，聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)。

所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)中的一种或几种的混合物。

所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠中的一种或几种的混合物。

本发明的瑞格列奈颗粒部分除瑞格列奈外，还包括填充剂、崩解剂、增溶剂和粘合剂，瑞格列奈与其他成分的比例在1∶5-1∶50，优选1∶8-1∶30；增溶剂与瑞格列奈的比例在0∶1-2∶1，当瑞格列奈经气流粉碎，90％以上粉末粒径在20μm以下时，不需要加入增溶剂。

本发明的盐酸二甲双胍颗粒部分除盐酸二甲双胍外，还包括填充剂、崩解剂和粘合剂，盐酸二甲双胍与其他成分的比例在1∶0.03-0.3，优选1∶0.08-0.2。

本发明提供的复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的固体速释制剂按以下制备工艺制备：

(1)瑞格列奈颗粒制备

将各种辅料分别粉碎，并过80目筛。将瑞格列奈粉碎，并过250目筛(此时需要加入增溶剂)或者经气流粉碎，控制瑞格列奈90％以上的粉末粒径在20μm以下(此时不需要加入增溶剂)。将已粉碎的主药、填充剂、内加部分的崩解剂和增溶剂(处方中包含增溶剂，且增溶剂为固体粉末时)按处方量称量，混匀。将粘合剂加水配制成5％-40％溶液，加入增溶剂(处方中包含增溶剂，增溶剂为液态或半固体状态时，或增溶剂为粉末且没有与瑞格列奈及其他辅料一起混合时)，溶解并混匀，分次加入混匀的主药、辅料细粉中，制成适宜的软材。将制得的软材通过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置40℃条件下干燥得干颗粒。将干颗粒通过40目筛网整粒，备用。

(2)盐酸二甲双胍颗粒制备

将盐酸二甲双胍和各种辅料分别粉碎，并过80目筛。将已粉碎的主药、填充剂和内加部分的崩解剂按处方量称量，混匀。将粘合剂加水配制成10％-40％溶液，分次加入混匀的主药、辅料细粉中，制成适宜的软材。将制得的软材通过30-40目或筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置50℃-80℃条件下干燥得干颗粒。将干颗粒通过24-40目筛网整粒，备用。

(3)瑞格列奈颗粒和盐酸二甲双胍颗粒混合

按处方中瑞格列奈和盐酸二甲双胍剂量比例称取瑞格列奈颗粒和盐酸二甲双胍颗粒，加入润滑剂，混匀，备用。

(4)压片或装填胶囊

将(3)中得到的混合颗粒，装填入胶囊，得到瑞格列奈二甲双胍速释胶囊；或者选择合适的冲模将将(3)中得到的混合颗粒，压制成片，得到瑞格列奈二甲双胍速释片；或者在(3)中得到的混合颗粒中再加入处方量的外加崩解剂混匀后，选择合适的冲模压制成片，得到瑞格列奈二甲双胍速释片。

具体实施方式

下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1

对两种制备工艺所得速释片进行影响因素稳定性考察

采用两种制备工艺制备复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍速释片，一种是将瑞格列奈和盐酸二甲双胍一起与辅料混合制粒进行压片，另一种是将瑞格列奈和盐酸二甲双胍分别与辅料混合制粒再将颗粒混合进行压片。

含瑞格列奈1mg盐酸二甲双胍500mg的复方速释片处方(500片)

制备方法1 将盐酸二甲双胍和各种辅料分别粉碎，并过80目筛。将瑞格列奈粉碎，过250目筛。按处方量称取已粉碎的主药和乳糖，称取5g的交联聚维酮，混匀。将PVP K30加水配制成25％的溶液，加入处方量的Tween80，溶解混匀，分次加入混匀的主药、辅料细粉中，制成适宜的软材，过30目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置40℃条件下干燥得干颗粒。将干颗粒通过24目筛网整粒，加入处方量的滑石粉和3g的交联聚维酮，混匀，压片即得平均片重为605mg的含瑞格列奈1mg盐酸二甲双胍500mg的复方速释片，批号20101013。

制备方法2 将盐酸二甲双胍和各种辅料分别粉碎，并过80目筛。将瑞格列奈粉碎，过250目筛。按处方量称取瑞格列奈，称取10g的乳糖、2g的交联聚维酮，混匀；称取1g PVP K30加水配制成25％的溶液，加入150mg Tween80溶解并混匀，分次加入混匀的瑞格列奈、辅料细粉中，制成适宜的软材；将制得的软材通过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置40℃条件下干燥得干颗粒；将干颗粒通过40目筛网整粒，得到瑞格列奈颗粒。按处方量称取盐酸二甲双胍，称取15g的乳糖、3g的交联聚维酮，混匀；称取15g PVP K30加水配制成25％的溶液，分次加入混匀的盐酸二甲双胍、辅料细粉中，制成适宜的软材；将制得的软材通过30目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置60℃条件下干燥得干颗粒。将干颗粒通过30目筛网整粒，得到盐酸二甲双胍颗粒。按瑞格列奈和盐酸二甲双胍1∶500的比例称取瑞格列奈颗粒和盐酸二甲双胍颗粒，加入处方量滑石粉和3g的交联聚维酮，混匀，压片即得平均片重为605mg的含瑞格列奈1mg盐酸二甲双胍500mg的复方速释片，批号20101015。

将制备方法1和制备方法2所得片剂分别置强光(4500 lx±500 lx)、高温(60℃±2℃)、高湿(RH 75％±5％)条件下，放置10天，测定瑞格列奈和盐酸二甲双胍的溶出度以及有关物质，结果见表1-表5。可见，两种制备方法所得片剂经强光、高温、高湿条件放置10天，盐酸二甲双胍的溶出度和有关物质情况以及瑞格列奈的的溶出度情况均同0天结果一致；但瑞格列奈的有关物质情况同0天结果相比，制备方法1所得片剂在强光(4500 lx±500 lx)、高温(60℃±2℃)、高湿(RH 75％±5％)条件下放置10天后，有关物质分别增加了0.22％、0.56％和0.28％；制备方法2所得片剂在强光(4500 lx±500 lx)和高湿(RH 75％±5％)条件下放置10天后，有关物质无明显变化，在高温(60℃±2℃)条件下放置10天后，有关物质分别增加了0.05％。可见，用制备方法2制备的复方速释片对高温、高湿和强光的稳定性明显优于制备方法1。

所以，选择制备方法2的制备工艺，即先分别制备瑞格列奈颗粒和盐酸二甲双胍颗粒，再将所得颗粒混合，进行压片或者装填胶囊。

表1 制备方法1所得片剂影响因素10天试验瑞格列奈溶出度测定结果

表2 制备方法2所得片剂影响因素10天试验瑞格列奈溶出度测定结果

表3 制备方法1所得片剂影响因素10天试验盐酸二甲双胍溶出度测定结果

表4 制备方法2所得片剂影响因素10天试验盐酸二甲双胍溶出度测定结果

表5 制备方法1和制备方法2所得片剂有关物质测定结果

实施例2

含瑞格列奈2mg盐酸二甲双胍500mg的复方速释片处方(500片)

(1)瑞格列奈颗粒

(2)盐酸二甲双胍颗粒

(3)辅料

硬脂酸镁                            3g

交联聚维酮                          4g

制备方法 将盐酸二甲双胍和各种辅料分别粉碎，并过80目筛。将瑞格列奈粉碎，过250目筛。按处方量称取瑞格列奈、泊洛沙姆188、微晶纤维素和交联聚维酮，混匀；称取0.8g PVP K30加水配制成25％的溶液，分次加入混匀的瑞格列奈、辅料细粉中，制成适宜的软材；将制得的软材通过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置40℃条件下干燥得干颗粒；将干颗粒通过40目筛网整粒，得到瑞格列奈颗粒。按处方量称取盐酸二甲双胍、微晶纤维素和交联聚维酮，混匀；称取16.2gPVP K30加水配制成30％的溶液，分次加入混匀的盐酸二甲双胍、辅料细粉中，制成适宜的软材；将制得的软材通过30筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置50℃条件下干燥得干颗粒。将干颗粒通过24目筛网整粒，得到盐酸二甲双胍颗粒。按瑞格列奈和盐酸二甲双胍2∶500的比例称取瑞格列奈颗粒和盐酸二甲双胍颗粒，加入处方量硬脂酸镁和4g的交联聚维酮，混匀，压片即得平均片重为602mg的含瑞格列奈2mg盐酸二甲双胍500mg的复方速释片。

实施例3

含瑞格列奈2mg盐酸二甲双胍1000mg的复方速释片处方(500片)

(1)瑞格列奈颗粒

(2)盐酸二甲双胍颗粒

(3)辅料

山嵛酸甘油酯                            2.9g

交联羧甲基纤维素钠                      6g

制备方法 将盐酸二甲双胍和各种辅料分别粉碎，并过80目筛。将瑞格列奈经气流粉碎，控制粉碎后90％以上的粉末粒径在20μm以下。按处方量称取瑞格列奈、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠，混匀；称取0.7g PVP K30加水配制成25％的溶液，分次加入混匀的瑞格列奈、辅料细粉中，制成适宜的软材；将制得的软材通过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置40℃条件下干燥得干颗粒；将干颗粒通过40目筛网整粒，得到瑞格列奈颗粒。按处方量称取盐酸二甲双胍、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠，混匀；称取32.3g PVP K30加水配制成30％的溶液，分次加入混匀的盐酸二甲双胍、辅料细粉中，制成适宜的软材；将制得的软材通过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置80℃条件下干燥得干颗粒。将干颗粒通过30目筛网整粒，得到盐酸二甲双胍颗粒。按瑞格列奈和盐酸二甲双胍1∶500的比例称取瑞格列奈颗粒和盐酸二甲双胍颗粒，加入处方量山嵛酸甘油酯和4g的交联羧甲基纤维素钠，混匀，压片即得平均片重为1172mg的含瑞格列奈2mg盐酸二甲双胍1000mg的复方速释片。

实施例4

含瑞格列奈2mg盐酸二甲双胍500mg的复方速释胶囊处方(500粒)

(1)瑞格列奈颗粒

(2)盐酸二甲双胍颗粒

(3)辅料

微粉硅胶                        2.9g

制备方法 将盐酸二甲双胍和各种辅料分别粉碎，并过80目筛。将瑞格列奈经气流粉碎，控制粉碎后90％以上的粉末粒径在20μm以下。按处方量称取瑞格列奈、淀粉和低取代羟丙基纤维素，混匀；称取0.2g HPMC E5加水配制成10％的溶液，分次加入混匀的瑞格列奈、辅料细粉中，制成适宜的软材；将制得的软材通过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置40℃条件下干燥得干颗粒；将干颗粒通过40目筛网整粒，得到瑞格列奈颗粒。按处方量称取盐酸二甲双胍、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠，混匀；称取15.8g HPMC E5加水配制成35％的溶液，分次加入混匀的盐酸二甲双胍、辅料细粉中，制成适宜的软材；将制得的软材通过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置70℃条件下干燥得干颗粒。将干颗粒通过30目筛网整粒，得到盐酸二甲双胍颗粒。按瑞格列奈和盐酸二甲双胍2∶500的比例称取瑞格列奈颗粒和盐酸二甲双胍颗粒，加入处方量微粉硅胶混匀，按平均装量590mg装填入胶囊即得含瑞格列奈2mg盐酸二甲双胍500mg的复方速释胶囊。

实施例5

含瑞格列奈2mg盐酸二甲双胍850mg的复方速释片处方(500片)

(1)瑞格列奈颗粒

(2)盐酸二甲双胍颗粒

(3)辅料

硬脂富马酸钠                        5g

干淀粉                            5g

制备方法 将盐酸二甲双胍和各种辅料分别粉碎，并过80目筛。将瑞格列奈粉碎，过250目筛。按处方量称取瑞格列奈、十二烷基硫酸钠、山梨醇和羧甲基淀粉钠，混匀；称取0.9g羟丙基纤维素加水配制成35％的溶液，分次加入混匀的瑞格列奈、辅料细粉中，制成适宜的软材；将制得的软材通过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置40℃条件下干燥得干颗粒；将干颗粒通过40目筛网整粒，得到瑞格列奈颗粒。按处方量称取盐酸二甲双胍、山梨醇和羧甲基淀粉钠，混匀；称取25.1g羟丙基纤维素加水配制成30％的溶液，分次加入混匀的盐酸二甲双胍、辅料细粉中，制成适宜的软材；将制得的软材通过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置60℃条件下干燥得干颗粒。将干颗粒通过30目筛网整粒，得到盐酸二甲双胍颗粒。按瑞格列奈和盐酸二甲双胍2∶850的比例称取瑞格列奈颗粒和盐酸二甲双胍颗粒，加入处方量硬脂富马酸钠和5g的干淀粉，混匀，压片即得平均片重为1004mg的含瑞格列奈2mg盐酸二甲双胍850mg的复方速释片。

实施例6

含瑞格列奈1mg盐酸二甲双胍850mg的复方速释片处方(500片)

(1)瑞格列奈颗粒

(2)盐酸二甲双胍颗粒

(3)辅料

滑石粉                            5g

交联羧甲基纤维素钠                5g

制备方法 将盐酸二甲双胍和各种辅料分别粉碎，并过80目筛。将瑞格列奈粉碎，过250目筛。按处方量称取瑞格列奈、糊精和交联羧甲基纤维素钠，混匀；称取0.45g羟丙基纤维素加水配制成15％的溶液，加入0.3g Cremophor EL溶解并混匀，分次加入混匀的瑞格列奈、辅料细粉中，制成适宜的软材；将制得的软材通过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置40℃条件下干燥得干颗粒；将干颗粒通过40目筛网整粒，得到瑞格列奈颗粒。按处方量称取盐酸二甲双胍、糊精和交联羧甲基纤维素钠，混匀；称取25.1g羟丙基纤维素加水配制成30％的溶液，分次加入混匀的盐酸二甲双胍、辅料细粉中，制成适宜的软材；将制得的软材通过30目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置65℃条件下干燥得干颗粒。将干颗粒通过24目筛网整粒，得到盐酸二甲双胍颗粒。按瑞格列奈和盐酸二甲双胍1∶850的比例称取瑞格列奈颗粒和盐酸二甲双胍颗粒，加入处方量滑石粉和5g的交联羧甲基纤维素钠，混匀，压片即得平均片重为1003mg的含瑞格列奈1mg盐酸二甲双胍850mg的复方速释片。

实施例7

含瑞格列奈0.5mg盐酸二甲双胍500mg的复方速释片处方(500片)

(1)瑞格列奈颗粒

(2)盐酸二甲双胍颗粒

(3)辅料

硬脂酸镁                        2.8g

干淀粉                          15g

制备方法 将盐酸二甲双胍和各种辅料分别粉碎，并过80目筛。将瑞格列奈经气流粉碎，控制粉碎后90％以上的粉末粒径在20μm以下。按处方量称取瑞格列奈、淀粉和低取代羟丙基纤维素，混匀；称取0.2g PVP K90加水配制成10％的溶液，分次加入混匀的瑞格列奈、辅料细粉中，制成适宜的软材；将制得的软材通过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置40℃条件下干燥得干颗粒；将干颗粒通过40目筛网整粒，得到瑞格列奈颗粒。按处方量称取盐酸二甲双胍、淀粉和低取代羟丙基纤维素，混匀；称取7.8g PVP K90加水配制成15％的溶液，分次加入混匀的盐酸二甲双胍、辅料细粉中，制成适宜的软材；将制得的软材通过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置55℃条件下干燥得干颗粒。将干颗粒通过30目筛网整粒，得到盐酸二甲双胍颗粒。按瑞格列奈和盐酸二甲双胍0.5∶500的比例称取瑞格列奈颗粒和盐酸二甲双胍颗粒，加入处方量硬脂酸镁和15g干淀粉混匀，压片即得平均片重为604mg的含瑞格列奈0.5mg盐酸二甲双胍500mg的复方速释片。

实施例8

含瑞格列奈0.5mg盐酸二甲双胍850mg的复方速释片处方(500片)

(1)瑞格列奈颗粒

(2)盐酸二甲双胍颗粒

(3)辅料

山嵛酸甘油酯                            4g

交联羧甲基纤维素钠                      6g

制备方法 将盐酸二甲双胍和各种辅料分别粉碎，并过80目筛。将瑞格列奈粉碎，过250目筛。按处方量称取瑞格列奈、甘露醇和交联聚维酮，混匀；称取0.1g PVP K90加水配制成5％的溶液，加入0.1g Cremophor RH40溶解并混匀，分次加入混匀的瑞格列奈、辅料细粉中，制成适宜的软材；将制得的软材通过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置40℃条件下干燥得干颗粒；将干颗粒通过40目筛网整粒，得到瑞格列奈颗粒。按处方量称取盐酸二甲双胍、微晶纤维素和交联聚维酮，混匀；称取26g PVP K30加水配制成40％的溶液，分次加入混匀的盐酸二甲双胍、辅料细粉中，制成适宜的软材；将制得的软材通过40筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置65℃条件下干燥得干颗粒。将干颗粒通过30目筛网整粒，得到盐酸二甲双胍颗粒。按瑞格列奈和盐酸二甲双胍0.5∶850的比例称取瑞格列奈颗粒和盐酸二甲双胍颗粒，加入处方量山嵛酸甘油酯和4g的交联羧甲基纤维素钠，混匀，压片即得平均片重为993mg的含瑞格列奈0.5mg盐酸二甲双胍850mg的复方速释片。

实施例9

含瑞格列奈2mg盐酸二甲双胍500mg的复方速释片处方(500片)

(1)瑞格列奈颗粒

(2)盐酸二甲双胍颗粒

(3)辅料

硬脂酸镁                        2.5g

交联聚维酮                      5g

制备方法 将盐酸二甲双胍和各种辅料分别粉碎，并过80目筛。将瑞格列奈粉碎，过250目筛。按处方量称取瑞格列奈、乳糖和交联聚维酮，混匀；称取0.7gPVP K30加水配制成40％的溶液，加入0.2g Tween 20溶解并混匀，分次加入混匀的瑞格列奈、辅料细粉中，制成适宜的软材；将制得的软材通过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置40℃条件下干燥得干颗粒；将干颗粒通过40目筛网整粒，得到瑞格列奈颗粒。按处方量称取盐酸二甲双胍、微晶纤维素和交联聚维酮PVP，混匀；称取15.3g PVP K30加水配制成40％的溶液，分次加入混匀的盐酸二甲双胍、辅料细粉中，制成适宜的软材；将制得的软材通过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置60℃条件下干燥得干颗粒。将干颗粒通过40目筛网整粒，得到盐酸二甲双胍颗粒。按瑞格列奈和盐酸二甲双胍2∶500的比例称取瑞格列奈颗粒和盐酸二甲双胍颗粒，加入处方量硬脂酸镁和5g的交联聚维酮，混匀，压片即得平均片重为602mg的含瑞格列奈2mg盐酸二甲双胍500mg的复方速释片。

实施例10

含瑞格列奈1mg盐酸二甲双胍500mg的复方速释片处方(500片)

(1)瑞格列奈颗粒

(2)盐酸二甲双胍颗粒

(3)辅料

滑石粉                                5g

制备方法 将盐酸二甲双胍和各种辅料分别粉碎，并过80目筛。将瑞格列奈粉碎，过250目筛。按处方量称取瑞格列奈、甘露醇和交联聚维酮，混匀；称取0.3g PVP K30加水配制成10％的溶液，加入0.1g泊洛沙姆188，溶解并混匀，分次加入混匀的瑞格列奈、辅料细粉中，制成适宜的软材；将制得的软材通过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置40℃条件下干燥得干颗粒；将干颗粒通过40目筛网整粒，得到瑞格列奈颗粒。按处方量称取盐酸二甲双胍、微晶纤维素和交联聚维酮，混匀；称取16.4g PVP K30加水配制成40％的溶液，分次加入混匀的盐酸二甲双胍、辅料细粉中，制成适宜的软材；将制得的软材通过30筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置60℃条件下干燥得干颗粒。将干颗粒通过30目筛网整粒，得到盐酸二甲双胍颗粒。按瑞格列奈和盐酸二甲双胍1∶500的比例称取瑞格列奈颗粒和盐酸二甲双胍颗粒，加入处方量滑石粉，混匀，压片即得平均片重为595mg的含瑞格列奈1mg盐酸二甲双胍500mg的复方速释片。

实施例11

将实施例1中制备的复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍速释片(1mg/500mg)，批号为20101013(制备方法1)和20101015(制备方法2)的片剂置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下存放，定期取样测定瑞格列奈的有关物质，结果见表6。

表6 制备方法1和制备方法2所得片剂瑞格列奈有关物质测定结果(％)

由表6中结果可见，采用制备方法2制备的复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍速释片(批号20101015)在室温条件下放置12个月，瑞格列奈的有关物质结果同0月结果相比，无明显变化。

Claims (16)

1.一种瑞格列奈-盐酸二甲双胍的固体速释制剂，其特征在于，包含瑞格列奈颗粒部分、盐酸二甲双胍颗粒部分、适量的药用辅料。

2.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈-盐酸二甲双胍的固体速释制剂，其特征在于，每个剂量单位中含瑞格列奈为0.5mg-4mg，优选含瑞格列奈为0.5mg、1mg和2mg。

3.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈-盐酸二甲双胍的固体速释制剂，其特征在于，每个剂量单位中含盐酸二甲双胍为250mg-2g，优选含盐酸二甲双胍为500mg、850mg和1g。

4.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈-盐酸二甲双胍的固体速释制剂，其特征在于所述药用辅料为药学上可接受的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，增溶剂。

5.根据权利要求4所述的一种瑞格列奈-盐酸二甲双胍的固体速释制剂，其特征在于所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇中的一种或几种的混合物，优选乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或几种的混合物。

6.根据权利要求4所述的一种瑞格列奈-盐酸二甲双胍的固体速释制剂，其特征在于所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种的混合物，优选交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠。

7.根据权利要求4所述的一种瑞格列奈-盐酸二甲双胍的固体速释制剂，其特征在于所述增溶剂包括聚氧乙烯脂肪酸酯类，如Tween20、Tween80；聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类，如Poloxamer系列、Pluronic系列；聚氧乙烯脂肪醇醚类，如；聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(CremophorRH40)；十二烷基硫酸钠及其任意组合；优选Tween80、泊洛沙姆188、聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL)，聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)。

8.根据权利要求4所述的一种瑞格列奈-盐酸二甲双胍的固体速释制剂，其特征在于所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)中的一种或几种的混合物。

9.根据权利要求4所述的一种瑞格列奈-盐酸二甲双胍的固体速释制剂，其特征在于所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠中的一种或几种的混合物。

10.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈-盐酸二甲双胍的固体速释制剂，其特征在于所述的瑞格列奈颗粒部分含有瑞格列奈、填充剂、崩解剂、粘合剂；瑞格列奈与其他成分的比例为1∶5-1∶50，优选1∶8-1∶30。

11.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈-盐酸二甲双胍的固体速释制剂，其特征在于所述的盐酸二甲双胍颗粒部分由盐酸二甲双胍、填充剂、崩解剂和粘合剂组成，盐酸二甲双胍与其他成分的比例为1∶0.03-0.3，优选1∶0.08-0.2。

12.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈-盐酸二甲双胍的固体速释制剂，其特征在于所述的固体速释制剂为胶囊或片剂。

13.一种如权利要求1-12任一项所述的瑞格列奈-盐酸二甲双胍的固体速释制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)瑞格列奈颗粒制备：将各种辅料分别粉碎，并过80目筛；将瑞格列奈粉碎，并过250目筛，或者经气流粉碎，控制瑞格列奈90％以上的粉末粒径在20μm以下；取处方量的瑞格列奈，与处方量的药用辅料混合制成适宜的软材，制粒，经干燥后，得瑞格列奈颗粒；

(2)盐酸二甲双胍颗粒制备：将辅料和盐酸二甲双胍分别粉碎，过80目筛，取处方量的盐酸二甲双胍，与粘合剂、填充剂、崩解剂按等量递增法混匀后，加入粘合剂溶液制成适宜的软材，制粒，经干燥后，得盐酸二甲双胍颗粒；

(3)将瑞格列奈颗粒和盐酸二甲双胍颗粒按剂量比例混合，加入润滑剂混匀，得到瑞格列奈和盐酸二甲双胍混合颗粒；

(4)将瑞格列奈和盐酸二甲双胍混合颗粒装填入胶囊，得到瑞格列奈二甲双胍速释胶囊；选择合适的冲模将瑞格列奈和盐酸二甲双胍混合颗粒压制成片，得到瑞格列奈二甲双胍速释片；在瑞格列奈和盐酸二甲双胍混合颗粒中再加入适量的外加崩解剂混匀后，选择合适的冲模压制成片，得到瑞格列奈二甲双胍速释片。

14.根据权利要求13所述的瑞格列奈-盐酸二甲双胍的固体速释制剂的制备方法，其中制备瑞格列奈颗粒时，粘合剂溶液为5％-40％的水溶液或者水醇溶液；制备盐酸二甲双胍颗粒时，粘合剂溶液为10％-40％的水溶液或者水醇溶液。

15.根据权利要求13所述的瑞格列奈-盐酸二甲双胍的固体速释制剂的制备方法，其中制备瑞格列奈颗粒时，制成软材后，将制成的软材通过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置40℃条件下干燥得干颗粒，将干颗粒通过40目筛网整粒。

16.根据权利要求13所述的瑞格列奈-盐酸二甲双胍的固体速释制剂的制备方法，其中制备盐酸二甲双胍颗粒时，制成软材后，将制成的软材通过30-40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置50℃-80℃件下干燥得干颗粒，将干颗粒通过24-40目筛网整粒。