CN101822672A - 一种含二甲双胍和瑞格列奈的复方及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以盐酸二甲双胍和瑞格列奈为活性成份的复方组合物及其制备方法和用途。属于医药技术领域。是以盐酸二甲双胍和瑞格列奈为药用活性成分，以载体混合形成的药用组合物，并可制备成缓释片、缓释颗粒、缓释胶囊、普通片剂、胶囊；颗粒剂、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、***片、液体胶囊、软胶囊、滴丸等口服制剂。本复方组合物用于Ⅰ型糖尿病或Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖性)患者的治疗。对控制血糖有协同作用。

Description

一种含二甲双胍和瑞格列奈的复方及其制备方法和用途

技术领域：

本发明涉及一种以药用复方组合物，更具体地说涉及以盐酸二甲双胍和瑞格列奈为活性成份的口服制剂及用途，属于医药技术领域。

背景技术：

糖尿病发病率仍在逐年增加。中国则已成为发病的重灾区，糖尿病患者人数仅次于印度，位居世界第二位。根据世界卫生组织(WHO)提供的数据，发达国家糖尿病患病率已高达5％～10％，在我国则为3％左右，最保守的测算，中国糖尿病患者每年增加一百万人，每天就有二千七百人新发；到2030年，全世界糖尿病患者人数将比2000年翻一番。

分析家指出，在未来一段时间内，Ⅰ型糖尿病型糖尿病发病率仍将保持相对平稳，但Ⅰ型糖尿病或Ⅱ型糖尿病患者人数则会稳步增长。在美国和欧洲，Ⅰ型糖尿病或Ⅱ型糖尿病患者人数目前约占所有糖尿病患得人数的90％，在亚洲则几乎达到100％。

Ⅰ型糖尿病或Ⅱ型糖尿病一部分病人以胰岛素抵抗为主，病人多肥胖，因胰岛素抵抗，胰岛素敏感性下降，血中胰岛素增高以补偿其胰岛素抵抗，但相对病人的高血糖而言，胰岛素分泌仍相对不足；另一部分病人以胰岛素分泌缺陷为主。

盐酸二甲双胍是双胍类糖尿病治疗药物，它通过抑制肝脏的糖异生并促使外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取利用，以改善机体的胰岛素敏感性，它能明显改善患者的耐糖量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平。其水溶性好不易在体内蓄积，致乳酸中毒发生率低，是目前国内外唯一使用的双胍类降糖药。现已成为轻、中度2型糖尿病患者特别是肥胖患者的首选治疗药。盐酸二甲双胍可以降低糖尿病人的高血糖，但当血糖正常后又不会使血糖再降低。因此单独使用二甲双胍不会有低血糖反应。最近，又有报道称二甲双胍可以逆转已经形成的脂肪肝还能改善心血管危险因子以及降低青少年糖尿病的发病危险，是一种使用安全疗效确切的降糖药物。

瑞格列奈通过刺激胰岛素释放胰岛素来降低血糖水平，瑞格列奈可与特殊位点结合，从而关闭胰岛β-细胞质膜上的ATP依赖性钾通道。这种钾通道关闭可使β-细胞衣去极化，然后使钙通道开放，结果钙内流增加。诱导胰岛素分泌。这种离子通道机制是高度组织选择性的，与心脏和骨骼肌的亲和加很低。

中国专利《一种含盐酸吡格列酮和瑞格列奈的组合物》(申请号200710156927.4，公开日2008年6月25日)公开了盐酸吡格列酮与瑞格列奈的组合物；

下列文献公开了盐酸二甲双胍与瑞格列奈联合应用的研究：

(1)Achieving glycosylated hemoglobin targets using the combination of repaglinide andmetformin in type 2diabetes：a reanalysis of earlier data in terms of current targets.Clin Ther.2008Mar；30(3)：552-4

(2)Oral combination therapy：repaglinide plus metformin for treatment of type 2diabetes.Diabetes Obes Metab.2008Dec；10(12)：1167-77.Epub 2008May 20.

(3)2型糖尿病经瑞格列奈和二甲双胍治疗后LDL和动脉蛋白多糖的变化中国现代医药杂志2008年8月第10卷第8期MMJC，Aug 2008，Vol 10，No.

(4)诺和龙二甲双胍治疗2型糖尿病40例疗效观察现代医药卫生2008年24卷第21期

但经检索，没有盐酸二甲双胍与瑞格列奈的复方组合物制剂的文献报导。

发明内容：

本发明为了克服现有技术中的缺陷，提供一种以盐酸二甲双胍和瑞格列奈为活性成份的药用复方组合物。

本发明公开了一种以盐酸二甲双胍和瑞格列奈为活性成份，与药学上可接受的载体混合形成药用复方组合物。

在每剂量单位中，所述的盐酸二甲双胍为250mg～2g，瑞格列奈为0.1mg～4mg；优选为，盐酸二甲双胍为250mg、500mg、850mg，瑞格列奈为0.25mg～4mg。

其中所述的载体为填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、抗粘着剂、缓释剂、非水溶性基质中的一种或多种。

其中所述的填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、山梨醇、甘露醇、无水磷酸氢钙、玉米淀粉、预胶化淀粉、波拉克林钾、85％甘油、氢化植物油、甲基葡胺、聚羟亚烃中的一种或几种的混合物。

其中所述粘合剂为PVP溶液、淀粉浆、水、乙醇、糊***、明胶浆中的一种或几种的混合物。

其中所述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮PVPP、L-HPC、木糖醇、甲基纤维素、微晶纤维素、枸椽酸、碳酸盐中的一种或几种的混合物。

其中所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶(二氧化硅)、氢化植物油中的一种或几种的混合物。

其中所述抗结剂为亚铁***、硅铝酸钠、磷酸三钙、二氧化硅、微晶纤维素、滑石粉、三硅酸镁的一种或二种的混合物。

其中所述缓释剂为纤维素衍生物(甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等)、天然胶(果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉等胶、刺槐豆胶、爪耳树胶和西黄蓍胶等)、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素钠或西黄蓍胶；蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯和十八烷醇、***胶、丙烯酸树脂、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和虫胶、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和邻苯二甲酸乙酸乙烯脂中的一种或几种的混合物。羟丙基甲基纤维素包括不同粘度、不同比例、不同分子量的羟丙基甲基纤维素。

其中所述非水溶性基质为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、十八醇中的一种或几种的混合物。

为改善本发明复方组合物的口感，特别是在制备成咀嚼片、口腔崩解片、***片等时还添加适当的香精和矫味剂。

所述的复方组合物可以常规制剂方法制成缓释片、缓释颗粒、缓释微丸胶囊、颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、***片、液体胶囊、软胶囊、滴丸及其他可供口服给药的制剂。

本复方组合物用于Ⅰ型糖尿病或Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖性)患者的治疗。对控制血糖有协同作用。

瑞格列奈片的说明书中其用法用量非常复杂，病人的顺应性比较差，本发明首次将唯一速效促胰岛素分泌药瑞格列奈与胰岛素敏感药盐酸二甲双胍固定剂量的复方制剂，为患者服药提供了方便，简化了患者使用，减少了服用次数，缓释剂一天一次即可，同时也可减少患者服用药物的剂量，因而可以减少药物的副作用及增加患者的顺应性，提高患者的生活质量。

另一方面，本发明提供的复方组合物从两个不同途径控制血糖含量并具有协同作用：盐酸二甲双胍是治疗糖尿病首选药物，它通过抑制由肝产生的血糖量从而降低空腹血糖(FPG)，它能明显改善患者的耐糖量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平，改善人体对胰岛素的自然反应。瑞格列奈是非磺酰脲类促胰岛素分泌药，刺激餐后胰腺分泌胰岛素，从而较快降低餐后2小时血糖(PPG)，其作用快于磺酰脲类。二者合用具有良好的协同效应，比单独用药能更有效地控制血糖。

具体实施方式：

通过以下实例来对本发明做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。

实施例1缓释片、缓释颗粒、缓释胶囊

处方

制备方法：

颗粒1：将主药及辅料分别过80目筛备用。照处方称取盐酸二甲双胍、瑞格列奈、乙基纤维素、HPMC(K4M)、微晶纤维素、乳糖，以等量递增法混匀后，加入8％PVP水醇溶液，使物料达到“捏之成团，触之即散”的状态，即制成软材，软材过24目筛制粒，于60℃-65℃干燥后，过18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀。

颗粒2：将主药及辅料分别过80目筛备用。照处方称取瑞格列奈、HPMC(K4M)、微晶纤维素、乳糖、以等量递增法混匀后，加入5％PVP水溶液，使物料达到“捏之成团，触之即散”的状态，即制成软材，软材过24目筛制粒，于60℃-65℃干燥后，过18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀。

将颗粒1(A、B、C)与颗粒2(A、B、C)采用适宜冲模压制成缓释片的3个对应处方.

可将颗粒1(A、B、C)与颗粒2(A、B、C)对应混合，直接分装制成缓释颗粒剂的3个对应处方.

还可将颗粒1(A、B、C)与颗粒2(A、B、C)对应混合，选择合适的胶囊壳分装，制成缓释胶囊的3个对应处方.

实施例2液体胶囊

处方

制备方法：

将盐酸二甲双胍和瑞格列奈过120目筛，备用。照处方称取蜂蜡加入玉米油中，加温搅拌至溶解，加入处方量盐酸二甲双胍和瑞格列奈，充分混合搅拌，制成混悬液，装入合适的透明硬胶囊中，热封，既得。

实施例4颗粒、片剂、胶囊

处方

制备方法：

将主药及辅料分别过100目筛备用。照处方称取盐酸二甲双胍、瑞格列奈及除硬脂酸镁外其他辅料，以等量递增法混匀后，加入粘合剂制软材，软材过24目筛制粒，于60℃左右干燥后，过18目筛整粒，再加入硬脂酸镁混匀。

将上述颗粒直接分装，可制成颗粒剂。

将上述颗粒选择合适的胶囊壳分装，制成胶囊剂。

将上述颗粒采用适宜冲模压制，制成片剂。

实施例5分散片

处方

制备方法：

将主药及辅料分别过100目筛备用。照处方称取盐酸二甲双胍、瑞格列奈及处方量一半的交联PVP等辅料，以等量递增法混匀后，加入黏合剂使物料达到“捏之成团，触之即散”的状态，即制成软材，软材过24目筛制粒，于60℃左右干燥后，过18目筛整粒，加入剩余处方量的交联PVP及硬脂酸镁混匀，采用适宜冲模压片，既得。

实施例6咀嚼片

处方

制备方法：

将盐酸二甲双胍、瑞格列奈、乳糖、木糖醇、阿斯巴甜分别过120目筛，以等量递增法混匀后，加入5％PVP水醇溶液，使物料达到“捏之成团，触之即散”的状态，即制成软材，软材过24目筛制粒，于60℃左右干燥后，过18目筛整粒，加入处方量微粉硅胶混匀，采用适宜冲模压片，既得。

实施例7口腔崩解片

处方

制备方法：

将盐酸二甲双胍、瑞格列奈、处方量一半的交联PVP和羧甲基淀粉钠、乳糖、阿斯巴甜分别过120目筛，以等量递增法混匀后，，加入5％PVP水醇溶液，使物料达到“捏之成团，触之即散”的状态，即制成软材，软材过24目筛制粒，于60℃左右干燥后，过18目筛整粒，加入剩余处方量的交联PVP和羧甲基淀粉钠及微粉硅胶混匀，采用适宜冲模压片，既得。

实施例8软胶囊

处方

制备方法：

先将约80％蓖麻油加热至40-60℃，加入以等量递增法混匀后的盐酸二甲双胍和瑞格列奈，搅拌使溶解，再加入处方量的丙二醇、吐温80，搅拌均匀后，继续加入余量蓖麻油，得到澄明液体，调节软胶囊内容物的重量，压制，既得。

实施例9滴丸

处方

制备方法：

将盐酸二甲双胍和瑞格列奈过100目筛，以等量递增法混匀后备用；另将氢化植物油加热至约80℃使熔融；将备用的盐酸二甲双胍和瑞格列奈加至熔融液中搅拌均匀，移至滴头中，保温约80℃，调节滴头大小，以4℃的水为冷却相，进行滴制，过滤，洗涤，干燥，选丸，即可。

Claims (13)

1.一种药用复方组合物，含有盐酸二甲双胍和瑞格列奈及药物可接受的载体。

2.如权利要求1所述的药用复方组合物，其特征在于，所述的盐酸二甲双胍为250mg～2g，瑞格列奈为0.1mg～4.0mg。

3.如权利要求1或2所述的药用复方组合物，其特征在于，所述的盐酸二甲双胍250mg、500mg、850mg，为瑞格列奈为0.25mg～4mg。

4.如权利要求1所述的药用复方组合物，其特征在于，所述的载体为填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗结剂、缓释剂、非水溶性基质中的一种或几种。

5.如权利要求4所述的药用复方组合物，其特征在于所述的填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、山梨醇、甘露醇、无水磷酸氢钙、玉米淀粉、预胶化淀粉、波拉克林钾、85％甘油、氢化植物油、甲基葡胺、聚羟亚烃中的一种或几种的混合物。

6.如权利要求4所述的药用复方组合物，其特征在于所述的粘合剂为PVP溶液、淀粉浆、水、乙醇、糊***、明胶浆中的一种或几种的混合物。

7.如权利要求4所述的药用复方组合物，其特征在于所述的崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮PVPP、L-HPC、木糖醇、甲基纤维素、微晶纤维素、枸椽酸、碳酸盐中的一种或几种的混合物。

8.如权利要求4所述的药用复方组合物，其特征在于所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油中的一种或几种的混合物。

9.如权利要求4所述的药用复方组合物，其特征在于所述的抗结剂为亚铁***、硅铝酸钠、磷酸三钙、二氧化硅、微晶纤维素、滑石粉、三硅酸镁的一种或二种的混合物。

10.如权利要求4所述的药用复方组合物，其特征在于所述的缓释剂为纤维素衍生物(甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等)、天然胶(果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉等胶、刺槐豆胶、爪耳树胶和西黄蓍胶等)、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素钠或西黄蓍胶；蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯和十八烷醇、***胶、丙烯酸树脂、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和虫胶、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和邻苯二甲酸乙酸乙烯脂中的一种或几种的混合物。

11.如权利要求4所述的药用复方组合物，其特征在于所述的非水溶性基质为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、十八醇中的一种或几种的混合物。

12.如权利要求1所述的药用复方组合物，可制成缓释片、缓释颗粒、缓释胶囊、普通片剂、胶囊；颗粒剂、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、***片、液体胶囊、软胶囊、滴丸等口服制剂。

13.如权利要求1所述的药用复方组合物，适用于Ⅰ型糖尿病或Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖性)患者的治疗。对控制血糖有协同作用。