CN101516347A - 包含二甲双胍和瑞格列奈的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物组合物，包括瑞格列奈，其结合二甲双胍或其盐，为单位剂型形式，其中瑞格列奈的预制剂在与二甲双胍或其盐混合之前具有与pH值无关的溶出特性和小于大约25％的相对湿度；和任选一种或多种可药用赋形剂，还涉及其制备方法。

Description

包含二甲双胍和瑞格列奈的药物制剂
发明领域
本发明涉及用于瑞格列奈和二甲双胍或其盐的联合递送的单位剂量联合制剂。这类制剂可用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)和改善血糖控制。本发明还涉及这类联合单位剂量制剂的制备方法和这类联合制剂在NIDDM治疗中的用途。
发明背景
糖尿病的特征在于糖尿病患者的受损葡萄糖代谢，其尤其表现为升高的血糖水平。根源上的缺陷使糖尿病被分成两个主要类型：在患者胰腺中缺乏制造胰岛素的β-细胞时出现的1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，和在除一系列其它异常外还具有受损的β-细胞功能的患者体内出现的2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。
1型糖尿病患者目前用胰岛素治疗，而大部分2型糖尿病患者用刺激β-细胞功能的磺酰脲或用增强患者对胰岛素的组织敏感性的药剂或用胰岛素治疗。在用于增强对胰岛素的组织敏感性的药剂中，二甲双胍是代表性实例。
瑞格列奈(
Figure A20078003600600041
片剂或
Figure A20078003600600042
片剂，Novo Nordisk)是促分泌素并引入市场以通过辅助身体释放更多胰岛素来治疗NIDDM。但是，与一些其它促分泌素不同，
Figure A20078003600600043
在饭前食用以助于控制这些血糖水平最可能达到峰值的饭后血糖水平。
在Physicians Desk Reference中关于
Figure A20078003600600044
片剂的专论(PDR2002，第2433页)描述了单独使用或在单独的任一化合物对患者控制不佳的情况下与磺酰脲或双胍类如二甲双胍联合使用瑞格列奈。与单独使用任一化合物相比，瑞格列奈与二甲双胍一起使用已经被证实在大鼠中在控制NIDDM相关症状方面是增效的。
WO 01/32158描述了二甲双胍与其它抗糖尿病药，如磺酰脲联合用于治疗患者的NIDDM。WO 98/56378描述了单独使用二甲双胍时控制不佳的患者的NIDDM的新型治疗方案，包括二甲双胍和瑞格列奈一起给药。US2003/0224046涉及短效口服低血糖生物活性剂如瑞格列奈或那格列萘与长效口服低血糖生物活性剂如二甲双胍的单位剂量联合组合物。
对于单独使用二甲双胍或瑞格列奈时控制不佳的患者，可以以类似市售各独立产品的方式由相同单位剂量制剂提供治疗量的二甲双胍和瑞格列奈的化学和物理稳定的剂型在临床实践中极其有益于NIDDM治疗中的血糖控制。
发明概述
本发明涉及用于瑞格列奈和二甲双胍或其盐的联合递送的单位剂量联合制剂。另一方面，本发明涉及包含二甲双胍或其盐和预制剂形式的瑞格列奈的单位剂量制剂。这类制剂可用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)和改善血糖控制。本发明还涉及制备这类联合单位剂量制剂的方法和这类联合制剂在NIDDM治疗中的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及单位剂型形式药物组合物，包含与二甲双胍或其盐结合的瑞格列奈，其中瑞格列奈的预制剂在与二甲双胍或其盐混合之前具有与pH值无关的溶出特性和小于大约25％的相对湿度；和任选一种或多种可药用赋形剂。
在一个实施方案中，该瑞格列奈预制剂具有小于20％的相对湿度。
在另一实施方案中，该瑞格列奈预制剂具有5-20％的相对湿度。
在另一实施方案中，该瑞格列奈预制剂具有7-17％的相对湿度。
在另一实施方案中，该瑞格列奈预制剂具有7-10％的相对湿度。
在一个实施方案中，瑞格列奈预制剂通过喷雾干燥获得且二甲双胍是颗粒形式。
在再一实施方案中，本发明涉及单位剂型形式的包含与二甲双胍结合的瑞格列奈的药物组合物的制备方法，包括(a)制备具有与pH值无关的溶出特性的包含瑞格列奈的瑞格列奈预制剂颗粒；(b)将该瑞格列奈预制剂颗粒干燥至小于大约25％的相对湿度；(c)将来自(b)的该瑞格列奈预制剂颗粒与二甲双胍或其盐和任选一种或多种可药用赋形剂混合；和(d)将(c)的混合物加工成单位剂型。
附图描述
在附图中，图1显示了各组分的混合工艺的流程图。
发明描述
本发明涉及单位剂型制剂，其包含1)瑞格列奈和至少一种或多种可药用赋形剂的预制剂，该预制剂在与二甲双胍混合之前具有与pH值无关的溶出特性和小于大约25％的相对湿度，2)二甲双胍或其盐和3)任选一种或多种可药用赋形剂。
本文所用的术语“预制剂”、“瑞格列奈预制剂”或“瑞格列奈的预制剂”是指瑞格列奈和至少一种或多种可药用赋形剂的制剂。
本文用于描述制剂的术语“具有与pH值无关的溶出特性”是指在pH1.0-7.5的不同缓冲剂中在温和溶解试验条件(≤50rpm/桨)下测试时在15分钟内释放出该制剂中的至少60％药物。在另一方面中，该与pH值无关的溶出特性是指在pH 1.0-7.5的不同缓冲剂中在温和溶解试验条件(≤50rpm/桨)下测试时在15分钟内释放出该制剂中的至少65％药物。在再一方面中，在pH 1.0-5.0的不同缓冲剂中在温和溶解试验条件(≤50rpm/桨)下测试时在15分钟内释放出至少85％。
术语“混合”以其普通含义使用并包括任何传统混合法，包括造粒。
在本发明的一个方面中，该单位剂型制剂以与独立形式的独立出售的这两种产品之一或两者(即，来自
Figure A20078003600600061
片剂或
Figure A20078003600600062
片剂(Novo Nordisk)等制剂的瑞格列奈，和来自
Figure A20078003600600063
片剂(Merck)等制剂的二甲双胍)类似或更快的速率从该单位剂量制剂中释放出各药物。为了测定片剂的相似性，可以如相似性试验(f2-试验)(1997年8月25日.Dissolution Testing of Immediate Release Solid OralProducts.Guidance for Industry)中所述比较本发明的单位剂型制剂和独立产品的溶出特性。
在本发明的另一方面中，本发明的单位剂型制剂是速释制剂。本文所用的术语“速释制剂”是指表现出没有通过特殊制剂设计和/或制造方法有意改性的活性物质释放的制剂。在本发明的单位剂型制剂的一个方面中，在0.1N HCl中在温和溶解试验条件(≤50rpm/桨)下测试时在15分钟内释放出85％或更多药物。
在本发明的另一方面中，本发明的单位剂型制剂在物理和化学是稳定的。在加速以及持续几周的长期储存条件下测量片剂的稳定性。可以在不同温度和湿度下进行实验。
在本发明的另一方面中，本发明的单位剂型制剂是均匀的。在其具有如“Guidance for Industry，Powder Blends and Finished Dosage Units-Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment”，FDA，2003年10月中所述的活性成分均匀分布时，单位剂型是如本文所用的“均匀的”。
开发本文所述的制剂类型对制药科学家而言是特别的挑战，其中将一种活性物质，低剂量低溶解度瑞格列奈均匀分散在另一活性物质，高剂量高水溶性二甲双胍或其盐中，且其中这两种活性物质都以所需速率释放。
现在已经发现，通过使用具有与pH值无关的溶出特性的瑞格列奈预制剂制备本发明的单位剂型制剂，可以获得以所需速率从中释放活性物质的均匀稳定产品。
还已经发现，瑞格列奈预制剂的相对湿度影响最终药物产品中瑞格列奈的均匀性。在本发明的一个实施方案中，该瑞格列奈预制剂具有小于25％的相对湿度。在另一实施方案中，该瑞格列奈预制剂具有小于20％的相对湿度。在再一实施方案中，该瑞格列奈预制剂具有5-20％的相对湿度。在再一实施方案中，该瑞格列奈预制剂具有7-17％的相对湿度。
本文所用的术语“相对湿度”是指水蒸汽密度(质量/单位体积)与饱和水蒸汽密度的比率，其通常表示为百分比：
Figure A20078003600600071
相对湿度也大致为实际与饱和蒸汽压的比率。
Figure A20078003600600072
二甲双胍可以以盐，例如盐酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐和其它盐形式使用。在文献中描述了二甲双胍的不同盐的详述，并可见于美国专利No.6,031,004，其全文经此引用并入本文。在本发明的一个方面中，二甲双胍是盐酸二甲双胍。
二甲双胍或盐酸二甲双胍或二甲双胍的其它可药用盐在本发明的一个方面中以该单位剂型的大约30％至大约95重量％的量存在，在另一方面中以大约55％至大约90重量％的量存在，在再一方面中以大约75％至大约85重量％的量存在。
在本发明的一个方面中，二甲双胍或其盐在该单位剂型中以100毫克至2000毫克的量存在。
在本发明的另一方面中，二甲双胍或其盐在该单位剂型中以250毫克至1000毫克的量存在。
在本发明的另一方面中，二甲双胍或其盐在该单位剂型中以500毫克至1000毫克的量存在。
在本发明的另一方面中，二甲双胍或其盐在该单位剂型中以500毫克至850毫克的量存在。
瑞格列奈是(S)-(+)-2-乙氧基-4-[2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]-氨基]-2-氧代-乙基]苯甲酸，欧洲专利申请公开No.0589874(授予Dr.Karl Thomae GmbH)中所述的化合物。
在一个实施方案中，瑞格列奈以该单位剂型的大约0.05％至大约5.0重量％的量存在。
在本发明的一个方面中，瑞格列奈在该单位剂型中以0.20毫克至5.0毫克的量存在。
在本发明的另一方面中，瑞格列奈在该单位剂型中以0.5毫克至2.0毫克的量存在。
在另一实施方案中，瑞格列奈以该单位剂型的大约0.1％至大约1.0重量％的量存在。
在本发明的另一方面中，瑞格列奈在该单位剂型中以0.5毫克至1.0毫克的量存在。
在本发明的再一方面中，瑞格列奈在该单位剂型中以1.0毫克至2.0毫克的量存在。
在本发明的一个实施方案中，包括与二甲双胍结合的瑞格列奈的药物组合物单位剂型，其中在该单位剂型中二甲双胍以500至850毫克的量存在且瑞格列奈以1.0至2.0毫克的量存在。
在本发明的再一实施方案中，包括与二甲双胍结合的瑞格列奈的药物组合物单位剂型，其中在该单位剂型中二甲双胍以850毫克的量存在且瑞格列奈以1.0毫克的量存在。
在本发明的再一实施方案中，包括与二甲双胍结合的瑞格列奈的药物组合物单位剂型，其中在该单位剂型中二甲双胍以500毫克的量存在且瑞格列奈以2.0毫克的量存在。
具有与pH值无关的溶出特性的瑞格列奈预制剂的制备
在本发明的一个方面中，该瑞格列奈预制剂包含瑞格列奈和一种或多种选自增溶剂、粘合剂、碱性剂、溶剂和填料的可药用赋形剂。
术语“碱性剂”代表药物配制中常用的碱性剂。适用于制备瑞格列奈预制剂的碱性剂包括至少在所用剂量范围内在生理学上无害的，即可药用的许多无机或有机碱，如氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨、磷酸叔钠(tert.sodium phosphate)、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺或L-赖氨酸。活性物质与碱性赋形剂或赋形剂混合物的摩尔比优选为大约1∶1.1至1∶10，但更大过量的碱在一些情况下也可能有利。
术语“增溶剂”代表药物配制中常用的增溶剂。适用于制备瑞格列奈预制剂的这类物质的实例包括聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇4000或6000、聚乙氧基化失水山梨糖醇单油酸酯、山梨糖醇、聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物、甘油聚乙二醇氧基硬脂酸酯和聚氧乙烯脂肪醇醚。增溶物质的性质以及所用比例在决定活性物质的溶出速率方面都是重要的。活性物质，例如瑞格列奈与增溶物质总量的比率为大约1∶1至1∶10(按重量计)。
术语“粘合剂”代表药物配制中常用的粘合剂。适用于制备瑞格列奈预制剂的这类粘合剂的实例是聚乙烯基吡咯烷酮、交聚维酮(交联聚乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇、蔗糖、右旋糖、玉米糖浆、多糖(包括***树胶、黄蓍胶和瓜尔胶)、明胶和纤维素衍生物(包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠)。
在本发明的一个方面中，通过主要使用溶剂，如水或其它极性溶剂，如低碳醇，例如乙醇、异丙醇、酮，如丙酮，或这些物质与水的混合物制造活性物质、碱性赋形剂、粘合剂和增溶物质的溶液，制备该瑞格列奈预制剂。将由此制成的溶液施加到填料，如水不溶性填料上。适用于此用途的物质优选是扩大表面积的那些，如高分散的二氧化硅、微晶纤维素(如AVICEL)、碱性氧化铝、三硅酸镁铝、交联聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、磷酸三钙、磷酸二氢钙及其混合物。通常，大约1∶1至1∶12重量份的活性物质与载体的比率是足够的。特别合适的载体是不溶解在水或一些其它适当溶剂中的那些；这些载体使活性物质的并入以及中间产物的进一步加工中的操作更容易。
在本发明的一个方面中，该瑞格列奈预制剂包含瑞格列奈和微晶纤维素。
在本发明的一个方面中，该瑞格列奈预制剂中的可药用赋形剂是泊洛沙姆188、聚维酮K25、葡甲胺和纯净水。
在本发明的一个方面中，通过传统喷雾干燥获得该瑞格列奈预制剂。
该瑞格列奈预制剂在一个实施方案中通过下列方法获得：混合瑞格列奈和一种或多种可药用赋形剂，如增溶剂、粘合剂和碱性成分，并加入溶剂。然后将该混合物喷雾入热干燥空气中，以使液体蒸发，留下颗粒。然后将颗粒与填料混合以获得研碎物，并筛分所得混合物。
在本发明的一个方面中，该预制剂是研碎物。在与二甲双胍组分混合之前，对该研碎物施以干燥法以产生小于25％的相对湿度。该干燥法可以以任何方便的方式进行，如通过将干燥空气吹过该研碎物或用固体干燥剂如KHCO3干燥。
二甲双胍组分的制备
在本发明的一个方面中，将二甲双胍或其盐以可通过湿造粒、通过干造粒、通过直接压制或熔体造粒法制成的颗粒形式的添加到该药物制剂中。
一般制造方法包括，在本发明的一个方面中，二甲双胍或其盐与粘合剂和水溶性稀释剂的掺合。然后将该掺合物用溶剂和任选润滑剂造粒，且如果必要，研磨。将该颗粒干燥和减小至合适尺寸。
在本发明的一个方面中，颗粒的平均粒度为0.0075-1毫米。在本发明的另一方面中，颗粒的平均粒度为0.01-0.8毫米。在本发明的另一方面中，颗粒的平均粒度为0.1-0.6毫米。
在本发明的一个方面中，该二甲双胍或其盐为二甲双胍颗粒形式。
在本发明的另一方面中，该二甲双胍颗粒包含一种或多种选自粘合剂、溶剂、水溶性稀释剂和任选润滑剂的可药用赋形剂。
术语“水溶性稀释剂”代表药物配制中常用的化合物，如糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨糖醇)和环糊精。
在本发明的另一方面中，该二甲双胍颗粒包含盐酸二甲双胍且可药用赋形剂是聚维酮K25、纯净水、山梨糖醇和聚乙二醇(Macrogol)6000。
单位剂型的制备
在本发明的一个方面中，提供了制备单位剂型的方法，包括下列步骤：制备瑞格列奈预制剂，混合该瑞格列奈预制剂、任选以颗粒形式的二甲双胍或其盐和任选一种或多种可药用赋形剂，和将该混合物压成片剂并任选将所得片剂涂膜。在本发明的一个方面中，瑞格列奈预制剂在其与任选以颗粒形式的二甲双胍或其盐和任选一种或多种可药用赋形剂混合之前喷雾干燥。
用于制备单位剂型的可药用赋形剂可以选自药物固体剂型制备领域中常用的那些。这类赋形剂包括，但不限于，粘合剂、填充剂、崩解剂、助流剂、润湿剂、润滑剂、颜料、染料和类似物，并且是开发和制造药物固体口服剂型的领域技术人员已知的。药物固体口服剂型制备领域技术人员可以选择片剂形状和尺寸。
药物赋形剂的实例可以例如是惰性稀释剂，如甘露醇、麦芽糊精、高岭土、碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚合物或***树胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
术语“崩解剂”代表如淀粉、粘土、纤维素、树胶、交联聚合物(如交联聚乙烯基吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠)、淀粉羟乙酸钠、低取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、泼拉克林(polacrillin)钾和大豆多糖之类的化合物。优选地，该崩解剂是泼拉克林(polacrillin)钾。
术语“润滑剂”代表在药物制备中常用作润滑剂或助流剂的化合物，如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、胶态二氧化硅、碳酸镁、氧化镁、硅酸钙、微晶纤维素、淀粉、矿物油、蜡、山萮酸甘油酯、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、十八烷基富马酸钠和氢化植物油。优选地，该润滑剂是硬脂酸镁或滑石。
本发明的联合单位剂量片剂可以通过制造固体口服剂型领域的技术人员已知的方法制备和涂布。在存在任选包衣时，其通常是水溶性的，并且应该在施用于患者时迅速溶解，优选在摄取5分钟内。
本发明的联合单位剂量制剂优选含有大约0.25毫克至大约5毫克瑞格列奈和大约200毫克至大约1200毫克二甲双胍或其盐。更优选地，该联合单位剂量制剂含有大约0.5毫克至大约2.0毫克瑞格列奈和大约500毫克至大约1000毫克二甲双胍或其盐。
此外，本发明的制剂表现出与独立出售的产品基本类似的溶出特性。
本发明的单位剂量制剂的溶出特性可以在模拟胃液中和在pH范围为3-7.5的几种缓冲剂水溶液中测量。可以使用桨法(USP中的装置2，Ph.Eur.中的装置1)。瑞格列奈的溶解是强烈依赖pH值的。5.0的pH值是用于进行溶解试验的最敏感的值。在这种pH值下，由于其特定溶解度，可以清楚检测出片剂内例如喷雾干燥颗粒中的变化。
在本发明的一个方面中，单位剂量制剂包含瑞格列奈预制剂、二甲双胍颗粒、填料、崩解剂和润滑剂。
在本发明的另一方面中，提供了治疗或预防需要这类治疗或预防的患者的高血糖症、2型糖尿病、糖耐量受损、1型糖尿病、肥胖症、高血压、X综合征、血脂异常、认知障碍、动脉硬化症、心肌梗塞、冠心病和其它心血管障碍、中风、肠炎综合征、消化不良和胃溃疡的方法，包括对该患者施用本发明的单位剂型制剂。
在本发明的另一方面中，提供了延缓或预防需要这类治疗的患者的2型糖尿病的疾病进展的方法，包括对该患者施用本发明的单位剂型制剂。
在本发明的另一方面中，提供了在需要这类治疗的患者中减少食物摄取、降低β-细胞凋亡、提高β-细胞功能和β-细胞质量(mass)，和/或恢复对β-细胞的葡萄糖敏感性的方法，包括对该患者施用本发明的单位剂型制剂。
用本发明的单位剂型制剂治疗也可以与例如选自抗糖尿病药、抗肥胖症药、食欲调节剂、抗高血压药、治疗和/或预防由糖尿病引起或与糖尿病有关的并发症的药剂和治疗和/或预防由肥胖症引起或与肥胖症有关的并发症和失调症的药剂的第二或更多的药物活性物质结合。
在一个实施方案中，本发明的单位剂型制剂用于制备高血糖症、2型糖尿病、糖耐量受损、1型糖尿病、肥胖症、高血压、X综合征、血脂异常、认知障碍、动脉硬化症、心肌梗塞、中风、冠心病和其它心血管障碍、肠炎综合征、消化不良和胃溃疡的治疗或预防药物。
在另一实施方案中，本发明的单位剂型制剂用于制备延缓或预防2型糖尿病的疾病进展用的药物。
本文所用的术语“疾病治疗”是指已经发生该疾病、症状或失调症的患者的管理和护理。治疗目的是对抗该疾病、症状或失调症。治疗包括施用活性化合物以消除或控制该疾病、症状或失调症，以及减轻与该疾病、症状或失调症有关的症状或并发症。
本文所用的术语“疾病预防”是指在该疾病的临床发作之前对有发生该疾病的危险的个体的管理和护理。预防目的是对抗该疾病、症状或失调症的发展并包括施用活性化合物以预防或延缓症状或并发症的发作和预防或延缓相关疾病、症状或失调症的发展。
本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利经此引用并入本文，就好像独立和专门地指明各参考文献经此引用并入本文并且其全文阐述。
所有标题和子标题在本文中仅为方便起见使用，并且不应被视为以任何方式限制本发明。除非本文中另行指明或除非明显与本文相抵触，本发明包括在其所有可行变体中的上述要素的任何组合。
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除非另行指明，本文提供的任何和所有实例或示例性用语(例如“如”)的使用仅用于更好阐述本发明而非对本发明的范围施加限制。除非明确指明，本说明书中的用语都不应被视为表明任何要素对本发明的实践是必要的。本文中专利文献的列举和并入仅为方便起见，并且不反映对这些专利文献的有效性、可专利性和/或法律可执行性的任何看法。关于一种或多种要素，本文中使用“包含”、“具有”、“包括”或“含有”之类的术语对本发明的任何方面或实施方案的描述旨在提供对“由该特定要素构成”、“基本由该特定要素构成”或“基本包含该特定要素”的本发明的类似方面或实施方案的支持，除非本文中另行指明或明显与本文相抵触(除非本文中另行指明或明显与本文相抵触，例如，本文中被描述为包含特定要素的制剂应该被理解为也描述了由该要素构成的制剂)。
实施例
实施例1
表1
Figure A20078003600600141
如实施例3的方法中所述制备具有表1中所列的组合物配方的片剂。
实施例2
Figure A20078003600600151
如实施例3的方法中所述制备具有表2中所列的组合物配方的片剂。
实施例3
将瑞格列奈、泊洛沙姆188、聚维酮K25和葡甲胺溶解在纯净水中并喷雾干燥。在合适的混合器中将喷雾干燥粉末与微晶纤维素混合形成研碎物。
将盐酸二甲双胍、聚维酮K25、山梨糖醇和聚乙二醇6000在合适的高剪切混合器中用纯净水造粒并干燥。
将瑞格列奈研碎物和二甲双胍颗粒与微晶纤维素和泼拉克林(polacrillin)钾在许多混合步骤和合适的混合器中混合。将该混合物用硬脂酸镁润滑并在压片机上压成片剂并涂膜。
这两种活性组分的混合工艺的一个实施方案显示在图1中并在下文中进一步解释。
干燥工艺(工艺A)
瑞格列奈研碎物中的水活性对避免静电性和离析是关键的。将该瑞格列奈研碎物按袋(单位)分配。将干燥剂包随机分发到每一单位中。将这些袋仔细密封并置于密封鼓中。在各单位中定期测量水活性直至实现正确的水活性(水活性≤12％)但不多于30天。在刚要混合之前在各单位上进行水活性的最终测定。所有单位中的水活性必须等于或低于所需数值。
混合和筛分(工艺B-D)
从瑞格列奈研碎物中取出干燥剂包。将一部分盐酸二甲双胍颗粒和瑞格列奈研碎物在扩散双锥混合器中混合。将合并的预混物在旋转叶轮0.8毫米中直接筛分到双锥混合器中。进行筛分以除去预混物中的团块并确保均匀粒度分布。
筛分和混合(工艺E-F)
将剩余部分的盐酸二甲双胍颗粒在旋转叶轮(1.6毫米)中筛分到双锥混合器中。将筛分的盐酸二甲双胍颗粒、筛分的预混物、泼拉克林(polacrillin)钾和微晶纤维素在扩散双锥混合器中混合。最后加入硬脂酸镁并进行最后混合步骤。

Claims (15)

1.单位剂型形式的药物组合物，包含与二甲双胍或其盐结合的瑞格列奈，其中瑞格列奈的预制剂在与二甲双胍或其盐混合之前具有与pH值无关的溶出特性和小于大约25％的相对湿度；和任选一种或多种可药用赋形剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中该瑞格列奈预制剂具有小于20％的相对湿度。
3.根据权利要求2的药物组合物，其中该瑞格列奈预制剂具有5-20％的相对湿度。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中该瑞格列奈预制剂具有7-17％的相对湿度。
5.根据权利要求4的药物组合物，其中该瑞格列奈预制剂具有7-10％的相对湿度。
6.根据权利要求1-5任一项的药物组合物，其中该瑞格列奈预制剂包含一种或多种选自增溶剂、粘合剂、碱性剂、溶剂和填料的可药用赋形剂。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中该瑞格列奈预制剂中的可药用赋形剂是泊洛沙姆188、聚维酮K25、葡甲胺和纯净水。
8.根据权利要求1-7任一项的药物组合物，其中该二甲双胍或其盐是二甲双胍颗粒形式。
9.根据权利要求1-8任一项的药物组合物，其中该二甲双胍是盐酸二甲双胍。
10.根据权利要求8的药物组合物，其中该二甲双胍颗粒进一步包含一种或多种选自粘合剂、溶剂、水溶性稀释剂和任选润滑剂的可药用赋形剂。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中该二甲双胍颗粒中的可药用赋形剂是聚维酮K25、纯净水、山梨糖醇和聚乙二醇6000。
12.根据权利要求1-11任一项的药物组合物，其包含瑞格列奈预制剂和二甲双胍颗粒，和任选填料、崩解剂和润滑剂。
13.根据权利要求1-12任一项的药物组合物，其中二甲双胍或其盐以250毫克至1000毫克的量存在。
14.根据权利要求1-13任一项的药物组合物，其中瑞格列奈以0.5毫克至2.0毫克的量存在。
15.单位剂型形式的包含与二甲双胍结合的瑞格列奈的药物组合物的制备方法，包括(a)制备具有与pH值无关的溶出特性的包含瑞格列奈的瑞格列奈预制剂颗粒；(b)将该瑞格列奈预制剂颗粒干燥至小于大约25％的相对湿度；(c)将来自(b)的该瑞格列奈预制剂颗粒与二甲双胍或其盐和任选一种或多种可药用赋形剂混合；和(d)将(c)的混合物加工成单位剂型。
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