CN103360327B - 一种苯并吩嗪衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物与化工领域，公开了一种苯并吩嗪类衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途。该苯并吩嗪衍生物的如结构式（I）所示，其中R1、R2为H、卤素、-OCH3或-NO2；以及R1、R2=-O-CH2-O-；n=1或2；R表示各种脂肪胺，包括链状和环状脂肪胺。本发明同时公开了该苯并吩嗪衍生物的制备方法及其作为抗癌药物的用途，该苯并吩嗪衍生物对拓扑异构酶I和拓扑异构酶II有很强的抑制作用，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。
Description
技术领域
本发明涉及药物与化工领域，涉及一种苯并吩嗪衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病，据统计，全世界每年新增癌症患者达400万人左右。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的重要方向之一。
DNA的双螺旋性质使其在复制、修复和转录过程中面临着内在的拓扑形态问题。这些核酸物质的拓扑形态需要精密地调控以期符合DNA和各种不同蛋白的正确相互作用。拓扑异构酶（topoisomerases）就是这一***精密调控的执行者，它们通过不断的DNA剪切和再连接来维持DNA正确的拓扑结构，使DNA复制和转录得以顺利进行。
人拓扑异构酶在快速增殖细胞中是高表达的，而且在DNA复制、转录以及染色体重组中扮演着重要的角色。人拓扑异构酶的缺失最终将导致细胞的死亡，因而这种高度保守的核酸酶被视为一种重要的抗肿瘤作用靶点。据估计，约一半的化疗方法中包含了至少一种靶向人拓扑异构酶的药物。因此，研发设计靶向拓扑异构酶的抗肿瘤药物具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种新型的苯并吩嗪衍生物，填补靶向拓扑异构酶的抗肿瘤药物的空白。
首先提供一种苯并吩嗪衍生物，其结构式如结构式I所示：
式中R1为H、卤素、-OCH3或-NO2，R2为H、卤素、-OCH3或-NO2；或R1和R2为同时连接R1，R2位置的-O-CH2-O-，
R为C2-C5的脂肪胺，
n=1或2。
所述的C2-C5脂肪胺为链状或环状脂肪，胺优选为二甲胺基，二乙胺基、哌啶基、甲基哌嗪基、吡咯基或吗啉基。
所述的卤素为氟或者氯，
R1优选为-OCH3，R2优选为-OCH3；或者优选R1和R2为同时连接R1和R2位置的-O-CH2-O-，
R优选为二甲胺基，二乙胺基、哌啶基、甲基哌嗪基或吡咯基，
本发明同时提供一种苯并吩嗪衍生物在制备抗癌药物中的应用。
本发明同时提供一种制备苯并吩嗪衍生物的方法，包括以下步骤：
S1.2-羟基-1,4-萘醌与取代邻苯二胺缩合，得到结构式如使II所示的化合物
S2.将步骤（1）的产物与二溴烷烃进行反应，得到结构式如使III所示的化合物
S3.将步骤S2的产物与C2-C5的脂肪胺反应，反应物经纯化，得到所述苯并吩嗪衍生物。
所述的纯化为柱层析或重结晶。
本发明同时还提供一种所述的苯并吩嗪衍生物的制备方法得到的苯并吩嗪衍生物的应用，所述的苯并吩嗪衍生物在制备抗癌药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
（1）提供一种新型的苯并吩嗪衍生物，填补靶向人拓扑异构酶药物的空白。
（2）提供的方法简单易行，而且给出了多种途径，从多个角度分析不同种类的合成，囊括了所有的需要保护的衍生物的生产方法。
（3）实验证明，本发明所公开的新型苯并吩嗪衍生物对拓扑异构酶I和II均有很强的作用，为拓扑异构酶双重抑制剂，进一步机制研究表明该类型化合物能捕获拓扑异构酶I-DNA断裂复合物，为拓扑异I毒剂；能结合抑制人拓扑异构酶IIα的ATP水解区域（ATPase），是拓扑II催化抑制剂，作用机制新颖。
（4）进一步实验证明，本发明涉及的新型苯并吩嗪衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1：化合物A3的合成
1：1当量的2-羟基-1，4-萘醌和邻苯二胺用冰醋酸溶，60℃反应1小时。反应毕，冷却，倒入冰水，抽滤得红色固体，不经纯化直接投入下一步反应。
化合物A3
实施例2：化合物A4-1的合成
原料A3与5倍当量的1，3-二溴丙烷、无水碳酸钾在氮气保护下于乙睛中60℃反应过夜。旋去溶剂后以石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷（体积比20:1:1）作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得黄色固体。
产率：60%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(d,J=7.7Hz,1H),8.18(t,J=7.5Hz,2H),8.07(d,J=8.2Hz,1H),7.76–7.64(m,4H),7.06(s,1H),4.36(t,J=5.7Hz,2H),3.64(t,J=6.4Hz,2H),2.52–2.39(m,2H);ESI-MSm/z:367[M+H]+.
化合物A4-1
实施例3：化合物A4-2的合成
原料A3，即实施例1产物，与5倍当量的1，4-二溴丁烷、无水碳酸钾在氮气保护下于乙睛中60℃反应过夜。旋去溶剂后以石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷（体积比20:1:1）作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得黄色固体。
产率：62%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.38–9.25(m,1H),8.27(d,J=7.7Hz,2H),8.14(d,J=8.6Hz,1H),7.85–7.72(m,4H),7.09(s,1H),4.31(t,J=5.3Hz,2H),3.56(t,J=6.1Hz,2H),2.25–2.10(m,4H).ESI-MSm/z:381[M+H]+.
化合物A4-2
实施例4：化合物NKN-a1的合成
原料A4-1与5倍当量的二甲胺盐酸盐、无水碳酸钾在氮气保护下于乙睛中60℃反应过夜。旋去溶剂及部分胺后用饱和盐水洗，二氯甲烷萃取，旋蒸干燥。以石油醚/二氯甲烷/甲醇/氨水（体积比25：100：1：2→25：100：2：2）作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得黄色固体。
产率：55%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(dd,J=4.3,2.8Hz,1H),8.34–8.25(m,2H),8.17–8.11(m,1H),7.83–7.72(m,4H),7.13(s,1H),4.36(t,J=6.2Hz,2H),2.63–2.57(m,2H),2.32(s,6H),2.21–2.13(m,2H).ESI-MSm/z:332[M+H]+.
化合物NKN-a1
实施例5：化合物NKN-a2的合成
方法同实施例4，所不同的是用二乙胺代替二甲胺盐酸盐，得黄色固体。
产率：60%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.41–9.34(m,1H),8.36–8.26(m,2H),8.17(dd,J=8.3,1.1Hz,1H),7.87–7.73(m,4H),7.19(s,1H),4.40(t,J=6.1Hz,2H),2.90–2.81(m,2H),2.70(q,J=7.1Hz,4H),2.30–2.19(m,2H),1.14(t,J=7.2Hz,6H).ESI-MSm/z:360[M+H]+.
化合物NKN-a2
实施例6：化合物NKN-a3的合成
方法同实施例4，所不同的是用哌啶代替二甲胺盐酸盐，得黄色固体。
产率：62%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.28–9.20(m,1H),8.19(dd,J=15.0,12.8Hz,2H),8.08(dd,J=8.3,0.9Hz,1H),7.79–7.64(m,4H),7.01(s,1H),4.26(dd,J=14.1,7.9Hz,2H),2.61–2.54(m,2H),2.43(s,4H),2.21–2.06(m,2H),1.61(dt,J=10.9,5.5Hz,4H),1.45(d,J=5.1Hz,2H).ESI-MSm/z:372[M+H]+.
化合物NKN-a3
实施例7：化合物NKN-a4的合成
方法同实施例4，所不同的是用甲基哌嗪代替二甲胺盐酸盐，得黄色固体。
产率：65%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.41–9.35(m,1H),8.37–8.28(m,2H),8.20–8.14(m,1H),7.86–7.74(m,4H),7.19(s,1H),4.40(t,J=6.3Hz,2H),2.71–2.66(m,2H),2.56(d,J=27.0Hz,8H),2.32(s,3H),2.21(dt,J=13.2,6.5Hz,2H).ESI-MSm/z:387[M+H]+.
化合物NKN-a4
实施例8：化合物NKN-a5的合成
方法同实施例4，所不同的是用吡咯代替二甲胺盐酸盐，得黄色固体。
产率：62%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.28–9.22(m,1H),8.23(ddd,J=14.6,7.1,3.2Hz,2H),8.12–8.04(m,1H),7.79–7.67(m,4H),7.04(s,1H),4.29(t,J=6.2Hz,2H),2.77–2.69(m,2H),2.59–2.49(m,4H),2.24–2.08(m,2H),1.84–1.74(m,4H).ESI-MSm/z:358[M+H]+.
化合物NKN-a5
实施例9：化合物NKN-a6的合成
方法同实施例4，所不同的是用***啉代替二甲胺盐酸盐，得黄色固体。
产率：52%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(dd,J=7.0,1.3Hz,1H),8.26(d,J=8.4Hz,2H),8.14(t,J=9.3Hz,1H),7.85–7.70(m,4H),7.10(s,1H),4.33(t,J=6.2Hz,2H),3.76(dd,J=14.1,9.6Hz,4H),2.64(t,J=7.2Hz,2H),2.51(m,4H),2.22–2.09(m,2H).ESI-MSm/z:374[M+H]+.
化合物NKN-a6
实施例10：化合物NKN-b1的合成
方法同实施例4，所不同的是用化合物A4-2代替化合物A4-1，得黄色固体。
产率：62%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.36–9.29(m,1H),8.35–8.23(m,2H),8.16–8.11(m,1H),7.77(td,J=6.7,2.1Hz,4H),7.10(d,J=2.6Hz,1H),4.29(d,J=5.9Hz,2H),2.40(t,J=7.2Hz,2H),2.28(s,6H),2.03(d,J=5.8Hz,2H),1.80(d,J=6.4Hz,2H).ESI-MSm/z:346[M+H]+.
化合物NKN-b1
实施例11：化合物NKN-b2的合成
方法同实施例10，所不同的是用二乙胺代替二甲胺盐酸盐，得黄色固体。
产率：66%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.30–9.21(m,1H),8.24(dd,J=10.3,8.1Hz,2H),8.10(d,J=8.3Hz,1H),7.80–7.66(m,4H),7.03(s,1H),4.30–4.17(m,2H),2.61–2.48(m,6H),2.02–1.91(m,2H),1.80–1.69(m,2H),1.04(t,J=7.1Hz,6H).ESI-MSm/z:374[M+H]+.
化合物NKN-b2
实施例12：化合物NKN-b3的合成
方法同实施例10，所不同的是用哌啶代替二甲胺盐酸盐，得黄色固体。
产率：52%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.35–9.28(m,1H),8.34–8.23(m,2H),8.13(dt,J=10.1,5.3Hz,1H),7.84–7.69(m,4H),7.10(s,1H),4.30(t,J=6.3Hz,2H),2.47–2.37(m,6H),2.07–1.94(m,2H),1.81(ddd,J=18.8,8.8,6.2Hz,2H),1.61(dt,J=11.0,5.6Hz,4H),1.45(d,J=4.9Hz,2H).ESI-MSm/z:386[M+H]+.
化合物NKN-b3
实施例13：化合物NKN-b4的合成
方法同实施例10，所不同的是用甲基哌嗪代替二甲胺盐酸盐，得黄色固体。
产率：67%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.33–9.24(m,1H),8.26(t,J=7.6Hz,2H),8.12(d,J=8.3Hz,1H),7.82–7.68(m,4H),7.07(s,1H),4.28(t,J=6.0Hz,2H),2.71–2.43(m,10H),2.29(s,3H),2.05–1.94(m,2H),1.81(dd,J=13.6,6.7Hz,2H).ESI-MSm/z:401[M+H]+.
化合物NKN-b4
实施例14：化合物NKN-b5的合成
方法同实施例10，所不同的是用吡咯代替二甲胺盐酸盐，得黄色固体。
产率：62%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.20–9.09(m,1H),8.13(dd,J=9.7,4.2Hz,2H),8.02(d,J=8.3Hz,1H),7.72–7.57(m,4H),6.87(s,1H),4.14(dt,J=12.6,6.3Hz,2H),2.49(dd,J=8.9,5.8Hz,6H),1.97–1.87(m,2H),1.77(d,J=14.2Hz,6H).ESI-MSm/z:372[M+H]+.
化合物NKN-b5
实施例15：化合物NKN-b6的合成
方法同实施例10，所不同的是用***啉代替二甲胺盐酸盐，得黄色固体。
产率：52%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(d,J=7.8Hz,1H),8.29(dd,J=16.9,10.0Hz,2H),8.13(d,J=8.3Hz,1H),7.83–7.72(m,4H),7.09(s,1H),4.36–4.24(m,2H),3.76–3.69(m,4H),2.56–2.41(m,6H),2.05–1.97(m,2H),1.80(dt,J=14.9,7.5Hz,2H).ESI-MSm/z:388[M+H]+.
化合物NKN-b6
实施例16：化合物F1-1和F2-1的合成
1：1当量的2-羟基-1，4-萘醌（3.48g,20mmol）与3,4-二氨基-氟苯（2.52g,20mmol）用适量冰醋酸溶，60℃反应1小时。倒入5倍量的水，搅拌，抽滤烘干得红色固体。
红色固体与5倍当量的1，3-二溴丙烷、无水碳酸钾在氮气保护下于乙睛中60℃反应过夜。旋去溶剂后水洗，二氯甲烷萃取，旋蒸干燥。以石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷（体积比20:1:1）作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得两黄色固体F1-1，F2-1。
F1-1：产率：15%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(dd,J=7.7,1.3Hz,1H),8.30(dd,J=9.4,5.9Hz,2H),7.83(ddd,J=9.5,7.3,1.5Hz,2H),7.80–7.75(m,1H),7.57(ddd,J=9.3,8.1,2.8Hz,1H),7.19(s,1H),4.50(t,J=5.8Hz,2H),3.74(t,J=6.4Hz,2H),2.61–2.52(m,2H).ESI-MSm/z:385[M+H]+.
F2-1：产率：35%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.37–9.31(m,1H),8.33–8.28(m,1H),8.17(dd,J=9.3,5.8Hz,1H),7.90(dd,J=9.4,2.7Hz,1H),7.83(pd,J=7.2,3.5Hz,2H),7.65–7.56(m,1H),7.18(s,1H),4.49(t,J=5.8Hz,2H),3.74(t,J=6.4Hz,2H),2.62–2.52(m,2H).ESI-MSm/z:385[M+H]+.
实施例17：化合物C1-1和C2-1的合成
4-氯-2-硝基苯胺（3.44g,20mmol）用冰醋酸溶，室温搅拌下分批加入锌粉（13g,200mmol）,反应1小时至原料点消失，迅速抽滤。往滤液加入2-羟基-1，4-萘醌（3.48g,20mmol），60℃反应1小时。倒入5倍量的水，搅拌，抽滤烘干得红色固体。红色固体与5倍当量的1，3-二溴丙烷、无水碳酸钾在氮气保护下于乙睛中60℃反应过夜。旋去溶剂后水洗，二氯甲烷萃取，旋蒸干燥。以石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷（体积比20:1:1）作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得两黄色固体C1-1，C2-1。
C1-1：产率：15%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(d,J=7.0Hz,1H),8.23(d,J=7.8Hz,1H),8.13(d,J=9.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.77(p,J=7.3Hz,2H),7.64(dd,J=9.0,1.2Hz,1H),7.05(s,1H),4.43(t,J=5.7Hz,2H),3.72(t,J=6.4Hz,2H),2.60–2.47(m,2H).ESI-MSm/z:401[M+H]+.
C2-1：产率：30%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.34–9.27(m,1H),8.31–8.27(m,1H),8.27(d,J=2.0Hz,1H),8.08(d,J=9.1Hz,1H),7.85–7.77(m,2H),7.72(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.14(s,1H),4.48(t,J=5.8Hz,2H),3.73(t,J=6.4Hz,2H),2.61–2.52(m,2H).ESI-MSm/z:401[M+H]+.
实施例18：化合物O1-1和O2-1的合成
4-甲氧基-2-硝基苯胺（3.36g,20mmol）用冰醋酸溶，室温搅拌下分批加入锌粉（13g,200mmol）,反应1小时至原料点消失，迅速抽滤。往滤液加入2-羟基-1，4-萘醌（3.48g,20mmol），60℃反应1小时。倒入5倍量的水，搅拌，抽滤烘干得红色固体。
红色固体与5倍当量的1，3-二溴丙烷、无水碳酸钾在氮气保护下于乙睛中60℃反应过夜。旋去溶剂后水洗，二氯甲烷萃取，旋蒸干燥。以石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷（体积比20:1:1）作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得两黄色固体O1-1，O2-1。
O1-1：产率：37%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.37–9.28(m,1H),8.33–8.24(m,1H),8.04(d,J=9.2Hz,1H),7.85–7.74(m,2H),7.53(d,J=2.6Hz,1H),7.48(dd,J=9.2,2.7Hz,1H),7.18(s,1H),4.46(t,J=5.7Hz,2H),4.04(s,3H),3.73(t,J=6.5Hz,2H),2.60–2.48(m,2H).ESI-MSm/z:397[M+H]+.
O2-1：产率：15%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(d,J=7.8Hz,1H),8.31(d,J=7.1Hz,1H),8.18(d,J=9.5Hz,1H),7.87–7.72(m,2H),7.50–7.40(m,2H),7.20(s,1H),4.49(t,J=5.7Hz,2H),4.03(s,3H),3.74(t,J=6.5Hz,2H),2.63–2.50(m,2H).ESI-MSm/z:397[M+H]+.
实施例19：化合物X1-1和X2-1的合成
1：1当量的2-羟基-1，4-萘醌（3.48g,20mmol）与4-硝基-邻苯二胺（3.06g,20mmol）用适量冰醋酸溶，60℃反应1小时。倒入5倍量的水，搅拌，抽滤烘干得红色固体。
红色固体与5倍当量的1，3-二溴丙烷、无水碳酸钾在氮气保护下于乙睛中60℃反应过夜。旋去溶剂后水洗，二氯甲烷萃取，旋蒸干燥。以石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷（体积比20:1:1）作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得两黄色固体X1-1，X2-1
X1-1：产率：17%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.33–9.26(m,1H),8.99(d,J=2.4Hz,1H),8.44(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),8.35–8.30(m,2H),7.88–7.81(m,2H),7.12(s,1H),4.56(t,J=5.7Hz,2H),3.75(t,J=6.4Hz,2H),2.65–2.54(m,2H).ESI-MSm/z:412[M+H]+.
X2-1：产率：33%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(dd,J=5.2,4.1Hz,1H),9.15(d,J=2.3Hz,1H),8.51(dd,J=9.3,2.3Hz,1H),8.37–8.31(m,1H),8.21(d,J=9.3Hz,1H),7.86(p,J=6.5Hz,2H),7.15(s,1H),4.51(t,J=5.8Hz,2H),3.75(t,J=6.4Hz,2H),2.63–2.55(m,2H).ESI-MSm/z:412[M+H]+.
实施例20：化合物F1的合成
中间体F1-1（384mg,1mmol）与5倍当量的盐酸二甲胺（405mg,5mmol）、无水碳酸钾（690mg,5mmol）在氮气保护下于乙睛中60℃反应过夜。旋去溶剂后用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗，二氯甲烷萃取，旋蒸干燥。以石油醚/二氯甲烷/甲醇/氨水（体积比75:170:1:2）作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得黄色固体F1
产率：67%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.29–9.23(m,1H),8.32–8.26(m,1H),8.23(dd,J=9.3,5.9Hz,1H),7.83–7.74(m,2H),7.71(dd,J=9.6,2.8Hz,1H),7.52(ddd,J=9.3,8.1,2.8Hz,1H),7.08(s,1H),4.35(t,J=6.3Hz,2H),2.63–2.55(m,2H),2.32(s,6H),2.21–2.13(m,2H).ESI-MSm/z:350[M+H]+.
化合物F1
实施例21：化合物F2的合成
方法同实施例20，不同的是用F2-1代替F1-1，得到黄色固体F2。
产率：57%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.29–9.20(m,1H),8.31–8.23(m,1H),8.08(dd,J=9.3,5.8Hz,1H),7.82(dd,J=9.5,2.8Hz,1H),7.79–7.74(m,2H),7.60–7.50(m,1H),7.05(s,1H),4.33(t,J=6.2Hz,2H),2.63–2.54(m,2H),2.32(s,6H),2.16(dt,J=13.3,6.5Hz,2H).ESI-MSm/z:350[M+H]+.
化合物F2
实施例22：化合物C1的合成
方法同实施例20，不同的是用C1-1代替F1-1，得到黄色固体C1。
产率：66%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(dd,J=5.3,3.5Hz,1H),8.18(dd,J=6.5,2.5Hz,1H),8.01(d,J=9.0Hz,1H),7.96(d,J=1.8Hz,1H),7.71(dd,J=6.4,2.7Hz,2H),7.55(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),6.88(s,1H),4.24(t,J=6.2Hz,2H),2.57(t,J=7.3Hz,2H),2.32(s,6H),2.17–2.09(m,2H).ESI-MSm/z:366[M+H]+.
化合物C1
实施例23：化合物C2的合成
方法同实施例20，不同的是用C2-1代替F1-1，得到黄色固体C2。
产率：56%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.21–9.15(m,1H),8.27–8.22(m,1H),8.16(d,J=2.3Hz,1H),7.98(d,J=9.0Hz,1H),7.79–7.72(m,2H),7.65(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.00(s,1H),4.31(t,J=6.2Hz,2H),2.59(t,J=7.3Hz,2H),2.32(s,6H),2.16(dt,J=13.3,6.6Hz,2H).ESI-MSm/z:366[M+H]+.
化合物C2
实施例24：化合物O1的合成
方法同实施例20，不同的是用O1-1代替F1-1，得到黄色固体O1。
产率：52%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.32–9.25(m,1H),8.34–8.27(m,1H),8.00(d,J=9.2Hz,1H),7.80–7.73(m,2H),7.48(d,J=2.6Hz,1H),7.46–7.42(m,1H),7.10(s,1H),4.33(t,J=6.2Hz,2H),4.01(s,3H),2.62–2.55(m,2H),2.31(s,6H),2.20–2.11(m,2H).ESI-MSm/z:362[M+H]+.
化合物O1
实施例25：化合物O2的合成
方法同实施例20，不同的是用O2-1代替F1-1，得到黄色固体O2。
产率：66%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(m,J=7.8Hz,1H),8.30(m,J=7.7Hz,1H),8.12(d,J=9.2Hz,1H),7.75(dt,J=16.7,7.3Hz,2H),7.40(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),7.36(d,J=2.1Hz,1H),7.08(s,1H),4.34(t,J=6.1Hz,2H),3.99(s,3H),2.59(t,J=7.3Hz,2H),2.31(s,6H),2.21–2.12(m,2H).ESI-MSm/z:362[M+H]+.
化合物O2
实施例26：化合物X1的合成
方法同实施例20，不同的是用X1-1代替F1-1，得到黄色固体X1。
产率：51%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.33–9.26(m,1H),8.99(d,J=2.4Hz,1H),8.44(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),8.35–8.30(m,2H),7.88–7.81(m,2H),7.12(s,1H),4.41(t,J=6.3Hz,2H),2.62(t,J=7.2Hz,2H),2.34(s,6H),2.21(dt,J=13.4,6.6Hz,2H).ESI-MSm/z:377[M+H]+.
化合物X1
实施例27：化合物X2的合成
方法同实施例20，不同的是用X2-1代替F1-1，得到黄色固体X2。
产率：52%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(dd,J=5.2,4.1Hz,1H),9.15(d,J=2.3Hz,1H),8.51(dd,J=9.3,2.3Hz,1H),8.37–8.31(m,1H),8.21(d,J=9.3Hz,1H),7.86(p,J=6.5Hz,2H),7.15(s,1H),4.43(t,J=6.2Hz,2H),2.63(t,J=7.2Hz,2H),2.34(s,6H),2.22(dt,J=13.3,6.6Hz,2H).ESI-MSm/z:377[M+H]+.
化合物X2
实施例28：化合物A7的合成
1：1当量的2-羟基-1，4-萘醌和1,2-二氨基-4,5-亚二甲基苯用冰醋酸溶，60℃反应1小时。反应毕，冷却，倒入冰水，抽滤得红色固体，不经纯化直接投入下一步反应。
化合物A7
实施例29：化合物A8-1的合成
化合物A7与5倍当量的1，3-二溴丙烷、无水碳酸钾在氮气保护下于乙睛中60℃反应过夜。旋去溶剂后以石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷（体积比20/1/1）作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得黄色固体。
产率：60%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.34–9.26(m,1H),8.35–8.27(m,1H),7.86–7.68(m,2H),7.52(t,J=4.9Hz,1H),7.40(d,J=3.2Hz,1H),7.19(s,1H),6.21(d,J=3.6Hz,2H),4.47(dd,J=7.5,3.9Hz,2H),3.74(td,J=6.4,3.7Hz,2H),2.61–2.47(m,2H).ESI-MSm/z:411[M+H]+.
化合物A8-1
实施例30：化合物NKOON-a1的合成
方法同实施例20，不同的是用A8-1代替F1-1，得到黄色固体NKOON-a1。
产率：52%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(d,J=7.8Hz,1H),8.31(d,J=7.5Hz,1H),7.83–7.67(m,2H),7.45(d,J=1.8Hz,1H),7.33(d,J=1.8Hz,1H),7.09(d,J=1.4Hz,1H),6.16(d,J=1.5Hz,2H),4.34(t,J=5.5Hz,2H),2.59(t,J=6.6Hz,2H),2.31(d,J=1.5Hz,6H),2.22–2.12(m,2H).ESI-MSm/z:376[M+H]+.
化合物NKOON-a1
实施例31:本专利所述苯并吩嗪衍生物对拓扑异构酶的抑制作用
选择部分具有代表性的化合物，采用pBR322质粒松散法进行无细胞体系拓扑异构酶活性测定。其中重组人拓扑异构酶I购于TaKaRa试剂公司,人拓扑异构酶IIα购于TopoGen公司。将一定量的拓扑异构酶与待测药物以及超螺旋pBR322质粒混合加入拓扑异构酶缓冲液中，37℃水浴孵育30分钟后进行琼脂糖凝胶电泳，GelRed染色后利用凝胶成像仪进行检测，结果如表1、表2所示。结果表明，本专利所述的化合物在浓度为25μmol/L和10μmol/L时，在体外对拓扑异构酶I和II有明显抑制作用。因此本发明的苯并吩嗪衍生物可用于制备以拓扑异构酶为靶点的抗癌药物。
表1化合物在25μmol/L时对拓扑异构酶I活性的抑制作用
表2化合物在10μmol/L时对拓扑异构酶II活性的抑制作用
实施例32:本专利所述苯并吩嗪衍生物对肿瘤细胞生长的抑制作用
以四种肿瘤细胞株HeLa（子***细胞），A549（人肺癌细胞），MCF-7（人乳腺癌细胞），HL-60（人白血病细胞），采用MTT法进行体外细胞毒测定。对数生长期细胞加入不同浓度的新型苯并吩嗪衍生物，作用48小时后，测定其吸光度。分别计算抑制细胞生长达50%时的化合物浓度，以IC50值表示，结果如表3所示。结果表明本专利所述化合物在体外对这四种肿瘤细胞株均具有较强的抑制作用。因此本发明所述的苯并吩嗪衍生物可用于制备抗癌的药物。
表3化合物对肿瘤细胞株生长的抑制作用（IC50/μM）
Claims (5)
1.一种苯并吩嗪衍生物，其特征在于，其结构式如式（I）所示：
（I）
式中R1为H、卤素、-OCH3或-NO2，R2为H、卤素、-OCH3或-NO2；或R1和R2为同时连接R1，R2位置的-O-CH2-O-，
R为二甲胺基，二乙胺基、哌啶基、甲基哌嗪基、吡咯基或吗啉基，
n=1或2，且当n=2时，R不同时为二甲胺基。
2.如权利要求1所述的苯并吩嗪衍生物，其特征在于，所述的卤素为氟或者氯。
3.一种如权利要求1所述的苯并吩嗪衍生物的应用，其特征在于，所述的苯并吩嗪衍生物在制备抗癌药物中的应用。
4.一种制备如权利要求1所述的苯并吩嗪衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.2-羟基-1,4-萘醌与取代邻苯二胺缩合，得到结构式如（II）所示的化合物
（II）；
S2.将步骤S1的产物与二溴烷烃进行反应，得到结构式如（III）所示的化合物（III）；
S3.将步骤S2的产物与C2-C5的脂肪胺反应，反应物经纯化，得到所述苯并吩嗪衍生物；
其中的取代基R1、R2以及变量n与权利要求1中定义相同，所述的C2-C5的脂肪胺为二甲胺，二乙胺、哌啶、甲基哌嗪、吡咯或吗啉。
5.如权利要求4所述的苯并吩嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述的纯化为柱层析或重结晶。
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