CN105585558A - 双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物及其制备方法及应用 - Google Patents

双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物及其制备方法及应用 Download PDF

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CN105585558A CN201510929100.7A CN201510929100A CN105585558A CN 105585558 A CN105585558 A CN 105585558A CN 201510929100 A CN201510929100 A CN 201510929100A CN 105585558 A CN105585558 A CN 105585558A
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杨超
刘雄伟
黄俊飞
陈智勇
周英
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

本发明公开了一种双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物，本发明以不同取代的2-吲哚酮与3,5-二氯嘧啶甲醛在无机碱性条件下，在醇类溶剂中加热回流，进行Knoevenagel加成消除反应，同时发生醇羟基双取代氯原子反应，获得双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物，该类骨架包含潜在的生物活性嘧啶骨架和3-烯键氧化吲哚骨架，是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值，本发明针对这些衍生物对二种肿瘤细胞株进行肿瘤生长抑制活性筛选，证明这些衍生物发现具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。

Description

双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物及其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其是一种双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
把具有生物活性基团拼接到一个分子骨架中在有机化学和医药化学中是极其重要的研究领域。（1）3-烯键氧化吲哚是一类重要的杂环化合物，由于其在农药及医药等各方面的应用，引起来了人们的普遍关注，很多天然产物和医药中的3-烯键氧化吲哚都具有很好的生物活性。例如，SunitinibI是一种酪氨酸激酶抑制剂,在2006年被批准用于治疗肾细胞癌和胃肠道间质肿瘤；Woodard等人发现了一系列化合物II，可以作为选择性plasmodialCDK抑制剂；科斯拉等人发现了一系列化合物III，可以作为人类转谷氨酰胺酶抑制剂。（2）目前上市或即将上市的抗肿瘤或抗病毒感染的药物相当多都是嘧啶衍生而成。例如：齐多夫定（zidovudine,AZT）、ddC（双脱氧胞苷）及Lamivudine(拉米夫定)等是HIV逆转录酶抑制剂。鉴于3-烯键氧化吲哚骨架化合物和嘧啶骨架化合物具有潜在的生物活性。因此，把嘧啶骨架拼接到3-烯键氧化吲哚骨架化合物上，合成一系列新的潜在多活性官能团取代的嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。(如附图7所示)。
发明内容
本发明的目的是：提供一种双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物及其制备方法与应用，它是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。
本发明是这样实现的：一种双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物，该化合物具有如下通式（Ⅰ）的结构：
式中，R1为烷基；R2为烷基或芳基或H；R3为烷基或卤素或H。
双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物的制备方法，由2-吲哚酮与3,5-二氯嘧啶甲醛在无机碱性条件下，按摩尔比为3:4的比例在醇类溶剂中加热回流，进行Knoevenagel加成消除反应，同时发生醇羟基双取代氯原子反应，获得双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物。
所述的无机碱为NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3，无机碱的加入量为氧化吲哚摩尔量的50-150%。
所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇。
2-吲哚酮和3,5-二氯嘧啶甲醛反应温度为60-100℃，反应时间为1-10小时。
本发明的反应原理如下：
式中，R1为烷基；R2为烷基或芳基或H；R3为烷基或卤素或H。
通过采用上述技术方案，以2-吲哚酮与3,5-二氯嘧啶甲醛在无机碱性条件下，按摩尔比为3:4的比例在醇类溶剂中加热回流，进行Knoevenagel加成消除反应，同时发生醇羟基双取代氯原子反应，获得双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物。该类化合物包含潜在的生物活性嘧啶骨架和氧化吲哚骨架，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。且发现本发明的化合物能抑制肿瘤细胞生长活性，可作为抗肿瘤药物用途。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机醇类溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。
附图说明
附图1及附图2为本发明的实施例1的化合物3a的核磁谱图数据；
附图3及附图4为本发明的实施例1的化合物3b的核磁谱图数据；
附图5及附图6为本发明的实施例1的化合物3c的核磁谱图数据。
附图7为本发明的实施例部分化合物的单晶图；
附图8为本发明的实施例1的化合物3m的单晶X衍射图。
具体实施方式
本发明的实施例1：双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物的制备，在圆底烧瓶中，先加入5mL溶剂甲醇（同时也是作为一种反应底物），再依次加入2-吲哚酮0.3mmol（51.6mg），3,5-二氯嘧啶甲醛0.4mmol（56.8mg），NaOH13.2mg（1.1eq），80oC油浴中搅拌反应12小时，TLC检测反应完全后，反应液减压蒸除溶剂，然后直接硅胶柱层析（300-400目）分离（石油醚：乙酸乙酯=10：1），得到黄色固体,即化合物3a。产率96%,核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：熔点：271.2-272.6oC；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:3.18(s,6H),6.33(d,J=6.9Hz,1H),6.53-6.41(m,2H),6.94-6.87(m,2H),8.44(s,1H),10.66(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:68.2,78.8,110.9,118.3,126.5,126.6,127.4,128.7,132.7,132.9,141.8,152.3,159.2,159.9;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC15H13N3NaO3[M+Na]+:306.0854;Found:306.0857.
化合物3b-3p的制备方法同化合物3a，投料比与化合物3a相同，可得到化合物3b-3p，反应产率和反应时间见表1，但需强调的是本发明的化合物不限于表1所表示的内容。
本实施例制备化合物3b:黄色固体，产率92%,熔点：195.1-196.9oC；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:3.54(s,6H),7.66(d,J=9.3Hz,1H),7.87(s,1H),8.05(m,1H),8.39(d,J=1.4Hz,1H),8.71-8.75(m,4H),8.86-8.88(m,2H),10.45(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:54.5,99.3,108.9,120.8,122.5,124.3,124.5,126.8,128.0,128.7,129.6,130.0,134.1,143.4,157.6,167.2;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC21H17N3NaO3[M+Na]+:382.1167;Found:382.1168.
本实施例制备化合物3c:黄色固体，产率94%,熔点：156.4-157.9oC。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:2.50(s,6H),4.01(s,2H),6.74(d,J=8.8Hz,1H),6.99-6.91(m,2H),7.43-7.33(m,2H),7.56-7.49(m,4H),7.67(s,1H),9.42(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:42.1,51.8,88.9,97.0,106.7,107.7,109.2,109.6,112.2,113.2,113.4,114.2,120.0,125.0,137.2,144.9,145.1,159.6;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC22H19N3NaO3[M+Na]+:396.1324;Found:396.1326.
本实施例制备化合物3d:黄色固体，产率91%,熔点：183.0-184.7oC。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:3.93(s,3H),4.78(s,3H),5.46(s,6H),7.77(s,1H),8.04(d,J=6.9Hz,1H),8.27-8.16(m,1H),8.40(s,1H),9.54(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.6,25.9,54.4,99.4,108.2,120.8,122.8,124.8,129.3,130.2,130.5,141.7,157.5,167.1;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC17H17N3NaO3[M+Na]+:334.1167;Found:334.1169.
本实施例制备化合物3e:黄色固体，产率90%,熔点：141.7-142.4oC。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.17(s,3H),3.97(s,3H),4.95(s,2H),6.63(s,1H),6.85(d,J=7.2Hz,1H),7.05(d,J=7.2Hz,1H),7.26-7.28(m,1H),7.32-7.35(m,3H),7.43(s,1H),8.64(s,1H);13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ:20.6,42.7,54.4,99.4,108.8,120.9,123.4,125.0,127.3,127.4,128.6,128.9,130.1,130.7,136.6,140.6,157.5,166.9,167.2;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC23H21N3NaO3[M+Na]+:410.1480;Found:410.1484.
本实施例制备化合物3f:黄色固体，产率86%,熔点：156.4-157.9oC。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:2.57(s,3H),3.57(s,3H),3.98(s,6H),6.70(d,J=7.8Hz,1H),6.77-6.80(m,1H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),7.55(s,1H),8.49(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:19.2,29.6,54.3,100.4,119.4,121.5,122.3,122.4,123.8,129.4,133.3,141.9,157.0,167.6,168.7;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC17H17N3NaO3[M+Na]+:334.1167;Found:334.1170.
本实施例制备化合物3g:黄色固体，产率92%,熔点：215.0-216.7oC。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:3.31(s,3H),3.96(s,6H),5.23(s,2H),6.73(d,J=6.0Hz,1H),6.88-6.85(m,1H),6.99(s,1H),7.16(s,2H),7.29-7.24(s,1H),7.38-7.35(m,2H),7.44(s,1H),8.64(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:18.2,44.3,54.5,99.4,119.4,121.6,122.0,122.3,123.7,125.4,127.0,128.8,133.7,138.2,140.9,157.5,167.2;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC23H21N3NaO3[M+Na]+:410.1480;Found:410.1484.
本实施例制备化合物3h:黄色固体，产率82%,熔点：217.7-218.2oC。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:3.31(s,3H),3.97(s,6H),6.76-6.73(m,1H),7.08-7.06(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.45(s,1H),8.65(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:26.1,54.5,99.1,110.0,122.2,123.9,125.0,125.7,128.0,129.3,142.6,157.9,167.2;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC16H14ClN3NaO3[M+Na]+:354.0621;Found:354.0627.
本实施例制备化合物3i:黄色固体，产率91%,熔点：135.4-136.1oC。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:2.87(s,6H),4.19(s,2H),6.53(s,1H),6.83(d,J=8.7Hz,1H),7.28-7.16(m,6H),7.53(s,1H),8.98(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:44.3,54.6,99.1,114.2,123.4,123.5,123.9,125.8,126.0,127.0,127.3,128.6,131.8,137.8,138.4,157.9,167.2;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC22H18ClN3NaO3[M+Na]+:430.0934;Found:430.0934.
本实施例制备化合物3j:黄色固体，产率87%,熔点：172.7-173.4oC。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:3.97(s,6H),5.34(s,2H),6.88-6.84(m,1H),7.01-6.93(m,1H),7.21-7.18(m,2H),7.28-7.24(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.55(s,1H),8.65(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:44.3,54.6,99.1,114.2,123.4,123.5,123.9,125.8,126.0,127.0,127.3,128.5,128.6,131.8,137.8,138.4,157.9,167.2;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC22H18ClN3NaO3[M+Na]+:430.0934;Found:430.0938.
本实施例制备化合物3k:黄色固体，产率96%,熔点：235.0-236.9oC。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:3.27(s,3H),4.01(s,6H),6.60-6.57(m,1H),6.74-6.70(m,1H),7.00-6.95(m,1H),7.65(s,1H),8.52(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:26.2,54.5,100,0,107.9,108.1,112.1,112.3,115.4,115.6,122.9,125.6,129.1,140.2,157.5,159.7,167.7;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC16H14FN3NaO3[M+Na]+:338.0916;Found:338.0918.
本实施例制备化合物3l:黄色固体，产率84%,熔点：223.2-224.5oC。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:4.02(s,6H),4.98(s,2H),6.62-6.58(m,2H),6.85(d,J=2.5Hz,1H),7.26(s,1H),7.37-7.31(m,4H),7.22(s,1H),8.52(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:43.9,54.5,100.0,108.9,109.0,112.1,112.4,115.3,115.6,123.0,126.0,127.2,127.4,127.6,128.7,128.8,135.8,139.3,157.5,159.9,167.7;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC22H18FN3NaO3[M+Na]+:414.1229;Found:414.1227.
本实施例制备化合物3m:黄色固体，产率95%,熔点：223.7-224.8oC。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:3.26(s,3H),4.02(s,6H),6.70(d,J=8.2Hz,1H),6.95(s,1H),7.38(d,J=8.1Hz,1H),7.66(s,1H),8.53(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:26.2,54.5,100.0,109.1,114.3,123.5,125.8,127.8,128.2,131.7,143.0,157.6,166.2,167.7;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC16H14BrN3NaO3[M+Na]+:398.0116;Found:398.0118.
本实施例制备化合物3n:黄色固体，产率94%，熔点：142.3-143.7oC。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:3.27(s,3H),4.01(s,6H),6.58-6.60(m,1H),6.71-6.74(m,1H),6.97-6.98(m,1H),7.65(s,1H),8.52(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:26.2,54.5,100.0,108.0,112.3,115.5(d,JCF=19.5Hz),122.8(d,JCF=7.1Hz),125.6,129.1,140.2,157.5,158.6(d,JCF=217.8Hz),167.7;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC18H18FN3NaO3[M+Na]+:366.1229;Found:366.1227.
本实施例制备化合物3o:黄色固体，产率94%，熔点：162.1-163.7oC。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.23-1.26(m,10H),2.57(s,3H),3.57(s,3H),4.41-4.46(m,4H),6.76-6.80(m,2H),6.95-6.98(m,1H),7.56(s,1H),8.44(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:14.4,19.2,29.6,29.7,63.2,100.2,119.1,121.3,122.5,122.8,124.3,129.2,133.1,141.7,156.9,167.4,168.9;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC19H21N3O3[M+Na]+:339.1582;Found:339.1585.
本实施例制备化合物3p:黄色固体，产率86%，熔点：148.0-149.9oC。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.82-0.86(m,6H),1.62-1.67(m,4H),4.33-4.37(m,4H),6.88-6.93(m,3H),7.17-7.21(m,1H),7.60(s,1H),8.46(s,1H),9.12(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:10.2,22.1,69.0,100.1,109.8,121.5,122.6,124.9,125.0,129.4,129.9,141.4,157.1,167.5,170.2;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC19H21N3NaO3[M+Na]+:362.1480;Found:362.1484.
本实施例制备化合物3q:黄色固体，产率66%,熔点：157.1-158.7oC。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.84(s,6H),1.30-1.25(m,4H),1.63-1.57(m,4H),4.41-4.37(m,4H),6.93-6.87(m,3H),7.21-7.17(m,1H),7.58(s,1H),8.46(s,1H),8.88(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:13.7,19.0,29.7,30.8,67.3,100.2,109.7,121.6,122.7,124.9,125.0,129.4,129.9,141.3,157.1,167.6,170.1;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC21H25N3NaO3[M+Na]+:390.1793;Found:390.1797.
本发明的式（1）化合物具有重要的生物活性，人肺癌细胞（A549）以及人白血病细胞（K562）共二株肿瘤细胞的细胞毒性试验表明：此类式（1）所示的结构的双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物对肿瘤细胞生长具有抑制作用，有可能发展成为新的防治肿瘤药物。但需强调的是本发明的化合物不限于人肺癌细胞（A549）和人白血病细胞（K562）表示的细胞毒性。
药理实施例1：化合物3a,3b,3e,3j,3l,3m,3n对A549细胞的细胞毒性，但需强调的是本发明的化合物不限于化合物3a,3b,3e,3j,3l,3m,3n对A549细胞的细胞毒性。
A549（人非小细胞肺癌肺癌）用DMEM培养基培养，培养基中含10%的胎牛血清，100U/mL的青霉素和100U/mL链霉素。细胞以每孔4000个细胞的浓度加入到96孔中，在37℃含5%CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过24小时的孵育后，分别将新配的化合物3a,3b,3e,3j,3l,3m,3n的二甲基亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓度分别为5μmol/L,10μmol/L,20μmol/L,40μmol/L和80μmol/L。48小时后，每孔加入10μLMTT（5mg/mL)的磷酸盐缓冲液，再继续在37oC培养4小时后，离心5分钟除去未转化的MTT，每孔中加入150μL二甲基亚砜。以溶解还原的MTT晶体甲臜（formazan），用酶标仪在490nm波长测定OD值。其中化合物3a-3q对PC-3细胞半抑制浓度IC50由spss软件(19版本)分析得到。化合物3a对A549肿瘤细胞的IC50为43.1μmol/L；化合物3b对A549肿瘤细胞的IC50为26.8μmol/L；化合物3e对A549肿瘤细胞的IC50为30.5μmol/L；化合物3j对A549肿瘤细胞的IC50为57.5μmol/L；化合物3l对A549肿瘤细胞的IC50为45.4μmol/L;化合物3m对A549肿瘤细胞的IC50为35.3μmol/L;化合物3n对A549肿瘤细胞的IC50为19.0μmol/L;化合物3p对A549肿瘤细胞的IC50为46.4μmol/L；而阳性照顺铂对A549肿瘤细胞的IC50为26.9μmol/L。
实验结论：A549细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类式（1）所示的双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物对A549细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成新的具有抗肿瘤作用的药物。
药理实施例2：化合物3a-3q对K562细胞的细胞毒性，但需强调的是本发明的化合物不限于化合物3a,3b,3c,3d,3e,3f,3g,3h,3i,3j,3p对A549细胞的细胞毒性。
K562（人慢性髓系白血病细胞）用RPMI-1640培养基培养，培养基中含10%的胎牛血清，100U/mL的青霉素和100U/mL链霉素。细胞以每孔5000个细胞的浓度加入到96孔中，在37℃含5%CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。具体方法如药理实施例1。化合物3a对K562肿瘤细胞的IC50为9.1μmol/L；化合物3b对K562肿瘤细胞的IC50为5.8μmol/L；化合物3c对K562肿瘤细胞的IC50为51.5μmol/L；化合物3d对K562肿瘤细胞的IC50为41.3μmol/L；化合物3e对K562肿瘤细胞的IC50为6.3μmol/L；化合物3f对K562肿瘤细胞的IC50为45.9μmol/L；化合物3g对K562肿瘤细胞的IC50为40.8μmol/L；化合物3h对K562肿瘤细胞的IC50为9.5μmol/L；化合物3i对K562肿瘤细胞的IC50为31.7μmol/L；化合物3j对K562肿瘤细胞的IC50为5.2μmol/L；化合物3p对K562肿瘤细胞的IC50为17.2μmol/L；而阳性对照顺铂对K562肿瘤细胞的IC50为22.6μmol/L。
实验结论：K562细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类式（1）所示的双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物对K562细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成新的具有抗肿瘤作用的药物。
从以上药理实施例中我们可以看出这些化合物对这二株肿瘤细胞都显示有一定的细胞毒性。但需强调的是本发明的化合物不限于人肺癌细胞（A549）和人白血病细胞（K562）表示的细胞毒性。可见这些化合物具有开发成为抗肿瘤药物的潜力，值得继续深入研究下去。

Claims (6)

1.一种双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物，其特征在于：该化合物具有如通式（Ⅰ）所示的结构：
式中，R1为烷基；R2为烷基或芳基或H；R3为烷基或卤素或H。
2.一种如权利要求1所述的双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：将2-吲哚酮与3,5-二氯嘧啶甲醛在无机碱性条件下，按摩尔比为3:4的比例在醇类溶剂中加热回流，进行Knoevenagel加成消除反应，同时发生醇羟基双取代氯原子反应，获得双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物。
3.根据权利要求2所述的双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述的无机碱为NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3，无机碱的加入量为氧化吲哚摩尔量的50-150%。
4.根据权利要求2所述的双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇。
5.根据权利要求2所述的双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：2-吲哚酮和3,5-二氯嘧啶甲醛反应温度为60-100℃，反应时间为1-10小时。
6.一种如权利要求1所述的双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。
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