CN107098914A - 一种色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3‑b]喹啉衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3‑b]喹啉衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

一种色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3‑b]喹啉衍生物，其结构式如I所示结构：其中，R1为H、CH3O、Cl或(CH3)3C中的任意一种；R2为H或CH3；R3为H、CH3或Ph。该衍生物以2‑氯喹啉‑3‑甲醛或其衍生物、丙二腈及4‑羟基香豆素为原料，一步合成。原料简单、易得，条件温和，总收率达75％。本发明提供的化合物经药理实验证实对人体肝肿瘤细胞系HepG2具有较好的体外抑制增殖作用，具有抑制肿瘤细胞生长的作用，可在制备抗肿瘤药物中应用。

Description

一种色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物及其制备 方法和应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并 [2,3-b]喹啉衍生物的制备方法，以及在抗肿瘤药物中的应用
背景技术
色烯，又称苯并吡喃，其骨架广泛存在于天然产物中，例如：维生素E、黄酮、异黄酮等都含有色烯骨架。色烯衍生物具有广泛的生物和药理活性。已有抗过敏和抗癌等活性方面的报道。
喹啉，也叫苯并吡啶或氮杂萘，是一类非常重要的含氮杂环化合物，尤其在制药工业中具有广泛的应用。而且，它们也是许多天然产物和生物活性药物结构的母核，例如：氯喹、骆驼宁碱、喜树碱。经过药物学家的不断研究，大量的喹啉类衍生物被合成出来，而且它们具有广泛的生物活性，例如：抗疟疾、抗菌、抗炎症、抗肿瘤、抗糖尿病、抗哮喘、抗高血压、抗阿尔兹海默尔症、抗血小板聚集、抗 HIV等活性。
吡喃并喹啉是一种生物碱的骨架，它存在于芸香科植物中，该类化合物由于具有广泛的药理和生物活性而引起了人们的关注。吡喃并喹啉类化合物具有抗菌、抗血小板聚集、抗炎、抗过敏、抗组胺等生物活性。基于吡喃并喹啉具有重要的生物活性，这类化合物的合成工艺引起了人们的兴趣，2007年Liu等报道了1-乙酰基-N-芳基环戊甲酰胺在硫酸催化下的环化/开环/环化串联反应合成了一系列吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物。2009年Singh等报道了钯催化下2-氯喹啉-3-甲醛与炔烃的偶联环化合成法。2011年Verma等报道了碘催化的2-炔基 -3-喹啉甲醛与醇的环化及钯催化下的偶联反应合成了一系列吡喃并 [4,3-b]喹啉衍生物。但是，这些合成工艺有的需要使用贵金属作为催化剂，有的合成原料不易得到。如何使用一些易得的原料，通过一些简单的方法合成一些结构新颖的吡喃并喹啉衍生物具有十分重要的意义。
发明内容
本发明解决的技术问题是现有技术中吡喃并喹啉的合成工艺需要贵金属作为催化剂，合成原料不易得到的缺陷，提供一种以简单、易得的原料合成一种结构新颖的色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物。
一种色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物，其结构式如I 所示结构：
其中，R1为H、CH3O、Cl或(CH3)3C中的任意一种。
一种如色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，以2-氯喹啉-3-甲醛或其衍生物、丙二腈及4-羟基香豆素为原料，一步合成式I所示的化合物，其反应方程式如下：
所述的2-氯喹啉-3-甲醛衍生物为2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛、2,6- 二氯喹啉-3-甲醛和2-氯-6-叔丁基喹啉-3-甲醛中的任意一种。
反应的溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯、乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、水和乙醇中的任一种，其中优选乙醇。反应的催化剂可以是碱，例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯、六氢吡啶，也可以是酸，例如对甲苯磺酸、醋酸或者是有机小分子催化剂如L-脯氨酸。优选为 L-脯氨酸。
2-氯喹啉-3-甲醛或其衍生物、丙二腈、4-羟基香豆素和催化剂的摩尔比为1:1:1:0.1～0.6，优选1:1:1:0.5。
反应的温度为80～110℃，反应时间为20～50min；优选100℃，反应30min。
优选的，2-氯喹啉-3-甲醛、丙二腈和4-羟基香豆素，以L-脯氨酸为催化剂，100℃反应20分钟，原料的摩尔比为3-氯喹啉-3-甲醛：丙二腈：4-羟基香豆素：L-脯氨酸＝1:1:1:0.5，收率高达75％。
有益效果：
本发明利用多组分反应，将简单、易得的三种原料通过“一锅煮”的多组分反应合成了色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物，总收率达75％；该化合物是一种相当稳定的化合物，对人体肝肿瘤细胞系HepG2具有较好的体外抑制增殖作用，经过体外抗肿瘤活性测试表明，绝大多数化合物具有明显的抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物中。其中化合物2-(6-氧代-6,7-二氢化色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉-7-基)丙二腈(Ia)、2-(10-甲氧基-6-氧代-6,7-二氢化色烯并[3’,4’:5,6] 吡喃并[2,3-b]喹啉-7-基)丙二腈(Ib)、2-(10-叔丁基-6-氧代-6,7-二氢化色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉-7-基)丙二腈(Ic)、2-(10-氯-6-氧代 -6,7-二氢化色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉-7-基)丙二腈(Id)具有很好的抗肿瘤活性，它们的IC50值如下：
具体实施方式
实施例1
将2-氯喹啉-3-甲醛(0.2mmol)、丙二腈(0.2mmol)和4-羟基香豆素(0.2mmol)加入到5mL微波反应管中，再加入L-脯氨酸(0.1 mmol)及乙醇2mL，将反应管密封，预先搅拌10秒，混合物在微波辐射下于100℃反应30分钟，反应结束后，将反应体系冷却到室温，待析出固体后进行抽滤，再用DMF和水的混合溶剂进行重结晶得到 2-(6-氧代-6,7-二氢化色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉-7-基)丙二腈(Ia)：收率71％；m.p.:274-276℃；IR(KBr,ν,cm-1):2917,2250,1701, 1638,1607,1493,1404,1332,1244,1204,1169,1151,1050,1025,987, 769,754；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):8.84(s,1H,ArH),8.15 (d,J＝8.0Hz,2H,ArH),8.04(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.94-7.90(m,1H, ArH),7.86-7.82(m,1H,ArH),7.70(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.61(d,J＝8.4 Hz,1H,ArH),7.57(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),5.38(d,J＝4.0Hz,1H,CH),5.34 (d,J＝3.6Hz,1H,CH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):162.3, 160.0,158.5,153.7,152.6,145.6,140.8,134.0,131.9,128.3,127.6,127.0,126.9,125.2,123.0,117.0,113.2,113.1,112.7,112.4,98.4,35.7, 35.2,30.7,30.4.HRMS Calcd for C22H12N3O3[(M+H)+]366.0879；Found 366.0870.
实施例2
按照实施例1的方法，将2-氯喹啉-3-甲醛换成6-甲氧基-2-氯喹啉-3-甲醛，以L-脯氨酸为催化剂，在微波辐射下反应30分钟，反应结束后，将反应体系冷却到室温，待析出固体后进行抽滤，用DMF 和水的混合溶剂重结晶得到目标产物2-(10-甲氧基-6-氧代-6,7-二氢化色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉-7-基)丙二腈(Ib)：收率75％；m.p.: 258-260℃；IR(KBr,ν,cm-1):2903,2254,1686,1637,1609,1497,1455, 1353,1236,1172,1113,1025,1005,993,794,747；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)(δ,ppm):8.69(s,1H,ArH),8.14-8.11(m,1H,ArH),7.94(d,J＝ 9.2Hz,1H,ArH),7.85-7.81(m,1H,ArH),7.61-7.53(m,4H,ArH),5.35(d, J＝3.6Hz,1H,CH),5.31(d,J＝3.6Hz,1H,CH),3.94(s,3H,CH3O).13C NMR (75MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):160.5,159.0,158.1,153.1,152.6,141.7, 139.6,134.4,129.5,128.6,125.7,124.9,123.4,117.4,113.7,113.6, 113.2,112.9,106.4,98.7,56.2,35.7,30.8.HRMS Calcd for C23H14N3O4 [(M+H)+]396.0984；Found 396.0981.
实施例3
按照实施例1的方法，将2-氯喹啉-3-甲醛换成6-叔丁基-2-氯喹啉-3-甲醛，以L-脯氨酸为催化剂，在微波辐射下反应30分钟，反应结束后，将反应体系冷却到室温，待析出固体后进行抽滤，用DMF 和水的混合溶剂重结晶得到目标产物2-(10-叔丁基-6-氧代-6,7-二氢化色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉-7-基)丙二腈(Ic)：收率73％；m.p.: 284-286℃；IR(KBr,ν,cm-1):2963,2255,1702,1640,1610,1497,1460, 1438,1396,1380,1366,1271,1183,1169,1150,1126,1098,988,969, 915,831；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):8.82(s,1H,ArH),8.17 (d,J＝7.6Hz,1H,ArH),8.09-8.00(m,3H,ArH),7.86(t,J＝8.0Hz,1H, ArH),7.64-7.58(m,2H,ArH),5.38(d,J＝3.6Hz,1H,CH),5.34(d,J＝3.6 Hz,1H,CH),1.45(s,9H,(CH3)3C).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)(δ,ppm): 160.5,158.9,153.9,153.1,150.0,144.5,141.1,134.5,131.4,127.7, 127.1,125.7,123.4,117.4,113.7,113.2,112.9,98.8,35.8,35.3,31.3, 31.9.HRMS Calcd for C26H20N3O3[(M+H)+]422.1510；Found422.1505.
实施例4
按照实施例1的方法，将2-氯喹啉-3-甲醛换成2,6-二氯喹啉-3- 甲醛，以L-脯氨酸为催化剂，在微波辐射下反应30分钟，反应结束后，将反应体系冷却到室温，待析出固体后进行抽滤，用DMF和水的混合溶剂重结晶得到目标产物2-(10-氯-6-氧代-6,7-二氢化色烯并 [3’,4’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉-7-基)丙二腈(Id)：收率69％；m.p.: 284-286℃；IR(KBr,ν,cm-1):2903,2256,1689,1642,1604,1577,1417, 1392,1344,1272,1206,1119,1050,1024,991,930,823,767；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):8.82(s,1H,ArH),8.32(d,J＝2.4Hz,1H, ArH),8.14-8.11(m,1H,ArH),8.05(d,J＝9.2Hz,1H,ArH),7.92-7.90(m,1H,ArH),7.86-7.82(m,1H,ArH),7.61(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.59-7.55 (m,1H,ArH),5.38(d,J＝3.6Hz,1H,CH),5.34(d,J＝3.6Hz,1H,CH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):162.3,159.9,158.3,154.0,152.6, 144.1,140.1,134.0,132.4,131.4,129.7,127.6,126.9,125.2,122.9, 116.9,114.4,113.1,112.6,112.4,98.4,35.2,30.3.HRMS Calcdfor C22H9ClN3O3[(M-H)-]398.0332；Found 398.0330.
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (9)

1.一种色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物，其结构式如I所示结构：
其中，R1为H、CH3O、Cl或(CH3)3C中的任意一种。
2.一种如权利要求1所述的色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，以2-氯喹啉-3-甲醛或其衍生物、丙二腈及4-羟基香豆素为原料，一步合成式I所示的化合物，其反应方程式如下：
3.如权利要求2所述的色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述的2-氯喹啉-3-甲醛衍生物为2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛、2,6-二氯喹啉-3-甲醛和2-氯-6-叔丁基喹啉-3-甲醛中的任意一种。
4.如权利要求2所述的色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，反应的溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯、乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺、水和乙醇中的任一种。
5.如权利要求2所述的色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，反应的催化剂为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯、六氢吡啶、对甲苯磺酸、醋酸和L-脯氨酸中任意一种或几种。
6.如权利要求5所述的色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，2-氯喹啉-3-甲醛或其衍生物、丙二腈、4-羟基香豆素和催化剂的摩尔比为1:1:1:0.1～0.6。
7.如权利要求2所述的色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，反应的温度为80～110℃，反应时间为20～50min。
8.如权利要求2所述的色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，2-氯喹啉-3-甲醛、丙二腈和4-羟基香豆素，以L-脯氨酸为催化剂，100℃反应30分钟，原料的摩尔比为2-氯喹啉-3-甲醛：丙二腈：4-羟基香豆素：L-脯氨酸＝1:1:1:0.5。
9.一种如权利要求1所述的色烯并[3’,4’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113234083A (zh) * 2021-04-16 2021-08-10 华南理工大学 四氢喹啉并吡喃类化合物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102584841A (zh) * 2011-12-16 2012-07-18 浙江工业大学 一种喹啉香豆素衍生物及其制备方法及用途
CN102757446A (zh) * 2012-07-30 2012-10-31 李佰林 一种吡喃并香豆素衍生物的合成方法
CN106632364A (zh) * 2016-12-22 2017-05-10 精华制药集团南通有限公司 一种吡喃并[2,3‑b]喹啉衍生物及其合成方法和在抗肿瘤方面的应用
CN108218883A (zh) * 2016-12-22 2018-06-29 精华制药集团南通有限公司 一种吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物及其合成工艺和在抗肿瘤方面的应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102584841A (zh) * 2011-12-16 2012-07-18 浙江工业大学 一种喹啉香豆素衍生物及其制备方法及用途
CN102757446A (zh) * 2012-07-30 2012-10-31 李佰林 一种吡喃并香豆素衍生物的合成方法
CN106632364A (zh) * 2016-12-22 2017-05-10 精华制药集团南通有限公司 一种吡喃并[2,3‑b]喹啉衍生物及其合成方法和在抗肿瘤方面的应用
CN108218883A (zh) * 2016-12-22 2018-06-29 精华制药集团南通有限公司 一种吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物及其合成工艺和在抗肿瘤方面的应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113234083A (zh) * 2021-04-16 2021-08-10 华南理工大学 四氢喹啉并吡喃类化合物及其制备方法和应用

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